JPWO2007004688A1 - キサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基等を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基等を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基等を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子等を表し、そして、Ｙは硫黄原子又はＮＨ等を表す。）で表される化合物をキサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用する。
Description
本発明はキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
高尿酸血症は通風、腎不全をきたし、また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ、高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。従って、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、高尿酸血症の治療には、アロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、アロプリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またアロプリノールとその代謝産物（オキシプリノール）は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、プリン骨格を有さないキサンチンオキシダーゼ阻害剤としてＴＭＸ−６７（帝人： ＷＯ ９２／０９２７９号公報（特許文献１））、Ｙ−７００（三菱ウエルファーマ：ＷＯ ９８／１８７６５号公報（特許文献２））、ＫＴ６５１（寿：特開平１２−１４３１号公報（特許文献３））、ＦＹＸ−０５１（富士薬品：ＷＯ ０３／０６４４１０号公報（特許文献４））などが報告されている。
本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のヘテロ縮合環に関する研究を行い、特許出願（ＷＯ ０３／０４２１８５号公報（特許文献５））を行っている。
本発明者らはさらに研究を進めた結果、下記一般式（Ｉ）で表される２−（４−フェノキシ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
現在、高尿酸血症の治療には、アロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、アロプリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またアロプリノールとその代謝産物（オキシプリノール）は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、プリン骨格を有さないキサンチンオキシダーゼ阻害剤としてＴＭＸ−６７（帝人： ＷＯ ９２／０９２７９号公報（特許文献１））、Ｙ−７００（三菱ウエルファーマ：ＷＯ ９８／１８７６５号公報（特許文献２））、ＫＴ６５１（寿：特開平１２−１４３１号公報（特許文献３））、ＦＹＸ−０５１（富士薬品：ＷＯ ０３／０６４４１０号公報（特許文献４））などが報告されている。
本発明者らはさらに研究を進めた結果、下記一般式（Ｉ）で表される２−（４−フェノキシ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
本発明の目的はキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１は炭素数２〜８のアルケニル基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ここでＲ３は水素原子若しくは炭素数１〜８のアルキル基を表すか、Ｒ１とＲ３が一緒になってモルホリニル基、チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、又は前記のＲ１と同じものを表し、ｎは０〜２の整数を表し、
そしてＹは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Ｒ２はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ここでＲ３は水素原子若しくは炭素数１〜８のアルキル基を表すか、Ｒ１とＲ３が一緒になってモルホリニル基、チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、又は前記のＲ１と同じものを表し、ｎは０〜２の整数を表し、
そしてＹは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ３、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０ののアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシ基である。
Ｒ１のヘテロアリール基としては、フリル基、ピロール基、チエニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、又はキノリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基である。
そして、ｎは０が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物としては、次に示す化合物又はその塩が好ましい。
（１）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロール基、チエニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基若しくはキノリル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（２）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（３）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（４）
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（５）
Ｒ２がシアノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（６）
Ｘが酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（７）
Ｘが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（８）
Ｙが硫黄原子又はＮＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（９）
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１０）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子又はＮＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（１１）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（１２）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子で、
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
次に、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成方法を示す。
（合成方法１）
Ｙ＝Ｓの場合
（式中Ｚは塩素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される本発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体とを反応させることで得ることができる。
ここで、Ｘ＝Ｏの場合は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ等の溶媒中で室温〜６０℃で反応を行うことができる。
Ｘ＝Ｓの場合は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加熱還流することで反応を行うことができる。
一方、Ｘ＝ＮＨの場合は酸化銅及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、加熱還流することで反応を行うことができる。
ここで、原料である一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法
（合成方法２）
Ｙ＝Ｏの場合
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物と一般式（ｅ）で表される５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン誘導体とを加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（Ｘ＝Ｏ）
（式中、Ｒ１は前記と同じ）
（合成方法３）
Ｙ＝ＮＨの場合
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ）
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、一般式（ｇ）で表されるピリミジン誘導体を酢酸の存在下、加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式（ｇ）で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（Ｘ＝Ｏ）
（式中、Ｒ１は前記と同じ）
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法１〜３、後記の実施例、並びに特許文献５他、公知の方法等を用いて製造することができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
（Ｒ１，Ｒ２，Ｘ及びＹは表１〜１０記載のもの）
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）を有することは、実施例２６記載のようにキサンチンオキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表１１、１２から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、ｉｎ ｖｉｖｏの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが確認されている。（実施例２７及び表１１、１２参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ３、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、並びにＲ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１の炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数６〜１０ののアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基又はナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシ基である。
Ｒ１のヘテロアリール基としては、フリル基、ピロール基、チエニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、又はキノリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基である。
そして、ｎは０が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物としては、次に示す化合物又はその塩が好ましい。
（１）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロール基、チエニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基若しくはキノリル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（２）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（３）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（４）
