CN106892878B - 噻唑类衍生物及其在抑制二氢乳清酸脱氢酶中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为DHODH抑制剂的噻唑类衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DHODH介导的疾病或抑制DHODH的药物中的用途：

Description

噻唑类衍生物及其在抑制二氢乳清酸脱氢酶中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的噻唑类衍生物其 合成方法及其作为二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH) 抑制剂在治疗DHODH介导的疾病中的应用。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的 黄素依赖型线粒体酶，催化嘧啶从头合成的第四步反应，即将二氢乳清酸脱氢 转化成乳清酸，该步骤是嘧啶从头合成的限速步。因此，抑制DHODH，可以 阻断嘧啶的从头合成。对于大多数生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成与补 救合成两种途径得到。对于人体内静息的淋巴细胞，补救合成途径获得的嘧啶 足以满足其代谢需求，但免疫激活的淋巴细胞对于嘧啶碱基的需求是静息状态 下的8倍，因此必须启动从头合成途径来满足其生理需求。而对于快速分化、 恶性增殖的肿瘤细胞，补救合成途径得到的嘧啶同样无法满足其生长需求，必须启动从头合成途径。因此，DHODH抑制剂可以抑制免疫激活的淋巴细胞和 肿瘤细胞的DNA或RNA合成，从而有效减少它们的数量，用来抗肿瘤以及治疗 自身免疫性疾病。
人类的二氢乳清酸脱氢酶通过N末端的特殊结构附着在线粒体内膜上， 其催化过程需要结合黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide,FMN)和辅酶Q (COQ)作为辅因子。从结构上看，hsDHODH主要分为N末端的α螺旋结构区域和 C末端的α/β桶状结构区域，C末端是发生氧化还原的主要位点。其催化过程通 过两个半反应完成：首先，二氢乳清酸被氧化为乳清酸，同时FMN接受两个氢 原子被还原为FMNH2；随后，COQ接受FMNH2的两个氢原子使其还原为FMN。
理论上讲，任何可以结合在底物或者辅因子结合区域的化合物都可以抑 制DHODH的生理作用，从而阻断DNA或RNA的合成。通过设计底物类似物， 如甲基取代的二氢乳清酸、5-氟乳清酸，竞争性地结合在底物二氢乳清酸的结 合位点，从而阻断乳清酸的合成。目前，临床上使用的hsDHODH抑制剂主要针 对COQ结合通道，如布奎那(Brequinar)、来氟米特(Leflunomide)和特立氟胺 (Teriflunomide,A771726)。Brequinar主要用于抗肿瘤以及器官移植引起的宿主 排异反应，但Brequinar治疗窗窄，且与顺铂或环孢菌素A联合用药时会出现较 严重的毒副作用，如白血球、血小板减少以及黏膜炎等。Leflunomide被用于治 疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等多种自身免疫缺陷症，A771726为其活性代谢 产物，经临床观察，长期使用Leflunomide也会产生明显的毒副作用，如腹泻、 肝酶异常，皮疹以及高血压等。
因此，本领域急需研究开发高效、低毒的DHODH抑制剂有很重要的学术 价值与现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构全新、DHODH抑制活性高、毒性低、安 全性好的化合物。
在第一方面，本发明提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶 剂化物，
Figure BDA0000883574080000021
式中
R1选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2选自H、C1-C10烷基或C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10卤代烷氧基、 或羟基C1-C6烷基或羟基C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基或C1-C6卤代 烷氧基，m＝0～3；
R5选自H、卤素、OH、NR6R7、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R6和R7彼此独立选自：H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在具体的实施方式中，所述化合物如下式II所示：
Figure BDA0000883574080000031
式中
R1选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基、 或羟基C1-C3烷基或羟基C1-C3卤代烷基；
R3自H、C1-C3烷基或C1-3卤代烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、OCH3。
在具体的实施方式中，R1选自H、F、C1-C3烷基；R2选自C1-C3烷基；R3选 自H、C1-C3烷基；R4选自H或Cl；R5选自H。
在第二方面，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐、前药、 溶剂化物：
Figure BDA0000883574080000032
Figure BDA0000883574080000041
在第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第 一或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及药 学上可接受的载体或赋形剂。
在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于 片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。
在第四方面，本发明提供本发明第一或第二方面所述的化合物在制备治疗 或预防DHODH介导的疾病，或抑制DHODH的药物中的用途。
在具体的实施方式中，所述DHODH介导的疾病是自身免疫疾病、器官移 植排异、细菌感染、寄生虫疾病、病毒性疾病、或肿瘤。
在具体的实施方式中，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎、红斑狼疮、 牛皮癣。
在第五方面，本发明提供利用本发明第一或第二方面所述的化合物或第三 方面所述的药物组合物治疗或预防DHODH介导的疾病方法，所述方法包括将 本发明第一或第二方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物给予有此 需要的对象。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施 例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技 术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一系列噻唑类衍生物， 它们的结构骨架完全不同于文献报道过的高活性DHODH抑制剂(例如来氟米 特、特立氟胺、布奎那)。这些化合物在分子、细胞及动物水平测试中显示出显 著的DHODH抑制活性，同时毒性较低、安全性较好，具有良好的成药前景。 在此基础上完成了本发明。
术语定义
本文中涉及到的一些基团定义如下：
本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基， 优选的烷基包括长2-8个碳原子、1-6个、1-4个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。 烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚 基等。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如， 烷基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷 基。
本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1-6个碳原子 的烷氧基，更优选为长1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧 基、乙氧基、丙氧基等。在具体的实施方式中，烷氧基可以是取代的烷氧基， 例如，卤素取代的烷氧基。在具体的实施方式中，优选卤素取代的C1-C3烷氧基。
