KR101191071B1 - 축합 피리미딘 유도체 및 크산틴 옥시다제 저해제 - Google Patents

축합 피리미딘 유도체 및 크산틴 옥시다제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007003167413-pct00022
(상기 식 중,
R1은, 치환기로서, 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로부터 선택되는 기를 가질 수 있는 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고; R2는 시아노기, 니트로기 등을 나타내고; R3는 히드록실기 등을 나타내고; X는 산소 원자, 황 원자 등을 나타내며; Y는 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄).
또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.

Description

축합 피리미딘 유도체 및 크산틴 옥시다제 저해제{CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVE AND XANTHINE OXIDASE INHIBITOR}
본 발명은 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.
고요산혈증은 통풍 및 신부전을 야기하며 또한 관동맥 질환을 야기하는 인자로 여겨지고 있다. 또한, 고요산혈증은 고혈압과 같은 성인병의 진행과 밀접한 관련이 있는 것으로 생각된다. 따라서, 고요산혈증의 치료는 통풍의 치료에 유효할 뿐만 아니라 일상의 영양 섭취와 관련하여 노화의 과정에서 진행되는 각종 질환의 예방에도 유효할 수 있다.
현재 고요산혈증은 알로푸리놀과 같은 요산 생성을 저해하는 저해제 및 벤즈브로말론과 같은 요산 배설 증진제를 사용하여 치료한다. 그러나, 알로푸리놀은 병변, 간병증, 및 골수 억제 문제와 같은 부작용을 야기하는 것으로 널리 공지되어 있다. 알로푸리놀 및 이의 대사 산물(옥시푸리놀)은 신장으로부터 배설된다. 그러나, 요산의 배설이 감소하면, 상기 화합물의 배설도 감소하여 이의 혈중 농도가 증가한다. 따라서, 부작용을 야기할 가능성이 높아진다.
벤즈브로말론은 간병증도 야기하는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 신약을 개발하여 개업의가 가장 적절한 약제를 선택할 수 있게 하는 것이 바람직하다.
최근 푸린 골격을 갖지 않는 하기 언급하는 크산틴 옥시다제 저해제, 예컨대 TMX-67 (Teijin Corporation, 특허 문헌 1: WO 92/09279), Y-700 (Mitsubishi Wellpharma Corporation, 특허 문헌 2: WO 98/18765) 및 KT651 (Kotobuki Corporation, 특허 문헌 3: JP-A-12-1431)가 보고되었다:
Figure 112007003167413-pct00001
본 발명자들은 상기 구조와 상이한 구조를 갖는 이환식 헤테로 축합환에 대하여 연구하여 본 특허를 출원하였다(특허 문헌: 4: WO 03/042185).
또한, 발명자들은 연구를 수행하여, 페닐기의 3-위치에 시아노를 갖고 4-위치에 페녹시 등을 갖는, 4-히드록시-2-페닐티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 4-히드록 시-2-페닐옥사졸로[5,4-d]피리미딘인 하기 화학식 (I)의 화합물이 크산틴 옥시다제 저해 효과를 가짐을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견에 기초하여 완성되었다.
[발명의 개시]
본 발명은 크산틴 옥시다제(XOD) 저해 효과를 갖는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112007003167413-pct00002
(상기 식 중,
R1은 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R2는 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 카르바모일, 또는 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기를 나타내고;
R3는 히드록실, 아미노, 카르복실, 메르캅토, OR4 또는 NHR5를 나타내며, 이 때 R4 및 R5 각각은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ～ 8의 알킬기이고;
X는 산소, -N(R6)-, 또는 -S(O)n-을 나타내고, 이때 R6는 탄소수 1 ～ 8의 알킬기 또는 R1과 동일한 기이고, n은 0 ～ 2의 정수이며;
Y는 산소 또는 황을 나타냄).
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다제 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 고요산혈증 치료제에 관한 것이다.
[발명의 바람직한 실시양태]
본 발명은 하기에 더 상세하게 설명한다.
화학식 (I)에 있어서, R4, R5, R6 및 R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 임의 결합가능한 치환기인 탄소수 1 ～ 8의 알킬기의 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 펜틸을 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 임의 결합가능한 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기의 예로서 불소, 염소, 브롬 등과 같은 치환기 1 ～ 3개를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 펜틸을 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 임의 결합가능한 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기의 예로서 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 및 펜틸옥시를 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 임의 결합가능한 탄소수 1 ～ 8의 알콕시 치환기를 갖는 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기의 예로서 메톡시메톡시를 들 수 있다.
R2의 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기 또는 R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 임의 결합가능한 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기의 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 및 프로필옥시카르보닐을 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기, 또한 R4 및 R5의 탄소수 1 ～ 8의 알킬기에 임의 결합가능한 치환기의 예로서 불소, 염소, 및 브롬을 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로 아릴기에 임의 결합가능한 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 R4 및 R5의 탄소수 1 ～ 8의 알킬기에 임의 결합가능한 탄소수 6 ～ 10의 아릴기의 예로서 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
R1의 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기, 또한 R4 및 R5의 탄소수 1 ～ 8의 알킬기에 임의 결합가능한 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기의 예로서 페닐옥시 및 나프틸옥시를 들 수 있다.
R1의 헤테로아릴기의 예로서 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피리딜, 인돌릴 및 퀴놀릴을 들 수 있다.
n은 0인 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 약리학적 허용 염의 형태일 수 있다. 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬과 같은 알칼리 금속의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다.
(1) R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피리딜, 인돌릴 또는 퀴놀릴기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염.
(2) R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염.
(3) R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 페닐, 및 페녹시로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염.
(4) R2가 시아노 또는 니트로를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (3)의 화합물 및 그의 염.
(5) R2가 시아노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (3)의 화합물 및 그의 염.
(6) R3가 히드록실을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (5)의 화합물 및 그의 염.
(7) R3가 (이환식)헤테로 축합환의 4-위치에 결합된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (6)의 화합물 및 그의 염.
(8) X가 산소, NH, 또는 황인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (7)의 화합물 및 그의 염.
(9) X가 산소인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (7)의 화합물 및 그의 염.
(10) Y가 황인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 상기 (1) ～ (9)의 화합물 및 그의 염.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 하기에 예시되어 있다.
(합성 방법 1)
Y = S인 경우
Figure 112007003167413-pct00003
(상기 식 중, Z는 염소와 같은 할로겐 원자이고, R1, R2, R3, 및 X 각각은 상기와 동일한 의미를 가짐).
