CN107652218B - 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了二氢吡咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述二氢吡咯酮衍生物结构式如式（1）所示：其中R1是芳香基、烷基或杂环基；R2是烷氧基、芳氧基、伯氨基或仲氨基；R3是伯氨基、仲氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基或含氮杂环基。本发明所提供的化合物对肿瘤细胞尤其是人乳腺癌细胞、人结肠癌细胞、人宫颈癌细胞、人肺癌细胞的生长具有显著的抑制作用，表现出较强的体外抗肿瘤活性和广谱抗肿瘤的特点，可单独或结合其它药物应用到乳腺癌、结肠癌、宫颈癌以及肺癌等多种肿瘤疾病的的预防和治疗中。本发明提供的化合物的制备过程简单易行，反应条件温和，反应原料价廉易得，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有多种抗肿瘤活性的二氢吡咯酮衍生物，以及它们在制备作为多种肿瘤抑制剂药物中的应用。
背景技术
癌症正成为仅次于心血管疾病严重危害人类健康的“第二杀手”（CA-Cancer JClin. 2016, 66(1): 7-30），也是引起人类死亡的主要疾病之一。据统计，我国癌症的发生率和死亡率总体呈上升趋势，其中位居前列的分别有肺癌、乳腺癌、结直肠癌。目前临床上癌症治疗的手段包括外科手术切除、放射治疗、化学药物治疗以及近年来兴起的免疫治疗和基因治疗等。其中化学药物治疗是一种全身性治疗的手段，对于发生扩散和转移的肿瘤是首选的治疗方法。但现有的抗肿瘤药物仍然无法满足日益增长的癌症患者的需求，抗癌药物的研发依然是科研学家的研究重点。
二氢吡咯酮衍生物具有多种药理活性，在药物化学领域中应用非常广泛，通过对其结构进行修饰和改造，能得到许多具有独特的甚至超过母体化合物活性的化合物（J MedChem 2012, 55(22): 9630-9642.;Bioorg Med Chem Lett. 2014, 24(12), 2648-2650.；J Med Chem. 2002, 45(25): 5523-5533.）。
发明专利CN101838260A公开了一种可用作caspase-3抑制剂的二氢吡咯酮衍生物及其药物学上可接受的盐类，可单独或结合其它药物应用到获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症等细胞凋亡过度疾病的治疗。其结构如下所示：
发明专利CN101716178A公开了一类用于抗肿瘤的药物，即6-取代-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮类化合物在抗人脐静脉血管内皮细胞、抗人肺癌细胞、抗人T细胞白血病细胞以及抗人原髓细胞白血病细胞方面的应用。其结构如下所示：
2009年，本课题组就报导了以丁炔二酸二酯、胺和醛为反应原料，经氢胺化，酰胺化，分子内环化、亚胺-烯胺互变异构化等反应合成五取代二氢吡咯酮的多组分反应方法（J. Comb. Chem. 2009, 11, 685–696）。随后，2013年，本课题对该方法进行改进，通过使用催化剂Cu(OAc)2.H2O和水杨酸进一步提高反应的活性和产率，实现在温和的条件下反应（室温下进行），并可实现脂肪胺和芳香胺的任意组合（ACS. Comb. Sci. 2013, 15, 183–192）。此外，该合成方法使用的多组分反应还具有一系列的优点，如原子经济性、高效性、产物多样性、复杂性、操作简便、不经中间体的分离等（Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6,306-313）。
发明内容
本发明提供了一种二氢吡咯酮衍生物。
本发明同时提供上述二氢吡咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述技术目的：
本发明提供了二氢吡咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述二氢吡咯酮衍生物结构式如式（1）所示：
其中，R1是C1-6直链或支链烷基、取代的C1-6烷基、C5-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C5-6芳香基、取代的C5-6芳香基、C5-6稠二环芳香基、取代的C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、取代的C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或取代的C5-6芳杂环基；
R2是C1-6直链或支链烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C5-8环烷氧基、取代的C5-8环烷氧基、C5-6芳氧基、取代的C5-6芳氧基、C5-6稠二环芳氧基、取代的C5-6稠二环芳氧基、C5-6杂环氧基、取代的C5-6杂环氧基、C5-6芳杂环氧基或取代的C5-6芳杂环氧基、C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基；
R3是C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基、C1-6直链或支链烷硫基、取代的C1-6烷硫基、C5-8环烷硫基、取代的C5-8环烷硫基。
上述取代基选自下列基团：卤素、全卤代的C1-2烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6环烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳基氨基、C1-6烷基酰氨基、C5-6芳基酰氨基、氨基羰基、C1-6单烷基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、C1-6烷基酰基、C5-8芳基酰基、氨基砜基、C1-6单烷基氨基砜基、C1-6二烷基氨基砜基、C5-8芳基氨基砜基、C1-6烷基磺酰氨基、羧基、直链或支链烷基、C5-8环烷基、C5-8取代的环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-3烷基、C5-6芳香基、C5-6取代的芳香基、C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或C5-6稠二环芳杂环基。
优选地，其中R2为C1-2烷氧基。
优选地，R1为C1-5直链或支链烷基、取代的C1-5烷基、C5-8环烷基或芳基C1-2烷基；
R3为C6单芳基氨基、取代的C6单芳基氨基或C6单稠二环芳基氨基。
优选地，R1为C6芳香基、取代的C6芳香基或C6稠二环芳香基；R3为C5-8单环烷基氨基、C1-4直链或支链单烷基氨基、取代的C1-4单烷基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、C6单芳基氨基或C5-6含氮杂环。
更优选地，R1为苯、单卤代取代苯或三氟甲基苯，R3的定义与R1相同。
进一步地，R1为苯、溴苯、氯苯或三氟甲基苯。
最优选地，所述二氢吡咯酮衍生物为如下化学式中的一种：
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、
