CN103044423B - 取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡啶-2-酮类化合物及其制备方法，特别涉及取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法。主要解决现有吡啶-2-酮类化合物衍生物较少，以及合成方法较少的技术问题。本发明的技术方案为：一种取代的吡啶-2-酮类化合物，结构通式如下：
，式1 ；其中R1为氢、1～6个碳原子的直链烷基、含有取代基侧链的烷基、取代的芳基、取代的苄基或a-卤代酮中的一种。R2为氢、1～6个碳原子的直链烷基、含有取代基侧链的烷基、取代的芳基或取代的苄基中的一种。
Description
技术领域
本发明涉及吡啶-2-酮类化合物及其制备方法，特别涉及取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
吡啶-2-酮类化合物具有广泛的生化和药理活性，具有多方面的生理活性，如杀菌、镇痛、抗炎、抗疟疾、抗高血压、强心、抗肿瘤和治疗帕金森氏症等。
专利DE19639817报道了一种吡啶-2-酮类化合物，用于局部治疗由真菌和细菌引起的皮肤感染的药物。
氨基双吡啶酮(Amrinone)是一非洋地黄类强心药，该药具有特殊的正性肌特征,增加心脏收缩力的效应比洋地黄糖甙强,具有直接的正性收缩和扩张血管的双重作用。临床用于对洋地黄,利尿剂及血管扩张剂均无效的难治性心力衰竭,疗效显著。
化学进步（Progress In Chemistry ，2000 Vol.12 No.1 P.63-76）报道了石杉碱甲高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,是治疗早老性痴呆症的一个有前景的药物。
1966由美国科学家Wall和Wani首先从珙桐科植物喜树中提出出来的一种生物碱，是重要的光谱抗癌活性天然产物，临床已经用于大肠癌、膀胱癌、原法性肝癌等治疗。对喜树碱的构效关系研究发现D环吡啶酮为抗肿瘤活性必需官能团。
虽然从上面的例子中我们可以看到在大量的活性化合物中都含有吡啶-2酮类化合物结构，然而合成吡啶-2-酮 酰胺类化合物的研究报道很少。我们结合吡啶-2-酮 酰胺类化合物与抗肿瘤方面的研究探索寻求找到更多的药物活性中间体或药物活性化合物。
据世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万，随着人口老龄化的来临，患病率逐年上升。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。由于肿瘤早期具有转移的能力，肿瘤细胞生长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，因此仍需要研究开发新型抗肿瘤药物以满足临床治疗的需求。
扑异构酶（Topo）是DNA复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。按其诱导DNA断裂机制的不同，分为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II两类。近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过拓扑异构酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA拓扑异构酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。拓扑异构酶II的活性与细胞的增殖相关联，以拓扑异构酶II为靶标的抗肿瘤药物对高速增殖的肿瘤细胞比正常细胞有更高的选择性。
发明内容
本发明的目的是提供取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法，主要解决现有吡啶-2-酮类化合物衍生物较少，以及合成方法较少的技术问题。
本发明的技术方案为：一种取代的吡啶-2-酮类化合物，结构通式如下：
式1
其中R1为氢、1～6个碳原子的直链烷基、含有取代基侧链的烷基、取代的芳香基、取代的苄基或a-卤代酮中的一种。
R2为氢、1～6个碳原子的直链烷基、含有取代基侧链的烷基、取代的芳香基或取代的苄基中的一种。
所述的含有取代基侧链的烷基，其取代基为杂原子、取代的芳香环或取代的杂环；所述的芳香基为苯基、芳杂环、取代的苯或取代的芳杂环中的一种，取代的苯或芳杂环中取代基位于苯环或芳杂环的邻、间、对位， 为单取代或多取代；所述的a-取代酮的取代基为烷基、芳香基或取代的芳香基中的一种。
本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：
本发明公开的化合物可由下列反应路线获得：
路线1：
路线2：
化合物1的制备方法，制备过程如下式：
化合物1的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物12，化合物12经过水解反应，酸胺缩合反应并脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物1。
化合物2的制备方法，制备过程如下式：
化合物2的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物12，化合物12经过水解反应，酸胺缩合反应并脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物2。
化合物3的制备方法，制备过程如下式：
化合物3的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物18，化合物18经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物3。
化合物4的制备方法，制备过程如下式：
化合物4的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物18，化合物18经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物4。
化合物5的制备方法，制备过程如下式：
化合物5的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物20，化合物20经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物5。
化合物6的制备方法，制备过程如下式：
化合物6的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物20，化合物20经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物6。