화학식 (c)로 표시되는 본 발명의 화합물은 화학식 (a)의 화합물과 화학식 (b)의 2-페닐티아졸로[5,5-d]피리미딘 유도체를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
X = 0인 경우, 반응은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 실온 ～ 60℃의 온도에서 DMSO와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
X = S인 경우, 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 에탄올과 같은 용 매 중에서 가열 환류함으로써 수행할 수 있다.
X = NH인 경우, 반응은 산화구리 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 가열 환류함으로써 수행할 수 있다.
출발 화합물, 즉 화학식 (b)로 나타내어지는 2-페닐티아졸로[5,4-d]피리미딘 유도체는 예를 들어 하기 방법에 의해 수득할 수 있다.
출발 화합물의 합성 방법 (1)
Figure 112007003167413-pct00004
출발 화합물의 합성 방법 (2)
Figure 112007003167413-pct00005
(합성 방법 2)
Y = O인 경우
Figure 112007003167413-pct00006
(상기 식 중, R1, R2, R3, 및 X 각각은 상기 기재한 바와 동일함).
화학식 (f)로 표시되는 본 발명의 화합물은 화학식 (d)의 벤조산 무수물과 화학식 (e)의 5-아미노-4-히드록시피리미딘 유도체를 가열시킴으로써 수득할 수 있다.
출발 화합물, 즉 화학식 (d)의 벤조산 무수물은 예를 들어 하기 방법에 의해 수득할 수 있다.
출발 화합물의 합성 방법 (3)
Figure 112007003167413-pct00007
R3가 OK인 화학식 (I)의 화합물의 염은 클로로포름 또는 메탄올과 같은 용매 중 R3가 히드록실인 본 발명의 화합물과 수산화칼륨을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상술한 합성 방법 (1), (2), 하기의 실시예, 특허 문헌 1의 방법 등, 및 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이들 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물의 예는 표 1 ～ 10에 제시되어 있다:
Figure 112007003167413-pct00008
(R1, R2, R3, X 및 Y 각각은 표 1 ～ 10에 기재되어 있음).
[표 1]
Figure 112007003167413-pct00009
[표 2]
Figure 112007003167413-pct00010
[표 3]
Figure 112007003167413-pct00011
[표 4]
Figure 112007003167413-pct00012
[표 5]
Figure 112007003167413-pct00013
[표 6]
Figure 112007003167413-pct00014
[표 7]
Figure 112007003167413-pct00015
[표 8]
Figure 112007003167413-pct00016
[표 9]
Figure 112007003167413-pct00017
[표 10]
Figure 112007003167413-pct00018
본 발명의 화합물의 약리 효과는 하기 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 크산틴 옥시다제의 저해 작용(시험관내 실험)은 실시예 50에 기재된 바와 같이 크산틴 옥시다제에 의한 크산틴의 산화 저해를 측정함으로 서 확인하였다. 표 11 또는 12로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 크산틴 옥시다제 저해 작용을 보여준다.
또한, 크산틴 옥시다제 저해 작용은 본 발명의 화합물을 경구 투여한 마우스로부터 얻은 혈장 중 요산 농도를 측정함으로써 시험관내 실험으로 확인하였다(실시예 51, 표 11 및 12 참고).
따라서, 화학식 (I)을 갖는 본 발명의 화합물은 고요산혈증 및 통풍의 예방 또는 치료에 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 및 비경구 투여과 같은 적절한 투여 방법에 의해 인간에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 환약, 과립제, 분말, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약제와 같은 공지된 약제의 형태로 제조할 수 있다. 제조시, 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 염료, 희석제 등을 사용할 수 있다. 부형제는 락토오스, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 또는 글루코스일 수 있다. 붕해제는 전분 또는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca)일 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 탈크일 수 있다. 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)일 수 있다.
본 발명의 화합물의 성인에 대한 통상의 투여량은 주사제의 형태로 투여하는 경우 대략 0.1 ～ 100 ㎎/일이고, 경구 투여의 경우 대략 1 ～ 2,O00 ㎎/일이다. 투여량은 연령 및 병상 등에 따라 조절할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예 및 참고예에 의해 추가로 설명되어 있다.
[참고예 1] 4-클로로-N-(4-클로로-6-메톡시-5-피리미디닐)-3-니트로벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산 (30.2 g, 150 mmol)을 아세트산에틸 (150 ㎖)에 현탁시키고, 생성되는 현탁액에 염화티오닐 (22 ㎖, 300 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 현탁액을 5시간 동안 가열 환류하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 건조 벤젠 2회 분량 및 디클로로메탄 2회 분량으로 농축하였다. 생성되는 산 클로라이드를 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 생성되는 용액을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 5-아미노-4-클로로-6-메톡시피리미딘 (16.0 g, 100 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 가열된 혼합물을 실온으로 냉각하고 석출 결정을 여과에 의해 수집하며 디클로로메탄 (20 ㎖) 4회 분량으로 세정하여 표제 화합물 34.3 ｇ(수율 100%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (3H, s), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.42 (1H, d, J=2Hz), 8.55 (1H, s).
[참고예 2] 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘
상술한 4-클로로-N-(4-클로로-6-메톡시-5-피리미디닐)-3-니트로벤즈아미드 (150.6 g, 439 mmol) 및 로슨 시약 (133.4 g, 130 mmol)을 THF (4.5 ℓ)에 넣었다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류한 후 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (1.3 ℓ)을 첨가하여 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 혼합물에 헥산 (1.3 ℓ)을 첨가하고 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하며, 이어서 아세트산에틸/헥산(1/2)의 혼합 용매(700 ㎖) 및 헥산(500 ㎖)으로 잇따라 세정한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름)를 수행하였다. 수득한 결정을 아세트산에틸/헥산 (1/4)의 혼합 용매 (500 ㎖)에 현탁하였다. 현탁액을 30분 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸/헥산(1/4)의 혼합 용매 (50 ㎖)로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 33.3 ｇ (수율 24%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 235 - 238℃ (분해)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:4.28 (3H, s), 7.71 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.61 (1H, d, J=2Hz), 8.72 (1H, s).
