FI100530B - Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi - Google Patents

Description

100530

Menetelmä substituoltujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan 1 io IL -n'r ®

Ar2 X

mukaisten farmaseuttisesti vaikuttavien substituoitujen 15 diaminoftaali-imidien tai niiden suolojen valmistamiseksi, mikäli suolanmuodostavia ryhmiä on läsnä, jossa kaavassa A, ja Aj merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, C,-C4-alkyyliä, C,-C4-alkenyyliä, C,-C4-alkanoyyliä tai jossa A, ja Aj merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)2- tai 20 ~(CH2)j-, Ar, ja Ar2 merkitsevät toisistaan riippumatta C3- C7-sykloalkyyliä, fenyyliä tai yhdellä tai useammalla tähteistä halogeeni, hydroksi, fenyyli, fenyyli-C,-(Valkoksi, di-(C,-C4-alkyyli) amino, syano, nitro, amino, C,-C4-alkoksi tai trifluorimetyyli, substituoitua fenyyliä, 25 ryhmä -C(=X)- on -C(=0)- tai -C(=S)-, ja R merkitsee vetyä tai C,-C4-alkyyliä, joka menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan II 30

Ari A · ^coor3 1 TY m A2- N"^/AssaX)R4 35 At2 mukainen yhdiste, jossa tähteillä Ar,, Ar2, A, ja A2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys ja R3 ja R, merkitsevät toisistaan riippumatta aryyliä tai alempialkyyliä, 2 100530

saatetaan reagoimaan kaavan III

HjN-R (III) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ja/tai

(a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä -C(=x)- on -C(=0)muutetaan Lawesson-reagenssin avulla kaavan I

10 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -C(=X)- on -C(=S)-, tai (b) yksi tai kaikki kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Ar, ja/tai Ar2 merkitsevät halogeenilla substituoitua fe- 15 nyyliä, fenyylissä Ar, ja/tai Ar2 olevat halogeeniatomit korvataan syanolla saattamalla yhdiste reagoimaan siirty-mämetallin syanidisuolan kanssa lämpötilavälillä 50 - 150 °C inertissä polaarisessa liuottimessa, tai 20 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa tähteet Ar, ja/tai

Ar2 merkitsevät fenyyliä, fenyylitähde tai -tähteet nit-rataan liittämällä yksi tai useampi nitroryhmä konsentroidussa tai 100 %:isessa typpihapossa lämpötilavälillä 0 - 100 eC inertissä liuottimessa, tai 25 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen tähteiden Ar, ja/tai Ar2 nitrosubstituentit pelkistetään aminoiksi hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollesa inertissä liuottimessa normaalipaineessa tai korkeintaan 5 barin ylipaineessa, tai 30 (e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar,:n ja/tai Ar2:n substituenttina on C,-C4-alkoksi, muutetaan eetterilohkai-sulla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hydroksisubstituoi-duksi yhdisteeksi miedoissa olosuhteissa boorihalogeni- 35 dien läsnäollessa inertissä liuottimessa lämpötilavälillä -80 - 0 °C, 3 100530 ja/tai muutetaan saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi.

Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on tä-5 män hakemuksen puitteissa etenkin seuraavat merkitykset: C,-C4-alkyyli on etenkin n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butvvli. etenkin etyyli ja ennen kaikkea metyyli.

10

Cj-C4-alkenyyli on esim. allyyli tai krotyyli.

Fenyyli on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla, etenkin yhdellä tai kahdella substituentilla, 15 joita ovat fenyyli, trifluorimetyyli; hydroksi; c,-C4-al-koksi, fenyyli-C,-C4-alkoksi, halogeeni, nitro, amino; di-C,-C4-alkyyli€unino ja syano.

C,-C4-alkanoyyli on etenkin formyyli, asetyyli, propionyy-20 li tai n-butyryyli, erityisesti asetyyli.

C3-C7-sykloalkyyli on erityisesti sykloheksyyli.

Halogeeni on etenkin fluori, kloori tai bromi, mutta se 25 voi merkitä myös jodia.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat ovat ennen kaikkea farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksi-30 siä suoloja. Esimerkiksi kaavan I mukaiset, emäksisiä ryhmiä sisältävät yhdisteet voivat muodostaa happoaddi-tiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, 35 fumaarihapon tai metaanisulfonihapon, tai aminohappojen, kuten arginiinin tai lysiinin kanssa.

4 100530

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden suoloihin kuuluvat edelleen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden (A,, K2 - vety) kompleksit siirtymämetalli-ionien, esim. kuparin, koboltin tai mangaanin kanssa.

5

Eristykseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja, esim. pikraatteja tai perkloraatteja. Terapeuttiseen käyttöön tulevat ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei-toksiset suo-10 lat, jotka ovat tästä syystä etusijalla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita, etenkin farmakologisesti käyttökelpoisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on spesifisiä esto-15 vaikutuksia, jotka ovat farmakologisesti mielenkiintoisia. Ensisijaisesti ne vaikuttavat proteiini-tyrosiini-kinaasi-estäjinä ja ne estävät tehokkaasti esim. epider-maalisen kasvutekijän (EGF) reseptorin ja c-erbB2-kinaa-sin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden. Näillä reseptorispe-20 sifisillä entsyymiaktiivisuuksilla on avainmerkitys usei den nisäkässolujen, mukaanlukien ihmisen solujen, etenkin epiteelisolujen, immuunijärjestelmän solujen ja keskus-ja perifeerisen hermoston solujen signaalinsiirrossa. Reseptori-assosioidun proteiini-tyrosiiniki naasin EGF-25 indusoitu aktivointi (EGF-R-PTK) on useissa solutyypeissä edellytyksenä solun jakautumiselle ja siten solupopulaation proliferaatiolle. Lisäämällä EGF-reseptori-spesifi-siä tyrosiinikinaasiestäjiä estetään siten näiden solujen lisääntyminen.

30 EGF-reseptori-spesifisen proteiini-tyrosiinikinaasin (EGF-R-PTK) esto voidaan osoittaa esim. menetelmällä, jonka ovat esittäneet C. House et ai. julkaisussa Europ.

J. Biochem. 140. 363 - 367 (1984). Keksinnön mukaisella 35 menetelmällä valmistetut yhdisteet estävät entsyymiaktiivisuuden 50%:isesti (IC») <1 μΜ:η konsentraatioissa. Edelleen ne estävät mikromolaarisella alueella esim. myös 5 100530 EGF-riippuvaisen soluiinjän, esim. epidermoidisen hiiren keratinosyyttisolulinjan solukasvun. Tämän solukasvun eston mittaamiseksi käytetään epidermaalisten Balb/MK-ke-ratinosyyttien EGF-stimuloitua soluproliferaatiota [mene-5 telmän selitys julkaisussa Meyer, T., et ai., Int. J.

