TW204341B - - Google Patents

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20434X A 6 B6 五、發明説明（L ) 本發明關於式I化合物

At Α,-Ν //

N-R A2-N_ λτ2 式中Ai和A2各為氫 、醯基、低烷磺醯基 形成未取代之或低烷 和Ar 2各為芳基、雜

C

X (I) 、低烷基、低烯基、低炔基、芳基 或芳磺醯基；或式中Ai$A2合而 基-或羥基取代之低次烷基；A r i 芳基、未取代或取代之環烷基；基 C ( = X)-為-C (=0) -、 -C ( = S)

CH 或-C ( = CR ! R 2 ) 請 先 閱 請 之 注· 意 事 項 再 頁 裝 其中R 1和R 2各為氫 低烷基、芳基、胺基 均為氫，Ari和ΑΓ2 ,則R不得為苯基； :這些化合物之製法 些化合‘物在人體和動 或低烷基；R為氫、低烷基、芳基 、羥基或低烷氣基；但當61和八2 皆為苯基及基- C( = X)_為- C( = 0)-時 並關於其鹽，指成鹽基存在時而言 :含這些化合物之醫藥組成物；這 物體治療或B藥組成物製備上的用 打 途 意 列 下 之 内 圍 範 案 本 在 有 好 最 詞 語 用 通 之 用 所 文 後 前 義 4 含 及 4 违 多 足 其 尤 且 7 含 及 7 逹 多 有 示 表 字 ·”· 經濟部中央標準局印製 仲最 基基 丁庚 異正 、或 基基 丁 己 正正 0 、 、 基基基 之丙戊 子異新 原 、 、 C 基基 個丙戊 2 正正 或是 、 1 好基 有最丁 是基叔 其烷 、 尤低基 更 丁 甲 4(210X 297 公发） 五、發明説明（2 ) 有 〇 是 基好 甲最 是且 其 7 尤2-,有 基基 乙烯 是低 好 基有 烯基 丁炔 或低 基 炔 丙 或 基 有炔 是丁 好 2 最或 且基 A 6 B6 烯 丙 為 如 例 子 原 C 値 炔 丙 為 如 例 子 原 C 個 基 基 桊 和 基 苯 此 ο » 基基 甲萘 氣2-三或 為1-如如 例基 基萘 烷或 低基 之苯 代是 取好 素最 鹵基 被芳 者或 述個 所一 基是 苯其 就尤 文且 下個 如多 其或 尤個 ,1 的經 代或 取的 或代 的取 代未 取是 未好 為最 可基 的 代基 取烷 基次 代低 取 、 之基 出炔 選低 中 、 者基 列烯 下低 從 、 基 苯 如 例 基 烴 芳値基 〇 二烷 子 原 C 之0 相 兩 至 接 3a-a (請先聞讀背面之注意事項再A '本頁) .蛑. 苯 或 基 烷 基 苯、 基 氣 佰 T院 基低 苯 、 、基 基羥 烷之 環如 、例 被基 如氣 例醛 ，烷 基低 0 、 之基 代氣 取烷 ;低 基- 硫 、 烷基 低羰 、氣 基烷 赶低 %' 基基 胺羧 烷、 低基 二醛 、磺 基烷 胺低 烷 、 低基 、醛 基磺 胺亞 、烷 素低S、 、基 基化 醯醚 甲 ·’ 胺基 烷羥 低 N-基基 、烴苯 基之 、 酵代基 甲取S 氛基烷 基 氣 烷 低 胺氣 烷烷 低低 二如 N-例 N,基 、羥 基 氣 苯 基 mMs 及t低 基鹵· 0 , 甲基 基 氣二 撐 烷 低 或 基 氧 炔 低、 基 氣 基 氣0 烷 低 如 例 基 羥 化 6B 子 C 之0 相 兩 至 接基 連苯 原 苯 或 基 醛 烷 低 今 經濟部中央揉準局印裂 基基 S?硫 化苯 ® 、 ; 基 基硫 矽烷 ·’低 Μ 基 氣苯 SS、 甲基 苯硫 〈(=烷 基低 氧如 琺例 化 氧 被 或 其 醯 磺 亞 烷 低 基 基 烷 低 基 酷 磺 亞 苯 、 基 磺 亞 烷 低- 基 苯 甲 4(210X 297公发） A6 B6 204341 五、發明説明（3 ) 請 先 Μ 讀 if 面 事 項 再 V唭 打 、低烷磺醛基[-S(02)-低烷基]、苯基-低烷磺酵基或 苯磺醛基；鹵素；硝基；胺基；單烴胺基例如低烷胺基 、環烷胺基、苯基-低烷胺基或苯胺基；二烴胺基例如 二低烷胺基、H-低烷基-H-苯胺基、N-低烷基-N-苯基-低烷胺基、低烷撐胺基、被-0-、-S —或NR”（其中R”為氫 、烷基或醛基）間隔之低烷撐胺基；酵胺基例如低烷醯 胺基、苯基-低烷醯胺基或苯羰胺基（Θ苯甲醛胺基）；醒 基例如低烷醛基、苯基低烷醛基或苯羰基（二苯甲醯基） ;羧基；酯化羧基例如低烷氣羰基；醯胺化羧基例如胺 甲醛基、N-低烷胺甲酵基、Ν,Ν-二低烷胺甲醛基、H-羥 基胺甲醯基或Ν -苯胺甲醯基；氰基；磺基（S〇3H);酯 化磺基例如低烷氣磺醛基；醛胺化磺基，例如胺磺醛基 (S 0 2 N Η 2 )、N -低烷胺磺匿基、N , H -二低烷胺磺匿基或 Ν -苯胺磺匿基；作為取代基之苯基各為未取代的或經低 烷基、低烷氣基、羥基、鹵素及/或被三氰甲基取代。 R最好選自上述界定者之中，惟芳基除外。 綠 雜芳基係芳香性之雜環基，最好經由環中C原子連接 ，其特別是5 -或6 -員之環，例如眯唑基、三唑基、吡啶 基、嘧啶基或三嗪基，尤其是毗啶基，這些基為未取代 或經例如之低烷基、羥基、低烷氧基、齒素、氰基及/ 經濟部中央標準局印*!. 〇 -或 代 2 2 取為為 基如如 甲例例 想基基 三啶唑 經吡眯 或 基 啶 吼 I 4 或 基 唑 咪 甲 4 (210X 297 公沒） 204341 A6 B6 3!濟部中央標準局印製 五、發明説明（4 ) 三唑基例如為1,2,4 -三唑-3-或4 -基或1,2,3 -三唑- 4- 基。 嘧啶基例如為2-, 4 -或5 -嘧啶基。 三嗪基例如為1,3,5-三嗪-2-基。 Ai*A2合而所成之低次烷基為未分支的，尤其是 (CH2)n基其中η為1-4且最好是2或3者，其最好未 被取代但亦可被低烷基或羥基取代。 連接苯環内兩相鄰C原子之低次烷基最好是C3 -C4 次烷基，例如1,3 -次丙基或1,4 -次丁基。 連接兩相鄰C原子之低烷撐二氣基最好是Ci -C2烷 撐二氣基例如甲撐二氣基或1,2-乙撐二氣基。 低烷撐胺基最好是C4 -C7且尤其是C4 -C5烷抟亞胺 基例如哌啶基。被- 0-、-S -或- NR”間隔之低烷撐亞胺基 最好是C4 -C7且尤其是C4 -C7烷撐亞胺基其中環内C 原子已被對應之雜基置換者，尤其是嗎啉基、硫代嗎啉 基、哌嗪共域4 -低烷基-或4 -低烷醯基-哌嗪基。 醛基最好是低烷匿基、齒素-低烷醛基、芳基-低烷醯 基或芳羰基。醛基尤其為低烷醯基。 低烷醛基最好為甲醛基、乙醛基、丙醯基、正丁醛基 、特戊趦基或戊醯基，尤其足乙酷基。 芳基-低烷基最好是苯基-低烷基，尤其是苄基。 環烷基最好是C3-C8-,尤其是Cs-C7之琿烷基， 分別意指含有3-8個及5-7個琿中硪原子，然其亦可經 (請先閱讀背面之注意事項再访本頁) .綠. 甲 4(210Χ 297公发） 204341 Λ 6 Β6 經濟部中央梂準而员工消#合作社印製 五、發明説明（S ) 低烷基或羥基取代。 鹵素尤其是氟、氣和溴，但亦可為碘。 具有成鹽基之本發明化合物的鹽尤其是藥用之無毒性 鹽，例如具有鹼性基之式I化合物可形成酸加成鹽，例 如可與無機酸似鹽酸、硫酸或磷酸或與適宜之有機羧酸 或磺酸例如乙酸、反丁烯二酸或甲磺酸或與胺基酸如阿 全胺酸或離胺酸形成之。具有酸性基例如羧基之式I化 合物可形成例如之金屬鹽或銨鹽，如鹺金屬鹽和鹼土金 屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣等之鹽，亦可與胺或後述之 合適有機胺形成銨鹽：低烷胺例如三乙胺、羥基-低烷 胺例如2 -羥基乙胺、雙（2 -羥乙基）胺或三（2 -羥乙基）胺 ，羧酸之鹼性脂族酯例如4 -胺基苯甲酸2 -二乙胺乙酯、 低烷撐二胺，例如1-乙基哌啶、環烷基胺例如二環己基 胺或苄胺例如Ν, Ν’-二苄基乙二胺、二苄基胺或苄基-苯 乙胺。兼有酸性基和齡性基之化合物亦可形成内鹽，即 兩性離子型。 本發明化合物之鹽亦包括式I (A: Α2 =Η)之化合物與 過渡金颶例如銅、鈷或链離子所成之錯鹽。 為了分離或純化，亦可用不含藥用之囅，例如苦味酸 鹽或過氮酸鹽.只蕖用之無贵性鹽在治療上用之，是故 以逭些者為佳。 本發明化合物具備有價值之性質，尤其是藥性，彼等 特別顯現出在藥理上有關之特殊抑制活性，彼等尤其作 -7 - (請先閱讀背面之注意事項再埼寫本頁) 訂- 線< 本紙張尺度逍用中Β國家樣準（CNS)肀4規格(2)0x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 2〇434i Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準而β工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) 用為蘇胺酸（酪胺酸）蛋白激酶之抑制劑而顯現出對表 皮生長因子（EGF)和c-erb B2激酶受體的蘇胺酸激酶活 性之強力抑制。這些受體專一之酵素活性在大部份哺乳 動物細胞包括人體細胞且尤其是表皮細胞、免疫条統细 胞和中央及周圍神經条統細胞内之訊息傳逹擔任朗鍵角 色。受體有關之蘇胺酸蛋白激酶的EGF誘發之激活（EGF -R-PTK)在各型細胞内為細胞分裂及從而為細胞群繁殖 之先決條件，加入EGF -受體專一之蘇胺酸激酶的抑制劑 是以可抑制那些細胞之再生。 例如採用C. House諸氏在歐州生物化學140期363-367 頁（1984)中發表之方法來證明EGF -受體專一之蘇胺酸蛋 白激酶之抑制作用。本發明化合物以50UIC 50)0.1-10 徹Μ耳濃度抑制酵素活性，再者，亦在此微其耳範圍内 ，彼等也顯現出對依iNEGF細胞糸例如鼠表皮角質細胞 糸之抑制作用。為了測定對細胞成長之該抑制作用，使 用EGF刺激之表皮Balb/MK角質細胞之繁飱（該法之説明 請參看 Meyer, T. et al·， Int. J Cancer 43, 851 (1989)),這些細胞之繁飱高度依钊EGF之存在（Weiss-n a η η , Β. Ε. Aaronson , S. Λ . , Cell 32，599( 1 98 3 ) ) 〇 為了進行該試驗，將Balb/MK細胞（10000孔）轄移至96孔 徹置抗歷（mic「〇fitre)測定板並培育一夜，加入不同濃 度（作一糸列之沖稀）之試驗物質（溶入D M S 0 )以使I) M S 0最 後濃度不大於1 % ,加入後，將此等板培育三天，在其間 (請先閱讀背面之注意事項再螃寫本頁) 本紙張尺度逍用中Β1國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 81. 5. 20.000(H) 204341 Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) ，無試驗物質之對照培養物能起至少三次細胞分裂週期 ,ΜΚ细胞之成長可由次甲藍染色之測定之。1C 5〇值界定 為在與無抑制劑之對照培養物比較下能減少50%之待試 驗物質之濃度。 除抑制EGF-R-PTK外，本發明化合物亦能抑制涉及由 ”滋養因子例如abl激酶、src -激酶和c-erb Β2激酶 (HER-2)與絲胺酸/息寧胺酸激酶例如蛋白激酶C”調協訊 息傳逹的其他蘇胺酸檄酶，所有這些激酶均參與哺乳動 物包括人類之細胞的生長調節和變易。 例如仿EGF-R-PTK所用之C.House諸氏在歐州生物化學 140期363-367頁（1984)中發表之方法可證明c-erb B2 蘇胺酸激酶（HER-2)之抑制作用，可分離出c-erb B2激 酶，依據已知之資料例如依據T.Akiyama諸氏在科學232 期16 44頁（19δ6)中發表之方法可決定其活性。 本發明化合物是以亦適用於以這些及相關之蘇胺酸激 酶調協程序之抑制。 本發明化合物是以亦有用於例如之良性或惡性腫瘤之 治療，彼等能促致腫瘤之消退及阻止腫瘤之轉移及徹小 轉移之镢張。彼等可用於表皮過度增纽（乾癣）、上皮性 贅瘤例如乳癌之治療及白血病。此外，逭類化合物能用 於免疫糸統疾病之治療及發炎之治療.因蛋白激龅涉及 這些病症。逭類化合物又能用於中央或周圍神經糸统病 症之治療，因涉及蛋白激酶之訊息傅逹。 -9 - (請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000 ⑻ Λ 6 B6 經濟部+央橾準而员工消t合作社印製 五、發明説明（8 ) 本發明化合物可以彼等本身和連同其他藥效物質例如 連同（a)聚胺合成酵素之抑制劑、（b)蛋白激酶c之抑 制劑、（c)其他蘇胺酸激酶之抑制劑，（d) cytokines 、（e)負成長調節劑例如TGF-/3或IFN-/3、 （f)芳香化 酶抑制劑、（g)抗雌激素或（h)細胞生長抑制劑用之。 本發明尤其關於式I化合物其中六1和&2各為氫、低 烷基、芳基、醯基、低烷磺醛基或芳磺醯基；或其中 Αι和A2合而為未取代之或低烷基或羥基取代之低次烷 基；Art和A「2各為芳基、雜芳基或未取代之或取代之 環烷基；基-C ( = X )-為-C ( = 0 ) -、- C ( = S ) -、- C Η 2 -或 -C ( =CR 1 R 2 )-,其中Ri和各為氫或低烷基；及R 為氫、低烷基、芳基-低烷基、芳基、胺基、羥基或低 烷氣基；但當A1，A2g為氫、ΑΓ1和A「2皆為苯基及 基- C( = X)為- C( = 0) -時，則R非苯基，且笛存有成鹽基 時，並關於其鹽。 本發明最好關於式I化合物其中Ai和/\2各為氫、低 烷基；低烯基；苯基或1-萘基或2 -萊基，最後提及的三 個基俱未取代的或被低烷基、低烷氣基、羥基、豳素及 /或被三氟甲基取代；低烷酡基、低烷磺醛基或苯磺趦 基其中苯基未被取代或被低烷基、低烷氧基、羥基、豳 累及/或被三纸甲基取代；或其中At和八2合而為 Ci-C*次烷基；其中ΛΓ1和Αγ·2各為苯基或萊基.其 各未被取代或被一個或多個從下列者中選出之取代基取 -1 0 - (請先閱讀背面之注意事碩再項寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（9 ) 經濟部中央操準局印製 t請先聞讀梵面之注考事項再-#*^本頁) A . 代：低烷基、低烯基、低炔基、低次烷基（連接至兩個 相鄰C原子）、c3-c8環烷基、苯基-低烷基、苯基； 被羥基、低烷氣基、苯基-低烷氣基、低烷酷氣基、鹵 素、胺基、低烷胺基、二低烷胺基、I?基、低烷硫基、 低烷亞磺輮基、低烷磺醯基、羧基、低烷氣羰基、胺甲 醯基、N-低烷胺甲醯基、Ν,Ν-二低烷胺甲醛基及/或被 氰基取代之低烷基；羥基、低烷氣基、鹵素-低烷氣基 、苯基-低烷氣基、苯氣基、低烯氣基、鹵素低烯氣基 、低炔氣基、低烷撐二氣基（連接至兩相鄰C原子）、低 烷醯氣基、苯基-低烷醯氣基、苯羧氣基、赶基、低烷 硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷亞磺醯基、苯基 低烷亞磺醛基、苯基亞磺甦基、低烷磺醛基、苯烷磺醛 基、苯磺醛基、鹵素、硝基、胺基、低烷胺基、C3-C8 環烷胺基、苯基-低烷胺基、苯胺基、二低烷胺基、H-低烷基-N-苯胺基、N-低烷基-N-苯基-低烷胺基、低烷· 撐胺基、被- 0-、-S -或- NR”-間隔之低烷撐胺基（其中R” 為氳、低烷基或低烷醯基）、低烷醯胺基、苯基-低烷醛 胺基、苯羰胺基、低烷醛基、苯基-低烷醛基、苯羰基 、羧基、低烷氣欺基、胺甲醛基、N -低烷胺甲酡基、N, N -二低烷胺甲醅基、N -羥基胺甲趦基、N -苯基胺甲醯基 、氱基、磺基、低烷磺醯基、胺磺ISS、N -低烷胺磺酡 基、Η,Ν -二低烷胺磺匿基及N -苯胺磺醅基（作為取代基 之苯基各未被取代的或被低烷基、低烷氧基、羥基、鹵 -1 1 -甲 4(210X 297公发） A6 B6 婭濟部中央揉準局印緊 五、發明説明（1.0) 素及/或被三氟甲基取代）；吡啶基或嘧啶基，其未被取 代或被低烷基、羥基、低烷氣基、鹵素、氣基及/或被 三氣甲基取代；或（：3-(：8環烷基，基- c( = x) -為_c( = o)-、-C( = s)-、-CH2-或- ChCRiRz) -其中 Ri 和 R2 各為 氫或低烷基，及R為氫、低烷基、苯基-低烷基、苯基 、1-萘基或1-萘基，在最後提及的四値基中，苯基或萘 基傜未被取代的或被低烷基、低烷氧基、羥基、豳素及 /或被三氟甲基取代；或R為胺基、羥基或低烷氣基， 但當Αι和A2均為氫、Art和Αγ2皆傜苯基及基- C( = X)-為- C( = 0) -時，則R非苯基；而當存有成鹽基時，亦關 於彼等之鹽。 在最後述及之式I化合物中，待喜者為那些者其中R 一如所界定但苯基除外及其他基一如界定，又為彼等之 鹽，指存有成鹽時而言。 本發明尤其關於式I化合物其中At和纟2各為氫、低 烷基；苯基或1-萘基或2-萘基，最後提及的三個基係未 取代的或被低烷基、低烷氣基、羥基、鹵素及/或被三 氣甲基取代；低烷醅基、低烷磺醅基或苯磺醯基其中苯 基未被取代或被低烷基、低烷氣基、羥基、豳累及/或 被三纸甲基取代；或其中Ai和62合而為Ci -C4次烷 基其中ΛΓ1*Α「2各為苯基或萊基，其各未被取代或 被一個或多個從下列者中選出之取代甚取代··低烷基、 低烯基、低炔基、低次烷基（連接至兩個相鄰C原子）、 -1 2 - (請先^讀化面之注^事硕再屢/本頁) •装. •線· 甲 4(210Χ 297公发） A 6 B6 經濟部中央標準局印裝 五 '發明説明（11) c3-c8環烷基、苯基-低烷基、苯基；被羥基、低烷氣 基、苯基-低烷氣基、低烷酷氣基、鹵素、胺基、低烷 胺基、二低烷胺基、玆基、低烷硫基、低烷亞磺醛基、 低烷磺醛基、羧基、低烷氣羰基、胺甲匿基、N-低烷胺 甲醛基、N，N -二低烷胺甲醅基及/或被氰基取代之低烷 基；羥基、低烷氣基、鹵素-低烷氣基、苯基-低烷氣基 、苯氧基、低烯氣基、鹵素低烯氣基、低炔氣基、低烷 撐二氣基（連接至兩相鄰C原子）、低烷醛氣基、苯基-低烷醯氣基、苯羧氣基、S?基、低烷硫基、苯基-低烷 硫基、苯硫基、低烷亞磺醛基、苯基低烷亞磺醯基、苯 基亞磺醯基、低烷磺IS基、苯烷磺醯基、苯磺醛基、鹵 素、硝基、胺基、低烷胺基、C3-C8環烷胺基、苯基-低烷胺基、苯胺基、二低烷胺基、N-低烷基-N-苯胺基、 N-低烷基-N-苯基-低烷胺基、低烷撐胺基·、被-〇-、-S-或- NR”-間隔之低烷撐胺基（其中R”為氫、低烷基或低烷 匿基）、低烷醛胺基、苯基-低烷醛胺基、苯羰胺基、低 烷醛基、苯基-低烷醛基、苯羰基、羧基、低烷氣羰基、 胺甲醛基、N-低烷胺甲醛基、Ν,Ν-二低烷胺甲醯基、H-羥基胺甲趦基、Ν-苯基胺甲醯基、氮基、磺基、低烷磺 Κ基、胺磺醞基、Ν-低烷胺磺02基、Ν,Ν-二低烷胺磺醛 基及Ν -苯胺磺醛基（作為取代基之苯基各未被取代的或 被低烷基、低烷瓴基、羥基、鹵素及/或被三撤甲基取 代）；吡啶基或，其未被取代或被低烷基、羥基、低烷 -1 3 - (請先閱讀允面之注女/事項再^5本頁) •装· •打· •線_ 甲4(210Χ 297公沒） A 6 B6 經濟部中央操準局印^ 五、發明説明（12) 氣基、鹵素、氣基及/或被三氣甲基取代；或c3-c8環 院基，基-C( = X)_為-C( = 0)-、-C( = S) -、_CH2 _或 -C( = CRi R2 )-其中Ri和各為氫或低烷基，及R為 氫、低烷基、苯基-低烷基、苯基、1-萘基或1-萘基， 在最後提及的四個基中，苯基或萘基傜未被取代的或被 低烷基、低烷氣基、羥基、鹵素及/或被三氣甲基取代； 或R為胺基、羥基或低烷氣基，但當纟1和62均為氫、 皆俗苯基及基-C( = X) -為-C( = 0) -時，則R非 苯基； 1 本發明尤其關於式I化合物其中為氫；低 烷基；低烯基；或低烷醛基；或其中A1_A2合而為 Ci-C4次烷基；其中AriWAr2各為苯基或萘基，其 各未被取代或被一値或多個從下列者中選出之取代基取 代：低烷基、低次烷基（連接至兩個相鄰C原子）、羥基 、苯氣基、鹵素、硝基、胺基、低烷胺基、二低烷胺基 、低烷醛胺基、羧基、低烷氣羰基、胺甲醛基、N-低烷 胺甲醛基、Ν,Ν -二低烷胺甲醛基及氰基；Ptt啶基；嘧啶 基；或 C3-C8 琿烷基；基- C( = X)_ 為- C( = 0)-或- C( = S)-，及R為氳、低烷基、苯基-低烷基、胺基或羥基；且 當成鹽基存在時.又關於彼等之鹽。 本發明尤其關於式I化合物其中Λ t和Λ 2各為氫或甲 基；或其中Ai和八2合而為- C(CH2 )2 -^-C(CH2 )3 -;AΓl和Ar2各為苯基或萊基，其各未被取代或被一個 -1 4 - {請先聞讀"·面之注f事項再4.,本頁) •氣· *訂* •線， 甲 4(210X297公发） A6 B6 五、發明説明（1.3 ) 或多値選自下列者中之取代基取代：低烷基、低烷氣基 、苯基-低烷氣基、羥基、低烷醯氣基、硝基、胺基、 低烷胺基、二低烷胺基、低烷醯胺基、鹵素、三氣甲基 、羧基、低烷氧羧基、胺甲醛基、N-低烷胺甲醒基、H, N-二低烷胺甲酷基、氰基、低烷酷基、苯甲醛基、低烷 磺醯基及胺磺醯基、N -低烷胺磺醛基及Ν,Η -二低烷胺磺 醯基；環戊基；環己基；或吡啶基；基- C( = X) -為-C( = 0)-、-C( = S) -或- CKH2)_及R為氫或低烷基；及彼等之藥 用鹽。 本發明最是關於式I化合物其中A i和A 2為氫；A「丄 和A「2各為苯基，其未被取代或被低烷基、三氣甲基、 苯基、羥基、低烷氣基、苄氣基、胺基、二低烷胺基、 低烷醯胺基、鹵素、羧基、低烷氣羰基、胺甲醛基、N, N -二低烷胺甲醛基或被氰基取代；或環己基；基- C( = X)-為-C( = 0)-、-C(=S)_或-C( = CH2)-及R為氫；與彼等之 蕖用鹽。 本發明尤其關於實例中述及之特定化合物與彼等之藥 用鹽。 式I化合物可賴本身已知方式以製之，例如： (a )使式π化合物 (請先閱讀^面之注•意事項再本百) •^· •訂· •線. 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297公沒）