2,5-二氢-1-苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-对溴苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-（3-氯苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-氯苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-对氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
或2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
优选地，本发明化合物是在制备抗乳腺癌药物的应用。
优选地，本发明化合物是在制备抗结肠癌药物的应用。
优选地，本发明化合物是在制备抗宫颈癌药物的应用。
优选地，本发明化合物是在制备抗肺癌药物的应用。
本发明同时提供一种新的二氢吡咯酮衍生物，所述二氢吡咯酮衍生物的化学式如下：
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯 （methyl 4-(3-(trifluoromethyl)phenylamino) -1-(3-(trifluoromethyl)
phenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物1）
2,5-二氢-1-苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1-phenyl-4-(phenylamino)-1H-pyrrole-3-car-boxylate 化合物2）
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(3-(trifluoromethyl)phenylamino) -1-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物4）
2,5-二氢-1-对溴苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-bromophenylamino)-1-(4-bromophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物5）
2,5-二氢-1-（3-氯苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-氯苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(3-chlorophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物6）
2,5-二氢-1-对氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-chlorophenylamino)-1-(4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物7）
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-bromophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物8）
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-chlorophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro -2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物9）
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(phenylamino) -1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -5- oxo--1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物10）。
本发明提供的上述化合物对人乳腺癌细胞、人结肠癌细胞、人宫颈癌细胞、人肺癌细胞的生长具有显著的抑制作用，特别是本发明提供的化合物1对上述四种癌细胞抑制作用非常显著。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
本发明所提供的化合物对肿瘤细胞尤其是人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞RKO、人宫颈癌细胞Hela、人肺癌细胞A549的生长具有显著的抑制作用，表现出较强的体外抗肿瘤活性和广谱抗肿瘤的特点，因此可作为抗肿瘤药物应用到肿瘤的预防与治疗中，并且该类化合物的制备过程简单易行，反应条件温和，反应原料价廉易得，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步说明本发明，其实施例在后面加以说明，给出了部分详细的实施方式和具体的操作过程。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1-10中的化合物合成方法参见文献(ACS. Comb. Sci. 2013, 15, 183–192)中报道的方法(Table 6) (a) 将丁炔二酸二酯(1 mmol)和芳香伯胺(1 mmol)加入装有甲醇溶剂(3 mL)的试管A中，室温下搅拌30 min; (b) 将芳香伯胺(1.6 mmol)、香草醛(3.5 mmol)、水杨酸(0.3 mmol)和醋酸铜(0.4 mmol)加入装有甲醇溶剂(3 mL)的试管B中，试管B反应液和试管A反应液混合，室温下搅拌至反应完成（用TLC监测反应）。用20×20的GF254薄层层析板，以石油醚∶乙酸乙酯 = 6∶1-1∶1的混合溶剂作展开剂，洗脱分离并纯化产物。
本发明依据上述合成方法分别得到实施例1~10的化合物。
实施例1
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯（methyl 4-(3-(trifluoromethyl)phenylamino) -1-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物1）54% yield, yellow solid, mp: 121–122 ºC; IR(KBr) ν max = 3783, 3354, 2923, 2851, 2309, 1701, 1640, 1451, 1330, 1273, 1167,1124, 1028, 881, 785, 688, 532; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.28 (s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53–7.35 (m, 6H), 6.83 (s, 2H), 6.66 (s,1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ=164.4, 163.7, 146.7, 145.7, 141.1, 138.9, 136.9, 131.2, 130.9,129.4, 129.0, 127.1, 126.0, 125.6, 122.2, 121.3, 121.1, 119.3, 119.2, 119.2,119.2, 114.5, 111.4, 109.2, 63.0, 55.9, 51.4 ppm; HR-ESI-MS for C27H20F6N2O5([M+H]+) Calcd: 567.1340; Found: 567.1340.