[참고예 3] 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (33.3 g, 103 mmol)을 디클로로메탄 (3 ℓ)에 현탁시키고, 그 현탁액에 디클로로메탄 (330 ㎖) 중 삼브롬화붕소 (39 ㎖, 413 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 46시간 동안, 그 후 37 ～ 38℃의 온도에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 (600 ｇ) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물의 pH가 3 ～ 4에 도달할 때까지 잇따라 첨가하였다. 그 후 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (500 ㎖), 디클로로메탄 (500 ㎖), 물 (500 ㎖), 디클로로메탄 (500 ㎖) 및 아세톤 (200 ㎖)으로 잇따라 세정하여 공기 중에서 건조시켰다. 결정을 아세트산에틸 (160 ㎖)에 현탁시켜 그 현탁액을 30분 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸 (80 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물 24.9 ｇ (수율 78%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 325 - 327℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.2-8.4 (2H, m), 8.65 (1H, d, J=2Hz), 12.95 (1H, s).
[참고예 4] 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메르캅토티아졸로[5,4-d]피리미딘
4-클로로-N-(4-클로로-6-메톡시-5-피리미디닐)-3-니트로벤즈아미드 (100 mg, 0.29 mmol) 및 로슨 시약 (80 mg, 0.20 mmol)을 톨루엔 (2 ㎖)에 넣었다. 그 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하고 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 10.2 ㎎ (수율 11%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD/CDCl3(1/20), 400 MHz) δ: 7.71 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=2Hz).
[실시예 1] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로페닐]-4-메르캅토티아졸 로[5,4-d]피리미딘
상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메르캅토티아졸로[5,4-d]피리미딘 (10.2 mg, 0.031 mmol), 탄산칼륨 (6.1 mg, 0.044 mmol) 및 4-클로로티오페놀 (47 mg, 0.032 mmol)을 에탄올 (2 ㎖)에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (0.5 ㎖)을 첨가한 후 수성 혼합물의 pH가 2에 도달할 때까지 1M의 염산 수용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.9 ㎎ (수율 66%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD/CDCl3=1/20, 400 MHz) δ: 7.07 (1H, d, J=9Hz), 7.6-7.8 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.32 (1H, s), 8.81 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 14.31 (1H,s).
FAB-MS (m/e): 433 (M+1).
[실시예 2] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (123 mg, 0.40 mmol), 탄산칼륨 (77 mg, 0.56 mmol), 4-클로로티오페놀 (64 mg, 0.44 mmol), 및 에탄올 (22 ㎖)을 혼합하고, 혼합물을 질소 대기에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 혼합물에 2M의 염산 (1 ㎖)을 빙냉 하에 교반하면서 첨가하여 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 2회 분량 및 물 3회 분량으로 잇따라 세정하여 표제 화합물 32 ㎎ (수율 79%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (2H, d, J=7Hz), 7.71 (2H, d, J=7Hz), 8.16 (1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.95 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 417 (M+1).
[실시예 3] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (42 mg, 0.10 mmol)을 클로로포름 (21 ㎖) 및 메탄올 (7 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 86%의 수산화칼륨 (7 ㎎, 0.11 mmol) 용액을 메탄올 (3.5 ㎖)에 첨가한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 클로로포름으로 잇따라 세정하여 표제 화합물 24 ㎎ (수율 53%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.03 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.69 (1H, d, J=2Hz).
[실시예 4] 4-히드록시-2-(3-니트로-4-페닐티오페닐)티아졸로[5,4-d]피리미 딘
상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (15 mg, 0.049 mmol), 탄산칼륨 (10 mg, 0.072 mmol), 및 에탄올 중 티오페닐 1% 용액 (0.7 ㎖, 0.064 mmol)을 에탄올 (2 ㎖)에 첨가하여 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 탄산칼륨 (10 mg, 0.072 mmol), 및 에탄올 중 티오페닐 1% 용액 (0.7 ㎖, 0.064 mmol)을 첨가하여 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물 (3.4 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 6 ～ 7에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 물(1/1)의 혼합물 (1 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)로 잇따라 세정하여 표제 화합물 12.8 ｇ (수율 68%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.6 (3H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.26 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=2Hz), 12.94 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 383 (M+1).
[실시예 5] 2-[4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (36 ㎖) 중 4-클로로페놀 (1.80 g, 14.0 mmol) 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (1.17 g, 29.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (3.60 g, 11.7 mmol)의 첨가 후 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (36 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4에 도달할 때가지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (50 ㎖ x 2)로 세정하였다. 수득된 결정을 에탄올 및 물 (1/1)의 혼합물 (30 ㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 수집하고, 에탄올 및 물 (1/1)의 혼합물 (20 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 잇따라 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하였다. 그 후, 건조물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 반복 정제하였다. 수득된 결정을 에탄올 (140 ㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 10분 동안 가열 환류한 후 실온에서 냉각하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (20 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 2.65 ｇ (수율 57%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 304 - 306℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.22-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.6 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=2Hz), 12.94 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3066, 2924, 2345, 1695, 1616, 1570, 1537, 1481, 1456, 1419, 1352, 1304, 1265, 1248, 1223, 1196, 1159, 1151, 1128, 1084, 1014, 978, 850.
FAB-MS (m/e): 401 (M+1).
[참고예 5] 에틸 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조에이트
에탄올 (15 ㎖)에 에틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트 (1.10 g, 4.79 mmol), 4-클로로티오페놀 (0.72 g, 4.98 mmol) 및 탄산칼륨 (0.95 g, 6.78 mmol)을 현탁시키고, 현탁액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 두에 용매를 증류 제거하였다. 물 (100 ㎖)의 첨가 후, 혼합물을 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2)로 추출하며 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 추출물을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 767 ㎎ (수율 47%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (3H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 6.90 (1H, d, J=9Hz), 7.4-7.6 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.86 (1H, d, J=2Hz).
[참고예 6] 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조산
상기 에틸 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조에이트 (760 mg, 2.25 mmol)를 에탄올 (5 ㎖) 및 THF (10 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 2M의 수산화나트륨 수용액 (2.25 ㎖, 4.50 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖) 및 2M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 2에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖ x 3), 에탄올 및 물 (1/4)의 혼합물 (5 ㎖) 및 헥산 (5 ㎖ x 2)으로 잇따라 세정하며, 감압 하에 40℃에서 건조하여 표제 화합물 703 ㎎ (수율 100%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.4-7.6 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.82 (1H, d, J=2Hz).