Cancer 43, 851 (1989)]. Nämä solut ovat proliferoituak-seen suuressa määrin riippuvaisia EGF:n läsnäolosta [Weissmann, B. E., Aaronson, S. A., Cell 22· 599 (1983)]. Testin suorittamiseksi Balb/MK-solut (10.000/syvennys) 10 siirretään 96-koloisille mikrotiitterilevyille ja niitä inkuboidaan yön ajan. Testiaineet (liuotettuna DMSO:hon) lisätään erilaisissa konsentraatioissa (laimennussarjoina) , niin että DMSO:n loppukonsentraatio on korkeintaan 1 %. Lisäyksen jälkeen levyjä inkuboidaan kolmen päivän 15 ajan, jona aikana ilman testiainetta olevat kontrollivil-jelmät voivat läpikäydä vähintään kolme solunjakautumis-sykliä. MK-solujen kasvu mitataan metyleenisinivärjäyksellä. IC»-arvot määritetään kulloinkin kyseessä olevan testiaineen sinä konsentraationa, joka johtaa 50%:iseen 20 vähenemiseen verrattuna ilman inhibiittoria esiintyviin kontroi1ivi1j elmi in.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet estävät EGF-R-PTK:n lisäksi myös muita tyrosiinikinaase-25 ja, jotka osallistuvat troofisten tekijöiden välittämään signaalinsiirtoon, esim. ablkinaasia, src-kinaasien ryhmään kuuluvia kinaaseja ja c-erbB2-kinaasia (HER-2), sekä seriini/treoniini-kinaaseja, esim. proteiinikinaasia C, joilla kaikilla on merkitystä nisäkkäiden, mukaanlukien 30 ihmisen solujen kasvunsäätelyssä ja transformaatiossa.

c-erbB2-tyrosiinikinaasin (HER-2) esto voidaan osoittaa esim. EGF-R-PTK:n kohdalla käytetyn menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet C. House et ai. julkaisussa 35 Europ. J. Biochem. 140. 363 - 367 (1984). c-erbB2-kinaasi voidaan eristää tunnettujen käytäntöjen mukaisesti ja 6 100530 niiden aktiivisuus voidaan määrittää esim. julkaisun T. Akiyama et ai., Science 232. 1644 (1986) mukaisesti.

Siten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yh-5 disteitä voidaan käyttää myös näiden ja läheisten ty-rosiinikinaasien välittämien prosessien estämiseksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää esim. hyvänlaatuisten ja pahan-10 laatuisten tuumoreiden hoitamiseksi. Ne pystyvät saamaan aikaan tuumoriregressioita ja estämään tuumorin metasta-soitumista ja mikrometastaasien kasviin. Etenkin niitä voidaan käyttää epidermaalisessa hyperproliferaatiossa (psoriaasi), hoidettaessa epiteeliluonteisia neoplasioi-15 ta, esim. nisäkarsinoomeja, ja leukemioissa. Tämän lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää immuunijärjestelmän sairauksien ja tulehdusten hoitamiseksi, mikäli näihin sairauksiin liittyy proteiinikinaaseja. Yhdisteitä voidaan käyttää myös keskus- tai perifeerisen hermoston sairauk-20 sien hoitamiseksi, mikäli signaalinsiirtoon liittyy proteiinikinaaseja.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sekä yksinään että yhdessä muiden far-25 makologisesti vaikuttavien aineiden kanssa, esim. yhdessä (a) polyamiinisynteesientsyymin inhibiittoreiden, (b) proteiinikinaasin C inhibiittoreiden, (c) muiden tyrosii-nikinaasien inhibiittoreiden, (d) sytokiinien, (g) negatiivisten kasvunsäätelijöiden, esim. TGF-fi:n tai IFN-B:n, 30 (f) aromaatasinestäjien, (g) antiestrogeenien tai (h) . sytostaattien kanssa.

Seuraavassa menetelmien lähemmässä selityksessä symboleil la Ar,, Ar2, A,, A,, X, R, R3 ja R« on kulloinkin kaavan I 35 ja II yhteydessä esitetty merkitys, mikäli toisin ei ole esitetty.

7 100530

Keksinnön mukaisen menetelmän mukainen reaktio vastaa sinänsä tunnettua ftaalihappodiestereiden aminolyysiä ammoniakilla tai primaarisilla amiineilla. Reaktio tapahtuu aktivoitujen ftaalihappodiestereiden, esim. di(p-nitrofe-5 nyyli)esterin kanssa normaalisti huoneen lämpötilassa, dialempialkyyliestereiden kanssa sitä vastoin useimmiten ainoastaan korotetuissa lämpötiloissa. Edullisesti käytetään dimetyyliesteriä. Etenkin edullinen on dialempialkyyliestereiden reaktio liuottimessa, etenkin korkeassa 10 lämpötilassa kiehuvassa alkoholissa, esim. diolissa, kuten etyleeniglykolissa, 100 - 150 °C:n lämpötiloissa, esim. n. 120 °C:ssa, tai alempialkyyliestereiden reaktio ammoniakin tai kyseessä olevan kaavan II mukaisen amiinin kanssa samoissa lämpötiloissa liuottimen, esim. alkoho-15 Iin, kuten alempialkanolin, esim. metanolin tai etanolin läsnäollessa, tai edelleen ilman liuotinta, autoklaavissa korotetussa paineessa.

Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan esim. si-20 ten, että kaavan V

Me3SiO <Χ>°Κ3 TT w

McjSiO^-^COOR, mukainen sykloheksadieeni, jossa He merkitsee metyyliä,

30 saatetaan happokatalyysissä reagoimaan kaavan VI

AHN-Ar (VI) mukaisen aniliinin kanssa, jossa A merkitsee vetyä tai 35 alempialkyyliä [ks. Mätiin, Stephen A. ja Barron, Kenneth, J. Chem. Res. Synop. 8, 246 - 247 (1990)].

8 100530

Kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu esim. Diels-Alder-reaktion kautta ja se on esitetty samoin mainitussa kirjallisuudessa.

5 Epäsymmetristen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A, ja Aj ja/tai Ar, ja Ar2 ovat erilaisia, voidaan esim. kaavan V mukaiset yhdisteet saattaa reagoimaan kahden erilaisen kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa - esim. asteittain - ja eristää halutut kaavan II mukai-10 set yhdisteet kromatografisen erotuksen avulla.

Edelleen esim. kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa A, =

Aj - H, voidaan saattaa reagoimaan suhteessa 1:1 alempial kylointiaineen, esim. metyylijodidin kanssa, jolloin saa-15 daan epäsymmetrisiä kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa A, - alempialkyyli ja Aj = H. Jos alempialkylointiainetta käytetään ylimääränä, esim. 10:1, niin saadaan symmetrisiä kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa A, = Aj = alempialkyyli.