化合物7的制备方法，制备过程如下式：
化合物7的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物22，化合物22经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物7。
化合物8的制备方法，制备过程如下式：
化合物8的制备过程：生物碱金雀花碱用叔丁氧羰基保护，碘代得到化合物11，化合物11通过金属催化插羰反应得到化合物16，化合物16脱除叔丁氧羰基保护，还原胺化反应得到化合物22，化合物22经过氢化脱除苄酯，酸胺缩合反应得到化合物8。
本发明的有益技术效果：本发明涉及取代的吡啶酮类化合物的合成，提供了两种合成方法，该合成方法原料来源广泛、价格便宜；反应步骤少，核心中间体合成仅需4步反应；反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂；产率高，通常为25％～35％之间。该合成方法可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成大量取代的吡啶－2－酮类化合物，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施方式
实施例1
1）将化合物9（50 g，0.26 mol）溶于四氢呋喃（600 mL）溶液中，加入碳酸钠(32.9 g 0.31 mol)，然后在0℃下滴加碳酸二叔丁酯(67.6 g, 0.31 mol)。滴加完毕，反应液在30℃下搅拌16个小时。向反应液中加入200毫升水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、浓缩后得到粗产品，粗产品用石油醚洗涤得到化合物10 （69.5 g，产率：91%）。ESI-MS: 291.4 [M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.32 (m, 1H), 6.20-6.12 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 6.4 Hz, 15.6 Hz, 1H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.20 (d, J= 47.6 Hz, 9H)。
2）将化合物10（5.0 g, 17.2 mmol) 和硫酸银(5.4 g, 17.2 mmol) 溶于二氯甲烷（150 mL）中，在冰浴下向该溶液加入碘（4.4 g, 17.2 mmol），加料完毕，反应液在室温下搅拌12个小时。向反应液中加入150 毫升饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌、过滤、分液。水相用100 毫升二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化得到浅黄色化合物11（3.4 g, 收率：47.5%）。ESI-MS: 417.3 [M + H]+,1H NMR (DMSO-d6) d:8.00 (d, J = 6.8 Hz,1H), 6.04 (d, J = 6.8 Hz,1H), 4.21-3.85 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 5.6 Hz,15.2 Hz, 1H), 3.29-2.85 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H)，1.97-1.85 (m, 2 H)，1.36-0.75（m, 9 H）。
3）将化合物11（2.0 g，4.8 mmol）溶于甲醇（200 mL）中，依次向溶液中加入二异丙基乙胺(1.86 g, 14.4 mmol)，四三苯基膦钯(554 mg, 0.48 mmol)。然后通入一氧化碳气体（45 psi），在65℃下反应24个小时。反应完毕，冷却至室温，过滤、浓缩后经柱层析纯化得到白色化合物12。（0.9 g, 收率：53.9%）。ESI-MS: 349.4 [M + H]+,1H NMR (DMSO-d6) d:7.97 (d, J = 5.6 Hz,1H), 6.29 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.21-3.90 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.26-2.88 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2 H), 1.21-0.92（m, 9H）。
4）将化合物12（6.0 g, 17.2 mmol) 溶于甲醇（25 mL）中，加入13毫升氢氧化钠水溶液（1 mol/L），反应液在室温下反应2个小时后，减压蒸馏出大部分甲醇，用柠檬酸水溶液（1 mol/L）调节pH至2~3，有大量白色固体析出，过滤、干燥得到白色化合物13，（4.3 g, 收率：74.9%）。ESI-MS: 335.3 [M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.05 (m, 3H)，3.85 (dd, J = 5.6 Hz, 15.6 Hz, 1H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.32-1.10（m, 9H）。
5）将化合物13（67 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol）,3-三氟甲基苯胺（39 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液在30℃下搅拌16个小时。反应液浓缩得到粗产品14，粗产品14直接用于下一步反应。
6）将粗产品14溶于2毫升甲醇中，加入2毫升盐酸甲醇溶液(4 mol/L)，反应液在30℃下搅拌2个小时，减压旋蒸得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物1（50.05 mg,产率为60.4%）。ESI-MS: 378.4 [M + H]+, 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.49 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=6.4 Hz,16.0 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H)。
