PL170909B1

PL170909B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuaminoftalimidów PL PL

Info

Publication number: PL170909B1
Application number: PL92294701A
Authority: PL
Inventors: Uwe Trinks; Peter Traxler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-05-30
Filing date: 1992-05-27
Publication date: 1997-02-28
Also published as: FI100530B; NO178261C; ATE108437T1; HUT66655A; NO922133D0; EP0516588A1; CN1067052A; FI922459L; IL102038A0; NO178261B; NZ242941A; CA2069857A1; PL294701A1; IE65772B1; EP0516588B1; NO922133L; IE921770A1; AU653024B2; JPH05163240A; HU9201789D0

Abstract

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH PODSTAWIONYCH DWU- AMINOFTALIRAIDÓW O WZORZE 1, W KTÓRYM PODSTAWNIKI A 1 I A2 NIEZALEZNIE OD SIEBIE OZNACZAJA WODOR RODNIK C 1-C7 ALKILOWY, C2-C7-ALKENYLOWY LUB C 1-C7-ALKANOILOWY, ALBO RAZEM TWORZA GRUPE C 1-C7-ALKILENOWA; AR ORAZ AR2 OZNACZAJA NIEZALEZNIE OD SIEBIE RODNIK FENYLOWY LUB NAFTYLOWY EWENTUALNIE PODSTAWIONE PRZEZ JEDEN LUB WIECEJ PODSTAWNIKÓW WYBRANYCH ZE ZBIORU OBEJMUJACEGO GRUPE C 1 -C7-ALKILOWA, CHLOROWCO PODSTAWIONY C 1-C7-ALKIL, FENYL, CHLOROWIEC, GRUPE C 1-C7-ALKOKSY, HYDROKSY, FENYLO-C1-C7-ALKOKSY, AMINOWA, C 1-C7-ALKILOAMINOWA, DL-(C1- C7-ALKILO)AMINOWA, CYJANOWA, LUB NITROWA, ALBO OZNACZAJA C3- C8-CYKLOALKIL, GRUPA -(C=X) OZNACZA GRUPE -C=0 LUB - C=S, A PODSTAWNIK R OZNACZA WODÓR, C 1-C7-ALKIL, GRUPE AMINOWA LUB HYDROKSY, ORAZ ICH SOLI O ILE WYSTEPUJA GRUPY SOLOTWÓRCZE, ZNAMIENNY TYM, ZE ZWIAZEK O WZORZE 2, W KTÓRYM PODSTAWNIKI A R1, AR2, A 1 I A2 MAJA WYZEJ PODANE ZNACZENIA, A R3 I R 4 NIEZALEZNIE OD SIEBIE OZNACZAJA RODNIK ARYLOWY LUB NIZSZY RODNIK ALKILOWY, PODDAJE SIE REAKCJI ZE ZWIAZKIEM O WZORZE 3, W KTÓRYM PODSTAWNIK R MA ZNACZENIE PODANE WYZEJ DLA WZORU 1, I EWEN- TUALNIE OTRZYMANY ZWIAZEK O WZORZE 1, W KTÓRYM AR1 I/LUB AR2 OZNACZAJA RODNIK FENYLOWY LUB NAFTYLOWY PODSTAWIONY CHLOROW- CEM, PODDAJE SIE REAKCJI Z CUCN W TEMPERATURZE 50- 150°C W OBECNOSCI NIZSZEGO N,N-DWUALKILOALKANOKARBONAMIDU, OTRZY- MUJAC ZWIAZEK O WZORZE 1, W KTÓRYM AR 1 I/LUB AR 2 OZNACZAJA RODNIK FENYLOWY LUB NAFTYLOWY PODSTAWIONY GRUPA CYJANOWA, I OTRZYMANA SÓL PRZEPROWADZA SIE EWENTUALNIE W WOLNY ZWIAZEK LUB W INNA SÓL, I/LUB OTRZYMANY WOLNY ZWIAZEK O WZORZE 1 PRZEKSZTALCA SIE W SÓL, I/LUB OTRZYMANA MIESZANINE IZOMERYCZ- NYCH ZWIAZKÓW O WZORZE 1 ROZDZIELA SIE NA POSZCZEGÓLNE IZOMERY WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuaminoftalimidów oraz ich soli, o ile występują grupy solotwórcze, wykazujących cenne właściwości farmakologiczne i znajdujących zastosowanie do leczenia ludzi i zwierząt lub do sporządzania preparatów farmaceutycznych.

Te nowe związki, otrzymywane sposobem według wynalazku, są objęte ogólnym wzorem 1, w którym A1 i A2 niezależnie od siebie oznaczają niższy rodnik Cr-C7-alkilowy, niższy rodnik C2-C7-alkenylowy, rodnik C1-C7-alkanoilowy, albo A1 i A2 razem tworzą niższy rodnik alkilenowy, An i Ar2 niezależnie od siebie oznaczają ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy lub rodnik C3-C8-cykloalkilowy, grupa -C(=X)- oznacza grupę -C(=O)-, grupę -C(=S)-, a R oznacza atom wodoru, niższy rodnik C1-C7-alkilowy, grupę aminową, grupę hydroksylową.

Wynalazek obejmuje również sole związków o wzorze 1.

Określenie niższy oznacza rodnik o co najwyżej 7, zwłaszcza o co najwyżej 4, a przede wszystkim o 1 lub 2 atomach węgla.

170 909

Niższym rodnikiem alkilowym jest korzystnie rodnik n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, II-rz.-butylowy, III-rz.-butylowy, n-pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy, korzystnie rodnik etylowy, a przede wszystkim rodnik metylowy.

Niższy rodnik alkenylowy ma 2-7, korzystnie 2-4 atomów węgla, i jest nim np. rodnik allilowy lub 2-butenylowy.

Niższy rodnik alkinylowy ma 2-7, korzystnie 2-4 atomów węgla, i jest nim np. rodnik propyn-1-ylowy, propylo-2-ylowy lub 2-butyn-1-ylowy.

Niższym rodnikiem podstawionym przez chlorowiec jest np. rodnik trójfluorometylowy.

Określenie rodnik naftylowy oznacza korzystnie rodnik 1- lub 2-naftylowy. Rodniki fenylowe lub naftylowe mogą ewentualnie być podstawione jednym lub wieloma, zwłaszcza jednym lub dwoma, podstawnikami ze zbioru obejmującego np. niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę fenyloalkoksylową, podstawioną chlorowcem niższą grupę Ci-C7-alkilową, chlorowiec, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę dwualkiloaminową, grupę cyjanową lub nitrową.

Niższy rodnik alkilenowy, razem utworzony z Ai i A2 jest nierozgałęziony i zwłaszcza jest grupą (CH2)n, w której n stanowi liczbę 1-4, korzystnie liczbę 2-3.

Niższy rodnik alkilenowy, przyłączony do dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia benzenowego, jest korzystnie rodnikiem C3-C4-alkilenowym, np. rodnikiem 1,3-propylenowym lub 1,4-butylenowym.

Niższym rodnikiem alkanoilowym jest korzystnie rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy, n-butyrylowy, piwaloilowy lub walerylowy, zwłaszcza acetylowy.

