CN110437264B - 高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 - Google Patents

高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开的是新药设计与合成领域中的高喜树碱5,6‑二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其中，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基；及其区域选择性合成方法。

Description

高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合 成方法
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法及抗肿瘤应用。
背景技术
Topoisomerase I是一种重要的DNA调节酶，Staker等多个研究小组证实了该酶是喜树碱发挥抗肿瘤活性唯一的靶标，其药理学机制是与共价蛋白-核酸结合体的界面连接。喜树碱最初是在20世纪60年代早期由NCI的Wani研究小组从中国珙桐种植物喜树(Camptotheca acuminate)树皮提取物中发现的。Vishnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了喜树碱在体内的高毒性和低生物利用度，从而不能直接用作抗癌临床试剂。
研究表明CPT的喹啉环可被取代而不丧失其生物活性，特别是在10位上引入羟基，例如高喜树碱(HCPT)，这一结构修饰能保留甚至在某些情况下增强喜树碱天然母体结构的细胞毒作用。Jin等人在喜树碱衍生物的构效关系研究(SAR)中表明，10-羟基取代如拓扑替康(Topotecan)和伊立替康(Irinotecan)相对于喜树碱本身，增强了抗肿瘤活性。
Figure GDA0003387131940000011
一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而代谢是抗癌疗法的主要障碍，或导致大多数治疗失败的原因，此外，耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。
在正在进行的项目中，HCPT是一个很好的抗肿瘤母体结构，由于去甲斑蝥素(norcantharidine)具有刺激白细胞生成的独特特征，这与大多数其他抗癌药物诱导骨髓抑制不同，选择了HCPT作为主要的抗癌前药与另一种抗癌药结合。由于HCPT可抑制Topoisomerase I，而去甲斑蝥素衍生物可以抑制蛋白磷酸酶，以此设计构建整合了高喜树碱与去甲斑蝥酸衍生物两类活性药物片段的新型双靶点抗癌衍生物。
为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本发明设计了将高喜树碱的10位酚羟基和去甲斑蝥素整合在一起的结构独特的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物，并通过区域选择性合成，高收率合成目标衍生物。
发明内容
本发明提供了一种高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
Figure GDA0003387131940000021
一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基；
更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
另一方面，本发明提供了如上所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，包括以下步骤：高喜树碱与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
Figure GDA0003387131940000022
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基或环烷基。
一种优选的实施方式，所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)或二环己基碳二亚胺(缩写DCC)。
一种优选的实施方式，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写DABCO)。
在上述合成路线中，反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、四氢呋喃或异丙醚中选取。
反应温度可依据反应类型适当选取。
反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
活性测试证明，本发明设计并合成得到高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I具有很好的抗肝癌效果。
因此，第三方面，本发明提供了高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌或胰腺癌药物的用途。