20

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Sopiva reagenssin ryhmän -C(=0)- muuntamiseksi ryhmäksi 25 -C(=S)— on esim. Lawesson-reagenssi (= 2,4-bis-(4-metok- sifenyyli)-2,4-ditiokso-l,3,2,4-ditiafosfetaani), jolloin reaktio suoritetaan esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, 30 °C:n - palautusjääh-dytyslämpötilan välisissä lämpötiloissa, etenkin palau-30 tusjäähdytyslämpötilassa.

•

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ar, ja/tai Ar2 merkitsee halogeenilla, etenkin bromilla substituoitua fe-nyyliä, voidaan muuntaa vastaaviksi johdannaisiksi, jois-35 sa yksi tai kaikki fenyylissä Ar, ja/tai Ar2 esiintyvät halogeeniatomit on korvattu syanolla, esimerkiksi saattamalla reagoimaan siirtymämetallin syanidisuolan, etenkin 9 100530

CuCNrn kanssa 50 - 150 °C:n lämpötiloissa, etenkin 60 -140 °C:ssa, inertissä polaarisessa liuottimessa, kuten N,N-dialempialkyylialempialkaanikarboksyylihappoamidissa, esim. dimetyyli£ormamidissa, lisäämättä katalysaattoria 5 tai lisäämällä tämän jälkeen katalysaattoria, esim. siir-tymämetallihalogenidia, kuten rauta(III)kloridia vesi-liuoksessa [ks. myös Rodenmund et ai., Ber. 52, 1749 (1916); von Braun et ai., Ann. 488. m (1931)].

10 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tähteet Ar, ja/tai Ar2, jotka merkitsevät substituoimatonta fenyyliä, voidaan nitrata toisistaan riippumatta liittämällä yksi tai useampi nitroryhmä, esimerkiksi tavanomaisissa olosuhteissa nitroryhmän liittämiseksi aromaateissa, esim. kon-15 sentroidulla tai 100%:isella typpihapolla 0 - 100 °C:n lämpötiloissa, etenkin 10-40 °C:ssa, inertissä liuottimessa, esim. orgaanisessa happoanhydridissä, kuten aset-anhydridissä. Jos tällöin muodostuu useita erilaisia tuotteita, joissa on nitroryhmien erilainen asema ja mää-20 rä, niin nämä voidaan erottaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esimerkiksi pylväskromatografisesti.

Tähteissä Ar, ja/tai Ar2 esiintyvät nitrosubstituentit voidaan pelkistää aminoryhmiksi, esimerkiksi hydraamalla 25 tavanomaisissa olosuhteissa, esim. hydraamalla nitroryhmien selektiiviseen pelkistykseen sopivien hydrauskataly-saattoreiden, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. syklisessä tai asyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, normaalipaineessa tai 30 korkeintaan 5 baariin korotetussa paineessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on C,-C4-a lkoksi tähde Ar,:n ja/tai Ar2:n substituenttina, voidaan muuttaa eet-terilohkaisulla vastaaviksi hydroksisubstituoiduiksi kaa-35 van I mukaisiksi yhdisteiksi. Eetterilohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetuissa olosuhteissa, esimerkiksi halogeeni-vetyhappojen, esim. bromivetyhapon tai jodivetyhapon läs- 10 100530 näollessa, liuottimen, esim. karboksyylihapon, esim. alempialkaanikarboksyylihapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa tai ilman liuotinta, lämpötiloissa, jotka ovat 20 eC:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välil-5 lä, tai edullisesti miedoissa olosuhteissa boorihalogeni-dien, erityisesti booritribromidin läsnäollessa, inertis-sä liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötilavälillä -80 - 0 eC, erityisesti välillä -50 - 20 °C.

10

Menetelmän mukaisesti saatavat vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on suolanmuodostavia ominaisuuksia, voi daan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla niiden suoloiksi, esim. käsittelemällä hapoilla tai niiden sopivilla joh-15 dannaisilla.

Yllä esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, liuottimien tai laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä käytet-20 tyjen reagenssien suhteen ja liuottavat nämä, tai näiden puuttuessa, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai neutraloivien aineiden läsnäollessa tai puuttuessa, riippuen reaktion ja/tai reaktioon osallistuvien aineiden tyy pistä alennetussa, normaalissa tai korotetussa lämpöti-25 lassa, esim. n. -80 eC:n - n. 200 °C:n, etenkin n. -20 °C:n - n. 150 °C:n lämpötila-alueella, esim. käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, atmosfäärisessä paineessa tai suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertissä atmosfäärissä, esim. typen atmosfäärissä.

30

Johtuen kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai vast, niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksen-35 mukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä, mikäli yhdisteet sisältävät suolan muodostavia ryhmiä, esim. emäksisiä ryhmiä, kuten amino- 11 100530 tai iminoryhmiä, myös sellaisia, jotka eivät ole sitoutuneet enempään kuin yhteen tyydyttymättömään hiiliatomiin, kuten ryhmät -NA,Ar, ja/tai -NAjATj keskisen fenyylirenkaan C-atomiin, jossa Ar, ja A, ja/tai Ar, ja Aj eivät ole si-5 toutuneet tyydyttymättömän hiiliatomin kautta.

Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa, tai niiden kiteet voivat sisältää esim. kiteytykseen käytetyn liuottimen.

10 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin.

15 Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai käytetään johdannaisen, esim.

20 suolan muodossa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettäväksi vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa. Etenkin edullisia 25 ovat enteraaliseen, etenkin oraaliseen, sekä parenteraa- liseen käyttöön tarkoitetut valmisteet. Valmisteet sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu hoidettavasta sairaudes-30 ta, sekä lajista, iästä, painosta ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.

4

Etenkin edullinen on farmaseuttinen koostumus, jota voidaan antaa lämminveriselle, etenkin ihmiselle, joka potee 35 sairautta, joka reagoi proteiinikinaasin estoon, esimerkiksi psoriaasia tai tuumoria, ja joka koostumus käsittää proteiinikinaasin estoon vaikuttavan määrän kaavan I mu- 12 100530 kaista yhdistettä tai sen suolaa, mikäli esiintyy suolan muodostavia ryhmiä, yhdessä vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.

5 Farmaseuttiset valmisteet sisältävät n. 5 % - n. 95 % vai kuttavaa ainetta, jolloin yksittäin annosteltavat käyttömuodot sisältävät edullisesti n. 20 % - n. 90 % ja ei-yk-sittäin annosteltavat käyttömuodot sisältävät n. 5 % - n. 20 % vaikuttavaa ainetta. Annosyksikkömuodot, kuten ra-10 keet, tabletit tai kapselit sisältävät n. 0,05 g - n. 1,0 g vaikuttavaa ainetta.

Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, ra-15 keistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien mukaisesti. Näin saadaan oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia siten, että vaikuttava aine yhdistetään yhden tai useamman kiinteän kantoaineen kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti, ja seos tai vast.

20 granulaatti käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi, mahdollisesti lisäämällä ylimääräisiä apuaineita.

Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiit-25 ti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelykset, esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelys, metyyliselluloosa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisellu-30 loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaat-ti. Ylimääräisiä apuaineita ovat ensisijassa juoksevuu-35 densäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stea-riinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsium-stearaatti ja/tai polyetyleeniglykoli.

13 100530

Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, poly-5 etyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyy-10 liselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepääl-lysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.

15 Oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia koostumuksia ovat samoin pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan ai-20 neen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten maissitärkkelyksen, sideaineiden ja/tai liuku-aineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu edullisesti 25 sopiviin nestemäisiin apuaineisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetyleenigly-koleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattorei-ta.

30 Muita oraalisia käyttömuotoja ovat esim. tavanomaisella tavalla valmistetut siirapit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen esim. suspendoidussa muodossa ja n. 5 %:n - 20 %:n, etenkin n. 10 %:n konsentraatiossa tai vastaavassa konsentraatiossa, joka tuottaa sopivan yksittäisannoksen 35 esim. annosteltaessa 5 tai 10 ml. Edelleen voidaan käyttää esim. myös jauhemaisia tai nestemäisiä konsentraatte- 14 100530 ja juomien valmistamiseksi, esim. maitoon. Tällaiset kon-sentraatit voi olla pakattu myös yksittäisannosmäärinä.

Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina 5 tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiili-vedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit.

10

Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijaisesti vesiliukoisessa muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen, esim. vesiliukoisen suolan vesiliuokset, tai vesipitoiset in-jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä paran-15 tavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabili-saattoreita. Tällöin vaikuttava aine voi esiintyä, mahdollisesti yhdessä apuaineiden kanssa, myös lyofilisaatin muodossa ja saattaa liuokseksi ennen parenteraalista 20 käyttöä lisäämällä sopivia liuottimia.

Liuoksia, joita käytetään esim. parenteraalisesti, voidaan käyttää myös infuusioliuoksina.

25 Keksintö mahdollistaa menetelmän yllä mainittujen sairaustilojen, etenkin sellaisten hoitamiseksi, jotka reagoivat proteiinikinaasien estoon. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa profylaktisesti tai terapeuttisesti, etenkin mainittuja 30 sairauksia vastaan vaikuttavana määränä lämminveriselle, esim. ihmiselle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, jolloin niitä käytetään etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Tällöin n. 70 kg painavalle annetaan päivittäisenä annoksena n. 0,1 g - n. 5 g, etenkin n. 0,5 g - n. 2 g 35 tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä .

15 100530

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina. Käytetään seuraa-via lyhenteitä: eetteri * dietyylieetteri; etyyliasetaatti « etikkahappoetyyliesteri; THF = tetrahydrofuraani; 5 DMF = N,N-dimetyyliformamidi; MS = massaspektri; FAB =

Fast Atom Bombardment.

Esimerkki 1; 4.5-bis(anilino)ftaali-imidi 10 Suspensio, jossa on 230 mg (0,7 mmoolia) 4,5-bis(anili-no)-ftaalihappodimetyyliesteriä 23 ml:ssa etyleeniglyko-lia, lämmitetään 120 °:seen. Siihen johdetaan sekoittaen 24 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pes-15 tään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/metanolilla 40:1 piihappogeelissä, tuote-fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saa-20 daan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, sp. 215 - 217 °, FAB-MS: 330 [M++H].

a) 4.5-bis (trimetwlisilwlioksi) svkloheksa-l, 4-dieeni- 1.2- dikarbokswlihappodimetwliesteri 25

Argonin atmosfäärissä liuos, jossa on 7,1 g (50 mmoolia) asetyleenidikarboksyylihappodimetyyliesteriä 30 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 12,5 g:aan (50 mmoolia) 2.3- bis(trimetyylisilyylioksi)-l,3-butadieeniä (95%:ista) 30 ja tämän jälkeen keitetään 19 tunnin ajan palautusjääh- dyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan suurtyhjössä (0,1 mbaaria, 124 - 127 °). Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisena, erittäin viskoosina öljynä, ‘H-NMR (CDC1,): S = 0,18 (s, 35 18H), 3,09 (S, 4H), 3,78 (s, 6H).

. f 16 100530 b) 4.5-bis (ani lino) ftaalihappodimetwl jester i

Liuosta, jossa on 5,6 g (15 mmoolia) 4,5-bis(trimetyyli-sililyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihap-5 podimetyyliesteriä ja 5,5 ml (60 mmoolia) aniliinia 60 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN HCl:ää, 50 ml:11a 10 kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka-tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, sp.

178 °, FAB-MS: 377 [M++H].

15

Esimerkki 2: 5.8-difenwli-5.8-diatsa-5.6.7.8-tetrahvdro-naftaleeni-2,3-dikarbokswlihappoimidi

Esimerkin 1 mukaisesti 40 mg (0,1 mmoolia) 5,8-difenyyli-20 5,8-diatsa-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleeni-2,3-dikarboksyy- lihappodimetyyliesteriä lämmitetään 4 ml:ssa etyleenigly-kolia 120 °:seen, jolloin sen läpi johdetaan sekoittaen 24 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pes-25 tään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/metanolilla 20:1 piihappogeelissä, tuote-fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saa-30 daan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 356 [M++H].

a) 5.8-difenwli-5.8-diatsa-5.6.7.8-tetrahvdro-naftalee-ni-2.3 -d ikar boksw 1 ihappod imetw 1 i ester i 35

Liuosta, jossa on 2,24 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyyli-silyylioksi)sykloheksa-l,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappo- 17 100530 dimetyyliesteriä (esimerkki la) ja 5,1 g (24 mmoolia) Ν,Ν'-difenyylietyleenidiamiinia 24 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös 5 liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN HCl:ää, 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan hek-saani/etyyliasetaatilla 3:1 piihappogeelissä, tuotefrak-10 tiot haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste oranssien kiteiden muodossa, FAB-MS: 402 [M+], 403 [M++H].

Esimerkki 3: 4.5-bis(4-fluorianilino)ftaali-imidi 15

Esimerkin 1 mukaisesti 290 mg (0,7 mmoolia) 4,5-bis(4-fluorianilino)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 22 ml:ssa etyleeniglykolia 120 °:seen ja sen läpi johdetaan sekoittaen 18 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos 20 jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 piihappo-25 geelissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste oranssien kiteiden muodossa, sp. >220 °C, FAB-MS: 336 [M++H].

a) 4.5-bis f 4-fluorianilino 1 ftaalihappodimetvvliesteri 30

Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-lyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi-metyyliesteriä (esimerkki la) ja 2,3 ml (24 mmoolia) 4-fluorianiliinia 60 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin 35 ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN

18 100530 HCl:ää, 50 ml:lla kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyyliase-taatti/heksaanilla 2:1 piihappogeeIissä, tuotefraktiot 5 haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/-heksaanista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, ‘H-NMR (CDC1,): S - 7,40 (s, 2H), 7,10 - 6,80 (m, 8H), 5,70 (lev. s, 2H), 3,83 (s, 6H) .