2〇 434^- A6 B6 經济部中央標準局印^ 五、發明説明（L4) 其中Arx 、 ΑΓ2、 Αχ和八2悉如在式I下界定及R3及R4 各為芳基或低烷基與式1Π化合物 Η 2 K - R (!) 其中R如在式I下界定者反應，或 (b )使式IV化合物 $1 0 Al 一 | 〇 (iv) a2-n^^V Αγ2 Ο 其中Ar和Α悉如在式I下界定者與式1Π化合物 Η 2 H-R ( I ) 其中R如在式I下界定者反應； 若靥所希，可將所得之式I化合物轉化成不同之式I 化合物，及/或將所得之鹽轉化成自由化合物或不同之 鹽，及/或將所得之自由化合物I轉化成鹽，及/或將所 得之式I異構化合物的混合物分離成個別之異構體。 在下文中，將更詳細説明各子法，符號/\Γ1、 Λ「2、 A 1 , Λ a , X、 R、 R3和R4各如在式I和Π下界定，除 非另有所指示。 子法U): 子法（a)之反應相S於酞酸二酯與胺或伯胺 之跤解（本身已知），此與激活之酞酸二酯例如二（對硝 基苯基）酚之反應一般在室溫下發生，彳S與二低烷酯之 反應只在高溫下發生，最好用二甲酯，較佳的為二低烷 -1 6 - {請先聞讀^-面之注|事項再^;本百) .¾. •打· •線_ 甲 4(210X297 公沒） 五、發明説明（15 ) A6 B6 酯在溶劑内尤其是在高沸點醇例如二元醇似乙二醇之内 於100-150t例如約120C之溫度下的反應或低烷酯與胺 或式Ε之各胺的反應在同溫於溶劑例如醇似低烷醇例如 甲醇或乙醇之存在下或於無溶劑存在下在熱壓器内於高 壓下進行。式Κ之始用化合物例如可由式V之環己二烯

COOR, COOR4 (V) 請 先 聞 讀 背. & I· 事 項 再 J 本 頁 其中Me為甲基者與式VI之苯胺 AH N - Ar

(VI 其中Α待別為氫或低烷基者在酸催化反應以製之[請參 看 Hatlin, Stephen A和 Barron, Kenneth在化學研究槪 覽8期246 -247頁（ 1 990 )中發表之文]。式V化合物之製備例如可由用Diels-Alde「反應以促 致，同樣述於上述文獻中。 兩 及與 2 步 A逐 0 t 1 I 可 1 A 如 中例 其物 物合 合化 化V 稱式 對， 不如 之例 Π , 式者 備同 製不 了 2 為ΑΓ 或 不 離 分 析 層 可 物 合 化 I 式 之 希 所 應 反 物 合 化 。 VI析 式離 之以 同法 蛟濟部中央標準局印製 上如ECIIfi ί 式 ί ST過 £®用 7 若 2 A 0 ^ -一 1、者 反 Η 1 h Λ LL 2 中之 Λ 其 1 及 物1:基 合依烷 化碘低 I 基1= 式甲Λ1 ，如中 如例其 例劑物 .之合 者基化 再烷稱 低對 甲 4(210X 297 公发） 204341 A6 B6 五、發明説明（16 ) 10:1的引入低烷基之劑，刖可得式I之對稱化合物其中 A i = A 2 =低烷基者。 子法（b): 子法（b)之反應相當於酞酸酐例如與胺或伯 胺在相當高溫下或舆六甲基乙矽烷和甲醇在室溫下之胺 解（本身已知[請參看 Davis, Peter D_ and Bit, Rino A.在 Tetrahedron lett. 31 期 5201-5204頁（1990)中發 表之文]。 式IV之始用化合物例如可由式VD化合物 Αη