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（５）
Ｒ２がシアノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（６）
Ｘが酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（７）
Ｘが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（８）
Ｙが硫黄原子又はＮＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（９）
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１０）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子又はＮＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（１１）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（１２）
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子で、
Ｙが硫黄原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
次に、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成方法を示す。
（合成方法１）
Ｙ＝Ｓの場合
一般式（ｃ）で表される本発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体とを反応させることで得ることができる。
ここで、Ｘ＝Ｏの場合は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ等の溶媒中で室温〜６０℃で反応を行うことができる。
Ｘ＝Ｓの場合は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加熱還流することで反応を行うことができる。
一方、Ｘ＝ＮＨの場合は酸化銅及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、加熱還流することで反応を行うことができる。
ここで、原料である一般式（ｂ）で表される２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法
Ｙ＝Ｏの場合
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物と一般式（ｅ）で表される５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン誘導体とを加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式（ｄ）で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（Ｘ＝Ｏ）
（合成方法３）
Ｙ＝ＮＨの場合
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、一般式（ｇ）で表されるピリミジン誘導体を酢酸の存在下、加熱反応に付すことにより得ることができる。
ここで、原料である一般式（ｇ）で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。
原料の合成方法（Ｘ＝Ｏ）
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法１〜３、後記の実施例、並びに特許文献５他、公知の方法等を用いて製造することができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）を有することは、実施例２６記載のようにキサンチンオキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表１１、１２から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、ｉｎ ｖｉｖｏの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが確認されている。（実施例２７及び表１１、１２参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
（１）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド
４−クロロ−３−シアノ安息香酸（７．０１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（７０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（３．６ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、得られた酸クロリドに５−アミノ−４−クロロピリミジン（５．００ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびピリジン（３．６ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄後、風乾して７．３５ｇ（収率６５％）の標題化合物を白色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液から２次晶として０．６２ｇ（収率８％）の標題化合物を淡茶色結晶として得た。（合計収率７３％）
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記の方法で得た４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド（７．９８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（８．２５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の懸濁液を８時間加熱還流後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。クロロホルム（７５×２）で洗浄後、風乾して７．２５ｇ（収率９８％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２７８−２８０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
（３）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）の懸濁液に４−フルオロフェノール（３８３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間加熱撹拌した。この反応液に上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７７６ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（３５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。風乾後。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄後、乾燥して７０１ｍｇ（収率７１％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１７５−１７７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３３，１６０６，１５６４，１４１９，１３００，１１１９，１０１１，９１６，８９３，８４７，８２９，７７７，７６０，７５８，７２３，７０２，７００，６５０，６４８，５９７，５２６，４９６，４９０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例２］
２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液にフェノール（４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１００ｍｇ（収率６９％）の標題化合物を淡茶色結晶として得た。
ｍｐ：１５４−１５６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０３７，２２２７，１６０５，１５８７，１５６０，１５２５，１５０４，１４７０，１３６９，１３６５，１２５７，１２３８，１１９０，１１７１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ＋１）．
［実施例３］
２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に懸濁し、３−ヒドロキシピリジン（５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８７時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（４ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して５９ｍｇ（収率６０％）の標題化合物を微黄色結晶として得た。
ｍｐ：２１０−２１２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２９，１６１０，１５６８，１５０２，１４７５，１４２７，１３９６，１３７３，１２６５，１２５９，１２０３，１１０７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例４］
（１）３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
４−クロロ−３−シアノ安息香酸（５４５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（５０４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間、続いて７０℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を加え、６Ｎ塩酸で混合物のｐＨを約６に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物に酢酸エチル（６ｍＬ）を加えて５分間加熱還流し、室温で１時間攪拌した。結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、風乾し、１７０ｍｇ（収率２２％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝８／１，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（４−アミノ−５−ピリミジニル）−３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド
上記の方法で得た３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（１４３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、残留物にベンゼン（５ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返した。得られた酸クロリドをピリジン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４，５−ジアミノピリミジン（６１２ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）懸濁液に１５分間かけて滴下した。５℃で６時間、室温で１５時間撹拌後、反応混合物に水（９０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物にエーテル（４ｍＬ）を加えて室温で１５分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄、風乾して８０ｍｇ（収率４１％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ＋１）．
（３）８−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン
上記の方法で得たＮ−（４−アミノ−５−ピリミジニル）−３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に酢酸（２ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて５分間加熱還流し、室温で１５分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、風乾して６５ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を薄紅色結晶として得た。
ｍｐ：２５０℃以上．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６７，２２３１，１６２６，１５８９，１５０６，１４８５，１４３５，１３８７，１３４４，１２８１，１２３８，１２１９，１１８８，１１２４，１１１８，１０２０，９６６，９２４，８６４，８４３，８１６，７９３，７８５，７３１，７１２，６１３，５８４，５５３，５３２，４９９．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例５］
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に２−フルオロフェノール（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、続いて５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（８ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１２２ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１９５−１９６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０８，１５７１，１５２７，１５００，１４７７，１４５４，１４００，１３７３，１２７９，１２４０，１２０７，１１８４，１１５１，１１１２，１０２８，９９５，９５０，９０２，８７５，８２９，７９３，７７７，７５６，７２５，７０８，６８５，６５２，６４８，６３１，６００，４９４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例６］
２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に３−フルオロフェノール（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、続いて５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（８ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１１９ｍｇ（収率７８％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８−７．１（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３１，１６０１，１５７２，１５２７，１５０２，１４７３，１４６８，１３９８，１３７５，１２６５，１２０７，１１５９，１１２８，１０７０，９９５，９５８，９１０，８６２，８４０，８３５，７８７，７５９，７４４，７２１，６９２，６５０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例７］
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、４−フルオロチオフェノール（０．０５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ×２）、エタノール（１ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で１時間乾燥して、１２６ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１９３−１９５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２２４，１５８７，１５９１，１５６８，１５２０，１４９１，１４６０，１３８７，１３８３，１３７３，１２８６，１２３２，１０５７，８２７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例８］
（１）２−［３−シアノ−４−（２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に懸濁し、上記２−メトキシメトキシフェノール（２０８ｍｇ，純度８１．６％，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（７．ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶を風乾し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して１４６ｍｇ（収率６８％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ：１４９−１５１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１４４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．６，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、メタノール／クロロホルム）で精製し、４２ｍｇ（収率３３％）の標題化合物を淡桃色結晶として得た。
ｍｐ：２５５−２５６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０３４，２２３５，１６１０，１５７８，１５２７，１４９５，１４７５，１４００，１３７７，１２８１，１２１３，１１１１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）
［実施例９］
２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に懸濁し、４−クロロフェノール（１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して９０ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７９−１８０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２９，１６０８，１５６８，１５６６，１５０４，１４８５，１４７７，１３９８，１３７９，１２７１，１１９８，１０８６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１０］
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液に２−フルオロチオフェノール（６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２３ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
ｍｐ：１７８−１８０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ，），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２５，１５８９，１５７１，１５２５，１４７３，１４５０，１３８３，１２６１，１２２１，１０５５，８２７，７９５，７６４，７２３，６８１，６５１，５９８，４７６，４７４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１１］
２−（３−シアノ−４−フェニルチオフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液にチオフェノール（５８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２０ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１７３−１７６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０５１，２２２４，１５９７，１５６８，１５２４，１４６０，１３８５，１３０４，１２８４，１２５２，１２３８，１２０５，１０５５，１０２４，９９５，９０６，８３１，８１２，７４４，６８５，６５０，５９８，４８８，４７２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）．
［実施例１２］
２−（４−アリルオキシ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、アリルアルコール（０．０４ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２７時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）で順次洗浄後、風燥して、７０ｍｇ（収率５４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２０２．６−２０７．６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１７Ｈｚ），６．０−６．２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９９９，２２２７，１６１０，１５７４，１５２７，１５１２，１４８１，１４５８，１４５０，１４０６，１３７３，１２９０，１２８８，１２６１，１２３４，１２０５，１１２２，９８９．９２６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５（Ｍ＋１）．
［実施例１３］
２−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イルフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とモルホリン（１ｍＬ）の懸濁液を６０℃で１７時間、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して６２ｍｇ（収率４１％）の標題化合物を桃色結晶として得た。
ｍｐ：２３２−２３４℃（分解点）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（４Ｈ，ｂｔ），３．８０（４Ｈ，ｂｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８，１６０５，１５６６，１５２２，１４７９，１４４８，１４００，１３７５，１３０２，１２３４，１１２０，１１１３，１０４９，９２６，８９５，８２５，７６０，７２３，６６５，６４６，６２５，５９６，５１５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋１）．
［実施例１４］
２−［３−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．４９ｍＬ）の混合物を８０℃で１０時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製し、６９ｍｇ（収率４７％）の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
ｍｐ：１６３−１６５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１４，１６１０，１５７０，１５２５，１４７３，１４４８，１４０４，１３７３，１２９４，１２５０，１２０１，１１４４，１１１０，１０５１，１００５，９４３，９２６，９２４，８１２，７８７，７５８，７２３，６８１，６６７，６４６，６２７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）．
［実施例１５］
２−［４−（３−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に懸濁し、３−クロロフェノール（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（１５ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で４回、エタノール（３ｍＬ）で３回、次いでヘキサン（３ｍＬ）で３回洗浄して８０ｍｇ（収率７３％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ：１７１−１７３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３３，１６０８，１５７４，１５２７，１５０２，１４７３，１３９８，１３７７，１２６９，１１９６，１１１１，９１６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１６］