Rodnikiem cykloalkilowym jest korzystnie rodnik C 3-C8-, a zwłaszcza C5-C7-cykloalkilowy, co ma oznaczać, że zawiera on 3-8 bądź 5-7 pierścieniowych atomów węgla.

Chlorowiec stanowi zwłaszcza fluor, chlor i brom, ale może tez oznaczać jod.

Solami nowych związków o grupach solotwórczych są przede wszystkim dopuszczalne farmakologicznie sole nietoksyczne. Przykładowo związki o wzorze 1 i o grupach zasadowych tworzą addycyjne sole z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas octowy, fumarowy lub metanosulfonowy, albo z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna. Związki o wzorze 1 i o grupie kwasowej, np. o grupie karboksylowej, tworzą np. sole metali lub sole amoniowe, takie jak sole litowcowe i wapniowcowe, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amoniowe z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami organicznymi, takimi jak niższe alkiloaminy, np. trójetyloamina, niższe hydroksyalkiloarmny, np. 2-hydroksyetyloamina, dwu-(2-hydroksyetylo)-amina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karboksylowych, np. 4-aminobenzoesan 2-dwuetyloaminoetylowy, niższe alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamina, albo benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetylenodwu amina, dwubenzyloamina lub benzylo-3-fenetyloamina. Związki o wzorze 1 i o grupie kwaśnej i zasadowej mogą też występować w postaci soli wewnętrznych, tj. w postaci jonu obojnaczego.

W celu wyodrębniania lub oczyszczania mogą też znaleźć zastosowanie sole nieodpowiednie farmakologicznie, takie jak pikryniany lub nadchlorany. Do stosowania terapeutycznego wykorzystuje się tylko farmakologicznie dopuszczalne sole nietoksyczne, które dlatego są korzystne.

Nowe związki o wzorze 1 wykazują cenne właściwości, zwłaszcza pozwalające na stosowanie farmakologiczne. W szczególności ukazują się specyficzne działania hamujące, które są interesujące pod względem farmakologicznym. Przede wszystkim działają one jako inhibitory kinazy białkotyrozynowej i wykazują np. potężne zahamowanie aktywności kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu naskórkowego (EGF) i kinazy c-erbB2. Te receptoroswoiste aktywności enzymatyczne odgrywają kluczową role w przekazywaniu sygnałów w dużej ilości komórek ssaków, włączając w to komórki ludzkie, zwłaszcza komórek nabłonkowych, komórek układu immunologicznego i komórek ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Czynnikiem-EGF wyindukowane zaktywowanie skojarzonej z receptorem kinazy białko-tyrozynowej (EGF-R-PTK) jest w przypadku różnych typów komórek warunkiem dla podziału komórki

170 909 i tym samym dla rozrostu populacji komórkowej. Przez dodanie induktorów EGF-receptoroswoistej kinazy tyrozynowej zahamowuje się tym samym mnożenie się tych komórek.

Zahamowanie EGF-receprotoswoistej kinazy białko-tyrozynowej (EGF-R-PTK) można stwierdzić np. za pomocą metody C. House'a i współpracowników, Europ.J.Biochem. 140, 363-367 (1984). Nowe związki hamują aktywność enzymu w 50% (IC50) w stężeniu poniżej 1 pM. Nadto wykazują one również w zakresie mikromolowym np. też zahamowanie wzrostu komórkowego linii komórkowej zależnej od EGF, a nawet naskórkopodobnej linii komórkowej keratynocytów myszy. Aby zmierzyć to zahamowanie wzrostu komórkowego, stosuje się EGF-stymulowane zmiany komórek naskórkowych keratynocytów-Balb/MK (omówienie postępowania w publikacji T. Meyer'a i współpracowników, Int.J.Cancer 43, 851 (1989). Komórki te w celu zmiany są w wysokiej mierze skazane na obecność EGF (Weissmann, B.E., Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983). W celu przeprowadzenia tego testu przenosi się komórki/Balb/MK (10000/wgłębienie) na 96-jamkowe płytki do mikromiareczkowania. Substancje testowane (rozpuszczone w DMSO) dodaje się w różnych stężeniach (w szeregu rozcieńczeniowym) tak, żeby stężenie końcowe DMSO (sulfotlenku dwumetylowego) nie było większe niż 1%. Po tym dodaniu płytki inkubuje się w ciągu 3 dni, podczas których kultury sprawdzianowe bez substancji testowanej mogą przebyć trzy cykle podziału komórkowego. Wzrost komórek-MK mierzy się za pomocą zabarwienia błękitu metylenowego. Wartość-IC50 definiuje się jako stężenie danej substancji testowanej, które prowadzi do 50% spadku w porównaniu z kulturami sprawdzianowymi bez inhibitora.

Nowe związki o wzorze 1 hamują obok EGF-R-PTK także inne kinazy, które wciągnięte są w przekazywanie sygnałów umożliwione czynnikami troficznymi, np. kinaza-abl, kinazy z rodziny kinaz-src i kinaza-c-erbB2 (HER-2), oraz kinazy seryno/treoninowe, np. kinaza C białkowa, z których wszystkie odgrywają rolę w regulacji wzrostu i przekształceniu w przypadku komórek ssaków, włączając w to komórki ludzkie.

Zahamowanie tyrozynowej kinazy-c-erbB2 (HER-2) można wykazywać np. analogicznie do stosowanej dla EGF-R-PTK metody C. House'a i współpracowników, Europ. J.Biochem. 140, 363-367 (1984). Kinazę-c-erbB2 można według znanych publikacji wyodrębniać i określać jej aktywność, np. według T. Akiyama i współpracowników, Science 232, 1644 (1968).

Tym samym nowe związki o wzorze 1 są odpowiednie do hamowania procesów powodowanych przez te i pokrewne kinazy tyrozynowe.

Nowe związki o wzorze 1 są zatem przydatne np. w przypadku leczenia nowotworów łagodnych i złośliwych. Są one w stanie spowodować regres nowotworu i zapobiegać tworzeniu przerzutów nowotworu i wzrostowi mikroprzerzutów. W szczególności można je stosować w przypadku nadmiernego bujania naskórka (łuszczyca), w przypadku leczenia neoplazji o charakterze nabłonkowym, np. raków sutka, i w przypadku białaczki. Poza tym związki te można stosować w przypadku leczenia schorzeń układu odpornościowego i zapaleń, o ile w te choroby wciągnięte są kinazy białkowe. Również w przypadku leczenia chorób ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego można stosować te związki, o ile w chorobę wciągnięte jest przekazywanie sygnałów przez kinazy białkowe.

Nowe związki o wzorze 1 można stosować zarówno same jak i w mieszaninie z innymi substancjami farmakologicznie czynnymi, np. razem z (a) inhibitorami enzymów syntezy poliamin, (b) inhibitorami kinazy C białkowej, (c) inhibitorami innych kinaz tyrozynowych, (d) cytokininami, (e) ujemnymi regulatorami wzrostu, np. TGF-3 lub IFN-3, (f) inhibitorami aromataz, (g) antyestrogenami lub (h) cytostatykami.

