CN101230015A - 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式(I)所示结构的具有细胞毒活性的含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及制备式(I)化合物的制备方法和医药用途。本发明的化合物具有较强的抑制人口腔上皮癌细胞，即KB细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学和药物学领域，具体而言，本发明涉及一类含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物的制备方法，以及该类化合物对人口腔上皮癌KB细胞的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细胞生长的生物活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
发明背景
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。
具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重大开发价值的一类天然产物(文献：Xuan，H Z，Hu，F L，Gu，M E，FoodResearch and Development，2006，27，14-15)，我们着重对开发新型该类衍生物进行探索，设计与合成的衍生物中基本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有机胺或碱性杂环化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照“没有氮就没有生物活性”的思路(文献：Ralph，H，The Practice of Medicinal Chemistry(2ndedition)，2003，399-430)，将含有酰胺结构的芳香取代基引入分子中，以期能够找到更为高效低毒的抗肿瘤专属药物。我们选择了肿瘤药物筛选中最为广泛使用的人口腔上皮癌KB细胞株作为体外细胞毒活性药理评价的指标，据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤功能的化合物，具体而言，本发明提供了一种具有式(I)所示的具有细胞毒活性的含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；R可以是取代或未取代的芳胺。
本发明的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞毒活性。
本发明的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(I)化合物的用于抗肿瘤疾病的药物组合物。
本发明中优选的式(I)化合物是：
化合物I-a.2′-苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-b.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-c.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-甲基芥子酸酯(2E)；
化合物I-d.2′-吗啉胺-2′-氧代乙基-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-e.2′-(4，6-二氯嘧啶-2-烯胺)-2′-氧代乙基-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-f.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-苄基-芥子酸酯；
化合物I-g.2′-苯胺-2′-氧代乙基-7-对乙氧基苄基芥子酸酯；
化合物I-h.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-7-对乙氧基苄基芥子酸酯；
化合物I-i.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-7-(4″，5″-二氯苄基)芥子酸酯(2E)；
化合物I-j.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-(4″，5″-二氯苄基)芥子酸酯(2E)；
化合物I-k.2′-苯胺-2′-氧代乙基-6，8-二甲氧甲氧基-7-苄氧基桂皮酸酯(2E)。
其中，式(I)化合物是由下式中所示的桂皮酸钾盐与取代氯乙酰芳胺通过置换反应制备而得：
其中基团R1，R2，R3及R的定义与权利要求1相同。
式(I)化合物具有重要的生物活性，对抑制人口腔上皮癌KB细胞等四种肿瘤细胞株生长的体外药理实验结果表明：此类具有酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(I)或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基(OCH3)，OMOM代表甲氧甲氧基(OCH2OCH3)，OEt代表乙氧基(OCH2CH3)。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物I-a即2′-苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)的制备
本例涉及一类具有细胞毒活性的式(I)所示的含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物的一般合成方法。具体涉及到化合物2′-苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)的制备。将氯乙酰基苯胺(85毫克，0.50毫摩尔，由氯乙酰氯与苯胺反应制备)溶解于10毫升DMF中，加入碘化钾(91毫克，0.55毫摩尔)在40℃搅拌20分钟后，再加入桂皮酸钾盐(108毫克，0.58毫摩尔)，回流4小时后，减压浓缩除去DMF，所得粗品用乙酸乙酯-水分配萃取后，乙酸乙酯层经水洗至中性，饱和氯化钠溶液洗涤带带水，无水硫酸钠干燥过夜。过滤所得滤液浓缩，以石油醚/乙酸乙酯7∶1-2∶1为洗脱系统，柱层析纯化得I-a化合物103毫克，收率为73.6％。
I-a：白色固体；熔点158-159℃；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.42；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮)：δ9.34(1H，宽单峰，NH)，7.78(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.74(2H，多重峰，H-5，9)，7.67(2H，双峰，J＝8.0Hz，H-2″，6″)，7.46(3H，多重峰，H-6，7，8)，7.32(2H，双双峰，J＝8.0，7.6Hz，H-3″，5″)，7.09(1H，双双峰，J＝7.2，7.2Hz，H-4″)，6.69(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，4.82(2H，单峰，H-1′)；核磁共振碳谱13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ166.4(C-1)，166.2(C-1′)，146.2(C-3)，139.4(C-1″)，135.2(C-4)，131.4(C-7)，129.8(C-5，C-9)，129.5(C-2″，C-6″)，129.1(C-6，C-8)，124.6(C-4″)，120.5(C-3″，5″)，118.2(C-2)，63.6(C-1′)；电喷雾质谱ESI-MS m/z[M+H]+282。
根据实施例1的方法制备以下表一所示实施例2～11的化合物：
表一
下面列出表一中各化合物的理化数据：
化合物I-b：收率：76.8％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.45；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.44(1H，宽单峰，NH)，7.78(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.74-7.68(4H，多重峰，H-5，9，2″，6″)，7.68-7.44(3H，多重峰，H-6，7，8)，7.34(2H，多重峰，H-3″，5″)，6.67(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，4.82(2H，单峰，H-1′)。