实施例2
1）将化合物13（67 mg, 0.2 mmol）溶于2 mL 二氯甲烷中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol）,2，4-二氟苄胺（34 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液在30℃下搅拌16个小时。反应液浓缩得到粗产品15，粗产品15直接用于下一步反应。
2）将粗产品15溶于甲醇(2 mL)中，加入2毫升盐酸甲醇溶液（4 mol/L），反应液于30℃下搅拌16个小时，反应液用制备高效液相纯化得到化合物2 （28.86 mg,产率：36.5%）。ESI-MS: 360.4 [M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.28 (t, J=6.4 Hz, 1H), 9.79 (brs, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (qd, J= 6.4 Hz, 15.6 Hz, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.06 (dd, J=12.8 Hz, 44.8 Hz, 2H)。
实施例3
1）将化合物11（15.0 g，36 mmol）溶于苄醇（100 mL）中，依次加入三乙胺(10.9 g, 108 mmol)，四三苯基膦钯(4.2 g, 3.6 mmol)。然后通入一氧化碳气体（45 psi），反应液在65℃下搅拌24个小时后，冷却至室温，反应液浓缩后经柱层析纯化得到白色化合物16（12 g, 收率：78.6%）。ESI-MS: 425.0 [M + H]+, 1H NMR (CD3OD-d4) d:8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 6.0, 15.6Hz, 1H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 9H)。
2）将化合物16（12.0 g, 28.3 mmol) 溶解在乙酸乙酯（10 mL）中，在0℃下滴加200毫升盐酸/乙酸乙酯溶液（4 mol/L）,滴加完毕后，反应混合物在室温下反应3 个小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7~8，二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到白色化合物17（7.7 g, 收率：84%）。
1H NMR (MeOH-d4) d: 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H), 3.33-2.95 (m, 5H), 2.48(s, 1 H), 2.10-1.95 (m, 2H)。
3）将化合物17（6.0 g, 19 mmol) 溶于1,2―二氯乙烷（100 mL）中，依次加入三乙胺（5.66 g，56 mmol），多聚甲醛（1.8 g，56 mmol）和冰醋酸（0.2 mL），反应液在50℃下反应1个小时后，加入氰基硼氢化钠 (3.6 g, 56 mmol)，反应液在该温度下继续反应10个小时。反应液浓缩后，经柱色谱分离得到淡黄色化合物18（2.1 g, 收率：33%）。1HNMR (CD3OD-d4) d: 8.19 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.53-7.31 (m, 5 H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H ), 3.20-3.12 (m,1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 16.8 Hz, 23.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 12.8 Hz, 40.0 Hz, 2H)。
4）将化合物18（2.1 g，6.2 mmol）加入到甲醇（100 mL）中，然后加入Pd/C (0.2 g, 15%wt)，通入氢气(30 psi)，在室温下反应2个小时后，过滤、浓缩后得到淡黄色化合物19。(1.0 g, 收率：64.9%)。1H NMR (CD3OD-d4) d: 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 6.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.72-2.61 (m,3H), 2.38 (s,3H)，2.00 (dd, J = 12.8 Hz, 30.4 Hz, 2H)。
5）将化合物19（50 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷(2 mL)中，分别加入三乙胺（100 mg, 1.0 mmol）,甲胺盐酸盐（21 mg, 0.3 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液在30℃下反应16个小时。反应液浓缩得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物3 (17 mg, 收率：32.6%)。1HNMR (CD3OD-d4) d 8.22 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 6.8 Hz, 16.4 Hz, 1H ), 3.30-3.18 (m,1H), 3.12-2.87 (m, 5H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 16.4 Hz, 23.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 12.4 Hz, 30.0 Hz, 2H)。
实施例4
1）将化合物19（50 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol）,苄胺（25.7 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），在30℃下反应16个小时后，反应液浓缩得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物4 (45.5 mg, 收率：67.5%)。1HNMR (CD3OD-d4) d 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 5 H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 6.8 Hz, 16.4 Hz, 1H ), 3.30-3.15 (m,1H), 3.12-2.87 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 16.4 Hz, 23.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 12.4 Hz, 30.0 Hz, 2H)。