Szczególnie korzystnie wynalazek dotyczy wytwarzania wspomnianych w poprzednim fragmencie związków o wzorze 1, w którym A1 i A2 niezależnie od siebie oznaczają niższy rodnik alkilowy, grupa -C(=X)- oznacza grupę -C(=O)-, grupę -C(=S)-, a R oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, oraz wytwarzania soli tych związków.

Przede wszystkim wynalazek dotyczy wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A11 A2 niezależnie od siebie oznaczają rodnik metylowy, albo A1 i A2 razem tworzą grupę -(CH2)2lub grupę -(CH2E-, Ar1 i Ar2 niezależnie od siebie oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami ze zbioru obejmującego niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę fenyloalkoksylową, grupę hydroksylo170 909 wą, niższą grupę nitrową, grupę aminową, nizszą grupę alkiloaminową, niższą grupę dwualkiloaminową, grupę cyjanową, albo oznaczają rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy, grupa -C(=X)- oznacza grupę -C(=O)-, grupę -C(=S)-, a R oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, oraz wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza wytwarzania omówionych w przykładach, konkretnych związków i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym Ar], Ar2, At i A2 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają rodnik arylowy łub niższy rodnik alkilowy, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym Arj i/lub Ar2 oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy podstawiony chlorowcem, poddaje się reakcji z CuCN w temperaturze 50-150°C w obecności niższego N,N-dwualkiloalkanokarbonamidu, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Arj i/lub Ar2 oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy podstawiony grupą cyjanową, i otrzymaną sól przeprowadza się ewentualnie w wolny związek lub w inną sól, i/lub otrzymany wolny związek o wzorze 1 przekształca się w sól, i/lub otrzymaną mieszaninę izomerycznych związków o wzorze 1 rozdziela się na poszczególne izomery.

W podanym niżej omówieniu sposobu symbole An, Ar2, A1, A2, X, R, R3 i R4 mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1 i 2, o ile nie zaznaczono inaczej.

Reakcja według sposobu odpowiada znanej aminolizie dwuestrów kwasu ftalowego amoniakiem lub pierwszorzędowymi aminami. Reakcja ta zachodzi za pomocą zakty wowanych dwuestrów kwasu ftalowego, np. za pomocą dwuestru dwu(p-nitrofenylowego), zwykle w temperaturze pokojowej, natomiast za pomocą nizszych dwuestrów alkilowych przeważnie tylko w wysokiej temperaturze. Korzystną jest reakcja niższych dwuestrów alkilowych w środowisku rozpuszczalnika, zwłaszcza w środowisku wysokowrzącego alkoholu, np. diolu, takiego jak glikol etylenowy, w temperaturze 100-150°C, np. w temperaturze około 120°C, albo reakcja niższych estrów alkilowych z amoniakiem lub ze stosowną aminą o wzorze 3 w tej samej temperaturze w obecności rozpuszczalnika, np. alkoholu, takiego jak niższy alkanol, przykładowo metanol lub etanol, albo dalej w nieobecności rozpuszczalnika, a autoklawie pod podwyższonym ciśnieniem.

Substraty o wzorze 2 wytwarza się np. w ten sposób, że cykloheksadien o wzorze 5, w którym Me oznacza rodnik metylowy, w warunkach katalizy kwasowej [patrz Matłin, Stephen A. 1 Barron, Kenneth, J.Chem.Res. Synop. 8, 246-247 (1990)] poddaje się reakcji z aniliną o wzorze 4, w który A jako A1 lub A 2 oznacza zwłaszcza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, a Ar jako Ar lub Ar2 ma wyżej podane znaczenie.

W celu wytworzenia niesymetrycznych związków o wzorze 2, w którym Au A2 i/lub Ar i Ar2 są różne, można np. związki o wzorze 5 poddawać, np. stopniowo, reakcji z dwoma różnymi związkami o wzorze 4, i żądane związki o wzorze 2 wyodrębniać drogą rozdziału chromatograficznego.

Nadto można np. związki o wzorze 2, w którym Ai=A2=H, poddawać reakcji w stosunku 1:1 z niższym środkiem alkilującym, np. jodkiem metylu, przy czym otrzymuje się niesymetryczne związki o wzorze 2, w którym A1 oznacza niższy rodnik alkilowy, a A2 oznacza atom wodoru. Jeśli niższy środek alkilujący wprowadzi się w nadmiarze, np. w stosunku 10:1, to otrzymuje się symetryczne związki o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczają niższy rodnik alkilowy.

Wytwarzanie związków o wzorze 5 następuje np. drogą reakcji Dielsa-Aldera i jest również omówione w poprzednio podanej literaturze fachowej.

Nowe związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, można przeprowadzać drogą alkilowania, np. nizszymi halogenkami alkilu lub aryloalkilu po traktowaniu odpowiednimi zasadami, takimi jak wodorek sodowy lub ΙΙΙ-rz.-butanolan potasowy, w inne związki o wzorze 1, w którym R stanowi niższy rodnik alkilowy lub niższy rodnik aryloalkilowy.

Sposobem według wynalazku wytworzone związki o wzorze 1, w którym Ar i/lub Ar2 oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy, podstawiony chlorowcem, korzystnie bromem, można przekształcać w odpowiednie pochodne, w których jeden lub wszystkie z atomów

170 909 chlorowca, obecnych w rodniku arylowym Ari i/lub Ar2, są wymienione na grupę cyjanową, przykładowo drogą reakcji z cyjankową solą metalu przejściowego, zwłaszcza z CuCN, w temperaturze 50-150°C, korzystnie w temperaturze 60-140°C, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika polarnego, takiego jak niższy N,N-dwualkiloalkanokarbonamid, np. dwumetyloformamid, bez dodania lub z następnym dodaniem katalizatora, np. halogenku metalu przejściowego, takiego jak chlorek zelazowy, w roztworze wodnym (patrz też Rosenmund i współpracownicy, Ber. 52, 1749 (1916); von Braun i współpracownicy, Ann. 488, 111(1931)).

Otrzymywane sposobem według wynalazku, wolne związki o wzorze 11 o właściwościach solotwórczych można w znany sposób przeprowadzać w sole, i tak związki o właściwościach zasadowych np. traktując kwasami lub odpowiednimi ich pochodnymi, a związki o właściwościach kwasowych np. traktując zasadami lub odpowiednimi ich pochodnymi.

Otrzymane sposobem według wynalazku mieszaniny izomerów można w znany sposób rozdzielać na poszczególne izomery, i tak racematy np. rozdziela się, tworząc sole z optycznie czystymi odczynnikami solotwórczymi i rozdzielaj ąc tak otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów, np. za pomocą krystalizacji frakcjonowanej.

Wyszczególnione wyżej reakcje można przeprowadzać w znanych warunkach reakcyjnych, w nieobecności lub zazwyczaj w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie takich, które względem stosowanych odczynników są obojętne i je rozpuszczają, w nieobecności lub w obecności katalizatorów, środków kondensujących lub środków zobojętniających, zależnie od typu reakcji i/lub od składników reakcyjnych w temperaturze obniżonej, normalnej lub podwyższonej, np. w temperaturze od około -80°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze od około -20°C do około 150°C, np. w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w naczyniu zamkniętym, ewentualnie pod ciśnieniem, i/lub w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu.