本文中，“卤素”指氟、氯、溴和碘。在优选的实施方式中，卤素是氯或 氟。
本文中，“氨基”指结构式为“NRxRy”的基团，其中，Rx和Ry可独立选 自H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在具体的实施方式中，本文所述的“氨基” 是指NH2。
本发明的化合物
本发明人出乎意料地发现了一系列结构骨架全新的噻唑类衍生物，这些化 合物在分子、细胞及动物水平测试中显示出显著的DHODH抑制活性，同时毒 性较低、安全性较好，具有良好的成药前景。
在具体的实施方式中，本发明的化合物如以下结构通式所示：
Figure BDA0000883574080000061
式中
R1选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2选自H、C1-C10烷基或C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10卤代烷氧基、 或羟基C1-C6烷基或羟基C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基或C1-C6卤代 烷氧基，m＝0～3；
R5选自H、卤素、OH、NR6R7、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R6和R7彼此独立选自：H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在优选的实施方式中，本发明的化合物如下式II所示：
Figure BDA0000883574080000071
式中
R1选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基、 或羟基C1-C3烷基或羟基C1-C3卤代烷基；
R3自H、C1-C3烷基或C1-3卤代烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、OCH3。
在更优选的实施方式中，R1选自H、F、C1-C3烷基；R2选自C1-C3烷基；R3选自H、C1-C3烷基；R4选自H或Cl；R5选自H。
在上述化合物的基础上，本发明进一步提供一种药物组合物，该组合物含 有治疗有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受 的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、 富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷 (TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中 每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的 盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好 是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50 毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每 天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化 合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不 限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅 内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地 改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善 或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施 用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常 是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量 将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物 的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种DHODH介导的疾病。本 文中，DHODH介导的疾病是自身免疫疾病、器官移植排异、细菌感染、寄生 虫疾病、病毒性疾病、或肿瘤。在具体的实施方式中，所述自身免疫疾病是类 风湿性关节炎、红斑狼疮、或牛皮癣。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制 锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化 合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合 物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维 素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包 括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素， 羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加 崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂， 或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅 石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这 个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛， 漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当 的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。 可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性 成分剂量的组合。
因此，本发明还提供一种治疗EGFR介导的疾病的方法，该方法包括给予 需要的对象以本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情 况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、 口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗EGFR介导的疾病用的药物中的用 途。
此外，本领域技术人员基于本领域的公知常识和本发明的内容可以知晓， 本发明化合物因其中所含的羧基而能形成盐或酯，进而可以形成前药。
本发明的优点
1.本发明首次发现了一系列结构全新的噻唑类衍生物；
2.本发明的化合物是高效、低毒的DHODH抑制剂，从而具备很重要的学 术价值与现实意义。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例 不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方 法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照 常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数 按重量计算。
实施例1
2-甲基氨基硫脲(1)
Figure BDA0000883574080000091
称取2.5g(17.3mmol)甲基肼硫酸盐于250ml单口瓶中，加入100ml乙醇， 搅拌下加入1.6g(20.8mmol)硫氰酸铵，加热至回流，反应72h后，将反应液冷 至室温，抽滤，滤液旋干硅胶柱层析(DCM/MeOH＝40:1)，分第二个副产物， 得白色粉末状固体0.63g，产率34.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 7.36(s,2H),4.89(s,2H),3.41(s,3H).GC-MS(EI)calcdfor C2H7N3S[M]+105.0, found 105.0.
