CN117800953A - 一种2-芳香胺基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及生物医药技术领域，具体公开了一种2‑芳香胺基嘧啶类化合物及其制备方法与应用。本申请提供一种2‑芳香胺基嘧啶类化合物，该化合物为通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素衍生物；通式I的结构式为：
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，具体涉及一种2-芳香胺基嘧啶类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。KRAS基因在所有瘤种中的突变频率约为10％，仅次于PI3Kα而居于第二位，因此研发KRAS突变选择性的抑制药物，具有极大的市场价值。
最早批准上市的KRAS抑制剂是由安进公司开发的Sotorasib以及Mirati开发的Adagrasib。其中，Sotorasib主要用于治疗KRAS G12C阳性的经前线治疗复发的NSCLC患者，Adagrasib用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。然而，上述KRAS抑制剂只能靶向G12C这一种突变型，因此适用的人群较窄；而且，上述KRAS抑制剂也是NSCLC的末线治疗药物，因此市场空间较小，不能满足KRAS相关疾病的巨大医疗需求。
近年来，研发人员发现PLK1(Polo-like Kinase 1，PLK1)是肿瘤细胞分裂过程中的重要调控激酶，在多种肿瘤组织中显著高表达，抑制PLK1可以将肿瘤细胞阻滞在G2期进而死亡，并且可以选择性的杀死KRAS突变的肿瘤细胞，而且不区分具体的突变类型，具有分子机制上的广谱性，不过背后的作用机制尚未充分揭示。因此PLK1是一个潜在的有前景的抗肿瘤靶点。然而，目前正在开发的PLK1抑制剂均存在不良反应高、安全窗口窄等临床应用问题，难以满足使用要求。
因此，本领域迫切需要研发一种具有新颖化学结构、低毒高效的新型PLK抑制剂来作为肿瘤治疗的候选药物，从而更好的满足市场需求。
发明内容
为了克服相关技术中PLK抑制剂均存在不良反应高、安全窗口窄等临床应用问题，开发一种具有新颖化学结构、低毒高效的新型PLK抑制剂来满足市场需求，本申请提供一种2-芳香胺基嘧啶类化合物及其制备方法与应用。
第一方面，本申请提供一种2-芳香胺基嘧啶类化合物，采用如下的技术方案：
一种2-芳香胺基嘧啶类化合物，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素衍生物；通式I的结构式为：
所述通式I中，R1选自氢、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C3-7烷基氨基、被取代的C3-7烷基氨基、C3-7环烷基、被取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基或被取代的C3-7杂环烷基；
X为N或CY2，X1和X2各自独立地为N或CH，X、X1和X2不同时为N；
Y1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或被取代的C1-6烷基氨基。
Y2选自氢、卤素、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷氧基；Z1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或式(1)所示的基团；
Z2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或被取代的C1-6烷基氨基；
或Z1和Z2连接成为环系，构成式(2)所示的基团；
在所述式(1)中与式(2)中，L1选自氧、硫、氮、亚氨基、亚甲基或次甲基；L2选自氧、硫、氮、亚氨基、亚甲基或次甲基；R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
可选地，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物的结构式为式(3)或式(4)所示：
本申请中，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物的结构式可以为式(5)-式(16)中的任意一种，具体如下表1所示。
表1本申请中式(5)-式(16)的结构式
本申请提供一种新型2-芳香胺基嘧啶类化合物，该化合物具有高度亚型选择性，对PLK1的活性具有很强的抑制作用，但对其他亚型(如PLK2和PLK3)的抑制作用并不显著。因此，本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物能够抑制多种转移性结直肠癌、胰腺癌等肿瘤的增殖，并且能有效避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用，有望对多种因PLK1激酶失调导致的肿瘤者提供治疗效果。
本申请中的术语解释：
为了更为清晰地描述本申请的内容，本申请中所涉及的术语解释如下，本领域技术人员可以结合相关技术对以下术语进行理解。
术语“C1-6烷基”指单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
术语“取代的烷基”指具有至少一个取代基的烷基，所述的取代基包括羟基、烷氧基、巯基、卤素、氰基、硝基、氨基、酰胺基、酰基、氧基酰基、杂环、取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳氧基，取代的芳氧基等。
可选地，C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基中的任一种。
术语“C3-7环烷基”指单独或者以组合方式表示包含3-7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“取代的环烷基”指具有至少一个上述取代基的环烷基。
可选地，所述C3-7环烷基选自环丙基、环戊基或环己基中的任一种。