Ze względu na ścisłe zależności między związkami o wzorze 1 w wolnej postaci i w postaci soli należy, zgodnie z sensem i celem, w poprzedniej i następnej części opisu wynalazku pod określeniem wolnych związków bądź ich soli rozumieć ewentualnie też odpowiednie sole bądź wolne związki, o ile związki te zawierają grupy solotwórcze, np. grupy zasadowe, takie jak grupy aminowe lub iminowe, także takie grupy, które są połączone z nie więcej niż jednym nienasyconym atomem węgla, tak jak grupy -NAjAd i/lub -NA2Ar2 przy atomie węgla centralnego pierścienia fenylowego, czyli rodniki, w których grupy Ari i Ai i/lub grupy Ar2 i A2 nie są związane poprzez nienasycony atom węgla, i/lub zawierają grupy kwasowe, takie jak grupa karboksylowa lub grupa sulfonowa (SO3H).

Związki te, włącznie z ich solami, można otrzymywać też w postaci hydratów, albo ich kryształy mogą np. zawierać wtrącenia rozpuszczalnika, stosowanego do krystalizacji.

W sposobie według wynalazku stosuje się korzystnie takie substraty, które prowadzą do związków, omówionych we wstępie opisu wynalazku jako szczególnie cenne.

Wynalazek dotyczy również tych postaci wykonania sposobu, w których jako związek wyjściowy stosuje się produkt pośredni otrzymany w dowolnym etapie postępowania i przeprowadza się brakujące etapy, albo w których substrat wytwarza się w warunkach reakcji lub stosuje się w postaci pochodnej, np. w postaci soli.

Związki o wzorze 1 można stosować w preparatach jako substancje czynne. Szczególnie korzystne są preparaty do podawania dojelitowego, zwłaszcza doustnego, oraz do podawania pozajelitowego. Preparaty te zawierają samą substancję czynną lub korzystnie razem z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Dawkowanie tej substancji czynnej zależy od leczonej choroby oraz od gatunku pacjenta, jego wieku, wagi i indywidualnego stanu, jak też od sposobu aplikowania.

Korzystnym jest preparat farmaceutyczny, który jest odpowiedni do podawania stałocieplnemu, zwłaszcza człowiekowi, cierpiącemu na schorzenia wymagające zahamowania kinazy białkowej, przykładowo cierpiącemu na łuszczycę lub na nowotwory, obejmujący skuteczną dla zahamowania kinazy białkowej dawkę związku o wzorze 1 lub jego soli, o ile występują grupy solotwórcze, wraz z co najmniej jednym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Te preparaty farmaceutyczne zawierają około 5-95% substancji czynnej, przy czym pojedynczo dawkowane postacie aplikacyjne zawierają korzystnie około 20-90% substancji

170 909 czynnej, a nie dawkowane pojedynczo postacie aplikacyjne zawierają korzystnie około 5-20% substancji czynnej. Postacie jednostek dawkowania, takie jak drażetki, tabletki lub kapsułki, zawierają około 0,05-1,0 g substancji czynnej.

Nowe preparaty farmaceutyczne sporządza się na znanej drodze, np. za pomocą konwencjonalnych sposobów mieszania, granulowania, rozpuszczania lub liofilizowania. I tak preparaty do stosowania doustnego otrzymuje się w ten sposób, że substancję czynną miesza się z jednym lub kilkoma stałymi nośnikami, otrzymaną mieszaninę ewentualnie granuluje się, i tę mieszaninę bądź granulat, w razie potrzeby, ewentualnie po dodaniu dodatkowych substancji pomocniczych, przetwarza się do postaci tabletek lub rdzeni drażetek.

Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza napełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto lepiszcza, takie jak skrobie, np. skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryżowa lub ziemniaczana, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, środki kruszące, takie jak wyżej wspomniane skrobie, nadto karboksymetyloskrobia, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Dodatkowymi substancjami pomocniczymi są przede wszystkim substancje do regulowania sypności i substancje poślizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.

Rdzenie drażetek można wyposażać w odpowiednie powłoki, ewentualnie odporne na sok żołądkowy, przy czym m.in. stosuje się stężone roztwory cukrów, które ewentualnie zawierają gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakierów w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych, albo w celu wytworzenia powłok odpornych na sok żołądkowy, stosuje się roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak octanoftalan celulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub do powłok drażetek można wprowadzać domieszkę barwnika lub pigmentu, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnych dawek substancji czynnej.

Nadającymi się do doustnego stosowania preparatami farmaceutycznymi są również kapsułki nasadkowe z żelatyny oraz miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i zmiękczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit. Kapsułki nasadkowe mogą substancję czynną zawierać w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napełniaczami, takimi jak skrobia kukurydziana, z lepiszczami i/lub środkami poślizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie mogą zawierać stabilizatory. W miękkich kapsułkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub przeprowadzona w stan zawiesiny w odpowiednich ciekłych substancjach pomocniczych, takich jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, przy czym również mogą być dodane stabilizatory.

Dalszymi doustnymi postaciami aplikacyjnymi są np. sporządzone w znany sposób syropy, które substancję czynną zawierają np. w postaci przeprowadzonej w stan zawiesiny i w stężeniu około 5-20%, korzystnie około 10% lub w podobnym stężeniu, które np. po odmierzeniu 5 lub 10 ml daje w wyniku odpowiednią dawkę pojedynczą. Nadto w rachubę wchodzą np. również sproszkowane lub ciekłe koncentraty do sporządzania cocktailu, np. w mleku. Takie koncentraty mogą być opakowane też w ilościach dawki pojedynczej.

Jako nadające się do doodbytniczego stosowania preparaty farmaceutyczne wchodzą w rachubę np. czopki, które składają się z mieszaniny substancji czynnej z podstawową masą czopkową. Jako podstawowa masa czopkowa nadają się np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkanole.

Do pozajelitowego podawania nadają się przede wszystkim wodne roztwory substancji czynnej w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwań, które zawierają substancje zwiększające lepkość, np. sól sodową karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran, i ewentualnie stabilizatory. Przy tym może substancja czynna, ewentualnie wraz z substancjami pomocniczymi, występować również w postaci liofilizatu i przed zaaplikowaniem pozajelitowym być dodatkiem odpowiednich rozpuszczalników przeprowadzona w roztwór.

170 909

Roztwory, takie jakie np. wykorzystuje się do podawania pozajelitowego, można też stosować jako roztwory do wlewu.

Sposoby leczenia wyżej omówionych stanów chorobowych wymagają zwłaszcza zahamowania kinaz białkowych. Związki, wytworzone sposobem według wynalazku, można aplikować profilaktycznie lub terapeutycznie, korzystnie stałocieplnemu, np. człowiekowi, wymagającemu takiego leczenia, w dawce skutecznej przeciwko omówionej chorobie, przy czym związki te stosuje się korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Przy tym w przypadku wagi pacjenta około 70 kg podaje się dawkę dobową około 0,1-5 g, korzystnie około 0,5-2 g, związku wytworzonego sposobem według wynalazku.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek. Temperaturę podano w stopniach Celsjusza. Stosuje się następujące skróty: eter = eter dwuetylowy; octan etylowy = ester etylowy kwasu octowego; THF = tetrahydrofuran; DMF = N,N-dwumetyloformamid; Rt = temperatura pokojowa; MS = widmo masowe; FAB = Fast Atom Bombardment (bombardowanie szybkimi atomami).