2-甲基-1-(2-羧基苄差基)氨基硫脲(2)
称取80mg(0.76mmol)化合物(1)于50ml单口瓶中，加入20ml乙醇，搅 拌下加入邻羧基苯甲醛114mg(0.76mmol)，加热至回流，TLC监测反应至原料 转化完全，将反应液冷至室温，旋干溶剂，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝120:1)， 得白色粉末状固体100mg，产率56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.36(br,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H), 7.88(d,J＝8Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),3.77(s, 3H).LC-MS(ESI)calcd for C10H12N3O2S[M]+238.1,found 238.1.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S1
Figure BDA0000883574080000102
称取100mg(0.42mmol)化合物(2)于50ml单口瓶中，加入10ml乙醇，搅 拌下加入65μL(0.42mmol)2’-氯-2-溴苯乙酮，升温至回流，TLC跟踪反应至原 料转化完全，将反应液冷至室温，旋干溶剂，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝120:1)， 得黄色粉末状固体106mg，产率67.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.30(s,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.98–7.90(m,2H),7.66(t,J ＝7.6Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.43(td,J1＝7.4Hz,J2＝1.2Hz, 1H),7.36(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H).13C NMR(125MHz, DMSO-d6,ppm)δ 168.98,168.57,147.11,136.94,135.17,133.42,132.48,131.51, 131.09,130.98,130.75,130.16,129.45,129.19,127.63,126.51,111.41,32.88.HRMS(ESI)calcd for C18H15N3O2SCl[M+H]+372.0574,found 372.0575.
采取类似的方法，本发明人利用相应的起始材料进一步合成了以下化合 物：
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-乙基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S2
Figure BDA0000883574080000111
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.32(br,1H),8.64(s,1H),7.98– 7.91(m,3H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.45–7.39(m,2H), 7.34(t,J＝6.8Hz,1H),4.32(q,J＝6.8Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR (125MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.56,168.36,147.34,137.00,135.42,133.53, 132.50,131.53,131.12,130.92,130.72,130.22,129.42,129.19,127.62,126.62, 111.22,40.38,10.33.HRMS(ESI)calcd forC19H17N3O2SCl[M+H]+386.0730, found 386.0728.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-丙基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S3
Figure BDA0000883574080000112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.35(br,1H),8.65(s,1H),7.98(d, J＝8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz, 1H),7.5(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.36(t,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz, 1H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.73(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR (100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.54,168.22146.95,136.63,134.96,133.17, 132.11,131.10,130.74,130.55,130.34,129.82,129.04,128.80,127.26,126.09, 110.77,46.31,17.98,11.17.HRMS(ESI)calcd forC20H19N3O2SCl[M+H]+ 400.0887,found 400.0879.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-异丙基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S4
Figure BDA0000883574080000121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.35(br,1H),8.91(s,1H),7.99(d, J＝8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz, 1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.36(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz, 1H),5.22-5.11(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6, ppm)δ 168.22,168.21,146.90,137.32,135.23,133.14,132.07,131.06,130.64, 130.58,130.39,129.88,128.97,128.78,127.28,125.91,111.12,49.61,18.07, 18.07.HRMS(ESI)calcd for C20H19N3O2SCl[M+H]+400.0887,found 400.0885.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-(2-丁基)-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.32(br,1H),8.91(s,1H),7.99(d,J ＝8.0Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.67(t,J1＝7.6Hz,1H),7.55-7.48(m,2H), 7.46-7.42(m,2H),7.36(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.00-4.93(m,1H), 2.35-2.24(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz, 3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.66,168.19,146.97,137.03, 135.24,133.19,132.13,131.04,130.67,130.58,130.39,129.70,128.98,128.77, 127.29,125.91,111.04,55.67,25.26,16.33,11.14.HRMS(ESI)calcd for C21H21N3O2SCl[M+H]+414.1043,found 414.1029.