[참고예 7] 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조산 무수물
상기 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조산 (260 mg, 0.84 mmol)을 염화티오닐 (2 ㎖)에 현탁하였다. DMF (1 방울)의 첨가 후, 현탁액을 1.5시간 동안 가열 환류하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 건조 벤젠에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 두어 건조 벤젠을 증류하여 잔류하는 염화티오닐을 제거하였다. 잔류물을 건조 THF (7 ㎖)에 용해하였다. 상기 용액에 빙냉 하에 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로벤조산 (260 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ㎖, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각하며 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 (50 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0.5M의 염산 수용액 (10 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하며, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 417 ㎎ (83%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.99 (2H, d, J=9Hz), 7.4-7.6 (8H, m), 8.02 (2H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.92 (2H, d, J=2Hz).
[실시예 6] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로페닐]-4-히드록시옥사졸로[5,4-d]피리미딘
상기 4-(4-클로로페닐티오)-3-니트로-벤조산 무수물 (300 ㎖, 0.05 mmol) 및 5-아미노-4,6-디히드록시피리미딘 히드로클로라이드 (50 mg, 0.31 mmol)를 150℃에서 교반 하에 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 생성되는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)에 의해 정제하였다. 그 후, 수득된 미정제 산물을 클로로포름 (10 ㎖) 중 30분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고 클로로포름으로 세정하여 표제 화합물 21 ㎎(수율 13%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >250℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.10 (1H, d, J=9Hz), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.71 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.30 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=2Hz), 13.04 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3429, 3076, 1720, 1612, 1549, 1522, 1475, 1458, 1338, 1298, 1240, 1207, 1093, 1066, 1014, 906, 876, 825, 781, 748, 729.
FAB-MS (m/e): 401 (M+1).
[실시예 7] 4-히드록시-2-(3-니트로-4-페녹시페닐)-티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (12 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (360 mg, 9.00 mmol)의 현탁액에 빙냉 하에 페놀 (847 mg, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (926 mg, 3.00 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2M의 염산 (6 ㎖) 및 물 (18 ㎖)을 교반하면서 빙냉 하에 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 여러 회 분량으로 세정하며, 공기 중에서 밤새 건조하고, 에테르 (3 ㎖) 3회 분량, 클로로포름 (6 ㎖) 3회 분량 및 에탄올 (9 ㎖) 2회 분량으로 잇따라 다시 세정하여 표제 화합물 880 ㎎ (수율 80%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 278 - 281℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.2-7.6 (6H, m), 8.25 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.63 (1H, d, J=2Hz), 12.93 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3070, 1697, 1616, 1589, 1570, 1537, 1489, 1456, 1350, 1304, 1265, 1246, 1221, 1192, 1161, 760.
FAB-MS (m/e): 367 (M+1).
[실시예 8] 2-(3-니트로-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-(3-니트로-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (250 mg, 0.68 mmol)을 에탄올 (10 ㎖)에 현탁하였다. 수산화칼륨 0.5 몰/ℓ를 함유하는 에탄올 용액 (1.36 ㎖, 0.68 mol)의 첨가 후, 현악액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 227 ㎎ (수율 82%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >260℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.2-7.3 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.52 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3421, 1618, 1577, 1573, 1481, 1338, 1294, 1261, 1192, 1163, 1081, 1022, 985, 898, 843, 804, 750, 690.
FAB-MS (m/e): 405 (M+1).
[참고예 8] 4-클로로-3-시아노벤조산
3-아미노-4-클로로벤조산 (10.0 ｇ, 57.1 mmol)을 함유하는 진한 황산 (60 ㎖) 및 물 (95 ㎖)의 교반 혼합물에 0℃에서 아질산나트륨 (10.0 g, 145 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 교반된 혼합물에 시안화구리 (7.1 g, 79.3 mmol), 시안화칼륨 (21.7 g, 333 mmol), 탄산칼륨 (285 g, 2.06 mmol)을 함유하는 물 (250 ㎖) 및 벤젠 (175 ㎖)의 혼합물을 15℃ 이하의 온도에서첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 교반 하에 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 빙냉 하에 교반하고, 셀라이트로 여과하여 불용물을 수집하였다. 상기 불용물을 벤젠 (100 ㎖) 및 에테르 (100 ㎖)로 세정하였다. 수층을 분취하고 빙냉 하에 교반하면서 진한 염산을 첨가하여 pH를 2로 만들었다. 수층 을 에테르 (200 ㎖ x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 반복 정제하여 표제 화합물 2.0 ｇ (수율 19%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3/CD3OD/=20/1, 400 MHz) δ: 7.61 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.36 (1H, d, J=2Hz).
[참고예 9] 4-클로로-N-(4-클로로-6-메톡시-5-피리미디닐)-3-시아노벤즈아미드
건조 벤젠 (10 ㎖) 중 상기 4-클로로-3-시아노벤조산 (1.20 g, 6.61 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.58 ㎖, 7.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 후 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 건조 디클로로메탄 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 두어 건조 벤젠 및 잔류하는 염화티오닐을 증류 제거하였다. 잔류물을 건조 디클로로메탄 (45 ㎖)에 용해하였다. 생성되는 용액을 빙냉 하에 건조 디클로로메탄 (45 ㎖) 중 5-아미노-4-클로로-6-메톡시피리미딘 (2.11 g, 13.2 mmol) 용액에 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 115시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (5 ㎖ x 2)으로 세정하며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 반복 세정하여 표제 화합물 1.61 ｇ (수율 75%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.07 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=9Hz), 8.09 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.23 (1H, d, J=2Hz), 8.54 (1H, s).
[참고예 10] 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 상기 4-클로로-N-(4-클로로-6-메톡시-5-피리미디닐)-3-시아노벤즈아미드 (1.10 g, 3.40 mmol) 및 로슨 시약 (1.03 g, 2.55 mmol)을 건조 벤젠 (40 ㎖)에 현탁시키고 현탁액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 현탁액을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 403 ㎎(수율 39%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.28 (3H, s), 7.67 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.44 (1H, d, J=2Hz), 8.72 (1H, s).
