CN101157668B - 具有肿瘤细胞毒活性的取代桂皮酸类含氮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式(I)所示结构的具有细胞毒活性的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及制备式(I)化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有较强的抑制人食管癌(Eca-109)和低分化胃腺癌(BGC823)肿瘤细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类取代桂皮酸类含氮衍生物及其中间体的制备方法，以及该类化合物对人食管癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC823)的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细胞生长的生物活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。
具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重大开发价值的一类天然产物(文献：Xuan，HZ，Hu，FL，Gu，ME，Advances in the Research of Caffeic Acid Phenyl Ester inPropolis，Food Research and Development，2006，27，14-15)，我们着重对开发新型该类衍生物进行探索，设计与合成的衍生物中基本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有机胺或碱性杂环化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照“没有氮就没有生物活性”的思路(文献：Ralph，H，The Practice ofMedicinal Chemistry(2nd edition)，2003，399-430)，将酯键中的氧原子更换为氮原子，形成一类酰胺结构；以期能够找到更为高效低毒的抗肿瘤专属药物。我们选择了人食管癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC 823)作为体外细胞毒活性药理评价的指标，据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有人肿瘤细胞毒活性的化合物，具体而言，本发明提供了一种具有式(I)所示的具有细胞毒活性的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；R可以是吗啉环，吲哚环，取代或未取代的芳环；当R为吗啉环时，R1，R2，R3不能同时为氢或甲氧基；当R2为氢时，R1和R3不能同时为羟基；当R1，R3同时为氢时，R2不能为硝基；当R为苯环或对羟基苯环时，R2，R3不能为羟基；当R1，R3同时为氢时，R2不能为甲基。
本发明的另一目的是提供了具有细胞毒活性如式(II)所示的式(I)化合物的中间体桂皮酸胍酯类化合物及其可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2，R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；当R1为氢时，R2，R3不可以为羟基。
本发明的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞毒活性。
本发明的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾病，特别是食管癌和胃腺癌药物的用途。
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(I)化合物的用于抗肿瘤疾病的药物组合物。
本发明中优选的式(I)化合物是：
I-a.N-(2′-吗啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E)；
I-b.N-(2′-吗啉乙基)-6，7-二甲氧基桂皮酰胺(2E)；
I-c.N-[2′-(1″H-吲哚-3″-基)乙基]-6，7-二甲氧基桂皮酰胺(2E)；
I-d.N-[2′-(1″H-吲哚-3″-基)乙基]-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E)；
I-e.N-(2′-吗啉乙基)-6，7-二羟基桂皮酰胺(2E)；
I-f.N-(2′-吗啉乙基)-7-对乙氧基苄基芥子酰胺(2E)；
I-g.N-[2′-(1H-吲哚-3
-基)乙基]-7-对乙氧基苄基芥子酰胺(2E)。
本发明优选的式(II)化合物是：
II-a.N，N′-二环己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)；
II-b.N，N′-二环己基胍桂皮酸酯(2E)；
II-c.N，N′-二环己基胍-7-对乙氧基苄氧基芥子酸酯(2E)；
II-d.N，N′-二环己基胍-7-对乙氧基苄氧基芥子酸酯(2Z)。
其中，式(I)化合物是由取代桂皮酸与取代乙胺通过二环己基羰二亚胺(DCC)偶合的方式制备而得。
式(I)
其中基团R1，R2，R3及R的定义与式I的相同。
式(I)及式(II)化合物具有重要的生物活性，体外对人食管癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC 823)等共12种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果表明：此类具有共轭酰胺类结构的新化合物及其中间体系列化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
本发明的式(I)及式(II)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(I)及式(II)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的有益之处是：本发明中的具有一定选择性的细胞毒活性化合物，来源于天然产物咖啡酸苯乙酯类化合物，该类化合物对于正常细胞的毒性较低，而经过结构改造后的化合物具有较好的细胞毒活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。本发明涉及的化合物合成方法简便、成本较低，具有一定的开发价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基(OCH3)，OMOM代表甲氧甲氧基(OCH2OCH3)，OEt代表乙氧基(OCH2CH3)。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1：化合物I-a即N-(2′-吗啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E)的制备
本例涉及到一类如式(I)所示的具有细胞毒活性的取代桂皮酰胺类衍生物及其关键中间体如式(II)所示的N，N′-二环己基胍桂皮酸酯类衍生物的一般合成方法。具体涉及化合物N-(2′-吗啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺的合成。将化合物3，4-二甲氧甲氧基桂皮酸(536毫克，2.0毫摩尔，由3，-二羟基苯甲醛通过与甲氧甲氧基保护后与丙二酸缩合得到)溶于氯仿中，再加入二环己基羰二亚胺(DCC，448毫克，2.0毫摩尔)，保持45℃搅拌1小时后，再加入取代的吗啉乙胺(286毫克，2.2毫摩尔)，回流8小时后降至室温，过滤，滤液浓缩所得粗品，以二氯甲烷/甲醇100∶1-30∶1为洗脱剂，柱层析纯化分离得到I-a及中间体化合物II-a，即N，N′-二环己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)。
化合物I-a：收率：57.7％；白色固体；熔点155-157℃；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.45；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.56(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.38(1H，双峰，J＝1.6Hz，H-5)，7.16(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-8)，7.12(1H，双双峰，J＝8.4，1.6Hz，H-9)，6.31(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，6.16(1H，宽单峰，NH)，5.29-5.27(2H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，3.76(4H，三重峰，J＝4.4Hz，H-3″，5″)，3.55-3.52(6H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，3.49(2H，四重峰，J＝6.0Hz，H-1′)，2.55(2H，三重峰，J＝6.0Hz，H-2′)，2.49(4H，双峰，J＝4.4Hz，H-2″，6″)。