实施例5
1）在250毫升圆底烧瓶中，将化合物17（6.5 g, 20 mmol) 溶于1,2―二氯乙烷（100 mL）中，依次加入三乙胺（6.06 g，60 mmol），丙酮（3.48 g，60 mmol）和冰醋酸（0.2 mL）。反应液在50℃搅拌1 个小时后，加入氰基硼氢化钠 (3.78 g, 60 mmol)，反应液在50℃继续反应10个小时。反应液减压蒸馏得到粗产品，粗产品经柱色谱分离得到淡黄色化合物 20 （4.4 g, 收率：60.1%）。1HNMR (CD3OD-d4) d: 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.14 (s,1H), 2.91 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.63-2.45 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 6.8 Hz, 18.0 Hz, 6H)。
2）在250毫升圆底烧瓶中，将化合物20（5.6g，15.2 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，然后加入钯/碳(0.6 g, 15%wt)，在氢气球保护下，反应液在30℃搅拌12个小时。反应液过滤、浓缩后得到淡黄色化合物 21（2.7 g, 收率：64.0%）。1H NMR (DMSO-d6) d 14.83 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.80 (dd, J = 10.0 Hz, 26.8 Hz, 2H), 2.58-2.40 (m,4H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 0.80 (dd, J = 6.8 Hz, 18.0 Hz, 6H)。
3）将化合物21（55 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷(2 mL)中，分别加入三乙胺（100 mg, 1.0 mmol），甲胺盐酸盐（21 mg, 0.3 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液30℃搅拌16个小时。反应液浓缩得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物5（23 mg, 收率：39.8%）。(CD3OD-d4) d: 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15-3.87 (m, 2H), 3.20-3.10 (m,4H), 2.97 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.71-2.55 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 2H), 0.92 (dd, J = 6.8 Hz, 18.0 Hz, 6H)。
实施例6
1）将化合物21（50 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol）,4-氟苯胺（26.6 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液在30℃搅拌16个小时后。反应液浓缩得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物6 （41.6 mg, 收率：56.4%）。(DMSO-d6) d 12.18 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.18 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 10.0 Hz, 26.8 Hz, 2H), 2.55-2.35 (m,4H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 0.78 (dd, J = 6.8 Hz, 18.0 Hz, 6H)。
实施例7
1）在250毫升圆底烧瓶中，将化合物17（3.97 g， 12.3 mmol）溶于甲醇（70 mL）中，分别加入环丙基甲醛（2.58 g， 36.9 mmol），三乙胺（1.45 g， 14.3 mmol）和醋酸（0.1 mL）。反应液在50℃搅拌1 个小时后，加入氰基硼氢化钠（2.33 g， 36.9 mmol），反应液继续在50℃下搅拌16个小时。反应液减压蒸馏得到粗产品，粗产品用柱层析纯化得到化合物22（3.3 g, 产率：71.3%）。ESI-MS: 379.5 [M + H]+, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m，5H)，6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 6.4 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.25-3.06 (m, 3H), 2.60-2.32 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 11.2 Hz, 34.0 Hz, 2H), 0.76-0.62(m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.20-0.01 (m, 2H)。