２−［３−シアノ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）にチオモルホリン（１ｍＬ，９．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４６時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を加え、不溶物を濾別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して１７ｍｇ（収率１１％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
ｍｐ：１７０−１７５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．６−３．７（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２８５０，２２２０，１６０６，１５６６，１５２４，１５２０，１４７７，１４５２，１４００，１３７３，１２９０，１２３２，１１９２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋１）．
［実施例１７］
２−［４−（２−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に懸濁し、２−クロロフェノール（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４２時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（１２ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で４回、エタノール（３ｍＬ）で２回、次いでヘキサン（３ｍＬ）で２回洗浄して５４ｍｇ（収率５０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２０９−２１１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０８，１５６８，１５２７，１５０２，１４７７，１３９８，１３７９，１２３８，１２０７，１１０９，１０６１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１８］
（１）Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−クロロ−３−シアノベンズアミド
４−クロロ−３−シアノ安息香酸無水物（１．００ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン（４．６８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１６０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄後、風乾して１．２９ｇ（収率６９％）の標題化合物を茶色結晶として得た。
ｍｐ：２５５−２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝５．５−６．５（１Ｈ，ｂｒ），δ＝７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１−８．３（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（Ｍ＋１）．
（２）２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述のＮ−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−クロロ−３−シアノベンズアミド（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流後、室温まで冷却し、塩化ホスホリルを減圧下留去した。残渣に氷冷水（２ｍＬ）を加え３０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。エタノール（２ｍＬ）より再結晶し、３３ｍｇ（収率３５％）の標題化合物を茶色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液より溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して１５ｍｇ（収率１６％）の標題化合物を白色結晶として得た。（合計収率５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
（３）２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２０．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の懸濁液に４−フルオロフェノール（５２．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、乾燥して２０ｍｇ（収率３９％）の標題化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６２１，１５０４，１４７９，１３８９，１２６９，１２２８，１１８６，１０５５，１０１２，９１４，９０６，８４７，８１４，７９３，７３３，６９８，６１３，５０３．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋１）．
［実施例１９］
２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の懸濁液に３−フルオロチオフェノール（１４１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−［４−クロロ−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して１０１ｍｇ（収率７６％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２５，１５９７，１４７３，１４６０，１３８７，１２１３，１２０７，１０５７，１００１，８７６，８２９，７８９，７６０，６９０，４７４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例２０］
（１）Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
２−アミノフェノール（１．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（１．１６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、塩化アセチル（０．６５ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌後、アンモニアを減圧下脱気した。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチルより結晶化しｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）およびｎ−ヘキサンで順次洗浄後、風乾し、９７６ｍｇ（収率７０％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），６．８−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−（２−アミノフェノキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁し、上記の方法で得たＮ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１６６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して１４ｍｇ（収率１１％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２５６−２５９℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２３４５，１４６０，１１１７，７３５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）．
［実施例２１］
２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン 塩酸塩
上述の２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−メタノールを数滴加えた。溶媒を３０℃以下で減圧下留去し、残渣をクロロホルムから減圧下濃縮して２２ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を微黄色結晶として得た。
融点 ２０４−２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６−８．７（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；２２３９，１６０８，１５６０，１５５２，１４９８，１４７３，１３９６，１３７５，１２７９，１２５２，１１０５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例２２］
（１）２−［３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（５８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の懸濁液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノール（２１９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（１５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して３４２ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３３（９Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−［３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール（５ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌後、結晶をろ取した。エタノール（５ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して２６１ｍｇ（収率８９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２５０℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０６，１５７２，１５０２，１４７７，１４００，１３８１，１２７９，１２５７，１２３６，１１９４，１１０５，９９３，８４７，８３５，７９６，７５８，７２９，６８７，６４８，６１９，５９８，５３２，４９４，４６３．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）．
［実施例２３］
（１）２−［３−シアノ−４−（２−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（５３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に懸濁し、２−ヒドロキシ−安息香酸ベンジル（５０３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、析出したガム状物を濾取し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチルに溶解、回収後、減圧下に溶媒を留去した。エタノール（５ｍＬ）を加え２０分間加熱還流した後、室温まで放冷した。析出した結晶を濾取し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を風乾後、減圧下室温で乾燥して２５４ｍｇ（収率７４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（２−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌後、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。減圧下溶媒を留去後、クロロホルムに溶解し、水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、エタノール（１ｍＬ）より再結晶し、１１ｍｇ（収率１４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）．
