CN103896954A - 一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入吡唑环，与色酮衍生物反应导入色酮结构，从而合成一系列的共6个新型的含有色酮结构的吡唑环类去甲斑蝥素衍生物，提高了去甲斑蝥素的活性。本发明所得含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物应用于抗肿瘤药物的合成，具有广泛的应用前景。

Description

一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于去甲斑蝥素衍生物技术领域，尤其涉及了一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用。 
背景技术
去甲斑蝥素，化学名：7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐，CAS:[5442-12-6;29745-04-8],化学结构式如下： 
Figure BDA0000415328420000011
斑蝥素是研究恶性肿瘤药物的有效成份。现代研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，具有很高的要用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来的研究表明，去甲斑蝥素中少了2,3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。 
因此，与斑蝥素骨架修饰有关的一项具有重大意义的合成工作是去掉2,3位甲基取代。这一结构改变不会影响斑蝥素抗癌活性而毒性有所降低，并且合成步骤简化。 
发明内容
本发明的目的是提供了一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物，具体通过使用色酮苯腙对去甲斑蝥素进行结构改造，应用1,3-偶极环加成方法引入五元环吡唑及色酮结构，提高了去甲斑蝥素的活性。 
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决： 
一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如下所示： 
其中，R1为H、OH、CH3、NO2、Cl或Br。 
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决： 
上述含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，包括以下步骤： 
（1）去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，减压过滤制得去甲去氢斑蝥素； 
（2）N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中中，在搅拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将干燥后的沉淀溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴（温度降至0℃）中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到产物； 
（3）导入色酮结构：将N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和色酮苯腙溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入色酮和吡唑结构，用甲醇再结晶，真空干燥得到化合物； 
其中，色酮苯腙的合成采用色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法 
具体操作如下：取苯肼加入盛有四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入溶有色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌，滴加浓盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得苯腙，黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物色酮苯腙。 
本发明所得吡唑类去甲斑蝥素衍生物主要应用于合成抗肿瘤药物方面。 
本发明涉及的反应如下： 
Figure BDA0000415328420000021
3a R1是氢；3b R1是羟基；3c R1是甲基；3d R1是硝基；3e R1是氯；3f R1是溴 
4a R1是氢；4b R1是羟基；4c R1是甲基；4d R1是硝基；4e R1是氯；4f R1是溴。 
经研究发现，去甲斑蝥素五元环中的氧可以用氮或硫代替，一些取代基可以取代在氮和硫上。同时在C5和C6是上取代还可以改变药理活性。经过研究工作得出以下的实验数据： 
Figure BDA0000415328420000022
Figure BDA0000415328420000031
基于以上实验数据，在本发明中我们使用色酮衍生物在吡唑的结构上进行取代，对去甲斑蝥素进行结构改造，提高去甲斑蝥素的活性。 
本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果： 
本发明在C-5或C-6上引入吡唑的基础上还导入了色酮的结构，使用色酮苯腙在对去甲斑蝥素进行结构改造，巧妙应用1,3-偶极环加成方法引入五元环吡唑及色酮结构，提高了去甲斑蝥素的活性。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述： 
本发明方法所用合成去甲斑蝥素衍生物的原料的结构通式如下式所示： 
其中，化合物5为色酮衍生物，是色酮与苯肼反应生成的腙。 
色酮苯腙的合成采用色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法 
具体操作如下：取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得苯腙，黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次， 真空干燥得产物色酮苯腙。 
实施例1 