10

Esimerkki 4: 4.5-bis (4-bentswlioksi-anilino)ftaali-imidi

Esimerkin 1 mukaisesti 294,4 mg (0,5 mmoolia) 4,5-bis(4-bentsyylioksi-anilino)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmi-15 tetään 22 ml:ssa etyleeniglykolia 120':seen, jolloin sen läpi johdetaan sekoittaen 16 tunnin ajan ammoniakkikaa-sua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksel-20 la, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/metanolil-la 50:1 piihappogeelissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste punaisten kiteiden muodossa, sp. 187-9 °, FAB-MSs 542 25 [M++H].

a) 4.5-bis (4-bentswlioksi-anilino) ftaalihappodimetwli-esteri 30 Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-lyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi-metyyliesteriä (esimerkki la) ja 4,8 g (24 mmoolia) 4-bentsyylioksi-aniliinia 24 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdyte-35 tään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuote taan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN HCl:ää, 50 ml:11a kyllästettyä NaHC03:a ja kak- 19 100530 si kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyy-liasetaatti/heksaanilla 3:2 piihappogeelissä, tuotefrak-tiot haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaat-5 ti/heksaanista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste bei-gen väristen kiteiden muodossa, FAB-MS: 589 [M++H].

Esimerkki 5: 4.5-bis Γ 4-fN.N-dietvvliaminol-anilinolf taa-li-imidi-bishvdrokloridi 10

Esimerkin 1 mukaisesti 294,4 mg (0,5 mmoolia) 4,5-bis[N, N-dietyyliamino)-anilino]ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 22 ml:ssa etyleeniglykolia 120seen, jolloin sen läpi johdetaan sekoittaen 22 tunnin ajan ammoniakki-15 kaasua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/me-20 tanolilla 30:1 piihappogeelissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Punainen kiteinen haihdutusjäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja siihen lisätään 4,1 N HCl:ää (g) eetterissä. Kiteinen sakka suodatetaan ja kuivatetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten 25 kiteiden muodossa, sp. 228-30 eC, FAB-MS: 472 [M++H].

a) 4.5-bisΓ4-(N.N-dietwliamino)-anilinolftaalihappodime-tvvliesteri 30 Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-lyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi-metyyliesteriä (esimerkki la) ja 3,94 g (24 mmoolia) 4-(N,N-dietyyliamino)-aniliinia 24 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos 35 jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a 100530 20 vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan dikloorimetaani/meta-nolilla 400:15 piihappogeelissä, tuotefraktiot haihdutetaan ja kromatografoidaan uudestaan etyyliasetaatti/hek-5 saanilla 1:1 piihappogeelissä. Tuotefraktiot haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste vihreiden kiteiden muodossa, FAB-MS: 518 [M+] , 519 [M++H] .

Esimerkki 6: 4.5-bis(svkloheksvvliamino)ftaali-imidi 10

Esimerkin 1 mukaisesti 194 mg (0,5 mmoolia) 4,5-bis(syk-loheksyyliamino)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 15 ml:ssa etyleeniglykolia 120 °:seen, jolloin sen läpi johdetaan sekoittaen 12 tunnin ajan ammoniakkikaasua.

15 Reaktioseos jäähdytetään, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan 20 heksaani/etyyliasetaatilla 3:1 piihappogeelissä, tuote-fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste oranssien kiteiden muodossa, sp.

170-5 °C, FAB-MS: 342 [M++H] .

25 a) 4.5-bis(svkloheksvvliaminolftaalihappodlmetvvliesteri

Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-lyylioksi)sykloheksa-l,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi-metyyliesteriä (esimerkki la) 21,5 ml:ssa (188 mmoolia) 30 sykloheksyyliamiinia ja 4,5 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään peräkkäin 100 ml:11a 2N HCl:ää, 50 ml:11a kyllästettyä NaHC03:a ja kak-35 si kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyy-liasetaatti/heksaanilla 5:12 piihappogeelissä, tuotefrak- 21 100530 tiot haihdutetaan ja kromatografoidaan uudestaan etyy-liasetaatti/heksaanilla 1:4. Tällä tavalla saadaan otsik-koyhdiste keltaisen öljyn muodossa, FAB-MS: 388 [M+].

5 Sivutuotteena saadaan 4-sykloheksyyliamino-ftaalihappodi- metyyliesteri, joka muunnetaan esimerkin 6 mukaisesti 4-sykloheksyyliamino-ftaali-imidiksi. Tällä tavalla saadaan väritön jauhe, FAB-MS: 245 [M+], sp. 217-9 eC.

10 Esimerkki 7: 4.5-bis(4-metoksianilinolftaali-imidi

Esimerkin 1 mukaisesti 393 mg (0,9 mmoolia) 4,5-bis(4-me-toksianilino)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 25 ml:ssa etyleeniglykolia 120 °:seen, jolloin sen läpi joh-15 detaan sekoittaen 18 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reak-tioseos jäähdytetään, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja 20 haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyylia setaatti /heksaanilla 1:1 piihappogeeIissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsik-koyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, sp. 191-3 °C, FAB-MS: 390 [M++H] .

25 a) 4.5-bis(4-metoksianilino)ftaalihappodimetvvliesteri

Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-lyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi-30 metyyliesteriä (esimerkki la) ja 3,0 g (24 mmoolia) 4- anisidiinia 24 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin ajan * palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorime-taaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN HCl:ää, 35 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyyliasetaatti/hek- 22 100530 saanilla 1:1 piihappogeelissä ja tuotefraktiot haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona, FAB-MS: 437 [M++H].

5 Esimerkki 8; 4,5-bis(2-iodi-anilinolftaali-imidi

Esimerkin 1 mukaisesti 1,48 g (2,36 mmoolia) 4,5-bis(2-jodianilino)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 25 ml:ssa etyleeniglykolia 120 °:seen ja sen läpi johdetaan 10 sekoittaen 19 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan suolavedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti£aasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdute-15 taan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös suodatetaan dikloorimetaanilla piihappogeelin läpi, ja tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään keihuvasta dikloorimetaanista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muo-20 dossa, sp. 108-10 «C, FAB-MS: 582 [M*+H].

a) 4.5-bis(2-iodianilino)ftaalihappodimetvvliesteri

Liuosta, jossa on 2,4 g (6 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-25 lyylioksi)sykloheksa-1,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappodi- metyyliesteriä (esimerkki la) ja 5,3 g (24 mmoolia) 2-jo-dianiliinia 24 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea jäännös liuotetaan dikloorime-30 taaniin ja liuos pestään peräkkäin 20 ml:11a IN HCl:ää, 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO}:a ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan etyyliasetaatti/heksaanilla 2:1 piihappogeelissä ja tuo-35 tefraktiot haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyh diste keltaisen vaahdon muodossa. ‘H-NMR (DMSO-d*): $ - 7,91 (dxd, J, = 8, Jj 1, 2H) , 7,39 (dxdxd, J, - 10, J2 = 23 100530 8, J3 - 1, 2H), 7/32 (lev. s, 2H) , 7,22 - 7/05 (m, 2H), 7/01 (S, 2H) , 6,88 (txd, Jt = 8, J4 = 1, 2H) , 3,73 (s, 6H) .