化合物I-c：收率：76.3％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶2)0.22；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.20(1H，宽单峰，NH)，7.69(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.57(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-2″，6″)，7.08(2H，单峰，H-5，9)，6.88(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，6.62(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，4.77(2H，单峰，H-1′)，3.90(6H，单峰，OCH3-6，8)，3.77(6H，单峰，CH3O-7，4″)。
化合物I-d：收率：64.6％；白色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.43；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.72(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.40(1H，单峰，H-5)，7.16-7.13(2H，多重峰，H-8，9)，7.00(1H，单峰，NH)，6.47(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，5.28-5.26(4H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，4.71(2H，单峰，H-1′)，3.85(4H，多重峰，H-3″，5″)，3.52(6H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，2.90(6H，多重峰，H-2″，6″)。
化合物I-e：收率：62.6％；淡黄色液体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.45；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.63(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.37(1H，单峰，H-5)，7.25(1H，单峰，H-5″)，7.16-7.13(3H，多重峰，H-8，9，NH)，6.34(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，5.28-5.26(4H，多重峰，CH3OCH2O-6，7)，4.85(2H，单峰，H-1′)，3.52(6H，单峰，CH3OCH2O-6，7)。
化合物I-f：收率：67.9％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶2)0.33；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.20(1H，宽单峰，NH)，7.70(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.57(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-2，6)，7.52(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.36(2H，双双峰，J＝7.2，7.2Hz，H-4″，6″)，7.30(1H，双双峰，J＝7.2，7.2Hz，H-5″)，7.09(2H，单峰，H-5，9)，6.88(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-3，5)，6.63(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，5.03(2H，单峰，H-1″)，4.78(2H，单峰，H-1′)，3.91(6H，单峰，OCH3-6，8)，3.76(3H，单峰，OCH3-4)。
化合物I-g：收率：70.3％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶2)0.40；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.33(1H，宽单峰，NH)，7.70(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.67(2H，多重峰，H-2，6)，7.40(2H，双峰，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.32(2H，双双峰，J＝7.6，7.6Hz，H-3，5)，7.09(1H，多重峰，H-4)，7.08(2H，单峰，H-5，9)，6.88(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，6.63(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，4.95(2H，单峰，H-1″)，4.80(2H，单峰，H-1′)，4.04(2H，四重峰，J＝6.8Hz，OCH2CH3-5″)，3.90(6H，单峰，OCH3-6，8)，1.35(3H，三重峰，J＝6.8Hz，OCH2CH3-5″)；核磁共振碳谱13C NMR(氘代氯仿CDCl3，100MHz)：δ166.6(C-1)，166.3(C-1′)，159.7(C-5″)，154.8(C-6，8)，154.0(C-7)，146.6(C-3)，140.1(C-2″)，139.4(C-1)，130.8(C-4)，130.6(C-3″，7″)，129.5(C-2，6)，124.6(C-4)，120.4(C-3，5)，117.2(C-2)，1114.7(C-4″，6″)，106.6(C-5，9)，74.8(C-1″)，63.8(OCH2CH3-5″)，63.5(C-1′)，56.5(OCH3-6，8)，15.0(OCH2CH3-5″)。
化合物I-h：收率：66.6％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯5∶2)0.21；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.49(1H，宽单峰，NH)，7.70(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-2，6)，7.69(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.40(2H，双峰，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.34(2H，多重峰，H-3，5)，7.07(2H，单峰，H-5，9)，6.88(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，6.61(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，4.96(2H，单峰，H-1″)，4.80(2H，单峰，H-1′)，4.04(2H，四重峰，J＝7.2Hz，OCH2CH3-5″)，3.90(6H，单峰，OCH3-6，8)，1.35(3H，三重峰，J＝7.2Hz，OCH2CH3-5″)。
化合物I-i：收率：70.3％；淡黄色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯5∶2)0.26；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.44(1H，宽单峰，NH)，7.77(1H，双峰，J＝2.0Hz，H-3″)，7.70(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-2，6)，7.68(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.56(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-6″)，7.47(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-7″)，7.34(2H，多重峰，H-3，5)，7.10(2H，单峰，H-5，9)，6.63(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，5.06(2H，单峰，H-1″)，4.81(2H，单峰，H-1′)，3.92(6H，单峰，OCH3-6，8)。