化合物II-a：收率：30.6％；白色固体；熔点mp164-162℃；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.22；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.60(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.34(1H，单峰，H-5)，7.16(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-9)，7.11(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-8)，6.87(1H，宽单峰，NH)，6.61(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，5.28(4H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，4.13(1H，多重峰，H-1
)，3.76(1H，多重峰，H-1″)，3.52(6H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，1.08-2.02(20H，多重峰，cyclohexane-H)。
根据实施例1的方法制备以下表一所示实施例2-10化合物：
表一
下面列出表一中各化合物的理化数据：
I-b：收率：67.1％；白色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.49；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.58(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.11(1H，双双峰，J＝8.4，1.6Hz，H-9)，7.05(1H，双峰，J＝1.6Hz，H-5)，6.87(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-8)，6.31(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，6.15(1H，宽单峰，NH)，3.93-3.92(6H，单峰，CH3O-6，7)，3.75(4H，三重峰，J＝4.4Hz，H-3″，5″)，3.51(2H，四重峰，J＝5.6Hz，H-1′)，2.56(2H，三重峰，J＝6.0Hz，H-2′)，2.49(4H，多重峰，H2″，6″)。
I-c：收率：53.6％；淡黄色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.66；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ8.18(1H，单峰，H-1″)，7.65(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-7″)，7.55(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.40(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-4″)，7.23(1H，多重峰，H-5″)，7.15(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-9)，7.09(1H，单峰，H-2″)，7.05(1H，多重峰，H-6″)，6.98(1H，单峰，H-5)，6.84(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-8)，6.17(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，5.68(1H，宽单峰，NH-1)，3.88-3.87(6H，单峰，CH3O-6，7)，3.76(2H，多重峰，H-1′)，3.06(2H，三重峰，J＝6.8Hz，H-2′)。
I-d：收率：47.8％；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.66；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ8.13(1H，宽单峰，H-1″)，7.65(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-7″)，7.53(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.41(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-4″)，7.32(1H，单峰，H-5)，7.22(1H，双峰，J＝7.2Hz，H-5″)，7.15-7.10(3H，多重峰，H-8，9，6″)，7.09(1H，宽单峰，H-2″)，6.18(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，5.37(1H，宽单峰，NH-1)，5.26(4H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，3.76(2H，多重峰，H-1′)，3.52(6H，单峰，CH3OCH2O-6，7)，3.06(2H，多重峰，H-2′)。
I-e：收率：41.6％；白色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.31；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CD3OD)：δ8.42(1H，宽单峰，OH-6，7)，7.96(1H，单峰，NH)，7.45(1H，双峰，J＝15.2Hz，H-3)，7.05(1H，单峰，H-5)，6.95(1H，双峰，J＝6.0Hz，H-9)，6.81(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-8)，6.42(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，3.83(4H，多重峰，H-3″，5″)，3.58(2H，多重峰，H-1′)，2.86(6H，多重峰，H-2′，2″，6″)。
I-f：收率：58.7％；白色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.45；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.55(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.37(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，6.85(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，6.72(2H，单峰，H-5，9)，6.33(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，6.17(1H，宽单峰，NH)，4.97(2H，单峰，H-1″)，4.02(2H，四重峰，J＝6.8Hz，CH3CH2O-5″)，3.85(6H，单峰，CH3O-6，8)，3.74(4H，三重峰，J＝4.4Hz，H-3
，5
)。
I-g：收率：53.6％；白色固体；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12∶1)0.54；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ8.14(1H，单峰，H-1
)，7.65(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-7
)，7.50(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-3)，7.41(1H，双峰，J＝8.0Hz，H-4
)，7.36(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.22(1H，多重峰，H-5)，7.16(1H，多重峰，H-6
)，7.09(1H，单峰，H-2)，6.85(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，6.66(2H，单峰，H-5，9)，6.19(1H，双峰，J＝15.6Hz，H-2)，5.67(1H，宽单峰，NH-1)，4.96(2H，单峰，H-1″)，4.01(2H，四重峰，J＝7.2Hz，CH3CH2O-5″)，3.82(6H，单峰，CH3O-6，8)，3.78(2H，多重峰，H-1′)，3.06(2H，多重峰，H-2′)，1.39(3H，三重峰，J＝7.2Hz，CH3CH2O-5″)。
