CN110437265B - 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 - Google Patents

高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110437265B
CN110437265B CN201810435673.8A CN201810435673A CN110437265B CN 110437265 B CN110437265 B CN 110437265B CN 201810435673 A CN201810435673 A CN 201810435673A CN 110437265 B CN110437265 B CN 110437265B
Authority
CN
China
Prior art keywords
homocamptothecin
derivative
norcantharidinate
norcantharidin
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810435673.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110437265A (zh
Inventor
赵长阔
王先恒
袁智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gansu Songsheng Pharmaceutical Co ltd
Zunyi Medical University
Original Assignee
Zunyi Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zunyi Medical University filed Critical Zunyi Medical University
Priority to CN201810435673.8A priority Critical patent/CN110437265B/zh
Publication of CN110437265A publication Critical patent/CN110437265A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110437265B publication Critical patent/CN110437265B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了新药设计与合成领域的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I及其区域选择性合成方法，其中，高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I结构式如式I所示，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基或环烷基。

Description

高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法和抗肿瘤应用。
背景技术
TopoIsomerase I是一种重要的DNA调节酶，Staker等多个研究小组证实了该酶是喜树碱发挥抗肿瘤活性唯一的靶标，其药理学机制是与共价蛋白-核酸结合体的界面连接。喜树碱最初是在20世纪60年代早期由NCI的WanI研究小组从中国珙桐种植物喜树(Camptotheca acumInate)树皮提取物中发现的。VIshnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了喜树碱在体内的高毒性和低生物利用度，从而不能直接用作抗癌临床试剂。
研究表明CPT的喹啉环可被取代而不丧失其生物活性，特别是在10位上引入羟基，例如高喜树碱(HCPT)，这一结构修饰能保留甚至在某些情况下增强喜树碱天然母体结构的细胞毒作用。JIn等人在喜树碱衍生物的构效关系研究(SAR)中表明，10-羟基取代如拓扑替康(Topotecan)和伊立替康(IrInotecan)相对于喜树碱本身，增强了抗肿瘤活性。
Figure GDA0003409214950000011
一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而代谢是抗癌疗法的主要障碍或导致大多数治疗失败的原因，此外，耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。
HCPT是一个很好的抗肿瘤母体结构，由于去甲斑蝥素(norcantharIdIne)具有刺激白细胞生成的独特特征，这与大多数其他抗癌药物诱导骨髓抑制不同，选择了HCPT作为主要的抗癌前药与另一种抗癌药结合。HCPT可抑制TopoIsomerase I，而去甲斑蝥素衍生物可以抑制蛋白磷酸酶，以此设计构建整合了高喜树碱与去甲斑蝥酸衍生物两类活性药物片段的双靶点抗癌衍生物。
为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本发明设计了将高喜树碱的10位-酚羟基和去甲斑蝥素整合在一起的结构独特的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物，并通过区域选择性合成高收率制备目标衍生物。
发明内容
本发明提供了一种高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基或环烷基；
Figure GDA0003409214950000021
一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基或环烷基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
另一方面，本发明提供了如上所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，包括以下步骤：高喜树碱与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
Figure GDA0003409214950000022
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基或环烷基。
一种优选的实施方式，所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)或二环己基碳二亚胺(缩写DCC)等。
一种优选的实施方式，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写DABCO)等。
在上述合成路线中，反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、四氢呋喃或异丙醚中选取。
反应温度可依据反应类型适当选取。
反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
活性测试证明，本发明设计并合成得到高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I具有很好的抗肝癌效果。
因此，第三方面，本发明提供了高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌药物的用途。
本发明的有益之处在于：本发明提供了高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，该衍生物整合了高喜树碱与去甲斑蝥素衍生物两类活性药物片段，为双靶点肿瘤抑制剂。经活性测试证明该高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I的方法，原料易得，成本低廉，合成反应的区域选择极高，目标产物收率高；易于制备得到。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明中使用的溶剂及试剂来自国药集团上海试剂公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