本发明的有益之处在于：本发明提供了高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，该衍生物整合了高喜树碱与去甲斑蝥酸衍生物两类活性药物片段，为新型双靶点肿瘤抑制剂。经活性测试证明该高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I的方法，原料易得，成本低廉，合成反应的区域选择极高，目标产物收率高；易于制备得到。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明中使用的溶剂及试剂来自国药集团上海试剂公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
现有技术：文献制备合成化合物II的合成通法
Figure GDA0003387131940000031
参照文献，1)以顺丁烯二酸酐为原料，在乙醚溶剂中与呋喃发生Diels-alder反应立体选择性地生成双键去甲斑蝥素1，2)然后在氯仿溶剂中，滴加液溴得到反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2；3)最后5,6-二溴去甲斑蝥素与相应醇试剂ROH反应以较高收率生成相应的5,6-二溴去甲斑蝥素单酸单酯化合物II。
(1)、制备5-烯-去甲斑蝥素1
顺丁烯二酸酐12.02g，置于干燥研体中研细并溶解于乙醚90mL，缓慢滴加呋喃13mL。反应液在38℃反应1h后，溶液出现白色固体，且随反应时间增长，白色固体增多。反应至24h后抽滤，得目标化合物1(17.46g，85.75％)，为白色固体。熔点122～123℃，Rf 0.52(展开剂石油醚∶AcOEt＝3∶1)；1HNMR(400MHZ,CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
(2)、制备反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2
室温下，取5-烯-去甲斑蝥素1 5.00g，加入三氯甲烷20mL在室温下搅拌成悬浮状，20min内边搅拌边用滴液漏斗滴加2.5mL三氯甲烷与0.5mL液溴的混合液。待反应结束后抽滤，用四氯化碳洗涤3次，得8.30g反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2,为白色固体，收率85.4％。熔点：157～159℃，Rf:0.65(petroleum ether:ethyl acetate＝2:1).1HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ：5.20(d，J＝4Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.51-4.57(m，2H)，3.87(s，2H)。13CNMR(100MHZ,DMSO-d6)δ：171.82，170.73，86.98，83.31，52.44，52.40，48.96，46.92。IR(KBr):v(cm-1):1782，1238，1085，972，917。
(3)、制备5,6-二溴去甲斑蝥素单酸甲酯IIa(R＝Me):
取反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2 0.50g，置于圆底烧瓶中，加入5mL无水甲醇，室温下开始搅拌，在搅拌过程中缓慢加入无水甲醇5mL，反应5h后，抽滤，得产物白色固体，干燥后称重为472mg，收率86％。熔点：>240℃。Rf＝0.41(ethyl acetate:methanol＝3:1).1HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ:12.61(s，1H)，4.78(q，J＝4Hz，2H)，4.70(d，J＝4Hz，2H)，3.54(s，3H),3.23(s，2H)。13CNMR(100MHZ,DMSO-d6)δ：170.76，170.21，86.79，86.50，54.31，54.08，51.68，49.28，48.25。IR(KBr):v(cm-1):1730，1693,1435，1351,1273，1227，964,932，812,797.
(4)、制备5,6-二溴去甲斑蝥素单酸乙酯IIb(R＝Et):
取反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2 0.5g，置于圆底烧瓶中，加入1.5mL无水乙醇，开始搅拌升高温度至78℃时溶液开始回流，然后缓慢逐滴滴加无水乙醇，直至溶液变得澄清。然后趁热抽滤，冷却结晶，抽滤，得一白色固体，干燥后称重为469mg，收率82％。熔点：164-165℃。Rf:0.65(ethyl acetate:methanol＝3:1).1HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ：12.66(s，1H)，4.74(d，J＝28Hz，2H)，4.42(s，1H)，4.00(q，J＝8Hz，2H)，3.54(t，J＝12Hz，1H),3.35(t，J＝12Hz，1H)，3.21(s，1H)，1.15(q，J＝4Hz，3H).13C NMR(100MHZ,DMSO-d6)δ：170.74，169.63，86.75，86.46，60.35，54.31，54.13，49.21，48.31，13.83。IR(KBr):v(cm-1):1779，1243，1084，969，916.