II-b：白色固体；熔点175-176℃；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.35；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.67(1H，双峰，J＝15.2Hz，H-3)，7.48(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.47(2H，双双峰，J＝7.6，2.0Hz，H-6，8)，7.10(1H，宽单峰，NH)，6.74(1H，双峰，J＝15.2Hz，H-2)，4.11(1H，多重峰，H-1′
)，3.76(1H，多重峰，H-1
)，1.20-1.13(20H，多重峰，cyclohexane-H)。
II-c：白色固体；熔点160-162℃；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.25；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.52(1H，双峰，J＝15.2Hz，H-3)，7.35(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，6.89(1H，双峰，J＝6.8Hz，NH)，6.83(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，6.63(2H，单峰，H-5，9)，6.59(1H，d，J＝15.2Hz，H-2)，4.96(2H，单峰，H-1″)，4.14(1H，多重峰，H-1′
)，4.02(2H，四重峰，J＝6.8Hz，CH3CH2O-5″)，3.79(6H，单峰，CH3O-6，8)，3.74(1H，多重峰，H-1
)，2.02-1.13(20H，多重峰，cyclohexane-H)。
II-d：白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.30；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.36(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，6.90(1H，双峰，J＝6.8Hz，NH)，6.85(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，6.62(2H，单峰，H-5，9)，6.57(1H，双峰，J＝12.4Hz，H-3)，6.09(1H，双峰，J＝12.4Hz，H-2)，4.95(2H，单峰，H-1″)，4.04(2H，四重峰，J＝6.8Hz，CH3CH2O-5″)，4.03(1H，多重峰，H-1′
)，3.78(6H，单峰，CH3O-6，8)，3.67(1H，多重峰，H-1
)，1.99-1.13(20H，多重峰，cyclohexane-H)。
下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物I-d对人食管癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC823)的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物I-d对人食管癌细胞(Eca-109)的细胞毒活性
人食管癌细胞(Eca-109)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含5％的小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔4×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％二氧化碳潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-d的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃培养3小时后，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物I-d对Eca-109细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-d的IC50为143μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对Eca-109细胞的半抑制浓度IC50为5.0μM。
本实验表明此类取代桂皮酰胺类衍生物，对Eca-109细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗食管癌作用的药物。药理实施例2：化合物I-d对低分化胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)细胞的细胞毒活性
胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含5％的小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔4×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％二氧化碳潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-d的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃培养3小时后，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
其中化合物I-d对BGC 823细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。结果显示，化合物I-d的IC50为154μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对BGC823细胞的半抑制浓度IC50为7.7μM。
本实验表明此类取代桂皮酰胺类衍生物，对BGC 823细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗低分化胃腺癌作用的药物。
Claims (10)
1.一种具有式(I)所示结构的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐：
其中：R1，R2或R3相同或不同，为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基或含1～8个碳的烷胺基；R是吗啉环或吲哚环；当R为吗啉环时，R1，R2，R3不能同时为氢或甲氧基；当R2为氢时，R1和R3不能同时为羟基；当R1，R3同时为氢时，R2不能为硝基；当R1，R3同时为氢时，R2不能为甲基。
2.根据权利要求1的取代桂皮酸含氮类衍生物，它们是：
其中OMe代表甲氧基，OEt代表乙氧基。
3.如下的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐，它们是：
其中OMOM代表甲氧甲氧基。
4.一种由取代桂皮酸与取代乙胺制备式(I)所示化合物的方法，具体是指下式所示之取代桂皮酸与取代乙胺通过二环己基羰二亚胺偶合的方式制备式(I)所示化合物：
式(I)
其中基团R1，R2，R3及R的定义与权利要求1相同。
5.根据权利要求1-3任一的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐用于制备防治肿瘤疾病的药物用途。
6.根据权利要求5的药物用途，其特征为所述肿瘤疾病是指食管癌和胃腺癌。
7.一种用于防治肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-3任一的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或者它们的混合物和可药用辅料。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征为所述肿瘤疾病是指食管癌和胃腺癌。
9.根据权利要求7的药物组合物，其特征是：所述药物组合物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、控释或缓释剂、或纳米制剂。
10.根据权利要求7的药物组合物，其特征是：所述药物组合物的制剂形式包括软膏剂。
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Citations (3)
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| US20030162789A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-08-28 | No-Sang Park | 4-Hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them |
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| Hideyuki Chiji, et al.Two phenolic amides in the seed balls of Sugar Beet(Beta vulgaris L. var. saccharifera Alefeld).Agric. Biol. Chem.48 6.1984,48(6),1653-1654. * |
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