一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如下所示： 
Figure BDA0000415328420000041
其中，R1为H、OH、CH3、NO2、Cl或Br。 
上述吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，包括以下步骤： 
1）去甲去氢斑蝥素的合成：在100mL锥形瓶中依次加入15mL乙酯，4.00g(40mmol)粉末状顺丁烯二酸酐。等顺丁烯二酸酐溶解后，搅拌下加入2.76g（40.5mmol）呋喃。然后再室温下放置24-48小时，将反应完全后得到的产物进行减压过滤得到去甲斑蝥素。 
2）N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：取3.32g(20mmol)去甲斑蝥素溶解于30mL丙酮中，将丙酮溶液和苯胺加入到反应锥形瓶中，可见有大量的沉淀生成。在常温下反应8小时后，将沉淀过滤出来后真空干燥，溶解于20mL二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。置于冰水浴中，加入3.09g(15mmol)二环己基碳二亚胺，搅拌反应10小时。然后冷却，过滤，将滤液倒在50mL冰水中，析出固体。将其过滤，洗涤，最后用甲醇重结晶得到产物3a-3f。 
3）将1mmolN-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和1.1mmol色酮苯腙于20mL酒精中，再加入1.2mL氯胺T，回流12小时。将沉淀过滤，清洗，用甲醇再结晶，真空干燥后得到产物4a、4b、4c、4d、4e、4f这6个产物。 
实验数据如下： 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-苯基）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4a） 
This compound was obtained as pink powder,yield24.7%,m.p.179.7-182.3℃ 
1H NMR(DMSO)δ:7.288-7.492(m,14H,Ar-H),7.386(s,1H,C7-H),3.118(s,1H,C1-H),2.520-2.524(d,J=1.6Hz,1H,C2-H),2.527-2.538(d,J=4.4Hz,1H,C3-H),3.499(s,1H,C4-H),2.841(s,1H,C5-H),2.740-2.749(d,J=3.6Hz,1H,C6-H). 
IR3457(N-C=O),3088(ArH),1701(C=O),1565(C=N),1193(C-O-C)cm-1 
m/e:503.15(100.0%),504.15(34.0%),505.15(6.5%). 
Anal.calcd.for C30H21N3O5.C,71.54;H,4.20;N,8.33. 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-羟苯基）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4b） 
This compound was obtained as red powder,yield2.9%,m.p.131.2-132.7℃ 
1H NMR(DMSO)δ:6.982-7.828(m,13H,Ar-H),7.201(s,1H,C7-H),3.117(s,1H,C1-H),2.519-2.524(d,J=2.0Hz,1H,C2-H),2.529-2.526(d,J=1.2Hz,1H,C3-H),3.517(s,1H,C4-H),2.811(s,1H,C5-H),2.704-2.715(d,J=4.4Hz,1H,C6-H),5.141(s,1H,C8-H). 
IR3358(N-C=O),3047(ArH),1705(C=O),1537(C=N),1160(C-O-C)cm-1
m/e:519.14(100.0%),520.15(32.9%),521.15(6.5%),520.14(1.1%). 
Anal.calcd.for C30H21N3O6.C,69.36;H,4.05;N,8.10. 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-p-甲苯基）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4c） 
This compound was obtained as red powder,yield19.8%,m.p.218.6-219.7℃ 
1H NMR(DMSO)δ:6.608-7.301(m,13H,Ar-H),7.208(s,1H,C7-H),3.149(s,1H,C1-H),2.514(s,1H,C2-H),2.527(s,1H,C3-H),3.487(s,1H,C4-H),2.845(s,1H,C5-H),2.743-2.769(d,J=1.6Hz,1H,C6-H),2.342(s,3H,C8-H) 
IR3453(N-C=O),3069(ArH),1706(C=O),1558(C=N),1202(C-O-C)cm-1
m/e:517.16(100.0%),518.17(34.0%),519.17(6.6%),518.16(1.1%),520.17(1.0%). 
Anal.calcd.for C31H23N3O5.C,71.95;H,4.50;N,8.10. 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-硝基苯基）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4d） 
This compound was obtained as red powder,yield31.8%,m.p.>241℃ 
1H NMR(DMSO)δ:7.314-7.939(m,13H,Ar-H),7.318(s,1H,C7-H),3.094(s,1H,C1-H),2.512-2.519(d,J=2.8Hz,1H,C2-H),2.527-2.522(d,J=2.0Hz,1H,C3-H),3.478(s,1H,C4-H),2.861(s,1H,C5-H),2.728-2.733(d,J=2.0Hz,1H,C6-H). 