现有技术、文献制备合成化合物II的合成通法
Figure GDA0003409214950000031
参照文献，呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃中反应得到5-烯-去甲斑蝥素1，2)、化合物1在四氢呋喃中通过催化氢化(例如Pd/C)得到去甲斑蝥素2，3)、化合物2在醇试剂ROH中进行酸酐水解开环反应得到去甲斑蝥酸单酯II。
(1)、制备5-烯-去甲斑蝥素1
顺丁烯二酸酐12.02g，置于干燥研体中研细溶解于乙醚90mL，缓慢滴加呋喃13mL。反应液在38℃反应1h后，溶液出现白色固体，随反应时间增长白色固体增多。反应至24h后抽滤，得5-烯-去甲斑蝥素1(17.459g，85.75％)，为白色固体。熔点122～123℃，Rf 0.52(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
(2)、制备去甲斑蝥素2
取5-烯去甲斑蝥素1(1.09g)于施兰克瓶中，加入20ml四氢呋喃使其溶解，加入110mg钯碳Pd/C，真空除去烧瓶中空气后通入氢气，25℃下搅拌使其反应，反应结束后抽滤除去钯碳，将所得滤液旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素(72.2％)，去甲斑蝥素2 794.3mg，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：4.85(s，2H)，3.34(d，J＝20Hz，2H)，1.65(d，J＝8Hz，4H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：173.35，80.08，51.14，40.35，40.14，39.93，39.72，27.90.
(3)、制备去甲斑蝥素单酸酯II
去甲斑蝥素单酸甲酯IIa(R＝Me):称取去甲斑蝥素2 503.6mg(3mmol)，溶于5ml甲醇中，加热到80℃～85℃，冷却回流，反应3.5h后放置冰箱中冷却12h，析出无色固体，抽滤，得到去甲斑蝥素单酸甲酯IIa 433mg(0.725mmol)，产率72.2％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：12.22(s,1H)，4.66(s,2H),3.49(s,3H),2.98(s,2H),1.50(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：172.72，172.04，78.26，77.93，52.38，51.63，51.30，28.96，28.89.
去甲斑蝥素单酸乙酯IIb(R＝Et):称取去甲斑蝥素2 672mg于烧瓶中，加入30ml无水乙醇使其溶解，80℃加热回流，4.5小时后反应完全，旋蒸，以乙酸乙酯为洗脱液过硅胶柱，点板，收集显色的样品旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素单酸乙酯IIb 747.2mg(收率87％)，白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ：4.91(d，J＝24Hz，2H)，4.11(d，J＝8Hz，2H)，2.99(q，J＝12Hz，3H)，1.81(t，J＝4Hz，2H)，1.52(d，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝8Hz，3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)：δ：176.45，170.87，78.59，78.29，77.03，76.71，61.16，52.27，28.97，13.94.
去甲斑蝥素单酸苄酯IIc(R＝Bn):取去甲斑蝥素2 200mg(1.19mmol)，置于圆底烧瓶中，加入4ml二氯甲烷溶解，后加入0.17ml三乙胺和0.13ml苄醇(1.2mmol)，反应1h后，在160℃加热回流5h，冷却后，减压除去溶剂，将剩余物经柱层析得到去甲斑蝥素单酸苄酯IIc234mg，产率71.2％，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:12.29(s,1H),7.29-7.34(m,5H),5.01(d,J＝16Hz,1H),4.99(d,J＝12Hz,1H),4.69(t,J＝4Hz,2H),3.03(d,J＝4Hz,2H),1.49-1.53(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：172.76,171.49,136.17,128.79,128.37,128.35,127.46,127.31,78.35,78.01,66.06,52.41,51.34,28.95,28.93.
本发明、区域选择性合成高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I的制备通法
Figure GDA0003409214950000041
高喜树碱与去甲斑蝥素单酸甲酯(II)在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I；其中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)等；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)等、DABCO；反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿；反应温度可依据反应类型适当选取；反应时间可通过TLC、HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物Ia(R＝Me):将高喜树碱(100mg,0.27mmol)、去甲斑蝥素甲酯(109.0mg,0.54mmol)、EDCI(126.1mg,0.66mmol)、DMAP(27.48mg,0.17mmol)、二氯甲烷(20ml)于圆底烧瓶中，室温条件下反应36h。TLC点板追踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝10:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30分钟，取滤液，溶剂旋干后，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，收集样品，旋干，50℃真空干燥箱烘干,得到黄色固体101mg，产率:67.3％。Rf＝0.6(CH2Cl2:CH3OH＝10:1),mp:154.3-155.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(s,1H),8.15(d,J＝12Hz,1H),7.66(d,J＝16Hz,2H),7.53(d,J＝8Hz,1H),5.69(d,J＝16Hz,1H),5.14-5.28(m,4H),4.96(s,1H),4.38(s,1H),3.72(d,J＝4Hz,3H),3.25(s,2H),1.83-1.90(m,4H),1.64(d,J＝8Hz,2H),0.97(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.75,171.47,169.59,157.51,152.23,150.04,149.48,146.57,146.94,131.00,130.83,129.03,128.30,125.66,118.83,118.67,118.65,98.27,79.07,78.40,72.85,66.19,52.74,52.48,51.78,49.98,31.59,29.06,7.84.IR(KBr):ν(cm-1)＝3443,3130,2988,1746,1660,1606,1503,1435,1399,1231,1191,1142,1054,999,817,555.