化合物I-j：收率：72.2％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶2)0.36；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.20(1H，宽单峰，NH)，7.77(1H，双峰，J＝1.6Hz，H-3″)，7.70(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.58-7.56(3H，多重峰，J＝8.8Hz，H-2，6，6″)，7.48(1H，双双峰，J＝8.0，1.6Hz，H-7″)，7.10(2H，单峰，H-5，9)，6.88(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-3，5)，6.40(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，5.06(2H，单峰，H-1″)，4.78(2H，单峰，H-1′)，3.92(6H，单峰，OCH3-6，8)，3.76(3H，单峰，OCH3-4)。
化合物I-k：收率：52.4％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯5∶2)0.22；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ9.42(1H，宽单峰，NH)，7.71(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-3)，7.58(2H，双峰，J＝8.0Hz，H-2，6)，7.47(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.34-7.38(5H，多重峰，H-3，5，4″，5″，6″)，7.16(1H，双双峰，J“7.2，7.6Hz，H-4)，7.09(2H，单峰，H-5，9)，5.25(4H，单峰，H-1″，1″″)，6.46(1H，双峰，J＝16.0Hz，H-2)，5.19(2H，单峰，CH3CH2O-6，8)，4.83(2H，单峰，H-1′)，3.50(6H，单峰，CH3CH20-6，8)。
下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物I-j对口腔上皮癌KB的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物I-j对人口腔上皮癌KB细胞的细胞毒活性
人口腔上皮癌KB细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-j的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲躜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物I-j对KB细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。
化合物I-j的IC50为42.8μM。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对人口腔上皮癌KB细胞的半抑制浓度IC50为3.5μM。
人口腔上皮癌KB细胞是筛选抗肿瘤化合物之细胞毒活性数据的首选，对KB细胞具有较强的生长抑制活性的化合物，可能具有较佳的抗肿瘤活性。本实验表明此类含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗食管癌作用的药物。
Claims (7)
1.一种具有式(I)所示结构的具有肿瘤细胞毒活性的含酰胺类取代基的取代桂皮酸衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
式(I)
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；R可以是取代或未取代的芳胺。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，它们是：
化合物I-a.2′-苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-b.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-c.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-甲基芥子酸酯(2E)；
化合物I-d.2′-吗啉胺-2′-氧代乙基-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-e.2′-(4，6-二氯嘧啶-2-烯胺)-2′-氧代乙基-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)；
化合物I-f.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-苄基-芥子酸酯；
化合物I-g.2′-苯胺-2′-氧代乙基-7-对乙氧基苄基芥子酸酯；
化合物I-h.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-7-对乙氧基苄基芥子酸酯；
化合物I-i.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-7-(4″，5″-二氯苄基)芥子酸酯(2E)；
化合物I-j.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-7-(4″，5″-二氯苄基)芥子酸酯(2E)；
化合物I-k.2′-苯胺-2′-氧代乙基-6，8-二甲氧甲氧基-7-苄氧基桂皮酸酯(2E)。
3.一种由取代桂皮酸与取代氯乙酰芳胺制备式(I)所示化合物的方法，具体指下式所示之取代桂皮酸钾盐与取代氯乙酰芳胺通过置换反应来制备式(I)所示化合物；
其中基团R1，R2，R3及R的定义与权利要求1相同。
4.根据权利要求1和2的化合物，其特征为该类化合物抑制人口腔上皮癌细胞(KB)生长的生理活性。
5.根据权利要求4的用途，其特征是：权利要求1和2的化合物及其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物用于制备防治肿瘤疾病的药物用途。
6.一种用于防治肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的权利要求1和2的化合物及其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物和可药用辅料，或是权利要求1和2的化合物及其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物与其它抗肿瘤药物以一定比例组成的混合物和可药用辅料。
7.根据权利要求5的药物用途，其药物剂型可以是注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂。
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|---|---|
| CN (1) | CN101230015B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2538716C2 (ru) * | 2012-09-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН) | Средство для торможения развития карциономы эрлиха |
| CN108358852A (zh) * | 2018-01-25 | 2018-08-03 | 于磊 | Sglt2蛋白的抑制剂以及应用 |
-
2008
- 2008-02-21 CN CN2008100597407A patent/CN101230015B/zh not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| RU2538716C2 (ru) * | 2012-09-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН) | Средство для торможения развития карциономы эрлиха |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101230015B (zh) | 2010-12-15 |
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