2）将化合物22（4.11 g，10.9 mmol）溶于甲醇（100 mL）中，加入钯/碳（0.4 g，10%wt），通入氢气（30 psi），反应液在25℃下搅拌16个小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后得到化合物23（2.89 g，收率：92.0%）。ESI-MS: 289.3 [M + H]+, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 14.60 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 11.8 Hz, 30.0 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 12.8 Hz, 31.2 Hz, 2H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 2H), 0.05-0.00 (m, 2H)。
3）将化合物23（58 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol）,对氟苯胺（27 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液于30℃下搅拌16个小时。反应液减压蒸馏得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物7 （29.16 mg,产率：38.3%）。ESI-MS: 382.3 [M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.25 (brs, 1H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 10.8 Hz, 26.0 Hz, 2H), 2.32 (dd, J= 11.2 Hz, 29.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.92 (dd, J= 8.0 Hz, 64.0 Hz, 2H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.37 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.00 (d, J=7.2 Hz, 2H)。
实施例8
1）将化合物23（58 mg, 0.2 mmol）溶于二氯甲烷（2 mL）中，分别加入三乙胺（40 mg, 0.4 mmol），1-胺基二氢化茚（32 mg, 0.24 mmol），1-羟基苯并三唑（32 mg, 0.24 mmol）和1－（3－二甲基氨基丙基）－3－乙基碳二酰亚胺盐酸盐（46 mg, 0.24 mmol），反应液在30℃下搅拌16小时。反应液减压蒸馏得到粗产品，粗产品用制备高效液相纯化得到化合物8（22.53 mg，产率：27.9%）。ESI-MS: 404.5[M + H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.17 (dd, J= 6.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 6.60 (d, J=7.09 Hz, 1H), 5.51 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 5H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H)。
本发明合成的化合物具有一定的体外抗肿瘤作用，其抑制 HCT-116 直肠癌细胞实验结果如下：
（一）抑制HCT-116 直肠癌细胞活力实验方法
1．DMSO溶解化合物至浓度10 mM，-20 ℃ 保存；
2．收集细胞并计数，5 x 103个 HCT-116 直肠癌细胞悬浮于100 ml培养基中，铺入96孔板，每孔3个平行。96孔板中细胞过夜培养；
3．第二天，每孔加入50 ml化合物处理细胞，终浓度30，10， 3.33，1，0.33 mM，总体积150 ml。另外，对照组有细胞但不加药处理，空白组既无细胞也不加药处理；
4．化合物处理2天后，用美国普洛麦格（Promega）公司试剂盒CellTiter-Glo?来检测细胞活力；
5．取出处理好的96孔板放置室温平衡30分钟；
6．提前解冻CellTiter-Glo? 试剂，平衡至室温；
7．在96孔板中每孔加入80 ml CellTiter-Glo? 试剂；
8．将96孔板置于水平摇床上混匀，让CellTiter-Glo? 试剂充分裂解细胞；
9．将96孔板室温静置10分钟以稳定荧光信号；
10．读数，并计算得到 IC50。
（二）实验结果
体外抗肿瘤试验结果见下表
| 化合物编号 | 抑制直肠癌细胞 HCT-116活性 IC50（μM） | 化合物编号 | 抑制直肠癌细胞 HCT-116活性 IC50（μM） |
| 1 | 65.4 | 5 | 19.3 |
| 2 | 74.2 | 6 | 55.9 |
| 3 | 86.2 | 7 | 20.5 |
| 4 | 24.1 | 8 | 22.3 |
上述活性实验结果表明本发明所述化合物具有一定的抗肿瘤活性，可用于制备新的抗肿瘤药物；另外，该类化合物制备方法简单易行，原料廉价易得，易于放大制备，因此具有很好的应用前景。
Claims (4)
1.一种取代的吡啶-2-酮类化合物，结构通式如下：
式1
其中R1为氢、1～6个碳原子的直链烷基；
R2为氢、1～6个碳原子的直链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是：所述的化合物具有下列结构之一：
3.一种制备权利要求1所述的取代的吡啶-2-酮类化合物的方法，其特征是制备步骤如下：
(1)以生物碱金雀花碱为原料，经叔丁氧羰基保护，得步骤(1)反应产物；
(2)将步骤(1)反应产物进行碘代，得步骤(2)反应产物；
(3)将步骤(2)反应产物进行过渡金属催化插羰引入甲酯，得步骤(3)反应产物；
(4)将步骤(3)反应产物进行酯水解，得步骤(4)反应产物；
(5)将步骤(4)反应产物进行酸胺缩合反应，得步骤(5)反应产物；
(6)将步骤(5)反应产物脱除叔丁氧羰基保护，得步骤(6)反应产物；
(7)将步骤(6)反应产物进行还原胺化反应得到目标产物，反应式如下：
4.一种制备权利要求1所述的取代的吡啶-2-酮类化合物的方法，其特征是制备步骤如下：
(1)以生物碱金雀花碱为原料，经叔丁氧羰基保护，得步骤(1)反应产物；
(2)将步骤(1)反应产物进行碘代，得步骤(2)反应产物；
(3)将步骤(2)反应产物进行过渡金属催化插羰引入苄酯，得步骤(3)反应产物；
(4)将步骤(3)反应产物脱除叔丁氧羰基保护，得步骤(4)反应产物；
(5)将步骤(4)反应产物进行还原胺化反应，得步骤(5)反应产物；
(6)将步骤(5)反应产物氢化脱除苄基，得步骤(6)反应产物；
(7)将步骤(6)反应产物进行酸胺缩合反应得到目标产物，反应式如下：
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