高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物Ib(R＝Et):将高喜树碱(100mg,0.27mmol)、去甲斑蝥素乙酯(117.5mg,0.55mmol)、EDCI(124.4mg,0.65mmol)、DMAP(20.92mg,0.17mmol)、二氯甲烷(20ml)于圆底烧瓶中，室温反应36h。TLC点板跟踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝20:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30分钟，取滤液，溶剂旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝40:1)，收集，旋干，50℃真空干燥箱烘干，得到白色固体102mg，产率：66.3％。Rf＝0.33(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)；mp:157.1-159.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(s,1H),8.18(d,J＝14Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),5.40(s,2H),5.24(s,2H),4.95(s,1H),4.79(s,1H),4.07(d,J＝8Hz,2H),3.41(d,J＝8Hz,2H),1.85(s,2H),1.64(s,4H),1.13(s,3H),0.87(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.89,171.36,170.17,157.19,152.93,150.42,149.35,146.26,145.74,131.65,130.85,130.79,128.67,126.12,119.54,119.32,97.20,78.74,78.23,72.82,65.68,60.93,52.29,51.31,50.63,30.74,28.92,14.47,8.22.IR(KBr):ν(cm-1)＝3474,3414,3130,2984,1745,1659,1615,1502,1399,1231,1191,1144,1051,998.
高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物Ic(R＝Bn):将高喜树碱(100mg,0.27mmol)、去甲斑蝥苄酯(152.0mg,0.54mmol)、EDCI(105.0mg,0.54mmol)、DMAP(21.0mg,0.17mmol)、CH2Cl2(15ml)于圆底烧瓶中，室温条件下让其反应48h。TLC点板追踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝20:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层有机层，加入适量无水硫酸镁对其进行干燥30min，抽滤，取滤液，溶剂旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，收集样品，溶剂旋干，50℃真空干燥箱烘干残余溶剂，得到黄色固体产物108mg，产率44.6％，Rf＝0.58(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)；mp:245.2-248.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),8.15(d,J＝8Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(d,J＝12Hz,1H),7.31(d,J＝12Hz,6H),6.55(s,1H),5.41(s,2H),5.26(s,2H),5.11(q,J＝12Hz,2H),4.97(s,1H),4.83(s,1H),3.44(d,J＝4Hz,2H),1.86(t,J＝16Hz,2H),1.65(s,4H),0.87(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.93,171.28,170.18,160.50,152.97,152.93,150.42,149.29,146.25,136.31,131.65,130.80,128.86,128.51,128.45,126.15,122.43,119.53,119.39,97.14,88.06,86.28,78.83,78.81,78.27,72.82,66.54,65.69,55.00,52.24,51.29,50.67,30.68,28.92,8.23.IR(KBr):ν(cm-1)＝3419,3130,2975,1757,1739,1660,1558,1504,1456,1400,1360,1298,1233,1181,1145,1062,1001,839,741.
为了确定反应底物HCPT中的哪些OH基团参与了去甲斑蝥素单酸甲酯II的偶联反应，我们使用DMSO-d6作为溶剂测量了HCPT的1HNMR谱。不难发现酚羟基位于δ＝10.22ppm和醇羟基位于δ＝6.4ppm。因此，在由HCPT和去甲斑蝥素单酸甲酯IIa的偶联制备的产物Ia的1HNMR谱中，10-酚羟基的峰完全消失，明显表明酚羟基参与偶联反应。
生物活性测试实验
细胞株和溶剂
肿瘤细胞株：
人肝癌细胞HEPG2，人胃癌细胞BGC803，人结肠癌细胞SW480，人胰腺癌细胞PANC-1，
细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640中培养基，
溶剂：二甲亚砜(简称为DMSO)。
CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性实施方案
本试验按照SRB方法，以斑蟊素为阳性对照，DMSO溶剂为空白对照，进行了浓度为50nnmol/mL的去甲斑蝥素单酸单酯衍生物3对肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种肿瘤细胞的抑制活性测试。
具体测试方案为：选用待测肿瘤活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，作用浓度为50μMol/L，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组(阳性对照分别选用斑蝥素和喜树碱)，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光值(简称OD值)，计算各个化合物对人肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803和结肠癌细胞SW480的抑制率。实验结果详见表1。
Figure GDA0003409214950000071
表1、高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I对于4种肿瘤细胞的抑制活性
Figure GDA0003409214950000072
aprelimary testing concentartion c＝50μMol/L
btest solvent DMSO
高喜树碱和去甲斑蝥素衍生物是针对不同肿瘤生长调节酶的化学结构，我们先前的研究发现喜树碱与去甲斑蝥素衍生物可容易地以中等至高产率制备得到喜树碱母体结构中20-OH连接的酯。按照这一发现，预计高喜树碱与去甲斑蝥素酸酯衍生物的偶联也会形成相应的母体结构20-OH连接的酯。然而令我们惊讶的是，上述偶联剂以及有机碱存在下的偶联反应高区域选择性地将高喜树碱母体结构的10位-酚羟基和去甲斑蝥素酸酯衍生物以酚酯衍生物形式获得。
活性实验表明这一高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物系列化合物对人肝癌细胞HEPG2、胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种癌细胞系有较强的抑制活性；可将其用于制备相应抗肿瘤候选药物。