COOH A2—N^^^COOH I Ar2 (VII) t請先閏讀笊面之注•竟事項再本頁) .蛑. 經濟部中央標準局印製 與式VI之酸酐即（R5C0)(Rs ’C0)0其中1^5和1?5 •各為 氫或低烷基但不得均為氫者反應以製之。 式VB化合物例如可由柑當之式Π化合物在酸或龄介質 内水解而得。 式I化合物可賴本身已知方式而被轉化成不同之式I 化合物。 例如，式I化合物其中基-C( = X) -為- C( = 0) -者可與一 合適劑反應以捎得不同之式I化合物其中基- C( = X) -為 -C( = s)-、-CH2 -或- ChCRi R2 )-者。一適合使- c( = 0) 轉化成-〇(=5)-之劑例如為匕3\^550!1劑（=2,4-雙（4-甲筑 基苯基）-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫雜卩|1〇3?卜6七3116), -18- .線. 甲 4 (210X297 公发） 2〇434i A6 B6 五、發明説明（；L7 ) 此反應例如在鹵烴似CH2 Cl 2之内於3〇υ至回流溫度之 溫度尤其是在回流溫度下進行。一類適合使- c( = o) -轉 化成- CH2 -之物糸例如為UA1H4 /四氫呋喃或鋅汞齊/ HC1/乙醇。-C( = 0)-轉化成-ChRi R2 )-例如可由先與 強鹼例如LDA(二異丙胺鋰）反應及繼與式HCRi R2 MgHal (Hal =鹵素，例如碘）之Grignard劑反應而達致。 再者，例如式I化合物其中R為氫者可賴例如經低烷 基鹵或芳基低烷基鹵烷基化（在用適當齡例如氫化鈉或 叔丁氣化鉀處理後行之）而被轉化成式I化合物其中R 為低烷基或芳基低烷基者。 而且，例如式I化合物其中Ai&/或A2為氫者例如 可藉與合適劑反應而被轉化成式I化合物其中Ai及/或 A2為低烷基、芳基、酵基、低烷磺醯基或芳磺醛基者 為 ， 如應 例反 法鹵 方基 當烷 適低 之或 者醚 基基 烷烷 低低 二 2 C 與 或後 "随 及 1 m: A 理 入處 引之 能 I 種 L 一 鹼 用 及 基 之 有 存 内 子 分 0 化 下烷 件未 條全 些或 這化 在烷 二 被 撤 只 及 基二 與 先 再 可 2 Λ 如 或例 /物 合 X Λ 化 入用 引始 了 · 為者 基 磺 :方 或 基0 磺 烷 低 如 例 劑 化0 與0 及 經濟部中央標準局印製 如 或 例 基 劑 苯 之 是 基 其 醯 尤 磺 ί 芳 或 基 酷 00 0 烷反 低氮及 入IS1 引磺ΛΓ 能苯中 棰甲其 一 對物 與或合 或氮化 氮酷 I 醯磺式 乙甲 基 :方 為 2 Γ Λ 或 甲 4(210X297 公沒） 2〇434l A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（1.8) 萘基）經齒素（最好是溴）取代者可被轉化成對應之衍生 物其中在芳基ΑΓ1及/或A「2内存在之一値或全部鹵原 子被氰基置換者，例如可藉與過渡金屬之氰化鹽（尤其 是CuCN)在50-150*0溫度（最好是60-14010 )下於惰性極 性溶劑（似Ν,Ν-二低烷基-低烷羧醛胺例如二甲基甲醛胺） 内及随後加入或不加入在水溶液内之觸媒（例如過渡金 颶鹵化物如氯化鐵（Κ ))之情況下反應而逹致（請參看 Rosenmund et al., B e r. 52, 1749(1916) ； Von Braun et a 1 . , Ann. 488, lll(1931))〇 在式I化合物中，偽未取代之或取代之芳基（最好是 未取代之苯基或萘基）的基ΑΓ1及/或ΑΓ2可由在慣用於 使硝基引入芳香化合物内之條件下例如用濃硝酸或100¾ 硝酸在0-10〇υ溫度及（最好是10-4010 )於一種惰性溶劑 (例如有機酸酐如乙酐）之情況下各被硝化而引入一値或 多個之硝基。若此硝化作用産生幾種不同産物其中硝基 數和彼等位置不同者，則彼等可軺慣用方法例如柱式層 析術而被分離。 Ari及/或Ar2内之硝基取基可因在惯用條件下之氫 化例如在適用於硝基的選擇還原之氫化《媒如Raney錁 的存在下在恂性溶劑例如琛醚或無琛®似四氫呋喃内及 在常壓或逹5巴高壓下之氫化而被還原成胺基。 秘醚裂解可將式I化合物之帶有醚化羥基例如帶有低 烷氣基殘基作為ΛΓ1及/或Ar2内之取代基者轉化成式 -2 0 - 請先W讀梵面之注意事項再？1本页 甲 4(210X297 公沒） 2〇 4*3^1 A6 B6 經濟部中央標準局印^ 五、發明説明（19 ) I之相當的羥基取代之式I化合物。此醚裂解可在本身 已知條件例如於氫鹵酸（如氫溴酸或氫碘酸）之存在下及 於有無溶劑（如磺酸例如低烷基碩酸似乙酸）之存在下並 在2〇υ和反應混合物回流溫度之間的溫度或最好在溫和 條件下用鹵化硼（尤其是三溴化硼）在惰性溶劑（例如鹵 烴似二氣甲烷或氣仿）内於-80和Ot而（最好於-50和200 C間）之情況下發生。 依本法而得之具有成鹽性之式I自由化合物可循本身 已知方式而被轉化成彼等之鹽；具有鹼性之化合物例如 可因經酸或其適宜衍生物處理而被轉化成彼等之鹽；具 有酸性之化合物例如可因經鹾或其適宜衍生物處理而被 轉化成彼等之鹽。 依本發明而得之異構體混合物可循本身已知方式而被 分離成餡別之異構體；外消旋混合物可賴與光學上純成 鹽劑形成鹽及藉例如分晶法將如此所得的非對映立體異 構體混合物分離而披分開。 上述諸反應可於本身已知反應條件下進行，即於無或 通常於有溶劑或稀釋劑最好是對諸用劑呈惰性及因而為 溶劑（於無或有觸媒之存在下）、縮合劑或中和劑之那些 溶劑或稀釋劑之存在下（取決於反應及/或諸反慝物之 性質）及於低溫、常溫或高溫（例如在約- 80t至約200 υ,最好是約- 20T：至約150t：之溫度範圍内，例如在所 用溶劑沸點下）且於大氣懕或在適當壓力下於密閉器内 -2 1 - 請先閱請脒面之注意事項再本頁) 甲4(210X 297公沒） 204341 A6 B6 經濟部中央橾準局印製 五、發明説明（2Ό ) 及/或於惰性氣體（例如在《2)下進行。 由於呈自由態之式I化合物與彼等鹽態者之密切關倦 ，在上下文中，凡提及自由化合物或彼等之鹽應請了解 分別意指對應之鹽或自由化合物，此傜就這類化合物含 有成鹽基例如齡性基似胺基或亞胺基且亦含有只有一個 不飽和磺原子之那些基似在中央苯環碩原子處之基 -N A 1 A r 1及/或- NA2 A r 2其中Ari和Αι及/或Ar2和 不經由不飽和碩原子鍵連及/或含有酸性基似羧基或磺 基（SO 3 H )而言。 此等化合物包括彼等鹽亦可以水合物態者而製得，或 彼等之结晶例如包括結晶用之溶劑。 在本發明製程中，最好用在文首處述及為待別有價值 之化合物的那些始料。 本發明亦關於本法各種形式，其中使用”在本裂程任 任階段中以中間體而得之化合物”作為始料並進行其餘 步驟，或其中始料傜在反應條件下形成或用其衍生物例 如鹽。 本發明又關於一類其内含一種式I化合物作為有效成 分之B藥組成物，特別S用適合經賜（尤其是口服）或 不經瞄施用之組成物。此類組成物包含有效成分本身或 最好浊囘一棰藥用賊體。有效成分之劑量取決於待治療 之疾病及患者之種類、年齡、體里和體況且亦取決於施 藥方式。 (請先聞讀讥面之注*-事項再#，，本頁) 裝· •綠· 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 2,043^1 五、發明説明（2:1 ) (請先閱讀"·面之注意事項再'4'尽页) 喜用的為適合施予患有對蛋白激酶受抑制有回應之疾 病例如乾癣或腫瘤的溫血動物（包括人類）之路藥組成 物，其包含”能有效抑制蛋白激酶之量的式I化合物或 當内有成鹽基時其鹽’及”至少一種藥用載體”。 這類S藥組成物含約5¾至約95¾之有效成分，單位劑 量之劑型最好含約205K至約90%之有效成分，非單位劑量 之劑型最好含約5¾至約20¾之有效成分。單位劑量者如 糖衣九劑、片劑或膠囊劑含約0.05克至約1.0克之有效 成分。 本發明之醫藥組成物可賴本身已知方式例如慣用之混 合、造粒、包糖、溶解或凍乾等程序而製之，例如，口 服之S藥組成物可由使有效成分與一種或多種固態載體 混合而得，或將所成之混合物造粒，若屬所希，可將該 混合物或頼粒（若屬適當，可加入額外賦形劑）加工成 片劑或糖衣九心。 今 婭濟部中央標準局印製 適宜之載體待別為填料如糖，例如乳糖、猜糖、甘露 醇或花楸醇、纸維素製品及/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或 磷酸氫鈣，亦可為粘合劑如澱粉，例如玉米隞粉、小麥 澱粉、稻米澱粉或馬鈴箄澱粉、甲基浓維索、羥丙基甲 基繼維素、羧甲基鐵雒素納及/或聚乙烯基毗咯啶酮， 若屬所希，也可為散解劑如那些上述之澱粉如羧〖^基® 粉，交迪之聚乙烯基吡咯啶_ .海溪酸或其鹽如海薄酸 納。 -23- 甲 4 (210X 297 公发） 五、發明説明（22 ) A6 B6 經濟部中央標準局印製 酸聚 阿 、品溶如 及該似合分脂 含，服以 栓 合 丨 矽或 含或1^製之例 劑。料混成如 包0¾升， 和 混 1 如 \ 内 / ¾ 素酯， 囊劑填«效劑 其彳奄者 分 劑^3 例及 用及？ 維酸中。膠囊與酸有形 ，!.^10惜 成 溶 是 I -0 可醇 π 纖酞衣加充膠如脂使賦 劑 ^5 奶 效 劑酸 -二WH當素藥而乾閉例硬好體 漿—以製 有 _ β 滑脂 衣乙？ 適雒之分之密，或最液 之 如以 由 容 ， 潤硬 藥聚 I 用纖劑成成之分石，的 成丨例劑 為 和或 }、， 使基九效組成成滑内當 製20，濃 如 有 劑鎂 溶酮 ί ，甲衣有膠組效似劑適。式至度之 例 當 X 節酸 腸啶^，衣基糖之明醇有劑囊之内方5%濃體 物 適 調脂 為咯 藥丙或量由楸之潤膠劑醇用約似液。成 動硬 或毗？ 溶羥劑劑括花狀滑軟定二慣為類或裝 Μ 容 流如 {基；^ 腸或片同包或粒或在安乙以度之狀包藥 為鹽 當烯 製酯入不亦油顆 \ 。有聚為濃贵粉量» 別其。適乙^ 産酸加示物甘有及劑加體如，劑為劑的 特或物覆聚 了酞可表成如含劑定已液例分位如位用 劑酸生包 為素料 了組劑可合安内或型成眾例眾塞 形脂衍可石 I 或維顔為藥化劑粘有於油劑效笛的以賜 賦硬其心滑 π ,纖或或段塑囊、含浮撖服有適適可直 之、或九 液基料別之和膠粉或懸石 口之與合亦之 外石醇衣膠25溶醯色辨服膠充敝亦或、他態供亦劑宜 另滑二糖伯02之乙 。了口 明乾米 ，於油其浮能 ，濃適 、乙 粒T1物如液為 由類玉者溶肪 懸或用等 (請先聞讀札面之注_考事項再4;本11) 甲4(210X 297公发） A 6 B6 2〇43^ 五、發明説明（2_3 ) (請先聞請卄面之注意事項再it' .令頁) 劑基料之混合物所成的栓劑，適宜之栓劑基料例如為天 然或合成之三甘油酯、烷屬烴、聚乙二醇或高烷醇。 就不經腸施用言，特別適宜的為水溶態例如水溶鹽態 之有效成分的水溶液或為含有增粘物質例如羧甲基纖雒 素納、花楸醇及/或糊精與希有之安定劑的注射用之含 水懸浮液。有效成分或連同賦形劑也可為凍乾物且可在 不經腸施用前藉加入適當溶劑而製成溶液。 溶液似用於不經腸施用者亦可用為輪注液（點滴）。 •訂· 本發明亦關於治療上述病況尤其是對抑制蛋白激酶有 回應的病況之方法，本發明化合物可在預防上或治療上 施予需此治療之溫血動物例如人類，最好予以能有效治 療上述疾病之量，此等組成物最好以®藥組成物態者用 之。在治療約70公斤體重之個體情況下，施用之日劑量 為約0.1-5克且最好是約0.5-2克之本發明化合物。 Η以下述諸列説明本發明；溫度指C ,下列諸縮寫被 用之：醚=乙醚；THF =四氫呋喃；DMF = N，N -二甲基甲醅 胺；MS$質譜；FAB>快速原子撞擊。 例〗：4.5 -够（采昤某）狀醅凸防 .線. 經濟部中央標準局印製 在120C 下將230毫克（0.7 «Μ耳）4,5-燹（苯胺基） 酞酸二甲醏於23奄升乙二酎内所成之懸浮液加热，在Μ 伴中.使胺通過懸浮液2 4小時，冷這反應混合物並以乙 酸乙酯萃取，用水連績洗乙酸乙酷相三次並以氛化納飽 和液洗一次，經Na2S〇4乾燥及蒸濃，所埴殘物在矽膠 -25 - 甲 4(210X 297公发） Λ 6 13 6 經濟部屮央楳準而β工消费合作社印製 五、發明説明（24) 上用CH2C12/CH30H(40:1)層析之，將産物部份合併 並蒸濃，遂産生黃色結晶之榡題化合物.熔點215-217° ,FAB-MS： 3 3 0 [Μ + +H] 〇 a) 4. 替（二-申某代甲矽烷氩某）璟R -1.4 -二烯-1.2 -二 筠酴二甲酯 在A「下將7.1克（50毫莫耳）乙炔二羧酸二甲酯溶於30 毫升甲苯之液滴入12. 5克（50毫契耳）2,3 -雙（三甲基代 甲矽烷氣基）-1,3 -丁二烯（9.5¾)中.ϋ在回流下煮19小 時，冷這反應混合物.蒸去溶劑，殘物在高真空（0.1毫 巴，124-127° )下蒸膪，産生黃色極粘油體之標題化合 物，UHRKDCh): d=0.18(s, 18Η). 3.09(s, 4Η), 3·78 (s , 6H) 〇 b) 4.5-等（荣防某）fe酚二甲Bfi 在回流下將5.6克（15毫莫耳）4. 5 -雙（三甲基代甲矽 烷氣基）璟己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯和5.5毫升 (6 0毫契耳）苯胺溶於6 0毫升冰乙酸之溶液煮4小時，冷 這反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶於C H 2 C 1 2 中，用20毫升之1NHC1、 50毫升NaHC03飽和液及20奄升 水（二次）連續洗上液，經Na2S04乾燥及蒸濃，令此粗 産物自乙醉中結晶.産生资色結晶之棵題化合物，熔點 178° , FAB: 3 7 7 [H + + H] 〇 例2:5.8-二苯茱-5.8-二钪掰-5.6.7.8-四氫赛-?.3-二 -26 - (請先閱讀背面之注意事項再备寫本頁) 本紙5*：尺度逍用中《國家標毕（CNS)甲4規格（2)0x297公釐) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β 6 經濟部中央梂準局cx工消费合作社印製 五、發明説明（25) 仿例1 ,在120 10下將於4毫升乙二酵内之40毫克 (0.1毫莫耳）5,8-二苯基-5,8-二氮雜-5,6,7, 8-四氫萘 -2,3 -二羧酸二甲酯加熱，在攪拌中使胺氣通過混合物 24小時，冷這反應混合物，以乙酸乙酯萃取，此乙酸乙 酯相連缠經水洗三次，復經氣化鈉飽和液洗一次，以 Na2S〇4乾燥，蒸濃，所遣殘物在矽膠上用CH2C12/ CH3〇H(20:l)層析，將産物部份合併並蒸濃，産生黃色 '結晶之標題化合物，F A B - M S : 3 5 6 [ M + + Η ]。 3)5.8-二茏基-5.8-二氙雜-5_6_7.8-四氩赛-2..?-二锪 酸二甲酷 將2. 24克（6毫莫耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)和5.1克（24毫契 耳）Ν,Ν’-二苯基乙二胺溶於24毫升冰乙酸之液煮沸回流 2小時，冷這反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶 於CH2C12中，此液連缅經20毫升1NHC1、50毫升NaHC03 飽和液及20毫升水（二次）洗之，以Na2S〇4乾燥，蒸濃 ，粗産物在矽膠上用己烷/乙酸乙醋層析，將産物部份 蒸濃，殘物令自乙醇中結晶，産生橙色結晶之榡題化合 物.FAB-MS: 402[M+], 403[M++H]。 例3 · 4 . 5 -够U - [采防某）酚粞π防 仿例1 .在120 υ下將” 290奄克（0.7毫Μ耳）4,5-雙（ 4-#苯胺基）酞酸二甲醋在22¾升乙二醉内者”加熱並在 搜拌中.使胺氣通過混合物18小時.冷逭反應混合物並 -27 - (請先閱讀背面之注意事項再妒烏本頁) 裝. 線- 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明U6 ) A 6 B6 以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相連鑛經水洗三次及經氣化 鈉飽和液洗一次，以Na2S〇4乾燥，蒸濃，所遣殘物在 矽膠上用己烷/乙酸乙酯（1:1)層析， 蒸濃，産生橙色結晶之標題化合物， MS： 346 [M + +Η] 〇 a ) 4 . 5 - ¥ (4 -氩栄胺甚）呔醅二甲酯 將2. 4克（6毫莫耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 將産物部份合併及 熔點 >220° , ΡΑΒ Ε - 1 , 4 烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)和23毫升（24毫 請 先«I 請 背· δ; 之 注 意· 事 項 再 Μ 页 婭濟部中央標準局印裝 莫耳）4 -氣苯胺溶於60毫升冰乙酸之液煮沸回流2小時， 冷這反暱混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶於C H 2 C 1 2 中，此液連缠經20毫升1NHC1、50毫升HaHC〇3飽和液及 20毫升水（二次）洗之，以Na2S〇4乾燥，蒸濃，所遣殘 物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（2:1)層析，將産物部份蒸 濃，令自乙酸乙酵/己烷中結晶，産生黃色結晶之標題 化合物，1H-NMR(CDC13):5=7.40(s,2H),7.10-6 · 8 0 ( m , 8 Η ) , 5 . 7 0 ( b r s , 2 Η ) , 3 · 8 3 ( s , 6 Η )。 例4:4. 5-替（4 -苄氩甚-栄胺甚嵇 仿例1 ,在12〇υ下.將在22奄升乙二酵内之294.4¾ 克（0.5毫契耳）4.5-雙（4-苄氣基-苯胺基）酞酸二甲酯 加熱，於佾拌中，使胺氣通過混合物1 6小時，冷造反應 混合物，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙醏相迚绩經水洗三次 及經氛化納飽和液洗一次，用N a 2 S 0 4乾燥並蒸濃.所 遣殘物在矽膠上用CH2 Cl2 /CH3 0H(50:1)層析.將鹿 -2 8 _ 裝 *1 甲 4 (210X297 公尨）