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-(2-戊基)-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.35(br,1H),8.91(s,1H),7.98(d, J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H), 7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H), 7.46-7.42(m,2H),7.36(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.14-5.06(m,1H), 2.34-2.25(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.34-1.24(m,2H), 0.89(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.68,168.20, 146.98,137.04,135.30,133.20,132.14,131.00,130.68,130.59,130.40,129.68, 128.99,127.30,125.90,111.09,53.81,34.20,19.46,16.46,13.60.HRMS(ESI)calcd for C22H23N3O2SCl[M+H]+428.1200,found 428.1193.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-羟乙基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S7
Figure BDA0000883574080000131
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.24(br,1H),8.75(s,1H), 7.98-7.01(m,3H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6 Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.36(td,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),4.35(t,J＝6.4 Hz,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.64, 168.23,146.87,136.89,134.91,133.15,131.99,131.19,130.71,130.46,130.32, 130.16,129.04,128.79,127.22,126.28,110.78,56.24,47.46.HRMS(ESI)calcd for C19H17N3O3SCl[M+H]+402.0679,found 402.0678.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S8
Figure BDA0000883574080000132
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 14.02(br,1H),8.66(s,1H),8.21(d, J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H), 7.56-7.53(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.33,167.17,146.79,138.38,135.01, 132.91,131.12,130.70,130.37,129.14,128.57,128.25,128.20,127.26,127.04, 125.10,122.40,111.51,32.68.HRMS(ESI)calcdfor C19H14N3O2SClF3[M+H]+ 440.0447,found 440.0433.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(4-甲基-2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S9
Figure BDA0000883574080000141
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.30(br,1H),8.59(s,1H),7.96(d, J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H), 7.49-7.46(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),3.66(s,3H), 2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.60,168.35,146.68, 138.54,136.64,133.03,132.70,132.07,131.11,130.86,130.67,130.34,129.83, 129.00,127.21,126.04,110.84,32.39,20.69.HRMS(ESI)calcd for C19H17N3O2SCl[M+H]+386.0730,found 386.0738.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(2-羧基-4-氟苄叉基)肼基]噻唑S10
Figure BDA0000883574080000142
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.28(br,1H),8.14(s,1H),7.93 (dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J1＝7.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.55-7.49 (m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.36(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.55,168.01,159.74(d,1J＝249Hz), 146.67,133.68,133.10,131.50,131.12,130.72,130.32,130.10(d,3J＝8.8Hz), 129.06,127.23,125.53(d,4J＝3.1Hz),121.75(d,2J＝11.8Hz),118.76(d,2J＝22 Hz),111.13,32.28.HRMS(ESI)calcd for C18H14N3O2FSCl[M+H]+390.0479, found 390.0475.
(E)-5-甲基-4-苯基-2-[1-甲基-2-(4-甲基-2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S11
Figure BDA0000883574080000143
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.24(br,1H),8.54(s,1H),7.91(d,J ＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.64-7.53(m,2H),7.46-7.42(m,3H),7.33(t,J＝7.4 Hz,1H),3.60(s,3H),2.44(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6, ppm)δ 168.35,165.40,145.43,138.33,135.76,135.16,132.68,132.22,130.86, 129.62,128.24,128.24,127.85,127.85,127.06,125.89,119.27,31.85,20.68, 12.24.HRMS(ESI)calcd for C20H20N3O2S[M+H]+366.1276,found 366.1273.