IR3448(N-C=O),3059(ArH),1716(C=O),1559(C=N),1142(C-O-C)cm-1
m/e:548.13(100.0%),549.14(32.9%),550.14(6.7%),549.13(1.5%),551.14(1.1%).Anal.calcd.for C30H20N4O7.C,65.70;H,3.70;N,10.20. 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-氯苯基）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4e） 
This compound was obtained as red powder,yield13.8%,m.p.218.6-219.7℃ 
1H NMR(DMSO)δ:6.876-7.519(m,13H,Ar-H),7.310(s,1H,C7-H),3.122(s,1H,C1-H),2.521-2.515(d,J=2.4Hz,1H,C2-H),2.529-2.524(d,J=2.0Hz,1H,C3-H),3.541(s,1H,C4-H),2.792(s,1H,C5-H),2.734(s,1H,C6-H). 
IR3473(N-C=O),3051(ArH),1715(C=O),1558(C=N),1132(C-O-C)cm-1
m/e:537.11(100.0%),538.11(33.7%),539.11(33.4%),540.11(10.6%),539.12(5.2%),541.11(2.1%). 
Anal.calcd.for C30H20ClN3O5.C,66.95;H,3.75;N,7.80. 
(3aR,4S,4aR,7aS,8S,8aR)-6-（4-溴苯肼）-4,8-环氧-1-苯基-3-（4H-色酮-4-酮）-4,4a,6,7a,8,8a-六氢[3,4-f]吲唑-5,7(1H,3aH)-二酮（4f） 
This compound was obtained as red powder,yield2.5%,m.p.207.3-209.1℃ 
1H NMR(DMSO)δ:6.608-7.301(m,13H,Ar-H),7.119(s,1H,C7-H),3.142(s,1H,C1-H),2.512-2.517(d,J=2.0Hz,1H,C2-H),2.529-2.521(d,J=3.6Hz,1H,C3-H),3.474(s,1H,C4-H),2.861(s,1H,C5-H),2.748-2.740(d,J=3.6Hz,1H,C6-H). 
IR3471(N-C=O),3084(ArH),1716(C=O),1581(C=N),1159(C-O-C)cm-1
m/e:581.06(100.0%),583.06(98.7%),582.06(34.0%),584.06(32.0%),585.06 
(6.4%),583.07(5.2%),584.05(1.1%). 
Anal.calcd.for C30H20BrN3O5.C,61.90;H,3.45;N,7.22. 
去甲斑蝥素衍生物的抗肿瘤活性测定结果 
MTT法测定三个系列化合物对不同瘤株的体外抑制作用： 
将化合物用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞SMMC-7721(人肝癌细胞）、KB（口腔癌细胞）、SGC7901（胃癌细胞）、HO8901（卵巢癌细胞）、ECA109（肠癌细胞）在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5%CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO（1%）为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5%CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度（OD值），所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。 
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。 
Table3-1IC50values of of the norcantharidin derivatives against five tumor cell lines 
Figure BDA0000415328420000071
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。 

Claims (6)

1.一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure FDA0000415328410000011
其中，R1为H、OH、CH3、NO2、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1）：去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至完全溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，减压过滤得到去甲斑蝥素；
步骤2）：N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将真空干燥后的沉淀溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺；
步骤3）：导入色酮结构：将N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和色酮苯腙溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12小时，进行1，3-偶极环加成加成反应，再结晶，真空干燥得到产物。
3.根据权利要求2所述的吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中冰水浴的温度为0℃。
4.根据权利要求2所述的吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤3）中再结晶采用甲醇。
5.根据权利要求2所述的吡唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的色酮苯腙制备方法如下：取苯肼加入盛有四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，缓慢滴加入溶有色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌，滴加浓盐酸，有淡黄色沉淀出现；连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得苯腙，黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物色酮苯腙。
6.根据权利要求1-5任一所述的吡唑类去甲斑蝥素衍生物在合成抗肿瘤药物上的应用。
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