［実施例２４］
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（実施例８）（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．６ｍＬ）−メタノール（５．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、８５％水酸化カリウム（６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解して加えた。この黄色溶液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（３ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣をヘキサン（１ｍＬ）中で粉砕して濾取し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して２８ｍｇ（収率９１％）の標題化合物を灰色粉末として得た。
ｍｐ：不明確．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３−７．２（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３１，１６１０，１５７６，１５０８，１４７９，１４５８，１４００，１３７５，１２９４，１２６５，１２２８，１１７６，１１１３，１０９５，８３３，７４８．
［実施例２５］
２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２）（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（１．２７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール（１ｍＬ）に懸濁後、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、エタノール／ヘキサン＝１／２混合溶媒（１．５ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下、室温で乾燥して１８９ｍｇ（収率９５．２％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
ｍｐ：＞２５０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９６，３０３２，２２３５，１６０６，１４９１，１４６２，１４００，１３７３，１２６３，１１８６，１１１１，１１０９，８４７．
［実施例２６］
薬理実験１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定方法）
（試験方法）
１．試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
２．測定方法
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製した２５０μＭ Ｘａｎｔｈｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）溶液１ｍＬに種々の濃度に調製した試験化合物１２５μＬを添加し、３０℃で５分間 プレインキュベート（Ｐｒｅ ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。その後５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で７０ｍＵ／ｍＬに希釈した牛乳キサンチンオキシダーゼ（Ｃｏｗ ｍｉｌｋ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）（Ｒｏｃｈｅ）１２５μＬを加え、３０℃で１０分間反応させた後、１Ｎ塩酸（２００μＬ）を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ−１６０Ａ）を用いＯＤ ２９０ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。得られた阻害率を用いてＩＣ５０を求めた。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：対照の吸光度
Ｂ：試験物質を加えた場合の吸光度
Ｃ：Ｂｌａｎｋ の吸光度
（試験結果）
下記の表１１、１２に試験結果を示す。
表１１、１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
［実施例２７］
薬理実験２（ｉｎ ｖｉｖｏ測定方法）
（試験方法）
１％メチルセルロースで懸濁した試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（７週齢）に、非絶食下で単回強制経口投与した。投与後１時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、常法に従って血漿を分離し、血漿中尿酸値を自動分析装置７０６０Ｅにて酵素法で測定し、Ｎｏｒｍａｌ群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、同時に実施したＴＭＸ−６７（０．３ｍｇ／ｋｇ）に対する同用量での相対活性比（％）を算出した。
（試験結果）
下記の表１１、１２に試験結果を示す。
表１１、１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
表中、実施例Ｎｏは前記の実施例の番号と一致する。
表中、実施例Ｎｏは前記の実施例の番号と一致する。
（１）４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド
４−クロロ−３−シアノ安息香酸（７．０１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（７０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（３．６ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、得られた酸クロリドに５−アミノ−４−クロロピリミジン（５．００ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびピリジン（３．６ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄後、風乾して７．３５ｇ（収率６５％）の標題化合物を白色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液から２次晶として０．６２ｇ（収率８％）の標題化合物を淡茶色結晶として得た。（合計収率７３％）
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記の方法で得た４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−５−ピリミジニル）−３−シアノベンズアミド（７．９８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（８．２５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の懸濁液を８時間加熱還流後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。クロロホルム（７５×２）で洗浄後、風乾して７．２５ｇ（収率９８％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２７８−２８０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
（３）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）の懸濁液に４−フルオロフェノール（３８３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間加熱撹拌した。この反応液に上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７７６ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（３５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。風乾後。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄後、乾燥して７０１ｍｇ（収率７１％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１７５−１７７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３３，１６０６，１５６４，１４１９，１３００，１１１９，１０１１，９１６，８９３，８４７，８２９，７７７，７６０，７５８，７２３，７０２，７００，６５０，６４８，５９７，５２６，４９６，４９０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例２］
２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液にフェノール（４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１００ｍｇ（収率６９％）の標題化合物を淡茶色結晶として得た。
ｍｐ：１５４−１５６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０３７，２２２７，１６０５，１５８７，１５６０，１５２５，１５０４，１４７０，１３６９，１３６５，１２５７，１２３８，１１９０，１１７１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ＋１）．
［実施例３］
２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に懸濁し、３−ヒドロキシピリジン（５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８７時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（４ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して５９ｍｇ（収率６０％）の標題化合物を微黄色結晶として得た。
ｍｐ：２１０−２１２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２９，１６１０，１５６８，１５０２，１４７５，１４２７，１３９６，１３７３，１２６５，１２５９，１２０３，１１０７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例４］
（１）３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
４−クロロ−３−シアノ安息香酸（５４５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（５０４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間、続いて７０℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を加え、６Ｎ塩酸で混合物のｐＨを約６に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物に酢酸エチル（６ｍＬ）を加えて５分間加熱還流し、室温で１時間攪拌した。結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、風乾し、１７０ｍｇ（収率２２％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝８／１，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（４−アミノ−５−ピリミジニル）−３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド
上記の方法で得た３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（１４３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、残留物にベンゼン（５ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返した。得られた酸クロリドをピリジン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４，５−ジアミノピリミジン（６１２ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）懸濁液に１５分間かけて滴下した。５℃で６時間、室温で１５時間撹拌後、反応混合物に水（９０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物にエーテル（４ｍＬ）を加えて室温で１５分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄、風乾して８０ｍｇ（収率４１％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ＋１）．
（３）８−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン
上記の方法で得たＮ−（４−アミノ−５−ピリミジニル）−３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に酢酸（２ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて５分間加熱還流し、室温で１５分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、風乾して６５ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を薄紅色結晶として得た。
ｍｐ：２５０℃以上．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６７，２２３１，１６２６，１５８９，１５０６，１４８５，１４３５，１３８７，１３４４，１２８１，１２３８，１２１９，１１８８，１１２４，１１１８，１０２０，９６６，９２４，８６４，８４３，８１６，７９３，７８５，７３１，７１２，６１３，５８４，５５３，５３２，４９９．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例５］
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に２−フルオロフェノール（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、続いて５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（８ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１２２ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１９５−１９６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０８，１５７１，１５２７，１５００，１４７７，１４５４，１４００，１３７３，１２７９，１２４０，１２０７，１１８４，１１５１，１１１２，１０２８，９９５，９５０，９０２，８７５，８２９，７９３，７７７，７５６，７２５，７０８，６８５，６５２，６４８，６３１，６００，４９４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例６］
２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に３−フルオロフェノール（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、続いて５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（８ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１１９ｍｇ（収率７８％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８−７．１（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３１，１６０１，１５７２，１５２７，１５０２，１４７３，１４６８，１３９８，１３７５，１２６５，１２０７，１１５９，１１２８，１０７０，９９５，９５８，９１０，８６２，８４０，８３５，７８７，７５９，７４４，７２１，６９２，６５０．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）．
［実施例７］
２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、４−フルオロチオフェノール（０．０５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ×２）、エタノール（１ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で１時間乾燥して、１２６ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１９３−１９５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２２４，１５８７，１５９１，１５６８，１５２０，１４９１，１４６０，１３８７，１３８３，１３７３，１２８６，１２３２，１０５７，８２７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例８］
（１）２−［３−シアノ−４−（２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に懸濁し、上記２−メトキシメトキシフェノール（２０８ｍｇ，純度８１．６％，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（７．ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶を風乾し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して１４６ｍｇ（収率６８％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ：１４９−１５１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１４４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．６，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、メタノール／クロロホルム）で精製し、４２ｍｇ（収率３３％）の標題化合物を淡桃色結晶として得た。
ｍｐ：２５５−２５６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０３４，２２３５，１６１０，１５７８，１５２７，１４９５，１４７５，１４００，１３７７，１２８１，１２１３，１１１１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）
［実施例９］
２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に懸濁し、４−クロロフェノール（１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して９０ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７９−１８０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２９，１６０８，１５６８，１５６６，１５０４，１４８５，１４７７，１３９８，１３７９，１２７１，１１９８，１０８６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１０］
２−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液に２−フルオロチオフェノール（６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２３ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
ｍｐ：１７８−１８０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ，），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２５，１５８９，１５７１，１５２５，１４７３，１４５０，１３８３，１２６１，１２２１，１０５５，８２７，７９５，７６４，７２３，６８１，６５１，５９８，４７６，４７４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１１］
２−（３−シアノ−４−フェニルチオフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）の懸濁液にチオフェノール（５８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して１２０ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１７３−１７６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０５１，２２２４，１５９７，１５６８，１５２４，１４６０，１３８５，１３０４，１２８４，１２５２，１２３８，１２０５，１０５５，１０２４，９９５，９０６，８３１，８１２，７４４，６８５，６５０，５９８，４８８，４７２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）．
［実施例１２］
２−（４−アリルオキシ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁し、アリルアルコール（０．０４ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２７時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）で順次洗浄後、風燥して、７０ｍｇ（収率５４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２０２．６−２０７．６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１７Ｈｚ），６．０−６．２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９９９，２２２７，１６１０，１５７４，１５２７，１５１２，１４８１，１４５８，１４５０，１４０６，１３７３，１２９０，１２８８，１２６１，１２３４，１２０５，１１２２，９８９．９２６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５（Ｍ＋１）．
［実施例１３］
２−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イルフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とモルホリン（１ｍＬ）の懸濁液を６０℃で１７時間、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、およびエーテル（３ｍＬ）で順次洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して６２ｍｇ（収率４１％）の標題化合物を桃色結晶として得た。
ｍｐ：２３２−２３４℃（分解点）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（４Ｈ，ｂｔ），３．８０（４Ｈ，ｂｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１８，１６０５，１５６６，１５２２，１４７９，１４４８，１４００，１３７５，１３０２，１２３４，１１２０，１１１３，１０４９，９２６，８９５，８２５，７６０，７２３，６６５，６４６，６２５，５９６，５１５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋１）．