术语“C3-7杂环烷基”是指单环杂环烷基中包含3-7个碳原子和杂原子的环烷基，包括氮丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。术语“取代的杂环烷基”指具有至少一个上述取代基的杂环烷基。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”的定义如上所述。“C1-6烷氧基”包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。术语“取代的烷氧基”指具有至少一个上述取代基的烷氧基。
术语“C1-6烷基氨基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-N-，其中“C1-6烷基”的定义如上所述。“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、2-丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。术语“取代的烷基氨基”指具有至少一个上述取代基的烷基氨基。
可选地，C1-6烷基氨基选自甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基或叔丁基氨基中的任一种。
本申请中，术语“杂芳基”单独或以组合方式表示基团具有5至20个原子的一个或多个环，其中一个环中的至少一个原子是选自氮、氧、硫的杂原子，并且其中包含杂原子的至少一个环进一步是芳香族的。在包括2个或更多个稠环的杂芳基中，带有非杂原子的环可以是碳环。术语“取代的杂芳基”指具有至少一个上述取代基的杂芳基。
本申请中，术语“药学上可接受的盐”表示本申请的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。在本申请中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本申请中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氨酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本申请中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如鲤、钠或钾盐：碱土金属盐，例如钙或镁盐：有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的接盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
本申请中，术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体、和几何异构体包括顺反异构体。因此，本申请中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本申请的范围。
本申请中，术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本申请中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
本申请中，术语“水合物”是指水与本申请中的化合物形成的缔合物。
本申请中，术语“前药”表示作为本申请的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
本申请中，术语“同位素衍生物”表示通式I中的氢原子被1-6个氘原子所取代得到的同位素衍生物、通式I中的碳原子被1-3个碳14原子所取代得到的同位素衍生物。
第二方面，本申请提供的N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物在制备用于治疗或预防与细胞程序性坏死和/或PLK1激酶失调相关的疾病或病症的药物中的应用。
第三方面，本申请提供一种PLK1抑制剂，包含所述N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物。
第四方面，本申请提供一种药物组合物，包含所述N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
第五方面，本申请提供一种抗肿瘤药物，包含所述N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1.本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物具有高度亚型选择性，对PLK1的活性具有很强的抑制作用，但对其他亚型(如PLK2和PLK3)的抑制作用并不显著。因此，本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物能够抑制多种转移性结直肠癌、胰腺癌等肿瘤的增殖，并且能有效避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用，有望对多种因PLK1激酶失调导致的肿瘤者提供治疗效果。
2.本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物还具有很好的代谢能力，能够减少对人体肝脏毒副作用的发生。
具体实施方式
本申请具体的实施例中，NMR谱图采用400MHz核磁共振谱仪进行检测；中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和快速制备色语系统分离纯化，LC-MS液质联用色谱仪为Agilent公司Agilent 1200配备G1315C DAD or G1315D DAD Detector，质谱(MS)采用ESI源；
本申请具体的实施例中，prep-HPLC检测条件为：流速为1.0mL/min，检测波长为220nm与254nm，采用流动相梯度洗脱方法，洗脱条件如下表2所示：
表2梯度洗脱条件