实施例2
2,5-二氢-1-苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
（ethyl 2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1-phenyl-4-(phenyl- amino)-1H-
pyrrole-3-carboxylate 化合物2） 58% yield, yellow solid, mp: 107– 108ºC; IR (KBr) ν max = 3294, 2929, 1693, 1599, 1507, 1375, 1231, 1122, 1032, 758,692, 506; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.40 –7.05 (m, 8H), 6.84 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.56 (s, 1H),4.05 (dt, J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm;13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 164.4, 164.0, 146.5, 145.4, 141.6, 138.7, 136.5,128.8, 128.4, 128.3, 125.7, 124.5, 122.9, 122.5, 121.6, 114.1, 109.9, 109.1,63.2, 60.2, 55.9, 53.4, 13.8 ppm; HR-ESI-MS for C26H24N2O5 ([M+H]+) Calcd:445.1758; Found: 445.1755.
实施例3
2,5-二氢-1-苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯 （methyl 2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1-phenyl-4-(phenyl- amino)-1H-
pyrrole-3-carboxylate 化合物3） 54% yield, yellow solid, mp: 183– 184ºC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.16 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40–7.06 (m, 8H), 6.83 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.81(s, 3H) , 3.58 (s, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 164.7, 164.0, 146.6,145.4, 141.8, 138.6, 136.5, 128.8, 128.4, 128.3, 125.8, 124.7, 122.9, 122.8,121.3, 114.2, 109.4, 109.2, 63.2, 55.9, 51.1 ppm.
实施例4
2,5-二氢-1-（3-三氟甲基苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-三氟甲苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(3-(trifluoromethyl)phenylamino) -1-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物4 ） 81% yield, yellow solid, mp: 70–71 ºC; IR(KBr) ν max = 3778, 2925, 2309, 1699, 1512, 1454, 1375, 1329, 1273, 1167, 1124,1032, 879, 792, 690; 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ= 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.50–7.35 (m, 6H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 0.9 Hz,1H), 5.83 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 164.1, 163.8, 146.7, 145.7, 141.0,139.0, 137.0, 129.4, 129.0, 127.2, 125.7, 125.5, 122.2, 121.3, 121.1, 119.1,114.4, 111.9, 109.2, 63.0, 60.6, 55.9, 31.5, 22.6, 14.0, 13.8 ppm; HR-ESI-MSfor C28H22F6N2O5 ([M+Na]+) Calcd: 603.1325; Found: 603.1328.
实施例5
2,5-二氢-1-对溴苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-bromophenylamino)-1-(4-bromophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物5）78%yield, Light brown solid, mp: 193–194 ºC; IR (KBr) ν max = 3779, 3709, 3355,2922, 2851, 2309, 1695, 1636, 1493, 1371, 1273, 1233, 1027, 822, 763, 659,505; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.22 (s, 1H), 7.54–7.33 (m, 6H), 7.11– 7.03 (m,2H), 6.82 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.15–4.02 (m,2H), 3.81 (s, 3H) , 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ=164.3, 163.7, 146.6, 145.6, 141.5, 137.5, 135.5, 131.9, 131.5, 127.6, 124.3,124.0, 121.5, 119.0, 117.6, 114.2, 110.8, 109.0, 62.9, 60.4, 56.0, 13.9 ppm;HR-ESI-MS for C26H22Br2N2O5 ([M+Na]+) Calcd: 622.9788; Found: 622.9782.
实施例6
2,5-二氢-1-（3-氯苯基）-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-（3-氯苯氨基）-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(3-chlorophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物6） 85%yield, yellow solid, mp: 78–79 ºC; IR (KBr) ν max = 3781, 3300, 2928, 2308,1698, 1640, 1590, 1516, 1477, 1369, 1270, 1124, 1032, 864, 771, 678, 546; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42–7.01 (m, 7H), 6.88–6.81 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.83(s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 164.2,163.8, 146.7, 145.6, 141.1, 139.8, 137.6, 134.5, 134.1, 129.7, 129.4, 127.5,125.8, 124.6, 122.7, 122.6, 121.4, 120.7, 120.4, 114.3, 111.5, 109.1, 63.0,60.5, 56.0, 31.5, 22.6, 14.0, 13.9 ppm; HR-ESI-MS for C26H22Cl2N2O5 ([M+Na]+)Calcd: 535.0798; Found: 535.0795.