經濟部屮央標準：：f A工消f合作社印M 2〇4‘3仏 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（^7) 物部份合併及蒸濃，産生紅色結晶之標題化合物，熔點 1 8 7 - 1 8 9 ° , FAB -MS ： 542 [M + +H] 〇 a)4.5-等（4-苄蕾，甚-栄胺某睦二甲酷 將2.4克（6毫莫耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4-二烯-1,2-二羧酸二甲酯（例la)及4.8克（24毫 莫耳）4 -苄氣基苯胺溶於24毫升冰乙酸之液煮沸回流2 小時，冷反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶於 CH2C12中，此液連缠經20毫升1NHC1、50毫升NaHC03 飽和液及20毫升水（二次）洗之，用Na2 S〇4乾燥並蒸濃 .趁熱使蒸發殘物溶於乙酸乙酯中，過濾，趄令在Ot： 下結晶，結晶殘物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（3: 2)層析 .産物部份蒸濃並令自乙酸乙醇中結晶，産生灰褐黃色 結晶之標題化合物。 例5:4.5-等[4-(^-二7.胺某）-栄胺某1狀酪盱胺·1»m m 仿例1 ,在120它下將於22毫升乙二酵内之294.4毫克 (0.5毫契耳）4,5 -雙[4-(N,N -二乙胺基）苯胺基]肽酸二 甲醋加熱，於《拌中，使胺氣通過混合物22小時，冷反 應混合物，以乙酸乙齙萃取，乙酸乙酯相連績經水洗三 次及經氛化納飽和液洗一次，用Na2S04乾燥，蒸濃， 所逋殘物在矽膠上用CH2 Cl2 /CH3 0丨1(30:1)廢析.將 産物-部份合併及蒸濃，使逍紅色結晶然發殘物溶於C H 2 C 12 中，將4 . 1 Ν丨1 C 1 ( g )之乙醚液加入其内.濾出結晶沈濺， -29- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 本紙张尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（21〇xWJ7公龙） 204341 Λ 6 15 6 經濟部屮央梂準劝只工消t合作社印51 五、發明説明（28) 乾燥，産生黃色結晶之標題化合物，熔點228-230° . FAB-HS ： 47 2 [M + +H] 〇 夸「4-(N.N -二7.胺甚）-杗胺某1眙菘二甲酯 將2.4克（6毫莫耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4-二烯-1,2-二羧酸二甲酯（例la)及3.94克（24毫 莫耳）4-(N,N -二乙胺基）苯胺溶於24毫升冰乙酸之液煮 沸回流2小時，冷反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘 物溶於CH2 Cl2中，此液連鑲經50毫升NaHC03飽和液 及20毫升水（二次）洗之，以Ha2'S04乾燥，蒸濃，所遣 殘物在矽矇上用CH2 Cl2 /CH3 0H(400:15)層析之，將産 物部份蒸濃，並在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（1:1)再層析 之，將産物部份蒸濃，産生綠色結晶之標題化合物， FAB-MS ： 518 [Μ + +H] , 519 [Η + + Η] 〇 例等（谞Ρ,胺甚）酞醅亞胺 仿例1 ,在120T：下將在15毫升乙二酵内之194毫克 (0.5毫其耳）4,5 -雙（環己胺基）酞酸二甲酯加熱，於佾 拌中，使胺氣通過混合物1 2小時.冷反應混合物，以 NaCl飽和並用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相迪缠經水洗三 次及經NaCl飽和液洗一次，用Na2S〇4乾燥並蒸濮，蒸 發殘物在矽睬上用己烷/乙酸乙酯（3:1)層析之，將鹿物 部份合併及蒸濃，産生橙色結晶之棟題產物.熔點 170-175° , FAB-MS： 342[M+>H]〇 a)4.5-够（瑁己防某）fe齡二市酯 -30 - (請先閲讀背面之注意节項再填艿木頁) 裝· .ίτ_ 本紙张尺度边用中0國家標準（CNS) f 4規格（210 X四7公及） 204341 Λ 6 Η 6 經濟部屮央榣準s工消费合作社印奴 五、發明説明（29) 將2. 4克（6毫莫耳）4, 5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)溶於21. 5毫升 (188毫莫耳）環己胺和4, 5毫升冰乙酸之液煮沸回流3. 5 小時，冷反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶於 CH2C12中，此液連續經100毫升2NHC1、50毫升HaHC03 飽和液及20毫升水（二次）洗之，用S〇4乾燥並蒸濃 ，所遣殘物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（5: 12)層析，將 産物部份蒸濃，再以乙酸乙酯/己烷（1:4)層析，産生黃 色油體之標題化合物，FAB-MS: 388[M+]。 獲得為副産品之4 -環己胺基酞酸二甲酯並仿例6將之 轉化為4 -環己胺基酞醛亞胺，産生無色粉末，FAB-MS: 245[M+],熔點 217-219° 。 例7:4. 夸（4 -甲氣某杗胺甚）酞酵亞胺 仿例1 ,在120 下將” 393毫克（0.9毫莫耳）4,5 -雙 (4 -甲氣基苯胺基）酞酸二甲醏於25毫升乙二酵内者”加 熱，在攪拌中，使胺氣通過混合物18小時，冷反應混合 物，以HaCl飽和，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相連鑲經 水洗三次及經N a C 1飽和液洗一次，以N a 2 S 0 4乾燥，蒸 濃.所通殘物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（1:1)層析，將 症物部份合併及蒸潑，症生黄色結晶之標題化合物，熔 點 191-193。 ， FAB-MS： 390[H+ M!]〇 a ) 4 . 5 -够（4 -甲笕某采防》)狀柘二甲 將2. 4克（6毫契耳>4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）琛 -3 1 - (請先間讀背面之注意事項再填艿本S) 裝- V—· --¾ - 線- 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)f 4規格（210x1^7公足） 204341 經濟部屮央標準而Α工消费合作社印製 五、發明説明（3Q) 己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)和30克（24毫莫 耳）4 -甲氣基苯胺溶於24毫升冰乙酸之液加熱回流2小 時，冷反應混合物，蒸去溶劑，使深棕色殘物溶於 CH2C12中，此液連缠經20毫升1NHC1、50毫升NaHC〇3 飽和液及20毫升水（二次）洗之，以Na2S〇4乾燥，蒸濃 ，所遣殘物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（1 : 1 )層析，將産 物部份蒸濃，産生黃色泡綿之榡題化合物，FAB-MS: 437 [M + ] 〇 例8:4. 夸碘采昤甚）Sfcjg亞胺 仿例1 ,在120 t下將”1.48克（2. 36毫莫耳）4,5 -雙 (2 -碘苯胺基）酞酸二甲酯於25毫升乙二醇内者”加熱， 在攪拌中，使胺通過混合物19小時，冷反應混合物，以 鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相連缠經水洗三 次及經N a C 1飽和液洗一次，以N a 2 S 0 4乾燥，蒸濃，經 由矽膠及CH2 Cl2將蒸濃後所得之殘物過濾，將產物部 分合併及蒸濃，令蒸濃後所得殘物自煮沸之CH2C12 中結晶，産生黃色晶體之標題化合物，熔點1 0 8 - 1 1 0 ° FAB-MS: 5 8 2 [Η + + Η] 〇 a)4.5-锣（2-碘荣胺某）fejg二甲酣 將2.4克（6毫契耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)和5.3克（24奄挺 耳）2 -碘苯胺溶於2 4奄升冰乙酸之液煮沸回流2小時， 冷反應混合物，Μ去溶劑.使深棕色殘物溶於C H 2 C丨2 中，此液連續經2 0奄升1 N H C 1、 5 0奄升N a H C 0 3飽和液及 -32- (請先閱讀背面之注意事項再^r爲本頁) 本紙5fc尺度边用中®國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) 2〇434i Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準而貝工消赀合作社印製 五、發明説明（31) 20毫升水（二次）洗之，以Na2S〇4乾燥，蒸濃，蒸濃後 所得殘物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（2:1)層析，將産物 部份蒸濃，産生黃色泡綿之標題化合物： 1 H-NMR (DMS〇-d 6 ) ： δ =7.91 (dxd , J ι =8, J 2 =1 , 2H), 7.39(dxdxd, Ji =10, J2 =8, Ja =1, 2H), 7.32(brs, 2H), 7 . 22 - 7 . 05 (ra , 2H), 7.01(s, 2H), 6.88(txd, J t =8, J d =1 , 2H) , 3 . 73 (s , 6H) 〇 例9:4. 夸（2 -氣荣胺某）酤醅亞胺 在1 3 0 - 1 4 0 X：下將5 8 1毫克（1毫莫耳）4 , 5 -雙（2 -碘苯 胺基）酞S亞胺和197毫克（2.2毫莫耳）CnCfU容於DMF 之液攪拌6小時，此深棕液變成深黃懸浮液，將反應混 合物冷至8010,以8毫升乙酸乙酯稀釋，再冷至60-70 t：後，將467毫克（2. 88毫莫耳）FeCl3溶於1.6毫升水 和30 徹升濃HC1之液滴入，搜拌混合物30分鐘，將2 毫升水和Hyflo Super Cel® (瑞典Buchs市Fluka出品之 矽藻土）加入反應混合物内，随後經由H y f 1 o S u p e r C e 1 ® 過濾，分開相液，使水相經乙酸乙酯萃取一次及合併之 有機相經水洗二次、經H a H C 0 3飽和液洗一次，愎經水洗 洗二次，在MgS〇4上乾燥，蒸濃，所逍之油狀的棕色晶 體混合物在矽膠上用乙酸乙醏/己烷（2:3)層析，將症物 部份Μ濃.令自煮沸之C丨丨2 C 1 2中結品，瓱生淡贽色結 晶之標題化合物.FAB-MS: 380(Μ++Η),熔點：279- 2 8 0 ° 〇 -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再ir寫本頁) 訂_ 嫁. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) 2〇434i Λ 6 B 6 經濟部+央51準A员工消费合作社印製 五、發明説明（32) 獲得為副産物之黃色結晶的5 -苯胺基- 4- (2 -氰苯胺基） 酞醯亞胺：FAB-MS: 355(M++H),熔點 115-11710。 例10:4.5-等（2-硝甚茉胺甚）舦醅亞胺、4-(4-硝甚荣胺 甚）-5-(7. .4 -二硝甚杗昤基）酤醅凸昤巧4.5 -等U-硝甚栄胺 某）酤酷亞昤 在20t以下將990毫克（3毫莫耳）4,5 -雙（苯胺基）酞 醯亞胺加入12毫莫耳乙酐和24毫莫耳冰乙酸及7. 5毫莫 耳HN〇3 (100¾)之混合物中，攪拌20分鐘後，將反應混 合物傾於冰上，以乙酸乙酯萃取，有機相經NaHC03飽 和液洗一次及經水洗一次，在Na2S〇4上乾燥，過濾， 在矽膠上用1:1至3:1此梯度之CH2 Cl2 /CH3 C00C2 Hs 層析二次，産生下列之不定形化合物：4, 5 -燹（2 -硝基 苯胺基）酞醛亞胺成帶紅之黑色粉末者：熔點8 7 - 9 0它； 4-(4 -硝基苯胺基）-5-(2, 4 -二硝基苯胺基）酞SS亞胺成 帶紅之黑色粉末者：熔點176-178Ό, 1 H - N Η R ( D M S 0 - d 6 )： 9. 2 5 (b r s, 2 Η ) , 8. 8 5 (d, J = 2. 5, 1H). 8.16(dxd, Ji = 8, J 2 =2.5, 1 H ) , 8.13(d, J = 9, 2H), 7.88(s, 1H), 7.75 (s, 1H) , 7. 17 ( d, J = 9, 2 H) , 6. 96 (d , J = 9 . 5 , 1H); 4. 5 -燹（4 -硝基苯胺基）酞醯亞胺成有光渖之紅色粉末者 :熔點 >250Ό,在 105t 以上分解，1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) '· 9.22(br s, 2H), 8.12(d, J=9.1, 4H), 7.71(s, 2H). 7.13(d, J = 9.1, ΊΗ)； 13C-NMR(DHS〇-dG )： 168.9 s. 149.8 s , 139.6 s , 138.2 s, 128.2 s , 125.9 d , -34 - (請先閱讀背面之注意事碩再参寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公tf) 81. 5. 20.000(H) 八6 B 6 經濟部屮央楳準而员工消f合作社印製 五、發明説明（33) 116.2 d , 115.6 d 〇 例11:4. 雙（4-胺甚荣胺甚）fe稻砟胺 在常壓及室溫下用Raney鎳作為觸媒使38毫克（0.09毫 莫耳）4,5 -雙（4 -硝基苯胺基）酞醯亞胺溶於15毫升THF之 液氫化3小時，濾去觸媒，蒸濃反應混合物，産生徹黃 色粉末之標題化合物，熔點154-157T：, FAB-MS: 360(M + + H ) 0 例1 2 : ffi例在各化合物後括弧内所述之實例，製成： (3)4,5-雙（4-碘苯胺基）酞醛亞胺，卩絀邻5:5 8 2 (只+ + H),熔點：246-247¾ (仿例 8 ) (1))4,5-雙（3-碘苯胺基）酞醯亞胺，卩&8咄5:5 8 2 (付+ + Η ),熔點：2 4 4 - 2 4 5 t：(仿例 8 ) ((：)4,5-雙（2,6-二溴苯胺基）酞醛亞胺，「68-1^:642 (M++H),熔點：235-2371 (仿例 8 ) ((〇4,5-雙（3-甲氣基苯胺基）酞醯亞胺，「六8-^^:390 (M++H),熔點：169-171C (仿例 7 ) (6)4,5-雙（2-甲氣基苯胺基）酞醯亞胺，？六8-^^:390 (M++H),熔點：227-228TC (仿例 7 ) (f ) 4 , 5 -燹（4 -二氣甲基苯胺基）酞S亞胺，F A B - M S : 512(M+ MU, 1 H-NHR(CD3 0D)： 7.7(s, 2H), 7.5 (d , 4 H ) , 7 . 2 ( d . 4 II ),(仿例 1 ) (s) 4 -氰苯胺基-5-三氰甲基苯胺基酞酡亞胺.FAB-MS: 4 2 3 ( M + + H ) . Wl-NHRCCDC^)： 7.7(d, 2 Η ), 7.6 -3 5 - (請先閱讀背面之注意事項再埽寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙5良尺度逍用中8 B家«毕（CNS)甲4規格(210x297公；¢) 81. 5. 