本申请中，化合物1-1的CAS号为33696-00-3；1,4-二氧六环的CAS号为123-91-1；XantPhos的CAS号为161265-03-8；Cs2CO3的CAS号为534-17-8；Pd2(dba)3的CAS号为51364-51-3；化合物1-4的CAS号为103260-65-7；二异丙基乙胺(DIPEA)的CAS号为7087-68-5；多肽缩合试剂(HATU)的CAS号为148893-10-1；2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的CAS号为3932-97-6；化合物2-1的CAS号为53055-05-3；2-巯基乙酸甲酯的CAS号为2365-48-2；三溴化硼的CAS号为10294-33-4；N-羟基乙脒的CAS号为22059-22-9；化合物3-1的CAS号为610-97-9；的CAS号为；的CAS号为；2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的CAS号为335654-06-3；(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺的CAS号为68737-65-5；Brettphos-G3-Pd的CAS号为1470372-59-8；2,2-二甲氧基乙醛的CAS号为51673-84-4；对甲苯磺酰肼的CAS号为1576-35-8；2-氨基苯酚的CAS号为95-55-6；本申请实施例中采用的其余原料、试剂、溶剂等均可通过商购获得。
通过以下实施例对本申请做进一步的描述，然而这些实施例不应作为对本申请的范围的限制。
实施例1
实施例1提供一种N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物Example1。
实施例1提供的化合物Example1命名为：4-{[2-((2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，化学结构式如式(5)所示。
式(5)
上述化合物的制备方法为：
(1)制备中间体1-2：将化合物1-1(5.00g，21.6mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环中，加入1-甲基哌嗪(4.32g，43.1mmol)，随后加入XantPhos(1.25g，2.15mmol)、Cs2CO3(17.6g，53.9mmol)和Pd2(dba)3(987mg，1.08mmol)，90℃反应过夜。反应结束后过滤，滤液浓缩，将粗产品通过硅胶柱层析纯化得到白色红色油状物1-2(5.00g，产率：92％)。反应式如下：
(2)制备中间体1-3：将化合物1-2(1.00g，3.98mmol)溶于1mL甲醇中，随后在氮气保护下加入5％钯碳(678mg)，置换氢气3次，反应16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到棕色固体1-3(880mg，产率：99％)。
(3)制备中间体1-5：将化合物1-4(5.00g，26.2mmol)溶于DMF(60mL)中，加入DIPEA(13.5g，105mmol)和HATU(11.9g，31.4mmol)。将反应液冷却至0℃再加入氯化铵(2.80g，52.3mmol)，恢复到室温反应1h。检测反应原料反应完后，向混合物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(400mL)，再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化得到白色固体1-5(3.00g，产率：60％)。
(4)制备中间体1-6：化合物1-5(2.90g，15.3mmol)溶于30mL DCM中，0℃下加入47mL三溴化硼，室温反应2h。反应结束后用甲醇和甲胺淬灭，反应液浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化得到棕色固体1-6(2.00g，产率：74％)。
(5)制备中间体1-7：化合物1-6(100mg，0.57mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入碳酸钾(157mg，1.14mmol)。将反应液冷却至0℃再加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(123mg，0.57mmol)，恢复到室温反应2h。检测反应原料反应完后，过滤浓缩。粗品无需纯化直接得到红色油状物1-7(150mg，产率：74％)。
(6)制备化合物Example1：将化合物1-7(112mg，0.51mmol)和化合物1-3(120mg，0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)中，加入DIPEA(13.5g，105mmol)和HATU(11.9g，31.4mmol)。然后再加入TFA(115mg，1.01mmol)，50℃下反应16h。检测反应原料反应完后，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为7～8。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品先通过硅胶柱层析纯化，再经prep-HPLC纯化得到白色固体化合物Example1(22.07mg，产率：12％)。
LC-MS液质联用色谱仪检测化合物Example1，其MS(ESI)m/z＝542.3[M+H]+。400MHz核磁共振谱仪检测化合物Example1的NMR谱图，检测结果为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.66(s，2H)，8.17(s，1H)，8.0(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，3.66(s，3H)，2.83-2.67(m，4H)，2.43-2.35(m，4H)，2.21(s，3H)。
实施例2
实施例2提供一种N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物Example2。
实施例2提供的化合物Example2命名为：7-{[2-((2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)5-(甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，化学结构式如式(6)所示。
式(6)
上述化合物Example2的制备方法为：