Przykład I. 4,5-bis-(anilino)-ftalimid

Zawiesinę 230 g (0,7 mmola) 4,5-bis-(anilino)-ftalanu dwumetylowego w 23 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C; mieszając przepuszcza się w ciągu 24 godzin gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe trzykrotnie pod rząd przemywa się wodą i jednokrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu dwuchlorometan/metanol 40:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółtych kryształów; tt. (temperatura topnienia) 215-217°C, FAB-MS: 330 [M++H].

a) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylan-1,2-dwumetylowy

W atmosferze argonu roztwór 7,1 g (50 mmoli) acetylenodwukarboksylanu dwumetylowego w 30 ml toluenu wkrapla się do 12,5 ml (50 mmoli) 2,3-bis-(trójmetylosililoksy)-butadienu-1,3 (95%), po czym, w ciągu 19 godzin ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość odparowuje się w wysokiej próżni (0,1 hPa, 124-127°C). Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionego, wysokolepkiego oleju; 'H-MRJ (magnetyczny rezonans jądrowy, CDCl₃): δ = 0,18 (s, 18H), 3,09 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).

b) 4,5-bis-(anilino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 5,6 g (15 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego i 5,5 ml (60 mmoli) aniliny w 60 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin (=w.p.s.). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór po kolei przemywa się za pomocą 20 ml 1N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Surowy produkt przekrystalizowuje się z etanolu. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; tt. 178°C, FAB-MS: 377 [M++H],

Przykład II. Imid kwasu 5,8-dwufenylo-5,8-diaza-5,6,7,8-tetrahydronaftalenodwukarboksylowego-2,3

Analogicznie do przykładu I 40 mg (0,1 mmola) 5,8-dwufenylo-5,6-diaza-5,6,7,8-tetrahydronaftalenodwukarboksylanu-2,3 dwumetylowego w 4 ml glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 120°C, przy czym mieszając przepuszcza się w ciągu 24 godzin gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe trzykrotnie pod rząd przemywa się wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu dwuchlorometan/metanol 20:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; FAB-MS 356 [M++H],

170 909

a) 5,8-dwufenyko-5,8-diay.a-5,67,8-tetrahydronaitalen(xlwukarboksyUin--2.3 dwumetylowy

Roztwór 2,24 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2-dwumetylowego (przykład Ia) i 5,1 g (24 mmole) N,N'-dwufenyloetylenodwuaminy w 24 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór ten po kolei przemy wa się za pomocą 20 ml 1NHCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Surowy produkt chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 3:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu odparowuje się, apozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci pomarańczowo zabarwionych kryształów; FAB-MS: 402 [M+], 403 [M++H],

Przykład III. 4,5-bis-(4-fluoroanihno)-ftalimid

Analogicznie do przykładu I 290 mg (0,7 mmola) 4,5-bis-(4-fluoroanilino)-ftalanu dwumetylowego w 22 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C i mieszając w ciągu 18 godzin p-r^zet^uszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconego chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 1: 1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci pomarańczowo zabarwionych kryształów; tt.>220°C, FAB-MS: 366 [M++H],

a) 4.5-bis-(4-fluoroanilmo)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetyk)siiiloksy)myl<loheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-ł^ dwumetylowego (przykład Ia) i 2,3 ml (24 mmole) 4-fluoroaniliny w 60 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór kolejno przemywa się porcjami po 20 ml 1N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 2:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu odparowuje się i przekrystalizowuje z układu octan etylowy/heksan. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; ‘H-MRJ (CDCb): δ = 7,40 (s, 2H), 7,10-6,80 (m, 8H), 5,70 (br s, 2H), 3,83 (s, 6H).

Przykład IV. 4,5-bis-(4-benzyloksyanilino)-ftalimid

Analogicznie do przykładu I 294,4 mg (0,5 mmola) 4.5-bis-(4-benzyloksyanilmo)-ftalanu dwumetylowego w 22 ml glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 120°C, przy czym mieszając w ciągu 16 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu dwuchlorometan/metanol 50:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci czerwono zabarwionych kryształów; tt. 187-189°C, FAB-MS: 542 [M++H],

a) 4.5-bis-(4-benzyloksyanllino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4.5-bis-trójmetylosili loksyj-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego (przykład I a) i 4,8 g (24 mmole) 4-benzyloksyaniliny w 24 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór przemywa się porcjami po 20 ml 1N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się na gorąco w octanie etylowym i sączy, po czym pozostawia w temperaturze 0°C do wykrystalizowania. Krystaliczną pozostałość chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan

170 909

3:2 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu odparowuje się i przekrystalizowuje z układu octan etylowy/heksan. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci beżowo zabarwionych kryształów; FAB-MS: 589 [M++H],

Przykład V. Dwuchlorowodorek 4,5-bis-[4-(N,N-dwuetyloamino)-anilino]-ftalimidu

Analogicznie do przykładu I 294,4 mg (0,5 mmola) 4,5-[4-(N,N-dwuetyloamino)-anilino]-ftalanu dwumetylowego w 22 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C, przy czym mieszając w ciągu 22 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu dwuchlorometan/metanol 30:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Czerwono zabarwioną, krystaliczną pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się w dwuchlorometanie i zadaje za pomocą 4,1 N HCl (g) w eterze. Krystaliczny osad odsącza się i suszy. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów, tt. 228-230°C, FAB-MS: 472 [M++H],

a) 4,5-bis-[4-(N,N-dwuetyloamino)-anilino]-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosillioksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego (przykład Ia) i 3,94 g (24 mmole) 4-(N,N-dwuetyloamino)-aniliny w 24 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór kolejno przemywa się porcjami po 50 ml nasyconego NaHCO31 dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu dwuchlorometan/metanol 400:15 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się, odparowuje i ponownie chromatografuje za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:1 na żelu krzemionkowym. Frakcje produktu odparowuje się. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci zielono zabarwionych kryształów; FAB-MS: 518 [M⁺], 519 [M++H].

Przykład VI. 4,5-bis-(cykloheksyloamino)-ftalimid

Analogicznie do przykładu I 194 mg (0,5 mmola) 4,5-bis-(cykloheksyloamino)-ftalanu dwumetylowego w 15 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C, przy czym mieszając w ciągu 12 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, nasyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 3:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci pomarańczowo zabarwionych kryształów; tt. 170-175°C, FAB-MS: 342 [M++H].

a) 4,5-bis-(cykloheksyloamino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowe (przykład la) w 21,5 ml (188 mmoli) cykloheksyloaminy i 4,5 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór kolejno przemywa się porcjami po 100 ml 2N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 5:12 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu odparowuje się i ponownie chromatografuje za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:4. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionego oleju; FAB-MS: 388 [M+],

Jako produkt uboczny otrzymuje się 4-cykloheksyloaminoftalan dwumetylowy, który analogicznie do przykładu VI przekształca się w 4-cykloheksyloaminoftalimid. Na tej drodze otrzymuje się bezbarwny proszek: FAB-MS: 245 [M⁺], tt. 217-219°C.