实施例7
2,5-二氢-1-对氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(4-chlorophenylamino)-1-(4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物7） 82%yield, white solid, mp: 184–185 ºC; IR (KBr) ν max = 3302, 2924, 2851, 2309,1696, 1636, 1497, 1371, 1274, 1233, 1095, 1029, 826, 763, 653, 507; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 8.24 (s, 1H), 7.48–7.40 (m, 2H), 7.34– 7.20 (m, 4H),7.17–7.09 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.57 (s, 1H),4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ= 164.4, 163.7, 146.6, 145.6, 141.6, 137.0, 135.0, 131.1, 130.0,128.9, 128.5, 127.7, 124.0, 123.8, 121.5, 114.2, 110.6, 109.0, 63.0, 60.4,56.0, 13.9 ppm; HR-ESI-MS for C26H22Cl2N2O5 ([M+Na]+) Calcd: 535.0798; Found:535.0792.
实施例8
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 4-(4-bromophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物8） 78%yield, yellow solid, mp: 64–65 ºC; IR (KBr) ν max = 3302, 2926, 1696, 1641,1590, 1485, 1372, 1268, 1123, 1030, 771, 680; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 8.21(m, 1H), 7.66–7.01 (m, 8H), 6.83 (m, 2H), 6.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.74 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.14–4.04 (m, 2H), 3.87–3.77 (m,3H), 1.21–1.01 (m, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 164.2, 163.8, 146.7,145.6, 141.5, 141.1, 139.8, 137.6, 134.5, 134.1, 131.9, 131.5, 129.7, 129.4,127.5, 127.5, 125.8, 124.0, 122.6, 120.8, 120.4, 120.4, 114.3, 111.5, 110.9,109.1, 108.9, 63.0, 62.9, 60.5, 56.0, 31.5, 22.6, 14.1, 13.9 ppm; HR-ESI-MSfor C26H22BrClN2O5 ([M+Na]+) Calcd: 579.0293; Found: 579.0287.
实施例9
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（ethyl 4-(4-chlorophenylamino)-1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro -2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物9） 66%yield, yellow solid, mp: 123–124 ºC; IR (KBr) ν max = 3777, 3653, 2922, 2309,1696, 1591, 1498, 1370, 1268, 1028, 766, 669, 470; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=8.32–8.09 (m, 1H), 7.68–7.01 (m, 9H), 6.93–6.74 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.9 Hz,1H), 5.74 (m, 1H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 3.82 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.10 (m,3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 164.4, 164.2, 163.8, 146.6, 145.6, 145.6,141.0, 139.8, 137.6, 137.0, 135.0, 134.5, 134.1, 129.7, 129.4, 128.9, 128.9,128.5, 127.6, 127.5, 125.8, 125.7, 124.0, 123.8, 122.6, 121.4, 120.7, 120.4,120.4, 114.3, 111.5, 110.7, 109.1, 63.2, 63.0, 62.9, 60.5, 60.4, 56.0, 13.9,13.9 ppm; HR-ESI-MS for C26H22Cl2N2O5 ([M+Na]+) Calcd: 535.0798; Found:535.0794.
实施例10
2,5-二氢-1-间氯苯基-2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 （ethyl 1-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5- oxo-4-(phenylamino) -1H-pyrrole-3-carboxylate 化合物10） 91% yield, darkyellow solid,mp: 69–70 ºC; IR (KBr) ν max = 3300, 2929, 1696, 1640, 1591, 1513,1371, 1231, 1123, 1032, 864, 769, 682; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.21 (d, J =12.9 Hz, 1H), 7.74–6.97 (m, 9H), 6.89–6.76 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H),5.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.72–5.27 (s, 1H), 4.18–4.02 (m, 2H), 3.88– 3.75(m, 3H), 1.08 (m, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 164.2, 163.8, 146.6,145.6, 145.5, 141.1, 139.8, 137.6, 134.5, 134.4, 134.1, 129.7, 129.7, 129.4,128.8, 128.5, 127.9, 127.5, 125.8, 125.6, 124.8, 124.6, 123.0, 122.8, 122.7,122.6, 122.4, 121.4, 120.8, 120.4, 120.3, 114.3, 114.2, 111.5, 110.1, 109.1,63.0, 62.9, 60.5, 60.3, 56.0, 55.9, 31.5, 22.6, 14.1, 13.9 ppm; HR- ESI-MSfor C26H23ClN2O5 ([M+Na]+) Calcd: 501.1188; Found: 501.1192.