20.000(H) 2〇43^ Λ 6 B6 經濟部屮央橾準而员工消贽合作社印製 五、發明説明（34) (d, 4H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.2(s, 1H), 6· 1 ( s , 1 H ),(仿例 1 ) ([〇4,5-雙（4-聯苯胺基）酞醯亞胺，[^815:482(14++}〇 ，熔點：230-231Ό (仿例 1 ) (i) 4,5-雙（4-m 苯胺基）酞醯亞胺，FAB-MS: 3 8 0 (M++H) ，熔點：> 2 5 0 t：, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) : 7 . 1 (d , 4Η), 7.6(d, 4H), 7.7(s, 2H),(仿例 9 ) (』）4,5-雙（3-氣苯胺基）酞醯亞胺，「6845:380(^(++[1) ，熔點：255-257¾ (仿例 9 ) (k) 4,5 -雙（4 -吡啶按基）酞醯亞胺（彷例1 ) (l) 4, 5-雙（3 -吡啶胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) U) 4, 5 -雙（2 -吡啶胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (η) 4, 5 -雙（2-嘧啶胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (〇) 4,5 -雙（3 -嘧啶胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (Ρ) 4,5 -雙（4-嘧啶胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (q) 4, 5 -雙（4 -三嗪胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (「）4 , 5 -雙（3 -氣苯胺基）酞醛亞胺（仿例3 ) (s ) 4 , 5 -燹（2 -氣苯胺基）酞醛亞胺（仿例3 ) (t) 4, 5 -燹（五氣苯胺基）酞趦亞胺（仿例3 ) U) 4,5-燹（4 -羥苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (v ) 4 , 5 -燹（3 -羥苯胺基）酞醱亞胺（仿例1 > (w) 4,5 -燹（2-羥苯胺S)酞酷亞胺（仿例1 ) U) 4, 5 -雙（4 -乙基苯胺基）酞醯亞胺（仿例1 ) -36- (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度边用中國Η家楳準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 13 6 經濟部屮央#準而员工消费合作社印製 五、發明説明（35) (y) 4, 5-雙（3 -乙基苯胺基）酞匿亞胺（仿例1 ) (z) 4, 5 -雙（2-乙基苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (aa) 4, 5-雙（4-甲基苯胺基）酞匿亞胺（仿例1 ) (ab) 4,5-雙（3 -甲基苯胺基）肽匿亞胺（仿例1 ) (ac) 4,5 -雙（2 -甲基苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (ad) 4,5 -雙（3-三氣甲基苯胺基）酞醯亞胺（彷例1 ) (ae) 4, 5 -雙（2 -三氟甲基苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) Uf)4,5 -雙[4-(N,N -二甲胺基）苯胺基]酞醛亞胺（仿例5 ) Ug)4,5 -雙[4-(H -乙醯胺基）苯胺基]酞醯亞胺（仿例1 ) (ah)4,5 -雙（3 -聯苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) Ui)4, 5 -雙（2 -聯苯胺基）酞醅亞胺（仿例1 ) (a j ) 4 , 5 -雙（1 -萘胺基）酞匿亞胺（仿例1 ) (ak) 4,5 -雙（2 -萘胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (al) 4,5 -雙（5 -萊滿胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (ara)4,5 -雙（4-羧基苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (a η ) 4 , 5 -雙（3 -羧基苯胺基）酞趦亞胺（仿例1 ) (ao)4,5 -雙（2 -羧基苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) Up)4, 5-雙（4 -甲氣羰基-苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) Uq)4, 5 -雙（3 -甲氣玻基-苯胺基）酞醅亞胺（仿例1 ) * (a「）4 , 5 -雙（2 -甲氣洪S -苯胺基）酞®亞胺（仿例1 ) U s ) 4 , 5 -燹（4 -乙氣坡基-苯胺基）酞酡亞胺（仿例1 ) (a t ) 4 . 5 -雙（3 -乙氣羰基-苯胺基）肽醛亞胺（仿例1 ) (au)4,5 -雙（2-甲氣玻基-苯胺基）酞SS亞胺（仿例1 ) -37 - (請先閲讀背面之注意事項再參势本頁) 装· 訂 線 本紙張尺度逍用中a國家橒準（CNS)f4規格（210x297公;¢) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 經濟部屮央榀準而貝工消费合作社印製 五、發明説明（3C) (av) 4, 5 -雙（4-異丙氣羰基-苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (aw) 4,5 -雙（4 -叔丁氣羰基-苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (aX)4, 5 -雙（4-胺甲醯基-苯胺基）酞醛亞胺（仿例1 ) (aY)4,5-雙（4-Ν,Ν-二甲胺甲醛基-苯胺基）酞醯亞胺（仿 例1 ) (aZ)4, 5 -雙（4 -羥基-3-甲基苯胺基）酞醯亞胺（仿例1 ) (ba)4, 5 -雙（2 -羥基-5-甲基苯胺基）酞醯亞胺（仿例1 ) 例1·Ί: 4.5-咢（N -甲甚-N-荣胺甚醅亞昤 仿例1 ,在120它下，將於5毫升乙二醇内之66毫克 (0.16毫莫耳）4,5 -雙（Ν -甲基-Ν-苯胺基）酞酸二甲酯（例 14a)加熱，於攪拌中，使胺通過混合物18小時，冷反應 混合物，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙醋相連續經水洗三次 及經NaCl飽和液洗一次，用Na2S〇4乾燥，蒸濃，所遣 殘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯（1:1)層析，將産物部份 合併及蒸濃，産生徹黃色結晶之標題化合物， FAB-MS: 35δ[Μ+ +H], 1 H-NMR (CDC 1 3 ) ： 3.05(s, 6H)。 例14: 4-(Ν -甲某-Ν-采胺甚）-5-¾胺某-狀醅亞胺 仿例1 ,在120 t下將”160毫克（0.41毫與耳）4-(N- 甲基-N-苯胺基）-5 -苯胺基酞酸二甲酯於12毫升乙二醉 内者”加熱，在搜拌中.使胺氣通過混合物1 8小時，冷 反應混合物，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯柑迚鑛經水洗 三次及經N a C 1飽和液洗一次，用H a 2 S 0 λ乾燥，Μ濃. 所遣殘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯（1:1)洗之，將瓱物 -38 - (請先閱讀背面之注意事項再¥><本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210x297公放) 81. 5. 20f000(H) Λ 6 Β 6 經濟部十央榀準而员工消赀合作杜印製 五、發明説明（3η 部份合併及蒸濃，産生徹黃結晶之標題化合物，FAB-MS: 344 [M+ +H], 1 H-NMR (CDC 1 a ) ： 3. 28 (s, 3H) 〇 a)4.5 -雙（N -甲甚-N-荣胺某酤酷二甲酷（A)和4-(N -甲甚 -N -栄胺甚）-荣胺甚fe醅二甲酯（R) 在一彈形管内於801下將564毫克（1.5毫莫耳）4,5-雙（苯胺基）酞酸二甲酯（例lb)溶於5毫升乙腈之液及 0.93毫升（15毫莫耳）甲基碘和442毫克（3.2毫莫耳）無 水碩酸鉀加熱16小時，將反應混合物蒸濃至乾，使殘物 在CH2C12内浸解二次，蒸濃濾液，在矽膠上用己烷/ 乙酸乙酯重覆層析，産生徹黃色粉末之標題化合物， (A ) FAB-MS ： 4 0 5 f Η + +Η]; (Β) ： FAB-HS ： 391 [Η + +Η]〇 例15: 4. 5-等（栄胺甚）-Ν -甲甚-fe醅亞胺 仿例1 ，在120 C下將”於33毫升乙二醇内之376毫克 (1毫莫耳）4,5 -燹（苯胺基）酞酸二甲酯”加熱，在攪拌 中，使甲胺通過混合物18小時，冷反應混合物，以乙酸 乙酯萃取，乙酸乙酯相迪續經水洗三次及經NaCl飽和液 洗一次，用Na2S〇4乾燥，蒸濃，所遣殘物在矽膠上用 己烷/乙酸乙酯（1:1)洗之，將産物部份合併及蒸濃，産 生徹黃結晶之棵題化合物.FAB-MS: 344[M++H],熔點 1 9 5 - 1 9 6 t： 〇 例1 : 4 . 5 -锣（采胺某）硫代舦嵇Ο防丨=5 · ft -哕（采防某） % P^l - 1 - «61 - .Ί - ΑΐΙ 1 將138牽克（0.36毫契耳Uawesson試劑[ = 2,4-雙 - 3 9 - (請先閱讀背面之注意事項再埽总本頁) 裝· 訂 線- 本紙張尺度逍用中Bffi家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) % Λ 6 Β 6 五、發明説明（38) 甲氧基苯基）-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫雜 phosphetane] 加入至100毫克（0.3毫莫耳）4,5 -雙（苯胺基）酞醛亞胺 (例1)溶於15毫升CH2 Cl2之液中，將此混合物煮沸回 流4小時，蒸濃反應混合物，直接在矽膠上用己烷/乙 酸乙酯（2; 1)直接層析，將産物部份蒸濃，産生黃色結 晶之標題化合物，FAB-MS: 346[M++H]。 例 17: 4.5-y 5 -丙烷-1.3-二某fe醅凸胺 在熱壓器内，使457毫克（1毫莫耳）4,5 -雙（苯胺基） -N4 ,NS -丙烷-1,3 -二基-酞酸二甲酯溶於5毫升甲醇 中，為了醯胺之形成用15毫升胺，密閉該熱壓器，鈕在 1 2 0 t：下加熱2 4小時，然後冷卻及打開，以N 2驅走N H 3 ,用乙酸乙酯清洗殘物，過濾，濾液在矽曝上用己烷/ 乙酸乙酯（3:1)層析，蒸濃産物部份並使自己烷/乙酸乙 酯中結晶，産生黃色結晶之標題化合物，FAB-MS: 370 [M + +H] 〇 a ) 4 .5-^ (栄胺某）-H 4 . N 5 -丙烷二甚 fe 酸_ 二甲 M J - (請先閱讀背面之注意事項再埽寫本頁) 經濟部屮央梂準局貝工消費合作社印製 锣（N -丙烯甚-荣胺某）ife酸二甲酯 在室溫及N2下將0.6克（15. 4毫其耳）胺基納加入3. 76 克（10奄Μ耳）4. 5 -燹（苯胺埜）酞酸二甲酯（例16)溶於15 奄升Η Μ Ρ Τ (六甲基磷酸三酷胺）或D Μ Ρ 0之液中，此混合物 在6 0 Ό下加熱3 0分鐘，將此深紅液冷至室溫，油氣5分 鐘（1托），纽滴入1 . 5奄升（1 5 . 2奄Μ耳）1 -溴-3 -氮丙 烷溶於2毫升T H F之液，室溫下}«拌反應混合物1 8小時 -40 - 本紙張尺度边用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210x297公¢) 81. 5. 20,000 ⑻ A6 B6 五、發明説明（39 ),將此反應混合物傾入冰水上，以乙酸乙酯萃取，合併有機相，用大量水洗，在Ha2S〇4上乾燥蒸濃，所遣 / 殘物在矽瘳上用己烷/乙酸乙酯（5:1)層析，産生標題化 合物：4,5-雙（苯胺基）-^4,^5-丙二基-酞酸二甲酯成 無色結晶者，FAB-MS: 417[M++H];及4,5 -雙（N -丙烯 基苯胺基）酞酸二甲酯成無色油體者，FAB-MS: 457[M + + H ] 〇 經濟部中央標準局印製 (a) 4- ( Η F ΑΒ - (S， (b) 4,5- (c ) 4,5- (d) 4,5- (e ) 4,5- 17) 例1 9 :m .例 如， 如成 物 有效 成分 滑石 小麥 殺粉 硬脂 酸技 乳糖 3 Η )(仿例 14 ) 例19:製成5000値腰各含0.25克有效成分 1 2 5 0 ¾ 1 80克 1 20克 80克 20克 -41- (請先聞讀背面之注意事項再填f 4頁) .¾. •打· •線· 甲 4(210X297 公发） A6 B6 經濟部中央操準局印緊 五、發明私明（40) 方法泊使諸粉狀物質通過0.6毫米網目之篩而 混合在一起，將0.33克此混合物充入明膠膠囊内，用充 囊機器為之。 例20: 4 -荣昤某-5- (4-锊甚茱胺某）肽酿亞胺 在359.4毫克（1毫莫耳）4-苯胺基-5-(4-甲氣基-苯胺 基）酞匿亞胺溶於5毫升CHC13之液中，於- 4〇υ至- 30Ό 下滴入186徹升（2毫莫耳）三溴化硼之液，此反應混合 物在- 30 =下攪拌5小時，繼以5毫升水淬冷，將反應 混合物溫逹室溫，分開相液，有機相經水洗三次，在 MgSCU上乾燥並蒸濃，避光下，使所遣殘物在已經冰-水冷卻之矽膠柱（雙套）上經乙酸乙酯/己烷（1:1)層析， 將産物部份合併及蒸濃，遂得黃色結晶之檫題化合物， FAB-MS : 346 [M + +H] 0 a)4 -采胺甚-5- (4 -甲氩甚-¾胺甚）肽醅亞胺 仿例1 ,在120 t下將1.07克（1.7毫莫耳）4 -苯胺基 -5-(4 -甲氣基-苯胺基）酞酸二甲酯加熱，於攪拌中，使 胺氣通過混合物18小時，冷反應混合物，以乙酸乙酯萃 取，乙酸乙醋相迪鑲經水洗二次及經NaCl飽和液洗一次 ，用MgS〇4乾燥並蒸濃，所逋殘物在矽膠上經乙酸乙酯 /己烷（1:1)層析，將鹿物部份合併及蒸濃，症生贵色結 晶之標題化合物，熔點266-7Ό, ΡΛΒ-MS: 360[M++H]。 ^))4-呆防某-5-(4-甲氳某-采防某）舫酚二甲醸和4.5-锣 (4 -甲瓴甚荣防某）馱酴二闭酯 -42- (請先閱讀背面之注意事項再",个頁) •裝. .訂· •線. 甲 4(210X 297公发） Λ 6 Β6 五、發明説明（41) 將4. 8克（12毫莫耳）4,5 -雙（三甲基代甲矽烷氣基）環 己-1,4 -二烯-1,2 -二羧酸二甲酯（例la)、2.6克（24毫 莫耳）對甲氣基苯胺及2. 2毫升（24毫莫耳）苯胺溶於48 毫升冰乙酸之液煮沸回流2小時，冷反應混合物，蒸去 溶劑，使深棕色殘物溶於乙酸乙酯中，此液連缅經40毫 升1NHC1、100毫升NaHC03飽和液及水（二次）洗之，用 MgS〇4乾燥並蒸濃，所遣殘物在矽膠上經乙酸乙酯/己 烷（1:3)層析，將産物部份蒸濃，以此方式，在最先産 物部份中，獲得黃色泡綿之4, 5 -雙- (4 -甲氣基-苯胺基） 酞酸二甲酯：FAB-MS: 437[M++H],使随後産物部份之 蒸發殘物結晶而獲得黃色結晶之4 -苯胺基-5 - ( 4 -甲氣基 -苯胺基）酞酸二甲酯，熔點122-4T：, FAB-MS: 407[H + + H ] 〇 (請先閱讀背面之注意事項再^氙本頁) 裝· 訂 線- 經濟部屮央梂準局貝工消费合作社印製 -43 - 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中®圉家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐) % 〇4从匕

五、發明説明（） Λ (ί Π 6 例21 :活體外測試與细胞測試的结果 採用前述之方法（C. House等氏，Europ. J. Blochera 1 4 0 , 3 6 3 - 3 6 7頁（1 9 8 4 ))以[C 5 }值測定表皮的增長指數-R -蛋白質活動酵素（E G P - R - P T K )在活體外（第2欏）的抑制 情形；再者採用前述之方法（依M e y e r T ·等氏，I n t · •Ι- ί： ο n c e r 4 3 ， 3 5 1 Π 9 8 9 ) ) 抑制 傳染性 E G F - 浓賴者 B a I k / MK角質細胞（第三欄）所得之IC5e值 第1欏 第二欏 實 例 IC ,、.，（在活體外 第三瀾 (在MK-細胞 (請先閲讀背而之注念事項再填寫太 經濟部屮央楛準局ex工消伢合作杜印5i 1C, (μΜ) _ 1 0.99 11.5 2 9.2 25.1 3 25.3 6 8.9 7 8.7 20.1 8 9(B) 3.5· 24 10(A) 2.3 4.5 10(B) 8.1 10(C) 5.56 11 6.7 19.4 12 b) 7.27 12 c) 10.4 12 d) 12.7 12 g) 6.7 12 i) 15.6 12 u) 1,84 13 44.6 14 8.5 34.3 15 20.6 17 33.2 18 c) 1.5 39.5 20 7.46 1.6 -44 ^ 本紙張尺度遑用中明國規格（210x297公龙） 裝· 訂· HI. 7. 20,000¾ (II)