Przykład VII. 4,5-bis-(4-metoksyanilino)-ftalimid

170 909

Analogicznie do przykładu I 393 mg (0,9 mmola) 4,5-bis-(4-metoksyanilino)-ftalanu dwumetylowego w 25 ml glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 120°C, przy czym mieszając w ciągu 18 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, nasyca chloikiem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; tt. 191 - 193°C, FAB-MS: 390 [M++H],

a) 4,5-bis-(4-metoksyanilino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-eykloheksadieno-l,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego (przykład Ia) i 3.0 g (24 mmole) 4-anizydyny w 24 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór przemywa się kolejno porcjami po 20 ml 1N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:1 na zelu krzemionkowym i frakcje produktu odparowuje się. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionej pianki; FAB-MS: 437 [M++H],

Przykład VIII. 4,5-bis-(2-jodoanilino)ftalimid

Analogicznie do przykładu I 1,48 g (2,36 mmola) 4,5-bis-(2-jodoanilino)-ftalanu dwumetylowego w 25 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C i mieszając w ciągu 19 godzin przepuszcza się guzowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza solanką i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość, otrzymaną po tym odparowaniu, odsącza się z dwuchlorometanem przez żel krzemionkowy, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Pozostałość po tym odparowaniu krystalizuje się z wrzącego dwuchlorometanu. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; tt. 108-110°C. FAB-MS: 582 [M++H],

a) 4,5-bis-(2-jodoanilino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 2,4 g (6 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego (przykład Ia) i 5,3 g (24 mmole) 2-jodoaniliny w 24 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, a roztwór przemywa się kolejno porcjami po 20 ml 1N HCl, 50 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość, otrzymaną po tym odparowaniu, chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 2:1 na żelu krzemionkowym i frakcje produktu odparowuje się. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionej pianki: 'H-MRJ (DMSO-d^): δ=7,91 (dxd, Ji=8, J2=l, 2H), 7,39 (dxdxd, Ji=10, j₂=8, J3=1, 2H), 7,32 (br s, 2H), 7,22-7,05 (m, 2H), 7,01 (s, 2h), 6,88 (txd, Jt=8, Jd=1,2H), 3,73 (s, 6H).

Przykład IX. 4,5-bis-(2-cyjanoanilino)-ftalimid

Roztwór 581 mg(1 mmol^^-bis-^-jodoamlinoj-ftalimidui 197 mg (2,2 mmola) cyjanku miedziawego w DMF miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 130-140°C, przy czym ciemnobrunatno zabarwiony roztwór przechodzi w ciemnożółto zabarwiona zawiesinę. Tę mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 80°C i rozcieńcza za pomocą 8 ml octanu etylowego. Po dalszym ochłodzeniu do temperatury 60-70°C wkrapla się roztwór 467 mg (2,88 mmola) chlorku żelazowego w 1,6 ml wody i 300 μ l stężonego kwasu solnego i nadal miesza się w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 2 ml wody i środka o nazwie Hyflo Super Cel® (ziemia okrzemkowa firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) i sączy poprzez Hyflo Super Cel®, a warstwy oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się jednokrotnie octanem

170 909 etylowym, połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, jednokrotnie roztworem nasyconym wodorowęglanu sodowego i ponownie dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną w rezultacie, oleistą, brunatno zabarwioną mieszaninę kryształów chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 2:3 na żelu krzemionkowym. Frakcje produktu odparowuje się i krystalizuje z wrzącego dwuchlorometanu. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci bladożółto zabarwionych kryształów: FAB-MS: 380 [MT+H], tt. 279-280°C.

Jako produkt uboczny otrzymuje się 5-aniIino-4-(2-cyjanoanilino)-ftalimid w postaci żółto zabarwionych kryształów: FAB-MS: 355 [M++H], tt. 115-117°C.

Przykład X. 4,5-bis-(2-nitroanilino)-ftalimid, 4-(4-nitro-anilino)-5-(2,4-dwunitroanilino)-ftalimid i 4,5-bis-(4-anilino)-ftalimid

Do mieszaniny 12 mmoli bezwodnika octowego i 24 moli kwasu octowego lodowatego i 7,5 mmola kwasu azotowego (100%) dodaje się w temperaturze poniżej 20°C 990 mg (3 mmole) 4,5-bis-(anilino)-ftalimidu. Po 20-minutowym mieszaniu wylewa się mieszaninę reakcyjną na lód i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie roztworem nasyconym NaHCO3 i jednokrotnie wodą, suszy nad siarczanem sodowym i sączy. Po dwukrotnym chromatografowaniu na żelu krzemionkowym za pomocą stopniowanego układu dwuchlorometan/octan etylowy 1:1 do 3:1 otrzymuje się następujące związki: 4,5-bis-(2-nitroanilino)-ftalimid w postaci czerwono-czarno zabarwionego proszku o tt. 87-90°C; 4-(4-nitroanilino)-5(2,4-dwunitroanilino)-ftalimid w postaci czerwono-czarno zabarwionego proszku o tt. 176178°C i o ‘H-MRJ (DMSO-d_ć): 9,25 (br s, 2H), 8,85 (d, J=2,5,1H), 8,16 (dxd, J, =8, J2=2,5,1H),

8,13 (d, J=9, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,17 (d, J=9, 2H), 6,96 (d, J=9,5, 1H); 4,5-bis-(4-nitroanilino)ftalimid w postaci czerwono zabarwionego, błyszczącego proszku o tt.>250°C (z rozkładem od ~ 105°C) o Ή-MRJ (DSMO-d6): 9,22 (br s, 2H), 8,12 (d, J=9,1,4H), 7,71 (s, 2H), 7,13 (d, J=9,1, 4H) i o ¹³C-MRJ (DSMO-d6): 168,9s, 149,8s, 139,6s, 138,2s, 128,2s, 125,9s, 116,2d, 115,6d.

Przykład XI. 4,5-bis-(4-aminoanilino)-ftalimid

Roztwór 38 mg (0,09 mmola) 4,5-bis-(4-nitroanilino)-ftalimidu w 15 ml THF uwodornia się za pomocą 10% niklu Raney'a jako katalizatora w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej (RT) pod ciśnieniem normalnym. Mieszaninę reakcyjną odsącza się od katalizatora i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci słabo żółtawo zabarwionego proszku; tt. 154-157°C. FAB-MS: 360 [M++H],

Przykład XII. Analogicznie do przykładów podanych w nawiasach wytwarza się wyszczególnione niżej związki (a)-(ba).

(a) 4,5-bis-(4-jodoanilino)-ftalimid, FAB-MS: 582 [M++H], tt. 246-247°C (analogicznie do przykładu VIII).

(b) 4,5-bis-(3-jodoanilino)-ftalimid, FAB-MS: 582 [M++H], tt. 244-245°C (analogicznie do przykładu VIII).