(5)、制备5,6-二溴去甲斑蝥素单酸苄酯IIc(R＝Bn):
在0℃下，取反式-5,6-二溴去甲斑蝥素2 0.2g，置于圆底烧瓶中，加入0.17mL三乙胺，0.13mL苄醇和4mL二氯甲烷，反应1h后，加热回流5h，冷却，减压除去溶剂，经柱层析得白色固体，干燥后称重为216mg，收率81％。熔点:137-139℃。Rf:0.76(ethyl acetate:methanol＝3:1).1HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ:12.74(br，1H)，7.37(s，5H)，5.06(t，J＝16Hz，1H)，4.95(t，J＝4Hz，2H)，4.80(d，J＝8Hz，1H)，4.43(d，J＝16Hz，2H)，3.60(d，J＝8Hz，1H)，3.39(t，J＝8Hz，1H)。13CNMR(100MHZ,DMSO-d6)δ：171.48,169.52,135.75,128.38,128.36,128.04,128.01,126.39,86.11,82.37,66.15,54.67,53.88,48.47,46.77。IR(KBr):v(cm-1):1785,1615,1238,1086,1007,970,919,852。
本发明：区域选择性合成高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I的制备通法
Figure GDA0003387131940000051
高喜树碱与5,6-二溴去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I；其中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶或DABCO；反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，二氯甲烷、氯仿；反应温度可依据反应类型适当选取；反应时间可通过TLC、HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物Ia(R＝Me):
将高喜树碱(86mg，0.24mmol)、5,6-二溴去甲斑蝥素甲酯(IIa,168.9mg，0.47mmol)、EDCI(217.5mg，1.13mmol)、DMAP(18.42mg，0.15mmol)、CH2Cl2(15ml)于50ml的圆底烧瓶中，室温条件下让其反应48h。TLC点板追踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层的有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30min，真空抽滤，滤液旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝150:1)，收集样品，溶剂旋干，50℃真空干燥箱烘干残余溶剂，称重105.4mg，产率为63.4％，为黄色固体，Rf＝0.33(:CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，mp:181.9-183.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(s,1H),8.17(d,J＝8Hz,1H),7.89(d,J＝48Hz,1H),7.60-7.73(m,1H),7.30(s,1H),6.53(s,1H),5.22(s,2H),5.11(s,1H),4.96(t,J＝8Hz,1H),4.45-4.67(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.83-3.87(m,1H),3.66-3.75(m,3H),1.85(t,J＝4Hz,2H),0.87(t,J＝4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.89,171.86,170.19,169.28,168.35,157.15,153.03,150.38,149.04,146.35,145.66,131.70,130.95,128.61,125.93,119.58,97.19,86.84,85.60,82.34,72.80,65.68,54.48,52.85,50.59,49.88,46.26,30.73,8.24.IR(KBr):ν(cm-1)＝3473,3415,3161,1744,1657,1611,1400,1152,617,479.
高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物Ib(R＝Et):
将高喜树碱(120mg,0.33mmol)、5,6-二溴去甲斑蝥素乙酯(IIb,265.7mg,0.66mmol)、EDCI(152mg,0.79mmol)、DMAP(25.74mg,0.21mmol)、CH2Cl2(18ml)于100ml圆底烧瓶中，室温条件下让其反应反应48h。TLC点板追踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝20:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层的有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30min，抽滤，将滤液旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，收集样品，旋干溶剂，50℃真空干燥箱烘干残余溶剂，称重51.0mg，产率为68.5％，为黄色固体，Rf＝0.34(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)；mp:167.8-169.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(s,1H),8.16(d,J＝8Hz,1H),7.82-7.94(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.29(s,1H),6.52(s,1H),5.39(s,2H),5.09-5.26(m,3H),4.92-4.98(m,1H),4.45-4.68(m,2H),4.10-4.21(m,2H),3.97-4.03(m,1H),3.67-3.82(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.22-1.26(m,1H),1.15(t,J＝8Hz,2H),0.87(t,J＝4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.88,169.70,169.20,168.40,157.14,153.01,150.39,149.05,146.32,145.65,131.68,130.79,128.58,125.89,119.56,97.19,86.90,82.33,72.80,65.68,62.09,61.65,54.53,50.60,49.96,46.20,30.74,14.39,8.24.IR(KBr):ν(cm-1)＝3474,3414,3232,3146,1744,1658,1616,1502,1399,1230,1153,636,479.