(1)制备中间体2-2：将化合物2-1(1.2g，6.76mmol)溶解在20mL DMF中，加入2-巯基乙酸甲酯(788mg，7.43mmol)和碳酸钾(1.9g，13.5mmol)，在60℃下反应16h。反应结束后用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-2(1.0g，产率：68％)。反应式如下：
(2)制备中间体2-3：化合物2-2(1.0g，4.5mmol)溶于10mL DCM中，0℃下加入6.8mL三溴化硼，室温反应1h。反应结束后用水淬灭，用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-3(667mg，产率：71％)。
（3)制备中间体2-4：化合物2-3(240mg，1.15mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(188mg，1.15mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸钾(319mg，2.31mmol)，60℃反应16h。检测反应原料反应完后用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-4(240mg，产率：62％)。
(4)制备中间体2-5：化合物2-4(240mg，0.72mmol)和化合物1-3(159mg，0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入Pd2(dba)3(66mg，0.07mmol)、Xantphos(83mg，0.14mmol)和磷酸钾(457mg，2.16mmol)，110℃下反应16h。检测反应原料反应完后，反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-5(200mg，产率：54％)。
(5)制备化合物Example2：化合物2-5(200mg，0.39mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氨的甲醇溶液(1.1mL，7.7mmol)，室温下反应16h。检测反应原料反应完后，反应液浓缩，粗品通过prep-HPLC纯化得到白色固体化合物Example2(54.87mg，产率：28％)。
LC-MS液质联用色谱仪检测化合物Example2，其MS(ESI)m/z＝505.0[M+H]+。400MHz核磁共振谱仪检测化合物Example2的NMR谱图，检测结果为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.66(d，J＝6.4Hz，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45-6.42(m，1H)，3.70(s，3H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.31(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例3
实施例3提供一种N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物Example3。
实施例3提供的化合物Example3命名为：N-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-[2-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)苯基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-胺，化学结构式如式(7)所示。
式(7)
上述化合物Example3的制备方法为：
(1)制备中间体3-2：N-羟基乙脒(565mg，7.63mmol)溶解在10mL乙醇中，加入乙醇钠的乙醇溶液(3.1mL，7.63mmol)，室温下反应0.5h。再加入化合物3-1(1.0g，3.81mmol)，80℃反应过夜。反应结束后浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体3-2(500mg，产率：46％)。反应式如下：
(2)制备中间体3-3：化合物3-2(500mg，1.74mmol)和2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(267mg，1.75mmol)溶解在10mL DMF中，氮气保护下加入(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(74mg，0.52mmol)，磷酸钾(1.1g，5.24mmol)和碘化亚铜(66mg，0.35mmol)，110℃下反应过夜。反应结束后冷却，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物3-3(180mg，产率：33％)。
(3)制备化合物Example3：化合物3-3(180mg，0.58mmol)、化合物1-3(128mg，0.58mmol)和Brettphos-G3-Pd(105mg，0.12mmol)溶于3mL甲苯中，氮气保护下加入碳酸铯(377mg，1.16mmol)，115℃下微波反应2h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗产品通过Pre-HPLC纯化得到白色固体化合物Example3(6.7mg，产率：2％)。
LC-MS液质联用色谱仪检测化合物Example3，其MS(ESI)m/z＝497.0[M+H]+。400MHz核磁共振谱仪检测化合物Example3的NMR谱图，检测结果为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81-7.73(m，3H)，7.64(s，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，4H)，2.35(t，J＝4.0Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例4
实施例4提供一种N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)芳基胺类化合物Example4。