5 Esimerkki 9: 4.5-bis(2-svaanianilino)ftaali-imidi

Liuosta, jossa on 581 mg (1 mmoolia) 4,5-bis(2-jodianili-no)ftaali-imidiä ja 197 mg (2,2 mmoolia) kupari(I)syanidia DMF:ssä, sekoitetaan 6 tunnin ajan 130 - 140 °C:ssa, 10 jolloin tummanruskea liuos muuttuu tummankeltaiseksi suspensioksi. Reaktioseos jäähdytetään 80 °C:seen ja se laimennetaan 8 ml:11a jääetikkaa. Jäähdytetään edelleen 60 -70 °C:seen ja sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 467 mg (2,88 mmoolia) rauta(III)kloridia 1,6 ml:ssa vettä 15 ja 300 jil:ssä kons. suolahappoa, ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisätään 2 ml vettä ja Hyflo Super Cel®:iä (piimää, valmistaja Fluka, Buchs, Sveitsi) ja suodatetaan Hyflo Super Cel®:in läpi, ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan kerran etikkaesterillä, yhdiste-20 tyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa vedellä, kerran kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uudelleen kaksi kertaa vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Muodostunut öljyinen ruskea kideseos kromatografoidaan etyyliasetaatti/heksaanil-25 la 2:3 piihappogeelissä. Tuotefraktiot haihdutetaan ja kiteytetään kiehuvasta dikloorimetaanista. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 380 (M++H) , sp. 279-80 eC.

30 Sivutuotteena saadaan 5-anilino-4-(2-syaanianilino)ftaali imidi keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 355 (M++H), sp. 115-7 °C.

24 100530

Esimerkki 10: 4.5-bis(2-nitroanilinoiftaali-imidi, 4-(4-nitroanilino-5-(2.4-dinitroanilino)ftaali-imidi ia 4.5-bis(4-nitroanilinolftaali-imidi 5 Seokseen, jossa on 12 mmoolia asetanhydridiä ja 24 moolia jääetikkaa ja 7,5 mmoolia typpihappoa (100%:ista), lisätään alle 20 °C:n lämpötiloissa 990 mg (3 mmoolia) 4.5- bis-(anilino)ftaali-imidiä. Sekoitetaan 20 minuutin ajan ja sitten reaktioseos kaadetaan jään päälle ja uute- 10 taan etikkaesterillä. Orgaaniset faasit pestään kerran kyllästetyllä NaHCO,:lla ja kerran vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja suodatetaan. Kromatografoimal-la kaksi kertaa piihappogeelissä dikloorimetääni/etikka-esterin gradientilla 1:1 - 3:1 saadaan seuraavat amorfi-15 set yhdisteet: 4,5-bis(2-nitroanilino)ftaali-imidi pu- naisenmustan jauheen muodossa, sp. 87 - 90 °C; 4-(4-nit-roanilino-5-(2,4-dinitroanilino)ftaali-imidi punaisenmus-tan jauheen muodossa, sp. 176-8°C, 'H-NMR (DMSO-d«): δ -9,25 (lev. s, 2H), 8,85 (d, J = 2,5, 1H), 8,16 (dxd, J, * 20 8, J2 - 2,5, 1H), 8,13 (d, j = 9, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (S, 1H), 7,17 (d, J « 9, 2H), 6,96 (d, J = 9,5, 1H); 4.5- bis(4-nitroanilino)ftaali-imidi punaisen, kiiltävän jauheen muodossa, sp. >250 °C, haj. - 105 °C:sta alkaen, H-NMR (DMSO-cU) : 9,22 (lev. s, 2H) , 8,12 (d, J = 9,1, 25 4H), 7,71 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,1, 4H) , ,JC-NMR (DMSO- dt): 168,9 s, 149,8 s, 139,6 S, 138,2 s, 128,2 s, 125,9 d, 116,2 d, 115,6 d.

Esimerkki 11: 4.5-bis(4-aminoanilino)ftaali-imidi 30

Liuosta, jossa on 38 mg (0,09 mmoolia) 4,5-bis(4-nitroanilino) f taali-imidiä 15 ml:ssa THF:ää, hydrataan käyttämällä katalysaattorina 10 % Raney-nikkeliä kolmen tunnin ajan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Reaktio-35 seos suodatetaan katalysaattorista ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste hieman kellertävän jauheen muodossa, sp. 154-7 °c, FAB-MS: 360 (M++H).

25 100530

Esimerkki 12: Kulloinkin suluissa esitettyjen esimerkkien mukaisesti valmistetaan: (a) 4,5-bis(4-jodianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 582 5 (M++H), sp. 246-47 °C (esimerkin 8 mukaisesti), (b) 4,5-bis(3-jodianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 582 (M++H) , sp. 244-5 °C (esimerkin 8 mukaisesti), (c) 4,5-bis(2,6-dibromianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 642 (M*+H), sp. 235-7 °C (esimerkin 8 mukaisesti), 10 (d) 4,5-bis(3-metoksianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 390 (M++H), sp. 169-71 °C, (e) 4,5-bis(2-metoksianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 390 (M++H), sp. 227-8 eC (esimerkin 7 mukaisesti), (f) 4,5-bis(4-trifluorimetyylianilino)ftaali-imidi, FAB-15 MS: 512 (M++H) , 'H-NMR (CD,OD) : 7,7 (s, 2H), 7,5 (d, 4H), 7,2 (d, 4H) (esimerkin 1 mukaisesti), sivutuotteena: (g) 4-syaanianilino-5-trifluorimetyylianilino-ftaali-imi-di, FAB-MS: 423 (M++H) , ‘H-NMR (CDCl,) : 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,2 (S, 1H), 6,1 (s, 20 1H) (esimerkin 1 mukaisesti), (h) 4,5-bis(4-bifenyyliamino)ftaali-imidi, FAB-MS: 482 (M++H), sp. 230-1 °C (esimerkin 1 mukaisesti), (i) 4,5-bis(4-syaanianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 380 (M++H) , sp. >250 °C, 'H-NMR (DMSO-dJ : 7,1 (d, 4H) , 7,6 25 (d, 4H), 7,7 (s, 2H) (esimerkin 9 mukaisesti), (j) 4,5-bis(3-syaanianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 380 (M++H), sp. 255-7 °C (esimerkin 9 mukaisesti),

Esimerkki 13: 4.5-bis (N-metwli-N-fenwliamino) ftaali-30 imidi

Esimerkin 1 mukaisesti 66 mg (0,16 mmoolia) 4,5-bis(N-me-tyyli-N-fenyyliamino)ftaalihappodimetyyliesteriä (esimerkki 14A) lämmitetään 5 ml:ssa etyleeniglykolia 120 35 °:seen ja sen läpi johdetaan sekoittaen 18 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräk- 26 100530 käin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan heksaa-ni/etyyliasetaatilla 1:1 piihappogeelissä, tuotefraktiot 5 yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsik-koyhdiste heikosti keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 358 [M++H], ‘H-NMR (CDC13) : 3,05 (s, 6H) .