(c) 4,5-bis-(2,6-dwubromoanilino)-ftalimid, FAB-MS: 642 [M++H], tt. 235-237°C (analogicznie do przykładu VIII).

(d) 4,5-bis-(3-metoksyanilino)-ftalimid, FAB-MS: 390 [M++H], tt. 169-171°C (analogicznie do przykładu VII).

(e) 4,5-bis-(2-metoksyanilino)-ftalimid, FAB-MS: 390 [M++H], tt. 227-228°C (analogicznie do przykładu VII).

(r)4,5-bis-(4-ti'ójfluorome.tylo;niilino)-ftalimid, FAB-MS: 512 [M++H], 'H-MRJ (CD3OD): 7,7 (s, 2H), 7,5 (d, 4H), 7,2 (d, 4H) (analogicznie do przykładu I), jako produkt uboczny:

(g) 4-cyjanoanilino-5-trójfluorometyloanilino-ftalimid, FaB-MS: 423 [M++H], 'H-MRJ (CDCl3): 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,1 (s, 1H) (analogicznie do przykładu I).

(h) 4,5-bis-(4-bifenyliloamino)-ftalimid, FAB-MS: 482 [M++H], tt. 230-231°C (analogicznie do przykładu I).

(i) 4,5-bis-(4-cyjanoanilino)-ftalimid, FAB-MS: 380 [M++H], tt. >250°C, 'H-MRJ (DSMO-de): 7,1 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 7,7 (s, 2H) (analogicznie do przykładu IX).

(j) 4,5-bis-(3-cyjanoanilino)-ftalimid, FAB-MS: 380 [M++H], tt. 255-257°C (analogicznie do przykładu IX).

170 909 (к) 4,5-bis-(3-fluoroanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu III).

(i) 4,5-bis-(2-fluoroanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu III).

(m) 4,5-bis-(pięciofluoroani]ino)-ftalimid (analogicznie do przykładu III).

(n) 4,5-bis-(4-hydroksyanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(o) 4,5-bis-(3-hydroksyanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(p) 4,5-bis-(2-hydroksyanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(q) 4,5-bis-(4-etyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(r) 4,5-bis-(3-etyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(s) 4,5-bis-(2-etyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(аа) 4,5-bis-(4-metyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ab) 4,5-bis-(3-metyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ac) 4,5-bis-(2-metyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ad) 4,5-bis-(3-trójfluorometyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ae) 4,5-bis-(2-trójfluorometyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(af) 4,5-bis-[4-(N,N-dwumetyloamino)-anihno]-ftalimid (analogicznie do przykładu V).

(ag) 4,5-bis-[4-(N-acetyloamino)-anilino-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ah) 4,5-bis-(3-bifenyliloamino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ai) 4,5-bis-(2-bifenyliloamino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(aj) 4,5-bis-(l-naftyloamino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(ak) 4,5-bis-(2-naftyloamino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(al) 4,5-bis-(5-tetralinyloamino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(am) 4,5-bis-(4-hydroksy-3-metyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

(an) 4,5-bis-(2-hydroksy-5-metyloanilino)-ftalimid (analogicznie do przykładu I).

Przykład XIII. 4,5-bis-(N-metylo-N-fenyloamino)-ftalimid

Analogicznie do przykładu 166 mg (0,16 mmola) 4,5-bis-(N-metylo-N-fenyloamino)-ftalanu dwumetylowego (przykład XIVa) w 5 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C i mieszając w ciągu 18 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość pod odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 1:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje sie związek tytułowy w postaci słabo żółto zabarwionych kryształów, FAB-MS: 358 [M++H], 'h-MRJ (CDCh): 3,05 (s, 6H).

Przykład XIV. 4-(N-metylo-N-fenyloamino)-5-anilinoftalimid

Analogicznie do przykładu 1160 mg (0,41 mola) 4-(N-metylo-N-fenyloamino)-5-anilinoftalanu dwumetylowego w 12 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C i mieszając w ciągu 18 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 1:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci słabo żółto zabarwionych kryształów; FAB-MS: 344 [M++H], ‘H-MRJ (CDCls): 3,28 (s, 3H).

a) 4,5-bis-(N-metylo-N-fenyloamino)-ftalan dwumetylowy (A) i 4-(N-metylo-N-fenyloamino)-5-anilinoftalan dwumetylowy (B)

Roztwór 564 mg (1,5 mmola) 4,5-bis-(anilino)-ftalanu dwumetylowego (przykład Ib) w 5 ml acetonitrylu ogrzewa się z 0,93 ml (15 mmoli) jodku metylu i 442 mg (3,2 mmola) bezwodnego węglanu potasowego w rurze do zatapiania w ciągu 16 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, pozostałość dwukrotnie ekstrahuje się na ciepło dwuchlorometanem, sączy, a przesącz odparowuje się. Wielokrotna chromatografia za pomocą układu heksan/octan etylowy na żelu krzemionkowym daje w wyniku związek tytułowy w postaci lekko żółtawo zabarwionego proszku. (A): fAb-MS: 405 [M++H]; (B): FAB-MS: 391 [M++H].

170 909

Przykład XV. 4,5-bis-(anilino)-N-metyloftalimid

Analogicznie do przykładu I 376 mg (1 mmol) 4,5-bis-(anilino)-ftalanu dwumetylowego w 33 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C i mieszając w ciągu 18 godzin wprowadza metyloaminę. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd trzykrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu heksan/octan etylowy 1:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci słabo żółtawo zabarwionych kryształów; FABMS: 344 [M++H], tt. 195-196°C.

Przykład XVI. 4,5-bis-(anilino)-tioftalimid [=5,6-bis-(ani! ino)-izzn ndolono-1-tion-3]

Roztwór 100 mg (0,3 mmola) 4,5-bis-(anilino)-ftalimidu (przykład I) w 15 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 138 mg (0,36 mmola) odczynnika Lawesson'a (czyli 2,4-bis-(4metoksyfenylo)-2,4-ditioketo- 1,3,2,4-ditiafosfetanu) i w ciągu 4 godzin ogrzewa w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i bezpośrednio chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy 2:1. Frakcje produktu odparowuje się. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; FAB-MS: 346 [M++H].