[참고예 11] 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (164 mg, 0.54 mmol)을 건조 디클로로메탄 (15 ㎖)에 현탁하였다. 건조 디클로로메탄 (15 ㎖)에 삼불화붕소 (0.3 ㎖, 3.17 mmol) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 건조 디클로로메탄 (2.5 ㎖)에 삼불화붕소 (0.05 ㎖, 0.53 mmol) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 건조 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 삼브롬화붕소 (0.1 ㎖, 1.06 mmol) 용액을 더 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 빙수 (20 ㎖)를 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖ x 3)로 세정하였다. 이에 따라 수득된 미정제 결정을 에탄올 (20 ㎖)에 현탁하였다. 그 후, 현탁액을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 클로로포름 (5 ㎖ x 3)으로 세정하여 표제 화합물 149 ㎎ (수율 96%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.27 (1H, d, J=4Hz), 8.35 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.57 (1H, d, J=2Hz), 12.94 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3427, 3028, 2933, 2233, 1714, 1676, 1601, 1585, 1570, 1491, 1489, 1466, 1392, 1356, 1286, 1252, 1174, 1138, 1059, 1024, 978, 903, 893, 856, 806.
[실시예 9] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (60 mg, 0.21 mmol), 4-클로로티오페놀 (34 mg, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)을 건조 에탄올 (15 ㎖)에 현탁하고, 현탁액을 5시간 동안 가열 환류하였다. 상기 현탁액에 4-클로로티오페놀 (34 mg, 0.24 mmol), 탄산칼륨 (41 mg, 0.03 mmol) 및 건조 에탄올 (15 ㎖)을 더 첨가하고, 생성되는 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물에 4-클로로티오페놀 (34 mg, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)을 더 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 빙냉 하에 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (5 ㎖ x 2) 및 물 (5 ㎖ x 3)로 세정하며, 감압 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물 60 ㎎ (수율 75%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.31 (1H, d, J=9Hz), 7.59 (4H, s), 8.21 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2Hz), 12.92 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3433, 1680, 1597, 1572, 1477, 1462, 1383, 1356, 1248, 1178, 1092, 1059, 1012, 974, 912, 891, 820, 746, 708.
FAB-MS (m/e): 397 (M+1)
[실시예 10] 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(4-클로로페닐티오)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (120 mg, 0.30 mmol)을 에탄올 (6 ㎖)에 현탁하였다. 에탄올 (0.7 ㎖)에 수산화칼륨 0.5 몰/ℓ을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (5 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물 126 ㎎ (수율 97%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 290 - 295℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.6 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3421, 3394, 2225, 1576, 1468, 1396, 1389, 1329, 1298, 1211, 1136, 1093, 1065, 1011, 984.
FAB-MS (m/e): 435 (M+1)
[실시예 11] 2-[4-(4-클로로-1-나프톡시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (3 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (20 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 4-클로로-1-나프톨 (71 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성되는 암녹색 용액에 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (31 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안, 50℃에서 16시간 동안, 그 후 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물에 냉각수 (2.5 ㎖) 및 2M의 염산 (0.5 ㎖)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 잇따라 세정하며, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 감압 하에 농축하여 갈색 고형물 55 ㎎을 제공하였다. 갈색 고형물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 처리하고, 헥산 및 아세트산에틸 (1/2)의 혼합물로 용리하여 표제 화합물 14 ㎎ (수율 31%)을 갈색 결정으로서 수득 하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=9Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 8.1-8.2 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=8Hz), 8.71 (1H, d, J=2Hz), 11.68 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 451 (M+1)
[실시예 12] 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 4-플루오로페놀 (1.09 g, 9.72 mmol)을 DMSO (25 ㎖)에 용해하고, 그 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (810 mg, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (2.50 g, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (75 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (25 ㎖ x 2)로 세정하였다. 이에 따라 수득된 미정제 결정을 에탄올/물(1/1, 75 ㎖)에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름), 및 메탄올과 클로로포름의 혼합물에 의한 반복 세정으로 정제하였다. 수득된 결정을 에탄올 (93 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 6시간 동안 교반하며, 여과에 의해 수집하 고, 에탄올 (20 ㎖ x 2)에 의해 세정하며, 감압 하에 40℃에서 건조하여 표제 화합물 2.03 ｇ (수율 59%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 282 - 284℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.19 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 8.25 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.26 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=2Hz), 12.92 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2798, 2345, 1682, 1618, 1574, 1535, 1500, 1470, 1354, 1265, 1223, 1184, 1084, 1014, 970, 908, 839, 837, 816, 766, 708.
FAB-MS (m/e): 385 (M+1)
[실시예 13] 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (250 ㎎, 0.65 mmol)을 에탄올 (10 ㎖)에 현탁하였다. 에탄올 (1.3 ㎖, 0.65 mmol)에 수산화칼륨 0.5 몰/ℓ을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 257 ㎎ (수율 94%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >260℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.16 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.51 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 1620, 1570, 1537, 1500, 1479, 1340, 1294, 1267, 1227, 1221, 1184, 899, 850, 818, 816, 764, 760.
FAB-MS (m/e): 423 (M+1)
[실시예 14] 2-[4-(4-메톡시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 4-메톡시페놀 (19 mg, 0.15 mmol) 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (40 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 4-메톡시페놀 (10 mg, 0.081 mmol) 및 60%의 수소화나트륨 (5 mg, 0.13 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반하였다. 혼합물에 빙수 (5 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4에 도달할 때가지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖) 및 에테르 (5 ㎖)로 잇따라 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하였다. 이에 따라 수득된 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물 18.8 ㎎ (수율 37%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD/CDCl3=1/10, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.60 (1H, d, J=2Hz).
FAB-MS (m/e): 397 (M+1).
[실시예 15] 2-[4-(4-메톡시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(4-메톡시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (700 ㎎, 1.77 mmol)을 에탄올 (40 ㎖)에 현탁하였다. 에탄올에 수산화칼륨 0.5 몰/ℓ (3.53 ㎖, 1.77 mmol)을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 730 ㎎ (수율 95%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >260℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.78 (3H, s), 7.04 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.05 (1H, d, J=9Hz), 7.17 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.93 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.47 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 1620, 1571, 1535, 1502, 1481, 1344, 1342, 1295, 1240, 1191, 1034, 829, 827, 804.
FAB-MS (m/e): 435 (M+1)
[실시예 16] 4-히드록시-2-[3-니트로-4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (3 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (20 ㎎, 0.50 mmol)의 현탁액에 4-(트리플루오로메틸)페놀 (65 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (31 mg, 0.10 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 50℃에서 41시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각수 (2.5 ㎖) 및 2M의 염산 (0.5 ㎖)을 빙냉 하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올, 클로로프롬, 에테르 및 헥산으로 잇따라 세정하여 표제 화합물 3 ㎎ (수율 7%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (1H, d, J=9Hz), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.70 (1H, d, J=2Hz), 12.95 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 435 (M+1)
[실시예 17] 2-[4-(3-클로로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 3-클로로페놀 (20 mg, 0.16 mmol) 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (40 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 3-클로로페놀 (10 mg, 0.081 mmol) 및 60%의 수소화나트륨 (5 mg, 0.13 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 더 교반하였다. 혼합물에 빙수 (5 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 이에 따라 석출된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖) 및 에테르 (5 ㎖)로 잇따라 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하였다. 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 10.1 ㎎ (수율 19%)을 담주황색 비결정질 산물로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.64 (1H, d, J=2Hz).