Esimerkki 14: 4- (N-metyvli-N-fenvvliamino) -5-anilino-10 ftaali-imidi

Esimerkin 1 mukaisesti 160 mg (0,41 mmoolia) 4-(N-metyy-li-N-fenyyliamino)-5-anilinoftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 12 ml:ssa etyleeniglykolia 120':seen ja sen 15 läpi johdetaan sekoittaen 18 tunnin ajan ammoniakkikaa- sua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haih-20 dutusjäännös kromatografoidaan heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 piihappogeelissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste heikosti keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 344 [M++H], 'H-NMR (CDClj) : 3,28 (S, 3H) .

25 a) 4.5-bis fN-metwli-N-fenvvliamino)ftaalihappodimetvvli-esteri f Ai ia 4-(N-metwli-N-fenwliamino1 -5-anilinoftaa-lihappodimetvvliesteri fB) 30

Liuosta, jossa on 564 mg (1,5 mmoolia) 4,5-bis(anilino)-ftaalihappodimetyyliesteriä (esimerkki Ib) 5 ml:ssa asetoni tr iiliä, kuumennetaan metyylijodidin (0,93 ml, 15 mmoolia) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (442 mg, 3,2 35 mmoolia) kanssa pommiputkessa 16 tunnin ajan 80 °C:seen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös digeroidaan kaksi kertaa dikloorimetaanissa, suodatetaan ja suodos 27 100530 haihdutetaan. Kromatografoimalla useita kertoja heksaa-ni/etyyliasetaatilla piihappogeelissä saadaan otsikkoyh-disteet hieman kellertävien jauheiden muodossa. (A): FAB-MS: 504 [M++H] ; (B) : FAB-MS: 391 [M*+H] .

5

Esimerkki 15: 4.5-bis (anilino) -N-metwli-f taali-iroidi

Esimerkin 1 mukaisesti 376 mg (1 mmoolia) 4,5-bis(anili-no)ftaalihappodimetyyliesteriä lämmitetään 33 ml:ssa ety-10 leeniglykolia 120 °:seen ja sen läpi johdetaan sekoittaen 18 tunnin ajan metyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään peräkkäin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaa-15 tiliä ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 piihappogeelissä, tuote-fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste heikosti keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 344 [M++H] , sp. 195-6 °C.

20

Esimerkki 16: 4,5-bisfanilino)-tioftaali-imidi Γ= 5.6-bis (anilino)-isoindol-l-oni-3-tioni)

Liuokseen, jossa on 100 mg (0,3 mmoolia) 4,5-bis(anili-25 no)ftaali-imidiä (esimerkki 1) 15 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään 138 mg (0,36 mmoolia) Lawesson-reagenssia [= 2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-2,4-ditiokso-l,3,2,4-di-tiafosfetaania] ja keitetään 4 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Reaktioseos haihdutetaan ja kromatografoidaan 30 suoraan piihappogeelissä heksaani/etyyliasetaatilla 2:1. Tuotefraktiot haihdutetaan. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 346 [M++H] .

100530 28

Esimerkki 17: 4.5-bis(anilino) -N'.tf-propan-l. 3-divvli-ftaali-imidi

Autoklaavissa liuotetaan 457 mg (1 mmoolia) 4,5-bis(ani-5 lino-N*,NJ-propan-3-diyyli-ftaalihappodimetyyliesteriä 5 ml:aan metanolia ja 15 ml ammoniakkia käytetään amidin muodostamiseksi. Suljettua autoklaavia kuumennetaan 24 tunnin ajan 120 °C:seen, tämän jälkeen se jäähdytetään, avataan ja ammoniakki puhalletaan pois typellä. Jäännös 10 huuhdellaan etikkaesterillä, suodatetaan ja suodos kroma- tografoidaan piihappogeelissä heksaani/etikkaesterillä 3:1. Tuotefraktiot haihdutetaan ja kiteytetään heksaani/-etikkaesteristä. Tällä tavalla saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 370 [M++H].

15 a) 4.5-bis f anilino) -N'.N'-propandivyli-ftaalihappodimetw-liesteri ia 4.5-bis (N-allwli-anilino)ftaalihappodimetvv-liesteri 20 Liuokseen, jossa on 3,76 g (10 mmoolia) 4,5-bis(anilino)-ftaalihappodimetyyliesteriä (esimerkki Ib) 15 ml:ssa HMPT:tä (heksametyylifosforihappotriamidia) tai DMPU:ta, lisätään huoneen lämpötilassa argonin atmosfäärissä 0,6 g (15,4 mmoolia) natriumamidia ja lämmitetään 30 minuutin 25 ajan 60 °C:seen. Syvänpunainen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja evakuoidaan 5 minuutin ajan (1 torria). Tämän jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,5 ml (15,2 mmoolia) l-bromi-3-klooripropaania 2 ml:ssa THF:ää ja reaktioseosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen läm-30 pötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään perusteellisesti vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoi-daan piihappogeelissä heksaani/etikkaesterillä 5:1. Tällä 35 tavalla saadaan otsikkoyhdisteet: 4,5-bis (anilino)-N*, N5-propandiyyli-ftaalihappodimetyyliesteri värittömien kiteiden muodossa, FAB-MS: 417 [M++H], ja 4,5-bis(N-allyy- 29 100530 lianilino)ftaalihappodimetyyliesteri värittömän öljyn muodossa, FAB-MS: 457 [M++H].

Esimerkki 18: Esimerkkien 13 - 17 mukaisesti valmiste-5 taan: (a) 4-(N-asetyyli-N-fenyyli)amino-5-anilino-ftaali-imidi, FAB-MS: 372 [M++H], 'H-NMR (DMSO-d«): 2,05 (s, 3H) (esimerkin 14 mukaisesti), 10 (b) 4,5-bis(N-allyylianilino)ftaali-imidi, FAB-MS: 410 (esimerkin 17 mukaisesti).

Esimerkki 19: Valmistetaan 5000 kapselia, jotka sisältävät 0,25 g vaikuttavaa ainetta, esim. jotakin esimerkeis-15 sä 1 - 16 valmistettua yhdistettä:

Koostumus: vaikuttavaa ainetta 1250 g talkkia 180 g 20 vehnätärkkelystä 120 g magnesiumstearaattia 80 g laktoosia 20 g

Menetelmä: Jauhemaiset aineet painetaan seulan läpi, jon-25 ka silmäkoko on 0,6 mm, ja sekoitetaan. Kulloinkin 33 g:n annoksia seosta täytetään kapselitäyttökoneella gelatii-nikapseleihin.