表1. 本发明提供的具有抗肿瘤活性的二氢吡咯酮化合物的具体结构式
MTT法检测该发明系列化合物的体外抗肿瘤活性
本发明所述二氢吡咯酮衍生物作为制备治疗多种癌症药物用途的药理研究，以临床上常用的广谱抗肿瘤药物——5-氟尿嘧啶（5-FU）作为阳性对照药物。
MTT法原理：四甲基偶氮唑盐(MTT)可在活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶的作用下被还原成蓝紫色结晶物，并沉积在细胞中，相反的，死细胞则无此功能。因蓝紫色结晶物的生成量与活细胞数成正比，通过使用二甲亚砜(DMSO)溶解细胞中沉积的蓝紫色结晶物，利用酶联免疫检测仪对溶液吸光度值（OD）进行测定，通过计算即可得出化合物对四种肿瘤细胞细胞活力的抑制程度。
MTT法实验步骤：分别选用乳腺癌细胞系（MCF-7）,结肠癌细胞系（RKO）,宫颈癌细胞系（Hela）以及肺癌细胞系（A549），采用MTT法进行检测。具体方法如下：消化对数生长期人肿瘤细胞，调整细胞数为 2×103 个/孔，接种到 96 孔细胞培养板（100 µl /孔），37℃，5% CO2 培养箱中培养24 h，更换完全培养基，每组加入按实验设定的梯度浓度化合物（化合物浓度分别设为1 μM、3 μM、10 μM、30 μM、100 μM），每组3个复孔，培养72 h后，每孔加入10μl MTT液，孵育4 h，终止反应，用酶联免疫检测仪测定每孔OD值（波长570 nm）。实验设不接种细胞且用完全培养基代替化合物组（空白组）和接种细胞且用完全培养基代替化合物组（对照组）。
按下列公式计算细胞生长抑制率：
抑制率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%
As: 实验孔（含有细胞的培养基、MTT、化合物）
Ac: 对照孔（含有细胞的培养基、MTT、无化合物）
Ab: 空白孔（不含细胞的培养基、MTT、无化合物）
根据药物在不同剂量下对细胞增殖的抑制率，通过GraphPad Prism 5软件计算出IC50值。
表2. 10种化合物及阳性对照药物作用肿瘤细胞的IC50值
以5-FU为对照物，对人乳腺癌细胞（MCF-7），人结肠癌细胞（RKO），人宫颈癌细胞（Hela）以及人肺癌细胞（A549）四组细胞的筛选，结果见表2所示。个别化合物的活性比5-FU弱，但大多数化合物的活性均要优于5-FU。其中，该类化合物对四种细胞中的RKO细胞抑制作用最强，结果最好的IC50值达到了0.936 μM，其次是MCF-7和A549细胞，最后是Hela细胞。另外化合物1对四种肿瘤细胞的IC50值均不大于3.5 μM，表明对四种细胞均有较好的抑制作用。
上述结果表明，本发明保护的化合物通式具有良好的体外抗肿瘤活性和广谱抗肿瘤的特点，而且可通过我们发现的高效、简便、原子经济、反应条件温和、能实现产物结构多样性和复杂性的四组份反应（ACS. Comb. Sci. 2013, 15, 183–192）来合成，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
Claims (4)
1.二氢吡咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述二氢吡咯酮衍生物结构式如式(1)所示：
其中，R2为C1-2烷氧基；R1为苯、单卤代取代苯或三氟甲基苯；R3为C6单芳基氨基、取代的C6单芳基氨基，取代基为卤素或全卤代的C1-2烷基；
所述抗肿瘤药物是抗乳腺癌药物、抗结肠癌药物或抗肺癌药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二氢吡咯酮衍生物为如下化学式中的一种：2,5-二氢-1-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、2,5-二氢-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、2,5-二氢-1-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-对溴苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-氯苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-对氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、或2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
3.二氢吡咯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述二氢吡咯酮衍生物为如下化学式中的一种：2,5-二氢-1-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、2,5-二氢-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、或2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
所述抗肿瘤药物为抗宫颈癌药物。
4.一种二氢吡咯酮衍生物，其特征在于，所述二氢吡咯酮衍生物为如下化学式中的一种：2,5-二氢-1-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸甲酯、2,5-二氢-1-苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-三氟甲苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-对溴苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(3-氯苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-对氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4- 对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-对氯苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、或2,5-二氢-1-间氯苯基-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
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| 含氮杂环化合物的多组份反应合成及其生物活性研究;朱秋华;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20101115(第2010年第11期);B014-19 * |
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Granted publication date: 20201002 Termination date: 20210808 |