經濟部屮央標準局CX工消费合作杜印% 五、發明説明（） 實施例22 :抑制_瘤Γ+:活體内成長之測試结果 測試方法： 在活體内之抗陳廇活性化之測試偽經以人鱧的表皮樣癌 瘤A43〗 （ATCC, CRL 1555號）移植至母性Balb/c裸露老 中ί丹麥，B 〇 ai h 〇丨t g a r d )。在實驗中，切下在消毒條件下 通過動物活體内1 c π3之腫瘤切碎，使之懸浮於1〇體積（ 重量/體積）之磷缓衝食鹽溶液中.並將此懸浮液（0 . 2 ml /在磷缓衝食鹽溶液之鼠肉）注射入動物的右腰窩中。萎 於實驗1和2 (參見以下之表），偽將1 X 1ΰ 3细胞（由 賭外培育）注射λ ( 0 . 2 m丨/在磷酸缓衝食鹽溶液之鼠肉） 動物的右腰窩中。此療法經過5至8日之移植後且該腫瘤 到逹4〜5ιηπι直徑時才開始採用測試化合物。連鏞15天鲜 每日供給_物一次（Ρ.Ο.)。詳如以下之表所述。腫瘤之成 長偽以垂直的測量腫廇之直徑而得。腫瘤的體積是以前述 之方法利用式 ttXLX!)2 /L (Evans, B.D.,等氏，Brit. J · C a n c e r 4 5 , 4 6 6 - 8 ( 1 9 8 2 ) > 而得。其值偽以治療（ treatment·)/ 控制百分比值（control percentage valuse )<t/c X100)來表示 D 將此測試化合物溶解於月桂二醇：8 0 in 1 (法國，S a i n t Ρ r i e s t · G a h e f ο s s e S . A .)之月桂二醇在80 t1水浴加溫且绍 (¾拌将其餘測試化合物@解之。將此清澈溶液在室溫中冷 -4 5 - (請先閲讀背而之注念苹項再填寫木页) 訂_ 線· 本紙張尺度成用中《 Η家你孕（CNS)、fM规WΓ210X:;(J7公Ji)