Przykład XVII. 4,5-bis-(anilino)-N⁴,N-(propyleno-1,3)-ftalimid

W autoklawie w 5 ml metanolu rozpuszcza się 457 mg (1 mmol) 4,5-bis-(anilino)-N4,N⁵(propyleno-1,3)-ftalanu dwumetylowego i dodaje się 15 ml amoniaku w celu utworzenia amidu. Zamknięty autoklaw ogrzewa się w ciągu 24 godzin w temperaturze 120°C, po czym chłodzi, otwiera i amoniak wydmuchuje się azotem. Pozostałość wypłukuje się octanem etylowym, sączy, a przesącz chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy 3:1. Frakcje produktu odparowuje się i krystalizuje z układu heksan/octan etylowy. Na tej drodze otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; FAB-MS: 370 [M++H].

a) 4,5-bis-(anilino)-N⁴,N’-propyleno-ftalan dwumetylowy i 4,5-bis-(N-alliloanilino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 3,76 g (10 mmoli) 4,5-bis-(anilino)-ftalanu dwumetylowego (przykład Ib) w 15 ml HMPT (sześciometylotrójamidu kwasu fosforowego) lub DMPU w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej (RT) zadaje się za pomocą 0,6 g (15,4 mmola) amidku sodowego i ogrzewa w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C. Ciemnoczerwono zabarwiony roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej (RT) i na 5 minut wytwarza się próżnię (ciśnienie 1,33 hPa). Następnie do całości wkrapla się roztwór 1,5 ml (15,2 mmola) 1-bromo-3-chloropropanu w 2 ml THF i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej (RT). Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylowym, warstwy organiczne łączy się i obficie przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy 5:1. Na tej drodze otrzymuje się związki tytułowe: 4,5-bis-(anilino)-N4,N⁵-propylenoftalan dwumetylowy w postaci bezbarwnych kryształów, FAB-MS: 417 [M++H]; i 4,5-bis-(Nalliloanilino)-ftalan dwumetylowy w postaci bezbarwnego oleju, FAB-MS: 457 [M++H],

Przykład XVIII. Analogicznie do przykładów XIII-XVII wytwarza się podane niżej związki (a)-(e).

(a) 4-(N-acetylo-N-fenyloamino)-5-anilinoftalimid, FAB-MS: [M++H], 'H-MRJ (DMSO-dó): 2,05 (s, 3H)(analogicznie do przykładu XIX).

(b) 4,5-bis-(unilino)-N-benzyloftulimid (analogicznie do przykładu XV).

(c) 4,5-bis-(anilino)-N-aminoftalimid (analogicznie do przykładu XV).

(d) 4,5-bis-(anilino)-N-hydroskyftalimid (analogicznie do przykładu XV).

(e) 4,5-bis-(N-alliloanilino) ftalimid, FAB-MS: 410 (analogicznie do przykładu XVII).

Przykład XIX. 4-anilino-5-(4-hydroksyamlino)-ftalimid

Do roztworu 359,4 mg (1 mmola) 4-anlllno-5-(4-metoksyumlino)-ftulimidu w 5 ml chloroformu wkrapla się w temperaturze od -40°C do -30°C roztwór 186 μΐ (2 mmole) trójbromku boru w 5 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze

170 909

-30°C, po czym bezprzeponowo w temperaturze -30°C zrasza za pomocą 5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, suszy za pomocą siarczanu magnezowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się z wykluczeniem dostępu światła w chłodzonej wodą z lodem (płaszcza podwójny) kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:1, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; FAB-MS: 346 [M++H].

a) 4-anilino-5-(4-metoksyanilino)-ftalimid

Analogicznie do przykładu 10,7 g (1,7 mmola) 4-anilino-5-(4-metoksyanilino)-ftalimidu dwumetylowego w 20 ml glikolu etylenowego ogrzewa się do temperatury 120°C, przy czym mieszając w ciągu 18 godzin przepuszcza się gazowy amoniak. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy octanowe przemywa się pod rząd dwukrotnie wodą i jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy za pomocą siarczanu magnezowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:1 na żelu krzemionkowym, frakcje produktu łączy się i odparowuje. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; tt. 226-267°C, FAB-MS: 360 [M++H],

b) 4-anilino-5-(4-metoksyanilino)-ftalan dwumetylowy i 4,5-bis-(4-metoksyanilino)-ftalan dwumetylowy

Roztwór 4,8 g (12 mmoli) 4,5-bis-(trójmetylosililoksy)-cykloheksadieno-1,4-dwukarboksylanu-1,2 dwumetylowego (przykład la), 2,6 g (24 mmole) p-anizydyny i 2,2 ml (24 mmole) aniliny w 48 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje się, ciemnobrunatno zabarwioną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, a roztwór przemywa się kolejno porcjami po 40 ml 1N HCl, 100 ml nasyconego NaHCO3 i dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, suszy za pomocą siarczanu magnezowego i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu chromatografuje się za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:3 na żelu krzemionkowym, a frakcje produktu odparowuje się. Z pierwszych frakcji produktu na tej drodze otrzymuje się 4,5-bis-(4-metoksyanilino)-ftalan dwumetylowy w postaci żółto zabarwionej pianki; FAB-MS: 437 [M++H], Pozostałość po odparowaniu kolejno następujących frakcji produktu przekrystalizowuje się z układu octan etylowy/heksan i otrzymuje się 4-anilino-5-(4metoksyanilino)-ftalan dwumetylowy w postaci żółto zabarwionych kryształów; tt. 122-124°C, FAB-MS: 407 [M++H],

170 909

N-R

Wzór 1

Αγ₂

Wzór 2

ΑΗΝ-Αγ

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuaminoftalimidów o wzorze 1, w którym podstawniki A1 i A2 niezależnie od siebie oznaczają wodór rodnik C1-C7-alkilowy, C2-C7-alkenylowy lub Ci-C7-alkanoilowy, albo razem tworzą grupę C|-C7-alkilenową; Ar oraz Ar2 oznaczają niezależnie od siebie rodnik fenylowy lub naftylowy ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych ze zbioru obejmującego grupę C1-C7-alkilową, chlorowco podstawiony Cp-C7-alkil, fenyl, chlorowiec, grupę CrCy-alkoksy, hydroksy, fenyloC1-C7-alkoksy, aminową, C1-C7-alkiloaminową, di-(C1-C7-alkilo)aminową, cyjanową, lub nitrową, albo oznaczają C3-Cs-cykloalkil; grupa -(C=X) oznacza grupę -C=O lub -C=S; a podstawnik R oznacza wodór, CrC7-alkil, grupę aminową lub hydroksy, oraz ich soli o ile występują grupy solotwórcze, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym podstawniki An, Ar?, A1 i A2 mają wyżej podane znaczenia, aR 3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają rodnik arylowy lub niższy rodnik alkilowy, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym podstawnik R ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym An i/lub Ar2 oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy podstawiony chlorowcem, poddaje się reakcji z CuCN w temperaturze 50-150°C w obecności niższego N,N-dwualkiloalkanokarbonamidu, otrzymując związek o wzorze 1, w którym An i/lub Ar2 oznaczają rodnik fenylowy lub naftylowy podstawiony grupą cyjanową, i otrzymaną sól przeprowadza się ewentualnie w wolny związek lub w inną sól, i/lub otrzymany wolny związek o wzorze 1 przekształca się w sól, i/lub otrzymaną mieszaninę izomerycznych związków o wzorze 1 rozdziela się na poszczególne izomery.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia 4,5-bis-(anilino)-ftalimidu o wzorze 1, związek o wzorze 2, w którym podstawniki A1 i A2 oznaczają wodory, An i Ar2 oznaczają grupy fenylowe, a R3 i R4 oznaczają niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym podstawnik R oznacza wodór.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia 4,5-bis-(4-fluoroanilino)-ftalimidu o wzorze 1, związek o wzorze 2, w którym podstawniki An A2 oznaczają wodory, Ar i Ar2 oznaczają podstawione fluorem grupy fenylowe a R3 i R4 oznaczają niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym podstawnik R oznacza wodór.