Esimerkki 20: 4-anilino-5-(4-hvdroksi-anilino1ftaali-imi-30 di

Liuokseen, jossa on 359,4 mg (1 mmoolia) 4-anilino-5-(4-metoksi-anilino)ftaali-imidiä 5 ml:ssa kloroformia, tiputetaan -40 ° - -30 °:ssa liuos, jossa on 186 μΐ (2 mmoo-35 lia)booritribromidia 5 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta hämmennetään 5 tunnin ajan -30 °:ssa ja sen jälkeen sammutetaan 5 ml:11a vettä -30 °:ssa. Reaktioseos lämmite- 30 100530 tään huoneenlämpöön ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kromato-grafoidaan etyyliasetaatti/heksaanilla 1:1 jäävedellä 5 (kaksoisvaippa) jäähdytetyssä piihappogeelipylväässä valolta suojaten, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, FAB-MS: 346 [M++H].

10 a) 4-anilino-5-(4-roetoksi-anilino)ftaali-imidi

Samoin kuin esimerkissä 1 0,7 g (1,7 mmoolia) 4-anilino- 5-(4-metoksi-anilino)ftaali-imidiä 20 ml:ssa etyleenigly-kolia lämmitetään 120 °:seen, jolloin siihen johdetaan 15 sekoittaen 18 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat tifaasit pestään peräkkäin kaksi kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös 20 kromatografoidaan etyyliasetaatti/heksaanilla 1:1 piihap- pogeelissä, tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan otsikkoyhdiste keltaisten kiteiden muodossa, sul.p. 266-267 e, FAB-MS: 360 [M++H].

25 b) 4-anilino-5-(4-metoksi-anilino^ ftaalihappodimetvvlies- teri ia 4.5-bis(4-metoksioksi-anilinolftaalihappodimetvv-liesteri

Liuos, jossa on 4,8 g (12 mmoolia) 4,5-bis(trimetyylisi-30 lyylioksi)sykloheksa-l,4-dieeni-l,2-dikarboksyylihappo- dimetyyliesteriä (esimerkki la), 2,6 g (24 mmoolia) p-anisidiinia ja 2,2 ml (24 mmoolia) aniliinia 48 ml:ssa jääetikkaa keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan, tummanruskea 35 jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään peräkkäin 40 ml:11a IN HCl:ää, 100 ml:11a kyllästettyä NaHCO,:a ja kaksi kertaa 100 ml:11a vettä, kuivataan mag- 31 100530 nesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kromatografoidaan etyyliasetaatti/heksaanilla 1:3 piihappogeelissä ja tuotefraktiot haihdutetaan kuiviin. Ensimmäisistä tuotefraktioista saadaan tällä tavalla 4,5-5 bis(4-metoksi-anilino)ftaalihappodimetyyliesteri keltaisen vaahdon muodossa, FAB-MS: 437 [M++H]. Haihdutusjäännös seuraavista tuotefraktioista kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista ja saadaan 4-anilino-5-(4-metoksi-anilino)ftaalihappodimetyyliesteri keltaisten 10 kiteiden muodossa, sul.p. 122-124 e, FAB-MS: 407 [M++H].

Claims (6)

100530

1. Analogiamenetelinä kaavan I 5 Ar, O , 1 // Ai-Nv^V"Cx T T ,N'R ω a2-kV-c : x

10 Ar2 mukaisten farmaseuttisesti vaikuttavien substituoitujen diaminoftaali-imidien tai niiden suolojen valmistamiseksi, mikäli suolanmuodostavia ryhmiä on läsnä, jossa kaa-15 vassa A, ja A2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, C,-C4-alkyyliä, C,-C4-alkenyyliä, C,-C4-alkanoyyliä tai jossa A, ja Aj merkitsevät yhdessä ryhmää -(CH2)2- tai - (CH2)j-, Ar, ja Ar2 merkitsevät toisistaan riippumatta C5-C7-sykloalkyyliä, fenyyliä tai yhdellä tai useammalla 20 tähteistä halogeeni, hydroksi, fenyyli, fenyyli-C,-C4-al- koksi, di-(C,-C4-alkyyli)amino, syano, nitro, amino, C,-C4-alkoksi tai trifluorimetyyli, substituoitua fenyyliä, ryhmä -C(=X)- on -C(=0)- tai -C(=S)-, ja R merkitsee vetyä tai C,-C4-alkyyliä, 25 tunnettu siitä, että kaavan II Ar, 30 TT <n) Ar-N^^COOR* Ar2 35 mukainen yhdiste, jossa tähteillä Ar,, Ar2, A, ja A2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys ja R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta aryyliä tai alempialkyyliä, 100530 saatetaan reagoimaan kaavan III HjN-R (III) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ja/tai (a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä -C(=X)- on -0(=0)-, muutetaan Lawesson-reagenssin avulla kaavan I 10 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmä -C(=X)- on -C(=S)-, tai (b) yksi tai kaikki kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Ar, ja/tai Ar2 merkitsevät halogeenilla substituoitua fe- 15 nyyliä, fenyylissä Ar, ja/tai Ar2 olevat halogeeniatomit korvataan syanolla saattamalla yhdiste reagoimaan siirty-mämetallin syanidisuolan kanssa lämpötilavälillä 50 - 150 °C inertissä polaarisessa liuottimessa, tai 20 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa tähteet Ar, ja/tai Ar2 merkitsevät fenyyliä, fenyylitähde tai -tähteet nit-rataan liittämällä yksi tai useampi nitroryhmä konsentroidussa tai 100 %:isessa typpihapossa lämpötilavälillä 0 - 100 °C inertissä liuottimessa, tai 25 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen tähteiden Ar, ja/tai Ar, nitrosubstituentit pelkistetään aminoiksi hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollesa inertissä liuottimessa normaalipaineessa tai korkeintaan 5 barin ylipaineessa, tai 30 (e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar,:n ja/tai Ar,:n substituenttina on C,-C4-alkoksi, muutetaan eetterilohkai-sulla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hydroksisubstituoi-duksi yhdisteeksi miedoissa olosuhteissa boorihalogenidi- 35 en läsnäollessa inertissä liuottimessa lämpötilavälillä -80-0 °C, 100530 ja/tai muutetaan saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaa-5 timuksen 1 kaavan I mukaisen 4,5-bis(anilino)ftaali-imi- din valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavaksi substituoituja lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaa-10 timuksen 1 kaavan I mukaisen 4,5-bis(4-fluorianilino)- ftaali-imidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavaksi substituoituja lähtöaineita.

15 Patentkrav