Claims (6)

1.高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于，结构式如式I所示：
Figure FDA0003446637140000011
其中，式I的R选自C1-C6的烷基、环丙基或苄基。
2.根据权利要求1所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其中，式I的R选自C1-C4的烷基、环丙基或苄基。
3.根据权利要求2所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其中，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，包括以下步骤：高喜树碱与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
Figure FDA0003446637140000012
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致；其中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；其中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1～3任一所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途。
6.根据权利要求5所述的高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌、胃癌、结肠癌或胰腺癌。
CN201810435673.8A 2018-05-03 2018-05-03 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 Active CN110437265B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810435673.8A CN110437265B (zh) 2018-05-03 2018-05-03 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810435673.8A CN110437265B (zh) 2018-05-03 2018-05-03 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110437265A CN110437265A (zh) 2019-11-12
CN110437265B true CN110437265B (zh) 2022-02-18

Family

ID=68427300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810435673.8A Active CN110437265B (zh) 2018-05-03 2018-05-03 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110437265B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115353522B (zh) * 2022-08-22 2023-07-07 遵义医科大学 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029053A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Buck Institute For Age Research Human embryonic stem cells for high throughout drug screening
CN105399757A (zh) * 2015-12-29 2016-03-16 遵义医学院 酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029053A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Buck Institute For Age Research Human embryonic stem cells for high throughout drug screening
CN105399757A (zh) * 2015-12-29 2016-03-16 遵义医学院 酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
5-烯去甲斑蝥酸喜树碱20-位酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究;赵长阔等;《遵义医学院学报》;20170831;第40卷(第4期);第374-377页 *
The assembly of small molecule conjugate amphiphiles into a precise nanomedicine for colon cancer;Shihou Sheng et al.;《RSC Adv.》;20170929;第7卷;第46370-46377页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110437265A (zh) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2532800C (en) Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN105399757A (zh) 酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用
CN103497185A (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物
US8592588B2 (en) Process to prepare camptothecin derivatives
Kamal et al. Synthesis of 4β-N-polyaromatic substituted podophyllotoxins: DNA topoisomerase inhibition, anticancer and apoptosis-inducing activities
CN104557887A (zh) 一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110437265B (zh) 高喜树碱去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
Miao et al. Phosphate ester derivatives of homocamptothecin: synthesis, solution stabilities and antitumor activities
JP4923067B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその応用
CN110156817B (zh) 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用
CN105646546B (zh) 酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用
CN101863766B (zh) β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法
CN109265424B (zh) 一种黄酮类衍生物及其制备方法和鉴定方法
CN106008540A (zh) 有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及制备方法与应用
Zhao et al. Synthesis of dual target CPT-Ala-Nor conjugates and their biological activity evaluation
CN110437264B (zh) 高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
Zhou et al. Synthesis, biological evaluation and cellular localization study of fluorescent derivatives of Jiyuan Oridonin A
CN108947916B (zh) 一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和应用
CN114133390B (zh) 一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用
CN101475574A (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和用途
CN115433207A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
CN103044423B (zh) 取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法
CN114573584A (zh) Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
CN110437263A (zh) 高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
CN110577550A (zh) 喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 563000 No. 201, Dalian Road, Zunyi, Guizhou

Patentee after: ZUNYI MEDICAL University

Address before: 563000 No. 201, Dalian Road, Huichuan District, Zunyi City, Guizhou Province

Patentee before: ZUNYI MEDICAL University

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230628

Address after: 736113 Liugou Coal Chemical Industrial Park, Guazhou County, Jiuquan City, Gansu Province

Patentee after: Gansu Songsheng Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 563000 No. 201, Dalian Road, Zunyi, Guizhou

Patentee before: ZUNYI MEDICAL University