(E)-5-甲基-4-苯基-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S12
Figure BDA0000883574080000151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.32(br,1H),8.58(s,1H),8.01(d,J ＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),7.50-7.43(m,3H)，7.34 (t,J＝7.4Hz,1H),3.62(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm) δ 168.24,165.36,145.47,135.66,135.13,134.90,131.98,130.58,129.70,128.59, 128.25,128.25,127.86,127.86,127.09,125.94,119.44,31.93,12.24.HRMS(ESI) calcd for C19H16N3O2S[M-H]-350.0963,found 350.0951.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S13
Figure BDA0000883574080000152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.46(br,1H),8.60(s,1H),8.01(d, J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.6 Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),3.56(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6,ppm)δ 168.98,166.46,144.56,136.46,135.29,134.54,133.25,132.50, 132.31,131.05,130.72,130.26,130.01,129.09,127.49,126.42,121.85,32.46, 12.16.HRMS(ESI)calcd for C19H17N3O2SCl[M+H]+386.0730,found 386.0727.
(E)-5-乙基-4-(2-氯苯基)-2-(2-羧基苄叉肼基)噻唑S14
Figure BDA0000883574080000153
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.57(br,2H),8.79(s,1H),8.01(d,J ＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.51(m, 1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),2.49(q,J＝7.5Hz,1H),1.13(t,J ＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm)δ 169.28,165.92,144.14, 140.84,135.89,135.46,133.99,133.03,133.02,131.46,130.81,130.73,130.60, 129.73,128.09,127.73,127.01,20.99,17.25.HRMS(ESI)calcd for C19H17N3O2SCl[M+H]+386.0730,found 386.0729.
(E)-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2-(2-羧基苄叉肼基)噻唑S15
Figure BDA0000883574080000161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.7(br,2H),8.77(s,1H),7.99(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.562-7.543(m,1H), 7.481-7.397(m,4H),2.14(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.65, 165.18,144.49,140.16,135.25,134.56,133.21,132.46,130.83,130.14,130.03, 129.11,127.45,126.37,119.49,12.15.HRMS(ESI)calcd for C18H15N3O2SCl [M+H]+372.0574,found 372.0569.
(E)-4-(2-氯苯基)-2-(2-羧基苄叉肼基)噻唑S16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.2(br,1H),12.4(br,1H),8.82(s, 1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝7.0Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.6(dd, J＝7.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.8Hz,1H),7.36(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.63,167.77,147.63,140.76,135.08, 133.71,132.43,131.54,131.23,130.83,130.83,130.26,129.47,129.28,127.69, 126.47,109.26.HRMS(ESI)calcd forC17H13N3O2SCl[M+H]+358.0417,found 358.0417.
(E)-5-甲基-4-苯基-2-(2-羧基苄叉肼基)噻唑S17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.7(br,2H),8.77(s,1H),7.99(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.59(m,3H),7.48-7.43(m,3H),7.33(t, J＝7.2Hz,1H),2.43(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.66, 164.72,146.00,140.05,135.64,135.24,132.36,130.83,130.12,129.08,128.73, 128.73,128.35,128.35,127.51,126.33,117.61,12.74.HRMS(ESI)calcd for C18H16N3O2S[M+H]+338.0963,found338.0954.
(E)-4-苯基-2-(2-羧基苄叉肼基)噻唑S18
Figure BDA0000883574080000171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.45(br,1H),12.49(br,1H),8.81(s, 1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(m,3H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.2 Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR (125MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.53,168.53,150.97,140.58,135.02,134.99, 132.31,130.74,130.15,129.15,128.96,128.96,127.90,126.34,125.90,125.90, 104.20.HRMS(ESI)calcd forC18H16N3O2S[M-H]-322.0650,found 322.0656.