高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物Ic(R＝Bn):
将高喜树碱(86mg，0.24mmol)、5,6-二溴去甲斑蝥素苄酯(IIc,204mg，0.47mmol)、EDCI(217.5mg，1.13mmol)、DMAP(18.42mg，0.15mmol)、CH2Cl2(15ml)于50ml的圆底烧瓶中，室温条件下让其反应48h。TLC点板追踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层的有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30min，真空抽滤，滤液旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝150:1)，收集样品，溶剂旋干，50℃真空干燥箱烘干残余溶剂，得到目标产物113.4mg；产率为61.6％，黄色固体；Rf＝0.33(CH2Cl2:CH3OH＝10:1)；mp:147.2-147.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(s,1H),8.14(d,J＝12Hz,1H),7.62-7.64(m,2H),7.46(d,J＝12Hz,1H),7.31-7.34(m,5H),7.24(s,1H),5.70(d,J＝16Hz,1H),5.22(d,J＝8Hz,1H),5.14(s,1H),5.08-5.10(m,1H),5.02(d,J＝4Hz,1H),4.96(s,1H),4.68(s,1H),4.40(t,J＝4Hz,1H),4.25(d,J＝4Hz,1H),4.12(d,J＝8Hz,1H),3.99(t,J＝4Hz,1H),3.52(d,J＝8Hz,1H),3.38(d,J＝12Hz,1H),1.88(q,J＝8Hz,2H),1.01(t,J＝8Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.76,168.95,168.44,157.54,152.44,150.12,149.19,146.80,146.04,140.89,134.79,131.20,130.80,129.08,128.77,128.64,128.61,128.59,128.54,128.51,128.43,128.39,128.31,127.59,126.95,125.42,118.84,118.62,98.17,86.82,82.35,77.34,72.74,67.82,67.44,66.25,65.31,53.41,52.84,52.80,50.57,50.01,49.96,46.47,31.59,7.82.IR(KBr):ν(cm-1)＝3474,3414,3232,3146,1744,1658,1616,1502,1399,1230,1153,636,479.
为了确定反应底物HCPT中的哪些OH基团参与了去甲斑蝥素单酸甲酯II的偶联反应，使用DMSO-d6作为溶剂测量了HCPT的1HNMR谱。不难发现酚羟基位于δ＝10.22ppm和醇羟基位于δ＝6.4ppm。因此，在由HCPT和去甲斑蝥素单酸甲酯IIa的偶联制备的产物Ia的1HNMR谱中，10-酚羟基的峰完全消失，这强烈表明酚羟基参与偶联反应。
生物活性测试实验
细胞株和溶剂
肿瘤细胞株：
人肝癌细胞HEPG2，人胃癌细胞BGC803，人结肠癌细胞SW480，人胰腺癌细胞PANC-1细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640中培养基
溶剂：二甲亚砜(简称为DMSO)。
CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性实施方案
本试验按照SRB方法，以斑蟊素为阳性对照，DMSO溶剂为空白对照，进行了浓度为50nnmol/mL的去甲斑蝥素单酸单酯衍生物3对肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种肿瘤细胞的抑制活性测试。
具体测试方案为：选用待测肿瘤活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，作用浓度为50μMol/L，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组(阳性对照分别选用斑蝥素和喜树碱)，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光值(简称OD值)，计算各个化合物对人肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803和结肠癌细胞SW480的抑制率。实验结果详见表1。
Figure GDA0003387131940000071
表1、高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I对于4种肿瘤细胞的抑制活性
Figure GDA0003387131940000072
atesting concentartion c＝50μMol/L
btest solvent DMSO
高喜树碱和去甲斑蝥素衍生物是针对不同肿瘤生长调节酶的化学结构，先前的研究发现喜树碱与去甲斑蝥素衍生物可容易地以中等至高产率制备得到喜树碱母体结构中20-OH连接的酯。按照这一发现，预计高喜树碱与5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物的偶联也会形成相应的母体结构20-OH连接的酯。然而令人惊讶的是，上述偶联剂以及有机碱存在下的偶联反应高区域选择性地将高喜树碱母体结构的10位-酚羟基和5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物以酚酯衍生物形式获得。
活性实验表明这一高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯系列化合物对人肝癌细胞HEPG2、胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种癌细胞系有较强的抑制活性；可将其用于制备相应抗肿瘤候选药物。

Claims (7)

1.高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于，结构式如式I所示，
Figure 274650DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，式I的R选自C1-C6的烷基、环丙基或苄基。
2.根据权利要求1所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于，式I的R选自C1-C4的烷基、环丙基或苄基。
3.根据权利要求2所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
4.根据权利要求1~3任一所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，其特征在于，包括以下步骤：高喜树碱与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
Figure 116704DEST_PATH_IMAGE002
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致；所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求4所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，其特征在于，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或异丙醚。
6.根据权利要求1~3任一所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途。
7.根据权利要求6所述的高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌、胃癌、结肠癌或胰腺癌。
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