［実施例１４］
２−［３−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．４９ｍＬ）の混合物を８０℃で１０時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製し、６９ｍｇ（収率４７％）の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
ｍｐ：１６３−１６５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６−２．７（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２１４，１６１０，１５７０，１５２５，１４７３，１４４８，１４０４，１３７３，１２９４，１２５０，１２０１，１１４４，１１１０，１０５１，１００５，９４３，９２６，９２４，８１２，７８７，７５８，７２３，６８１，６６７，６４６，６２７．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）．
［実施例１５］
２−［４−（３−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に懸濁し、３−クロロフェノール（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（１５ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で４回、エタノール（３ｍＬ）で３回、次いでヘキサン（３ｍＬ）で３回洗浄して８０ｍｇ（収率７３％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ：１７１−１７３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３３，１６０８，１５７４，１５２７，１５０２，１４７３，１３９８，１３７７，１２６９，１１９６，１１１１，９１６．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１６］
２−［３−シアノ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）にチオモルホリン（１ｍＬ，９．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４６時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を加え、不溶物を濾別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して１７ｍｇ（収率１１％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
ｍｐ：１７０−１７５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．６−３．７（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２８５０，２２２０，１６０６，１５６６，１５２４，１５２０，１４７７，１４５２，１４００，１３７３，１２９０，１２３２，１１９２．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋１）．
［実施例１７］
２−［４−（２−クロロフェニルオキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に懸濁し、２−クロロフェノール（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４２時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（１２ｍＬ）を加えた。析出結晶を濾取し、水（３ｍＬ）で４回、エタノール（３ｍＬ）で２回、次いでヘキサン（３ｍＬ）で２回洗浄して５４ｍｇ（収率５０％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２０９−２１１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０８，１５６８，１５２７，１５０２，１４７７，１３９８，１３７９，１２３８，１２０７，１１０９，１０６１．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例１８］
（１）Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−クロロ−３−シアノベンズアミド
４−クロロ−３−シアノ安息香酸無水物（１．００ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン（４．６８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１６０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄後、風乾して１．２９ｇ（収率６９％）の標題化合物を茶色結晶として得た。
ｍｐ：２５５−２６０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝５．５−６．５（１Ｈ，ｂｒ），δ＝７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１−８．３（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（Ｍ＋１）．
（２）２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述のＮ−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−クロロ−３−シアノベンズアミド（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流後、室温まで冷却し、塩化ホスホリルを減圧下留去した。残渣に氷冷水（２ｍＬ）を加え３０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。エタノール（２ｍＬ）より再結晶し、３３ｍｇ（収率３５％）の標題化合物を茶色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液より溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して１５ｍｇ（収率１６％）の標題化合物を白色結晶として得た。（合計収率５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
（３）２−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（２０．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の懸濁液に４−フルオロフェノール（５２．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上記２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、乾燥して２０ｍｇ（収率３９％）の標題化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６２１，１５０４，１４７９，１３８９，１２６９，１２２８，１１８６，１０５５，１０１２，９１４，９０６，８４７，８１４，７９３，７３３，６９８，６１３，５０３．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋１）．
［実施例１９］
２−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニルチオ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の懸濁液に３−フルオロチオフェノール（１４１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−［４−クロロ−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して１０１ｍｇ（収率７６％）の標題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１８９−１９０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２２５，１５９７，１４７３，１４６０，１３８７，１２１３，１２０７，１０５７，１００１，８７６，８２９，７８９，７６０，６９０，４７４．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）．
［実施例２０］
（１）Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
２−アミノフェノール（１．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（１．１６ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、塩化アセチル（０．６５ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌後、アンモニアを減圧下脱気した。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチルより結晶化しｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）およびｎ−ヘキサンで順次洗浄後、風乾し、９７６ｍｇ（収率７０％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），６．８−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−（２−アミノフェノキシ）−３−シアノフェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁し、上記の方法で得たＮ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１６６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して１４ｍｇ（収率１１％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
ｍｐ：２５６−２５９℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２３４５，１４６０，１１１７，７３５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）．
［実施例２１］
２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン 塩酸塩
上述の２−［３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−メタノールを数滴加えた。溶媒を３０℃以下で減圧下留去し、残渣をクロロホルムから減圧下濃縮して２２ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を微黄色結晶として得た。
融点 ２０４−２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６−８．７（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；２２３９，１６０８，１５６０，１５５２，１４９８，１４７３，１３９６，１３７５，１２７９，１２５２，１１０５．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）．
［実施例２２］