FAB-MS (m/e): 401 (M+1)
[실시예 18] 2-[4-(2-클로로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (60 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (1.54 g, 38.5 mmol) 현탁액에 빙냉 하에 5분 동안 2-클로로페놀 (2.97 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (4.75 ｇ, 15.4 mmol)을 빙냉 하에 5분 동안 첨가한 후, 혼합물을 빙냉 하에 2시간 동안 교반하고, 그 후 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 빙수 (60 ㎖)를 빙냉 하에 교반하면서 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 2M의 염산 (20 ㎖)을 빙냉 하에 교반하면서 5분 동안 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (40 ㎖) 5회 분량, 에테르 (20 ㎖) 2회 분량 및 헥산 (20 ㎖) 2회 분량으로 세정하여 황색 결정 5.6 ｇ을 수득하였다. 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 처리하고 메탄올과 클로로포름(1/20 ～ 1/5)의 혼합물로 용리하여 황색 결정 5.2 ｇ을 수득하였다. 이에 따라 수득한 결정을 메탄올과 클로로포름(1/10)의 혼합물 (52 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 여과에 의해 수집하고, 클로로포름 2회 분량으로 세정한 후 에탄올 (50 ㎖)에 현탁하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 표제 화합물 4.70 ｇ을 황색 결정으로서 수득하였다. 메탄올-클로로포름 세정액 및 에탄올 세정액을 배합하고 감압 하에 농축하여 황색 결정 0.5 ｇ을 수득하였다. 이에 따라 수득한 결정을 에탄올 (50 ㎖)에 현탁하였다. 현탁액을 수 분동안 가열 환류한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올 (1 ㎖) 2회 분량으로 세정하여 표제 화합물 0.43 ｇ을 황색 결정으로서 수득하였다. 총량: 5.13 ｇ (수율 83%).
융점: 283 - 288℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.08 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=9Hz), 8.25 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.26 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 12.93 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3078, 1697, 1618, 1570, 1535, 1506, 1473, 1450, 1348, 1340, 1306, 1254, 1246, 1227, 1225, 1159, 758.
FAB-MS (m/e): 401 (M+1)
[실시예 19] 2-[4-(2-클로로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (32 ㎖) 중 상기 2-[4-(2-클로로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (800 mg, 2.00 mol)의 현탁액에 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨/에탄올 용액 (6 ㎖) 및 에탄올 (8 ㎖)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (6 ㎖)로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 870 ㎎ (수율 99%)을 주황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 195 - 205℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.07 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.55 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3629, 3388, 3213, 2347, 1618, 1578, 1537, 1508, 1473, 1338, 1265, 752.
FAB-MS (m/e): 439 (M+1)
[실시예 20] 2-[4-(3-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 3-플루오로페놀 (18 mg, 0.16 mmol) 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (13 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (40 mg, 0.13 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 빙수 (5 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖) 및 에테르 (5 ㎖)로 잇따라 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하였다. 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 40.3 ㎎ (수율 66%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 7.4-7.6 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 12.94 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 385 (M+1)
[실시예 21] 2-[4-(2-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 2-플루오로페놀 (1.47 g, 16.0 mmol)을 DMSO (41 ㎖)에 용해하고, 그 용액에 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (1.33 g, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (4.10 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (123 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (123 ㎖)로 세정하였다. 이에 따라 수득된 미정제 결정을 감압 하에 건조하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름) 및 메탄올과 클로로포름 혼합물의 반복 세정에 의하여 정제하였다. 수득된 결정을 감압 하에 40℃에서 건조하여 표제 화합물 2.31 ｇ (수율 59%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 279 - 281℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.19 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.6 (4H, m), 8.25 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.65 (1H, d, J=2Hz), 12.93 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3039, 2372, 2345, 1689, 1622, 1572, 1535, 1498, 1473, 1350, 1284, 1236, 1176, 1103, 1080, 1016, 970, 910, 845, 843, 781, 762, 708.
FAB-MS (m/e): 385 (M+1)
[실시예 22] 2-[4-(2-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(2-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (206 mg, 0.54 mmol)을 에탄올 (8 ㎖)에 현탁하였다. 에탄올 (1.6 ㎖) 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 및 에탄올 (2 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (6 ㎖)에 의 해 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 219 ㎎ (수율 96%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 175 - 185℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.53 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3629, 3107, 1620, 1574, 1539, 1498, 1481, 1346, 1342, 1282, 1242, 758.
FAB-MS (m/e): 423 (M+1)
[실시예 23] 2-[4-(4-클로로페녹시)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (30 mg, 0.10 mmol) 및 4-클로로페놀 (20 mg, 0.16 mmol)을 DMSO (5 ㎖)에 현탁하였다. 빙냉 하에 60%의 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 4-클로로페놀 (15 mg, 0.12 mmol), DMSO (3 ㎖) 및 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)을 빙냉 하에 더 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 4-클로로페놀 (15 mg, 0.12 mmol), DMSO (3 ㎖) 및 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)을 빙냉 하에 더 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액에 빙수 (10 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 현탁액의 pH가 2에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (5 ㎖ x 3)로 세정하였다. 이에 따라 수득한 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 9 ㎎ (수율 23%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD/CDCl3=1/10, 400 MHz) δ: 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.38 (1H, d, J=2Hz).
FAB-MS (m/e): 381 (M+1).
[실시예 24] 2-[4-(4-클로로페녹시)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
상기 2-[4-(4-클로로페녹시)-3-시아노페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.26 mmol)을 에탄올 (2 ㎖)에 현탁하였다. 에탄올 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 (0.53 ㎖, 0.26 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 공기 중에서 건조하여 표제 화합물 89 ㎎ (수율 81%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 245℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.09 (1H, d, J=9Hz), 7.30 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 8.07 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.41 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 2229, 1697, 1606, 1568, 1483, 1456, 1390, 1333, 1269, 1198, 1161, 1130, 1086, 1014, 982, 895, 849, 825, 802, 694, 590, 555, 515, 490.