实施例4提供的化合物Example4命名为：4-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基氧基]-N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺，化学结构式如式(8)所示。
式(8)
上述化合物Example4的制备方法为：
(1)制备中间体4-1：2,2-二甲氧基乙醛(2.1g,20.6mmol)和对甲苯磺酰肼(3.8g，20.6mmol)溶解在80mL甲醇中，室温搅拌1h后加入冰醋酸(825mg,13.8mmol)和2-氨基苯酚(1.5g，13.8mmol)，然后升温至80℃反应16h，反应结束后冷却反应液，过滤，粗产品通过硅胶柱层析纯化后得到黄色固体化合物4-1(1.1g，产率：50％)。反应式如下：
(2)制备中间体4-2：化合物4-1(1.1g，6.83mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.1g，6.83mmol)溶于DMF(15mL)中，加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)，60℃反应16h。检测反应原料反应完后用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-2(1.2g，产率：61％)。
(3)制备化合物Example4：化合物4-2(207mg,0.72mmol)、化合物1-3(159mg，0.72mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.07mmol)和Xantphos(83mg，0.14mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入磷酸钾(457mg，2.16mmol)，110℃下反应16h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗产品通过Pre-HPLC纯化得到白色固体化合物Example4(53.11mg，产率：16％)。
LC-MS液质联用色谱仪检测化合物Example4，其MS(ESI)m/z＝473.0[M+H]+。400MHz核磁共振谱仪检测化合物Example4的NMR谱图，检测结果为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.03(s，3H)。
生物活性试验
(一)酶活性检测
探究化合物Example1～Example4以及市售PLK1抑制剂(NMS-1286937)对PLK激酶各亚型的抑制效果，结果如下表3所示。
试验方法如下：
a.在384PP Plate化合物稀释板(购自LABCYTE，货号PP-0200)中使用DMSO对待测样品(化合物Example1～Example4或NMS-1286937)进行梯度稀释，使用Echo转移0.05μL稀释液到384反应微孔板(购自Greiner，货号784075)中，确保DMSO终浓度为1％(双重复)。
b.向384反应微孔板每孔中加入2.5μL不同亚型的PLK酶溶液(PLK1、PLK2或PLK3)，1000rpm离心1分钟。在25℃孵育10分钟。含有1％ DMSO和酶的孔作为High Control，含有1％ DMSO和缓冲液的孔作为Low Control。
c.向每孔中加入2.5μL ATP(20μm)与PLK tide溶液(购自GenScript，浓度0.1mg/mL)，1000rpm离心1分钟。在25℃孵育60分钟。
d.向每孔中加入4μL ADP-Glo Reagent(ADP-Glo Kinase Assay的成分之一，ADP-Glo Kinase Assay购自Promega，货号为V9102)，1000rpm离心1分钟。在25℃孵育40分钟。
e.向每孔中加入8μL ADP-Glo Detection buffer(ADP-Glo Kinase Assay的成分之一，ADP-Glo Kinase Assay购自Promega，货号为V9102)，1000rpm离心1分钟。在25℃孵育40分钟。
f.在BMG(PHERAstar FSX)酶标仪上读取RLU(Relative luminescence unit)信号。化合物处理孔的抑制百分比在High Control和Low Control之间标准化，标准化的公式如下。然后通过XLfit 5.5.0拟合四参数IC50曲线并分析，获取抑制率为50％所对应的化合物浓度IC50。
抑制百分比％＝(RLU High Control-RLU化合物读值)/(RLU High Control-RLULow Control)×100％。
表3化合物Example1～4以及NMS-1286937对PLK激酶各亚型的测试结果
根据表3的检测结果可知，本申请实施例1-4获得的化合物Example1～4对PLK1均具有一定的抑制作用，而对PLK2和PLK3的抑制作用并不显著；尤其是实施例1-2获得的化合物Example1～2对PLK1的抑制作用与市售PLK1抑制剂的抑制作用相当。因此，说明本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物具有高度亚型选择性，对PLK1的活性具有很强的抑制作用，有望被开发成为治疗由PLK1激酶失调导致的肿瘤的新型抗肿瘤药物。
(二)体外肝微粒体代谢稳定性评价
本试验应用体外肝微粒体初步评估化合物在体内被代谢的速率，结果如表4所示。
试验方法如下：
(1)工作液的配制：本试验采用双氯芬酸(Diclofenac)作为阳性对照，所有受试样品用DMSO溶解得到10mM的储备液，随后用乙腈将储备液稀释至150μM，得到受试化合物溶液。取人肝微粒体储备液(20mg/mL，购自BiOIVT，货号X008064)23μL、受试化合物溶液6.13μL，加入浓度为100mM的磷酸盐缓冲溶液431μL，配制成为工作液，该工作液人肝微粒体最终浓度为0.5mg/mL，受试化合物最终浓度为1μM，备用。
(2)孵育液的配制：称取NADPH粉末(购自毕得医药，货号BD116582)，加入PBS溶液溶解，得到溶度为40mM的NADPH储备液；称取六水合氯化镁固体，加入PBS溶液溶解，配成浓度为12mM的氯化镁储备液；取40mM的NADPH储备液、12mM的氯化镁储备液、PBS溶液，配成含2mM NADPH溶液和6mM氯化镁混合液的NADPH再生体系工作液；