（１）２−［３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（５８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の懸濁液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノール（２１９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。この反応液に上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（１５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。水（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して３４２ｍｇ（収率７７％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３３（９Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上述の２−［３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール（５ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌後、結晶をろ取した。エタノール（５ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して２６１ｍｇ（収率８９％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２５０℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２２３５，１６０６，１５７２，１５０２，１４７７，１４００，１３８１，１２７９，１２５７，１２３６，１１９４，１１０５，９９３，８４７，８３５，７９６，７５８，７２９，６８７，６４８，６１９，５９８，５３２，４９４，４６３．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ＋１）．
［実施例２３］
（１）２−［３−シアノ−４−（２−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５５％水素化ナトリウム（５３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に懸濁し、２−ヒドロキシ−安息香酸ベンジル（５０３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これに上述の２−（４−クロロ−３−シアノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、析出したガム状物を濾取し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチルに溶解、回収後、減圧下に溶媒を留去した。エタノール（５ｍＬ）を加え２０分間加熱還流した後、室温まで放冷した。析出した結晶を濾取し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を風乾後、減圧下室温で乾燥して２５４ｍｇ（収率７４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
上記２−［３−シアノ−４−（２−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌後、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。減圧下溶媒を留去後、クロロホルムに溶解し、水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、エタノール（１ｍＬ）より再結晶し、１１ｍｇ（収率１４％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）．
［実施例２４］
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（実施例８）（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．６ｍＬ）−メタノール（５．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、８５％水酸化カリウム（６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解して加えた。この黄色溶液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（３ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣をヘキサン（１ｍＬ）中で粉砕して濾取し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して２８ｍｇ（収率９１％）の標題化合物を灰色粉末として得た。
ｍｐ：不明確．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３−７．２（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３１，１６１０，１５７６，１５０８，１４７９，１４５８，１４００，１３７５，１２９４，１２６５，１２２８，１１７６，１１１３，１０９５，８３３，７４８．
［実施例２５］
２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン カリウム塩
２−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２）（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に懸濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（１．２７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール（１ｍＬ）に懸濁後、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。結晶を濾取し、エタノール／ヘキサン＝１／２混合溶媒（１．５ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下、室温で乾燥して１８９ｍｇ（収率９５．２％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
ｍｐ：＞２５０℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９６，３０３２，２２３５，１６０６，１４９１，１４６２，１４００，１３７３，１２６３，１１８６，１１１１，１１０９，８４７．
［実施例２６］
薬理実験１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定方法）
（試験方法）
１．試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。
２．測定方法
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製した２５０μＭ Ｘａｎｔｈｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）溶液１ｍＬに種々の濃度に調製した試験化合物１２５μＬを添加し、３０℃で５分間 プレインキュベート（Ｐｒｅ ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。その後５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で７０ｍＵ／ｍＬに希釈した牛乳キサンチンオキシダーゼ（Ｃｏｗ ｍｉｌｋ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）（Ｒｏｃｈｅ）１２５μＬを加え、３０℃で１０分間反応させた後、１Ｎ塩酸（２００μＬ）を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ−１６０Ａ）を用いＯＤ ２９０ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。得られた阻害率を用いてＩＣ５０を求めた。
なお、阻害率は下記の式より算出した。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：対照の吸光度
Ｂ：試験物質を加えた場合の吸光度
Ｃ：Ｂｌａｎｋ の吸光度
（試験結果）
下記の表１１、１２に試験結果を示す。
表１１、１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
［実施例２７］
薬理実験２（ｉｎ ｖｉｖｏ測定方法）
（試験方法）
１％メチルセルロースで懸濁した試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（７週齢）に、非絶食下で単回強制経口投与した。投与後１時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、常法に従って血漿を分離し、血漿中尿酸値を自動分析装置７０６０Ｅにて酵素法で測定し、Ｎｏｒｍａｌ群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、同時に実施したＴＭＸ−６７（０．３ｍｇ／ｋｇ）に対する同用量での相対活性比（％）を算出した。
（試験結果）
下記の表１１、１２に試験結果を示す。
表１１、１２から明らかなように本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏの薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
Claims (15)
- 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（式中、Ｒ１は炭素数２〜８のアルケニル基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基若しくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ここでＲ３は水素原子若しくは炭素数１〜８のアルキル基を表すか、Ｒ１とＲ３が一緒になってモルホリニル基、チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、又は前記のＲ１と同じものを表し、ｎは０〜２の整数を表し、
そしてＹは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを表す。） - Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロール基、チエニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基若しくはキノリル基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
- Ｒ２がシアノ基又はニトロ基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ２がシアノ基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｘが酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｙが硫黄原子又はＮＨである請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｙが硫黄原子である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８項のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子又はＮＨである請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。 - Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子で、
Ｙが硫黄原子である請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。 - Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基で、
Ｒ２がシアノ基又はニトロ基で、
Ｘが酸素原子で、
Ｙが硫黄原子である請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。 - 請求の範囲第１〜１３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- 請求の範囲第１〜１３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤。
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