Λ 6 Π 6 五、發明説明（ 结果： 化合物之劑量 腫 瘤體 積之 平 均 值Π '/Ο % 例 1 例 3 (mg/kg) 實 驗1 實 驗 2 實 驗1 實驗2 50.0 ρ.ο· 10 11 14 20 25.0 ρ,ο. 16 14 19 18 12.5 ρ,ο· 23 19 23 17 6.3 ρ.ο. 28 26 38 26 (請先間讀背而之注意事項再填窍太 裝. 經濟部十央標準而员工消"合作杜印^ 第6組之動物在腫瘤移植後之5至7日之後的15天均每日 一次的進行治療。其數據為T/C%值〔（經治療的動物腫瘤 /動物腫瘤受控制之髏積）X 1 0 0〕治療结束後之24小時。 此數據示此測試物質具有強烈的抑制腫瘤之成長能力。 實施例之物理及其他補充數據 (a )例18之（c ) 4 , 5 -雙（笨胺基）-N -胺基-呔醯亞胺亦可由 將4 -甲氣-苄氣羰基醯阱（Fluka,瑞士）替代甲胺基與1 ffl m ο 1之 4 , 5 -雙（苯胺基）-呔醯酸二甲酸在如例15之燦件 下進行反應而得。所得4 , 5 -雙ί苯胺基i - N - ( 4 -甲氣苄氣 羰基胺 > --呔醯亞胺隨後於粑/木炭為鶚媒存在下甲醇中 氫化。標的産物然後依例15之純化過程得到黃至橙色的结 晶，熔點為1 9 0〜2 Γ。 訂- HI. 7. 2U,(JU〇i'k (II) 五、發明説明（） U )以上所述實施例之物理數摊 Λ (； I?() 菁施例 數 據 2 ^-NMR (CDC13): δ= 7.45 (t, j=7.5, 4H); 7.27 (dj=7.5,6H); 7.Π (br s,lH); 7.02 (a,2H); 3.86 (s, 4H). 16 ^-NMR (CDCI3): δ= 8.45 (br s.lH); 7.77 (s, 1H); 7.52 (s.lH); 7.42-7.27 7.18-6.92 (m, 10H); 6.05 (br s, 1H); 5.80 (br s, 1H). 17 mp 230-33 0C〔分解） 20 mp235°C C 分解） 12 (u) mp 245 °C (分解） ' FAB-MS (M+H)+= 362· 12 (aa) mp 233 - 235 °C; 18(c) 190-3 °C 18(e) mp700C C 分解） (請先閱讀背而之注意:f項#蜞寫本頁) *?τ_ 線- 經濟部屮央標準局员工消"合作社印虹 -47 冬紙5lt尺度通用中國國家標iMCNS)、fM规格UU)x::lJ7公J2)

Claims (1)

1. 六、申請專利範園 第81104093¾「二胺呔酵胺取代物及其類似物」專利案 (82年3月修正） 1. 一種式I之化合物 At Α,-Ν // Aj- N I Αγ2 ；〇cVr c X (I) 經漪部屮央標準局貝工消費合作社印製 其中Ai和A2各自獨立的為氫、Ci-C*烷基；C1-C4烯 基；或（^-(：*烷醯基；或其中h和冉2合而為Ci-C*次 烷基；其中Ar^和戍「2各自獨立的不為未經取代之C3 -C8環烷基或苯基為未被取代或被一個或多個選自下列者 取代基取代：Ci- CU院基、苯基、經齒素取代之C1-C4 烷基；羥基、Ci-c4烷氣基、苯基-Ci-C4烷氣基、鹵素 、硝基、胺基、Ci-C4烷胺基、二Ci-“烷胺基、及氰 基；-C( = X)_為- C( = 0)-或-C( = S)_及 R 為氫、C1-C4 焼基 或胺基，及當形成鹽之基存在時為其鹽類。 2.根據申謫專利範圍第1項之式I化合物，其中Αι和A2各 為氫、（^-(：+烷基或Ci -C<烷醛基；或其中Ai和戍2合 而為Ci-C*次烷基；其中Ar^和纟1-2各自獨立的不為未 經取代之C3 -Ce環烷基或苯基為未被取代或被—値或多 個從下列者中選出之取代基取代：Ci-烷基、苯基， ........................................ί .........良..............................ir.............-.............綠 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) 本紙張尺度適用中國國家#準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 41 43 7 7 7 BCD 經浒部屮央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圊 經鹵素取代之Ci-C*烷基、羥基、Ci-h烷氣基、苯基 -Crh烷氣基、鹵素、硝基、胺基、Ci-C,烷胺基、二 Ci-C* 烷胺基、及氰基；-c( = x)-為-c(=o)-或-c( = s)-, 及R為氫、CJL-C4烷基及胺基，及當形成鹽之基存在時 為其鹽類。 3. 根據申誚專利範圍第2項之式I化合物，其中Ai和六2各 為氫、Ci-C* 烷基，-C( = X)-為-C( = 0)-或-C( = S)-,及 R \ 為氫或Ci-C*烷基或其鹽類。 4. 根據申誚專利範園第1項之式I化合物，其中Ai和八2各 為氫；Ci-C*烷基；Ci -C*烯基；或Ci-C4烷醛基；或 其中Ai和六2合而為Ci-C*次烷基；其中ΑΓ1 *Ar2各 為未經取代之C3 -C8琛烷基或苯基為未被取代或被一個 或多個從下列者中選出之取代基取代：Ci-C<烷基、羥 基、鹵素、硝基、胺基、Ci-C+烷胺基、二Ci-C4烷胺 基、及氰基；-C( = )〇-為-C(=0)-或-C( = S)-,及R為氫、 Ci-U烷基或胺基，及當形成鹽之基存在時為其鹽類。 5. 根據申誚専利範圍第1項之式I化合物，其中Ai和八2 各為氫或甲基；或其中Ai和戍2合而為- (CH )2 -或 -(CH )3 ; ΑΓ1和六^各為未經取代環戊基或琛己基， 或者苯基為未被取代或被一痼或多艏從下列者中選出之 取代基取代：Ci-C*烷基、Ci-C*烷氣基、苯基- Ci-C* -2- 本紙張尺度遍用中國國家#毕(CNS) <F4規格(210X297公嫠） ......................................y ............^..............................it..........................& (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 C7 D7 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 六、申請專利範圊 烷氣基、羥基、硝基、胺基、Ci-C*烷胺基、二-Ci-C* 烷胺基、鹵素、三氟甲基及氰基；-c( = x)-為-c( = o)-或 -C( = S)-，及R為氫或Ci-C*烷基；及其_理可接受之 鹽。 6. 根據申誚專利範園第1項之式I化合物，其中Ai和/\2為 氫；Ar^和六^各為苯基各未被取代或被Cjl-C*烷基、 三氣甲基、苯基、羥基、Ci-C*烷氣基、苄«基、胺基 、二Ci-C*烷胺基、鹵素或被氰基取代；或琛己基；-c ( = X) -為-C( = 0) -或-C( = S)-,及R為氫；及其藥理可接受 之鹽。 7. 根據申謫專利範圍第1項之式I化合物，偽4,5 -雙（苯胺 基）酞醛亞胺。 8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，僳4, 5 -雙（4 -氣 苯胺基）酞醯亞胺。 9. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，僳4,5 -雙（環己 胺基）fe醯亞胺或其藥理可接受之鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，係5,8 -二苯基 -5,8-二氮雜-5,6,7,8-四氫綦-2,3-二羧酸醯胺。 11. 根據申請專利範圔第1項之式I化合物，係4,5 -雙（2-硝基苯胺基）呔醯亞胺。 12. 根據申諳專利範圃第1項之式I化合物，偽4,5 -雙（4-胺基苯胺基）軚醯亞胺或其藥理可接受之鹽。 -3- 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS)T4規格(210x297公釐） ........................................ ...........it..........................................i ...............線 」 - (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 C7 D7 六、申請專利範ffl 13. 根據申誚專利範園第1項之式I化合物，像4- (N -甲基 -N-苯胺基）-5-苯胺呔醯亞胺。 14. 根據申請専利範圍第1項之式I化合物，係4,5-雙（苯 胺基）-N 4 ,Ν5 -丙烷-1,3-二基-呔醯亞胺。 15. 根據申讅專利範圍第1項之式I化合物，偽4,5 -雙（Ν-丙烯基苯胺基）鈦醯亞胺。 16. —種用於治療腯瘤之藥學組成物，其包含申請専利範圍 第1〜15項中任一者之式I化合物或具有至少一悃成鹽基 之此化合物的藥用鹽及至少一種蕖理可接受之載體。 17. —種製備申誚專利範圍第1項之式I化合物的方法，此 方法包含： (a )使式Π化合物 (II) 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製

   COOR, COOR4 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 其中Ari、Αγ2、Αι和Α2悉如在式I下界定及R3 和各為對-硝基苯基或各自獨立的不為芳基與式皿 化合物 (I 本紙張尺度適用中B國家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐） % Β7 C7 D7 个1'1 Ο

   六、申請專利範園 其中R如在式I下界定者反應，或 (b )使式IV化合物 (IV) 其中Ar和A悉如在式I下界定者與式ffl化合物 Η 2 H-R (H ) 其中R如在式I下界定者反應； 若需要，可將含-c( = x-)者，即-c( = 〇)-的式I化合物轉 化成含-C( = x) -為-C( = s) -之式I化合物；將苯基Ari ,苯 基Ar2或者兩者皆經為碘取代基所取代之式I化合物轉化 成其中碘僳被氰基所取代後之式I化合物；將苯基An , 苯基Ar2或兩者皆含氫氣之式I化合物以氮氣轉化成硝基 之式I化合物；將苯基An ,苯基Ar2或兩者皆含硝基之 {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部+央標準局員工消贽合作社印製 基 苯 將 或 基 胺 成 化 轉 用 作 化 氣 經 物 合 化 I 式 基 苯 之 裂 斷 0 被 含 皆 者 兩 或 化 I 式 的 基 代 取 基 氣 烷 基 苯 成 化 轉 物式 合之 物 合 化 基 苯 基 代 取 基 羥 含 皆 者 兩 或 本纸張尺度適用中國Η家搮準(CNS) Τ4規格(210x297公釐）