FAB-MS (m/e): 419 (M+1)
[실시예 25] 4-히드록시-2-[4-(4-메톡시카르보닐페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (40 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 메틸 4-히드록시벤조에이트 (122 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (62 mg, 0.20 mmol)의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안, 그 후 50℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2M의 염산 (0.5 ㎖), 그 후 물 (1.5 ㎖)을 빙냉 하에 첨가한 후, 혼합물을 빙냉 하에 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 잇따라 세정하여 표제 화합물 73 ㎎ (수율 85%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.93 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=9Hz), 7.18 (1H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.67 (1H, d, J=2Hz), 10.33 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3412, 2927, 1718, 1685, 1601, 1572, 1537, 1502, 1466, 1433, 1352, 1282, 1163, 1117, 766.
FAB-MS (m/e): 425 (M+1)
[실시예 26] 2-[4-(4-카르복시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
상기 4-히드록시-2-[4-(4-메톡시카르보닐페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 (42 mg, 0.10 mmol)을 메탄올 (4 ㎖)에 현탁하였다. 1M의 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 또한, 물 (3 ㎖)을 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 세정하고, 2M의 염산 (1 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 따뜻한 클로로포름, 및 헥산으로 잇따라 세정하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율 48%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.69 (1H, d, J=2Hz), 12.95 (1H, s).
FAB-MS (m/e): 411 (M+1)
[실시예 27] 2-[4-(4-카르복시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 이칼륨 염
상기 2-[4-(4-카르복시페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (300 mg, 0.73 mmol)을 에탄올 (10 ㎖)에 현탁하였다. 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨/에탄올 용액 (3.0 ㎖) 및 에탄올 (3 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (10 ㎖)로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 345 ㎎ (수율 97%)을 주황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 270℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.02 (2H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.91 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J=1Hz, 9Hz), 8.51 (1H, d, J=1Hz).
IR (KBr) cm-1: 3381, 3278, 2345, 1614, 1564, 1537, 1481, 1392, 1350, 1279, 1227, 1192, 1161.
FAB-MS (m/e): 487 (M+1)
[실시예 28] 2-[3-니트로-4-(4-페녹시페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
질소 대기에서, 4-페녹시페놀 (32 mg, 0.17 mmol)을 DMSO (3 ㎖)에 용해하고, 60%의 수소화나트륨 (13 mg, 0.33 mmol)을 빙냉 하에 첨가한 후, 생성되는 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (40 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액에 빙수 (10 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 용액의 pH가 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ㎖ x 5) 및 에테르 (5 ㎖ x 5)로 세정하였다. 이에 따라 수득한 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 ㎎ (수율 59%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.0-7.3 (8H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.62 (1H, d, J=2Hz), 12.92 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3423, 3064, 2927, 2372, 1686, 1618, 1572, 1535, 1487, 1483, 1466, 1350, 1267, 1236, 1186, 1084, 860, 692.
FAB-MS (m/e): 459 (M+1)
[실시예 29] 2-(3-니트로-4-페닐아미노페닐)-4-히드록시-티아졸로[5,4-d]피리미딘
아닐린 (0.5 ㎖, 5.5 mmol), 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (31 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (28 mg, 0.20 mmol), 및 산화구리 (1 ㎎)를 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 혼합물에 빙수 (10 ㎖) 및 1M의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 ㎖ x 5) 및 에테르 (3 ㎖ x 2)로 세정하며, 감압 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물 33 ㎎ (수율 89%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.26 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.21 (1H, d, J=4Hz), 8.68 (1H, d, J=2Hz), 9.77 (1H, s), 12.85 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3408, 3064, 2372, 1686, 1624, 1595, 1568, 1533, 1497, 1475, 1352, 1263, 1215, 1153, 1072, 972, 760, 694.
FAB-MS (m/e): 366 (M+1)
[실시예 30] 4-히드록시-2-[4-(4-이소프로필페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 4-이소프로필페놀 (21 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (31 mg, 0.1 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 1M의 염산 (0.5 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)을 빙냉 하에 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물, 에테르 및 헥산으로 잇따라 세정하여 표제 화합물 32 ㎎ (수율 78%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (6H, d, J=7Hz), 2.9-3.0 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.19 (1H, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.26 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=2Hz), 12.92 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2958, 1697, 1618, 1599, 1568, 1537, 1504, 1454, 1352, 1302, 1267, 1248, 1225, 1200, 1167, 1165, 850.
FAB-MS (m/e): 409 (M+1)
[실시예 31] 4-히드록시-2-[3-니트로-4-(4-페닐페녹시)-페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 4-페닐페놀 (26 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 그 후 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (31 mg, 0.1 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 그 후, 빙냉 하에 1M의 염산 (0.5 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)의 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물, 에테르 및 헥산에 의해 잇따라 세정하여 표제 화합물 34 ㎎ (수율 77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.3-7.5 (6H, m), 7.69 (2H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 12.93 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3059, 1676, 1672, 1618, 1600, 1571, 1535, 1514, 1485, 1466, 1350, 1250, 1167, 766.
FAB-MS (m/e): 443 (M+1)
[실시예 32] 4-히드록시-2-[3-니트로-4-(3-피리딜옥시)-페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (1 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (26 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 3-히드록시피리딘 (62 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로-[5,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 91.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 (0.1 ㎖) 및 1 몰/ℓ의 염산을 혼합물의 pH가 7에 도달할 때까지 잇따라 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (3 ㎖)로 세정하였다. 이에 따라 수득한 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 100 ㎎ (수율 85%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 276 - 280℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.34 (1H, d, J=9Hz), 7.53 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.6-7.7 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.5-8.6 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=3Hz), 8.67 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3055, 2648, 1701, 1699, 1616, 1572, 1570, 1537, 1466, 1427, 1350, 1269, 1219, 1217, 1215, 1140.
FAB-MS (m/e): 368 (M+1)
[실시예 33] 4-히드록시-2-[3-니트로-4-(3-피리딜옥시)-페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (2 ㎖) 중 상기 4-히드록시-2-[3-니트로-4-(3-피리딜옥시)-페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 (50 mg, 0.14 mol)의 현탁액에 에탄올 (0.34 ㎖) 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (0.5 ㎖ x 2)로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 50.5 ㎎ (수율 89%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 236 - 240℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.32 (1H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.6-7.7 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.48 (1H, dd, J=1Hz, 5Hz), 8.53 (1H, d, J=3Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3358, 3064, 1618, 1574, 1539, 1477, 1425, 1344, 1302, 1296, 1269, 1207.