(E)-4-(2,5-二氯苯基)-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S19
Figure BDA0000883574080000172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.31(br,1H),8.63(s,1H),8.02-8.00 (m，2H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝ 7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.68(s, 3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.68,168.15,145.13,136.79, 134.70,134.21,132.14,132.06,131.85,130.59,130.17,129.76,129.20,128.84, 128.58,126.13,112.31,32.49.HRMS(ESI)calcd for C18H14N3O2SCl2[M+H]+ 406.0184,found 406.0187.
(E)-4-苯基-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.31(br,1H),8.62(s,1H),8.02(d, J＝7.6Hz,1H),7.94-7.91(m,3H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H), 7.45-7.40(m,3H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),3.71(s,3H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6,ppm)δ 169.45,168.20,150.18,136.35,134.80,134.49,132.07,130.60, 129.71,128.76,128.56,128.56,127.59,126.09,125.54,125.54,105.97,32.51. HRMS(ESI)calcd for C18H16N3O2S[M+H]+338.0963,found 338.0963.
(E)-4-(3-氯苯基)-2-[1-甲基-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S21
Figure BDA0000883574080000181
1H NMR(400MHz，DMSO-d6,ppm)δ 13.32(br,1H),8.63(s,1H),8.01(d, J＝7.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1Hz，1H)7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66 (t,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H), 7.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 169.57,168.18,148.56,136.64,136.50,134.72,133.48,132.06,130.59,130.44, 129.76,128.81,127.28,126.12,125.16,124.05,107.56,32.52.HRMS(ESI)calcd for C18H15N3O2SCl[M+H]+372.0574,found372.0574.
(E)-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2-[1-(2-戊基)-2-(2-羧基苄叉基)肼基]噻唑S22
Figure BDA0000883574080000182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 13.29(br,1H),8.85(s,1H),7.98(d, J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.54(m,1H), 7.51-7.41(m,4H),5.05-4.96(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.16(s,3H),1.75-1.67 (m,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.28-1.23(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 168.23,166.06,144.08,136.14,135.46, 134.09,132.79,132.09,131.93,130.58,129.64,129.60,129.48,128.56,126.95, 125.73,121.62,53.39,34.01,19.41,16.35,13.58,11.52.HRMS(ESI)calcd for C23H25N3O2SCl[M+H]+442.1356,found 442.1354.
实施例2
hsDHODH蛋白的培养与纯化
蛋白的培养：按照常规方法，例如Sambrook等，分子克隆：实验室指南(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，根据GenBank中的 hsDHODH基因序列获得hsDHODH蛋白。