称取拉贝洛尔与甲苯磺丁脲，加入甲醇与乙腈，配制成含50ng/mL拉贝洛尔、50ng/mL甲苯磺丁脲的溶液作为体系终止液。
(3)孵育：在培养板中加入30μL步骤(1)获得的工作液，在37℃下预热5min，随后加入30μL步骤(2)获得的NADPH再生体系工作液，并以不含NADPH的化合物样品作为阴性对照，分别在37℃恒温水浴中进行孵育，在0、5、15、30、60分钟时，分别加入200μL步骤(2)获得的体系终止液终止反应，将样品以4000rpm转速离心10分钟，离心后取50μL上清液，加入150μL水稀释，进行LC-MS/MS分析。
(4)数据分析：通过下列公式计算T1/2、CLint(mic)和CLint(liver)。
T1/2＝-(0.693/k)
CLint(mic)＝0.693/T1/2/孵育时肝微粒体蛋白浓度(mg/μL)
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝微粒体/肝重比例因子×肝重体重比
其中肝微粒体/肝重比为45，人肝重体重比为20g/kg
表4化合物Example2以及NMS-1286937的肝微粒体稳定性结果
表4的检测结果可知，本申请实施例2提供的化合物Example2的体外肝微粒体稳定性优于市售PLK1抑制剂。因此，本申请提供的2-芳香胺基嘧啶类化合物具有很好的代谢能力，能够减少对人体肝脏毒副作用的发生。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本申请作了详尽的描述，但在本申请基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本申请精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本申请要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素衍生物；通式I的结构式为：
所述通式I中，R1选自氢、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C3-7烷基氨基、被取代的C3-7烷基氨基、C3-7环烷基、被取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基或被取代的C3-7杂环烷基；
X为N或CY2，X1和X2各自独立地为N或CH，X、X1和X2不同时为N；
Y1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或被取代的C1-6烷基氨基；
Y2选自氢、卤素、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷氧基；
Z1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或式(1)所示的基团；
Z2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或被取代的C1-6烷基氨基；
或Z1和Z2连接成为环系，构成式(2)所示的基团；
在所述式(1)中与式(2)中，L1选自氧、硫、氮、亚氨基、亚甲基或次甲基；L2选自氧、硫、氮、亚氨基、亚甲基或次甲基；R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物的结构式为式(3)或式(4)所示：
3.根据权利要求1所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为4-{[2-((2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺，结构式为式(5)所示：
4.根据权利要求1所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为7-{[2-((2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)5-(甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，结构式为式(6)所示：
5.根据权利要求1所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为N-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-[2-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)苯基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-胺，结构式为式(7)所示：
6.根据权利要求1所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述2-芳香胺基嘧啶类化合物为4-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基氧基]-N-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺，结构式为式(8)所示：
7.如权利要求权利要求1-6中任一项所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物在制备用于治疗或预防与细胞程序性坏死和/或PLK1激酶活性失调相关的疾病的药物中的应用。
8.一种PLK1抑制剂，其特征在于，包含权利要求1-6中任一项所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6中任一项所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1-6中任一项所述的2-芳香胺基嘧啶类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
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