将测序正确的重组质粒pET-19b-DHODH转化E.coli BL21(DE3)感受态，涂 布于含氨苄青霉素的LB平板上培养，随机挑取菌种接种于含100μM氨苄青霉素 的LB培养基中37℃、230rpm摇床培养过夜。按1:200的比例接种于500mL含 100μL氨苄青霉素的LB培养基中37℃、230rpm扩大培养。待菌体OD值达到 0.8-1时，向培养基中加入IPTG，使IPDG终浓度为0.5mM，25℃过夜诱导表达。 于4℃、4000rmp离心收集诱导后菌体，用去离子水洗涤之后再次离心收集菌 体沉淀，于-80℃保存。
蛋白的纯化：蛋白的纯化使用裂解液重悬菌体。裂解液中含有50mM HEPES(pH8.0)，0.15M NaCl，10mM咪唑，10％甘油，0.1％Triton X-100， 并加入少许大豆蛋白酶抑制剂，重悬混合均匀后超声破碎菌体。破碎液离心30 min，取上清和沉淀进行蛋白电泳以确定蛋白存在形式。将上清液加入Ni-NTA 层析柱中，收集穿过液，然后用含20mM咪唑的裂解液洗树脂3-4次，最后用含 300mM咪唑的裂解液洗脱，收集洗脱后蛋白液。取以上10μL蛋白样进行 SDS-PAGE电泳，测定目的蛋白含量。最后，将洗脱后的蛋白液在透析液中透 析从而去除咪唑，即得纯品蛋白。
实施例3
式Ⅰ所示化合物的酶水平活性测试
酶水平活性测试的原理是：首先二氢乳清酸(Dihydroorotate,DHO)在 DHODH的催化下氧化脱氢生成乳清酸(Orotate,OA)，同时伴随黄素单核苷酸 (Flavinmononucleotide,FMN)接受2H+及2e-还原为还原型黄素单核苷酸 (FMNH2)；随后辅酶Q(COQ)作为氢受体接受FMNH2的电子和质子还原为还原型 辅酶Q(COQH2)，还原型辅酶Q将电子传递给显色底物二氯靛酚钠盐(DCIP)，最 终DCIP被还原。DCIP在600nm处有最大吸收，而还原态的DCIP在600nm处没 有吸收。根据吸光度的减弱程度即可判断底物DHO被氧化的程度。单位时间内 底物DHO被氧化程度即为酶促反应初速度。加入抑制剂后，酶促反应初速度降 低。
将纯化后的DHODH用测活缓冲液(50mM HEPES,pH 8.0,150mM KCl, 0.1％TritonX-100)稀释至10nM，加入辅酶Q及DCIP，使其终浓度分别为100 μM及120μM，混合均匀后加入96孔板，室温孵育5min，加入底物DHO启动反 应，DHO终浓度500μM。使用BioTek酶标仪在600nm处读取吸光值，每30s读 一次，持续6min。抑制剂的活性测试即在上述反应体系中加入不同浓度的抑制 剂，未加抑制剂时酶促反应初速度为V0,，加抑制剂后酶促反应初速度Vi,化合 物的抑制率由公式(1-Vi/V0)×100％计算。化合物IC50的计算，使用Origin 8.0，至少测试8个浓度下的抑制率。实验过程采用Brequinar(购买自Sigma-Aldrich试 剂公司)为阳性对照，每次实验至少设三个平行。结果见表1：
表1
Figure BDA0000883574080000201
Figure BDA0000883574080000221
实施例4
式Ⅰ所示化合物的抗肿瘤活性测试(MTT实验)
MTT实验的原理：MTT的化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基 四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝，是一种活细胞代谢物还原剂。MTT为一种黄色 染料，能接受氢离子，可用于活细胞线粒体中的呼吸链。活细胞线粒体中的琥 珀酸脱氢酶能将外源MTT还原为不溶性的结晶紫甲臢(formazan)，由于死细胞 中琥珀酸脱氢酶消失，不能还原MTT，故，formazan的生成量仅与活细胞的数 目成正比。生成的不溶性的formazan可溶于DMSO，于570nm处测定其吸光值， 根据测定的吸光值来计算化合物对于癌细胞增殖的抑制率。
实验所用细胞为人直肠癌细胞HCT-116，将细胞配成悬液，以每孔5000个 细胞接种于96孔板，每孔100μL，置于5％CO2，37℃的培养箱孵育，至细胞单 层铺满孔底。24小时后加浓度梯度化合物，每孔加10μL，于5％CO2，37℃下 孵育72小时后，每孔加10μL MTT(5mg/mL)，继续孵育4小时后终止培养，小 心弃去孔中培养液，每孔加100μL DMSO，低速振荡10-30分钟，使formazan完 全溶解，使用BioTek酶标仪检测570nm处吸光值，计算抑制率。抑制剂的抗肿 瘤活性测试即在上述反应体系中加入不同浓度的抑制剂，未加抑制剂时吸光值AO，加抑制剂后吸光值Ai,化合物的抑制率由公式(1-Ai/AO)×100％计算。化 合物IC50的计算，使用Origin 8.0，至少测试8个浓度下的抑制率。实验过程采用 Brequinar(购买自Sigma-Aldrich试剂公司)为阳性对照，每次实验至少设三个平 行。实验结果见表2：
表2
Figure BDA0000883574080000231
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求1所述的化合物在制备治疗或预防通过抑制DHODH能够治疗的疾病的药物，或抑制DHODH的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述通过抑制DHODH能够治疗的疾病是自身免疫疾病、器官移植排异、细菌感染、寄生虫疾病、病毒性疾病、或肿瘤。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣。
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Denomination of invention: Thiazole derivative and application thereof in restraining dihydroorate dehydrogenase

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