FAB-MS (m/e): 406 (M+1)
[참고예 12] 4-메톡시메톡시페놀
60%의 수소화나트륨 (1.80 g, 45.0 mmol)과 건조 THF (20 ㎖)의 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. THF (30 ㎖) 중 히드로퀴논 (2.00 g, 18.2 mmol) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 다시 -20℃로 냉각하였다. 클로로메틸 메틸 에테르 (1.3 ㎖, 18.0 mmol)를 적가한 후, 냉각된 혼합물을 10℃로 서서히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 빙편 (500 ｇ)에 부었다. 생성되는 혼합물에 3 몰/ℓ의 염산 수용액을 혼합물의 pH가 4 ～ 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (100 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 추출물을 물 (100 ㎖ x 2) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 581 ㎎ (수율 21%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.47 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m).
[실시예 34] 4-히드록시-2-[4-(4-메톡시메톡시페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (1 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (26 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 상기 4-메톡시메톡시페놀 (100 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 72.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 (1 ㎖)를 및 1몰/ℓ의 염산을 혼합물의 pH가 7에 도달할 때까지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (3 ㎖)로 세 정하였다. 이에 따라 수득된 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 126 ㎎ (수율 92%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 235 - 236℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.41 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.1-7.3 (5H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=1Hz), 12.91 (1H, s).
[실시예 35] 4-히드록시-2-[4-(4-히드록시페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘
THF (18 ㎖) 중 상기 4-히드록시-2-[4-(4-메톡시메톡시페녹시)-3-니트로페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 (75 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 디옥산 및 물 (5 방울) 중 4 몰/ℓ의 염산 용액 (0.6 ㎖, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 41시간 동안, 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 1시간 동안 가열 환류한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에탄올 (1.5 ㎖)을 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (0.5 ㎖) 및 헥산 (2 ㎖)으로 세정하며, 감압 하에 50℃에서 1시간 동안 세정하여 표제 화합물 67 ㎎ (수율 97%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >300℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.25 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2Hz), 9.59 (1H, s), 12.91 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3207, 2893, 1682, 1622, 1570, 1537, 1508, 1468, 1443, 1344, 1306, 1252, 1228, 1194, 1101, 1018, 831.
FAB-MS (m/e): 383 (M+1)
[실시예 36] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (4 ㎖) 중 60%의 수소화나트륨 (122 mg, 3.05 mmol)의 현탁액에 4-플루오로페놀 (342 mg, 3.05 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-시클로페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (400 mg, 1.39 mmol)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 46시간 동안, 그 후 60℃에서 9시간 동안 교반하였다. 현탁액에 빙냉 하에 1 몰/ℓ의 염산을 현탁액의 pH가 3에 도달할 때가지 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 ㎖ x 3), 에탄올 (5 ㎖) 및 에테르 (6 ㎖ x 2)로 잇따라 세정하며, 50℃에서 감압 하에 1시간 동안 건조하여 표제 화합물 466 ㎎ (수율 92%)을 갈색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: >290℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=2Hz), 12.91 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2235, 1678, 1608, 1577, 1498, 1477, 1369, 1354, 1263, 1221, 1186, 1111, 1103, 1016, 972, 906, 854, 841, 839, 796, 794, 764, 710, 677, 648, 611, 565, 507.
[실시예 37] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (14 ㎖) 중 상기 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (466 mg, 1.28 mmol)의 현탁액에 에탄올 (2.8 ㎖) 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 용액 (2.8 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (6 ㎖)로 세정하며, 실온에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물 411 ㎎ (수율 80%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 257 - 262℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.93 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.33 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 2227, 1641, 1566, 1481, 1390, 1331, 1292, 1275, 1227, 1188, 1138, 1107, 1026, 831, 829.
FAB-MS (m/e): 403 (M+1).
[참고예 13] 4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로벤조산 무수물
4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로벤조산 (8.0 g, 28.9 mmol), 염화티오닐 (10.3 g, 86.6 mmol), DMF (2 방울), 및 디클로로메탄 (80 ㎖)을 포함하는 용액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하고, 벤젠 및 톨루엔을 첨가한 후, 농축 건조하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로벤조산 (8.0 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 디클로로메탄 (30 ㎖) 중 트리에틸아민 (5.84 g, 57.7 mmol) 용액을 빙냉 하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물 12.6 ｇ (수율 81%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
이에 따라 수득된 산물 자체에 하기 반응을 실시하였다.
[실시예 38] 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시옥사졸로[5,4-d]피리미딘
5-아미노-4,6-디히드록시피리미딘 염산염 (500 ㎎, 3.06 mmol) 및 상기 4-(4-플로로페녹시)-3-니트로벤조산 무수물 (8.2 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 질소 기류에서 1.5시간 동안 유욕(155℃로 가열된 것임) 중 가열하였다. 클로로포름의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 불용물을 여과 제거하고, 그 여과물을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 상기 절차를 2회 반복하였다. 수득된 미정제 산물에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 클로로포름/메탄올 (100/1)로 용리하여 표제 화합물 부분을 분취하였다. 분취된 부분을 농축하고, 디에틸 에테로로 세정하여, 표제 화합물 420 ㎎ (수율 82%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.18 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 13.04 (1H, s).
[실시예 39] 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시옥사졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (8 ㎖) 중 상기 2-[4-(4-플루오로페녹시)-3-니트로페닐]-4-히드록시옥사졸로[5,4-d]피리미딘 (400 mg, 1.09 mmol)의 현탁액에 에탄올 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 용액 (2.17 ㎖, 1.09 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 40℃에서 감압 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 420 ㎎ (수율 95%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >260℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 7.88 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 1625, 1506, 1533, 1349, 1275, 1228, 1188, 1161, 1014, 908, 848, 817, 815, 782, 727.
[실시예 40] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-메톡시티아졸로[5,4- d]피리미딘
DMSO (2 ㎖) 중 55%의 수소화나트륨 (64 mg, 1.47 mmol)의 현탁액에 4-플루오로페놀 (163 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (400 mg, 1.32 mmol) 및 DMSO (2 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 실온에서 6.5 시간 동안, 그 후 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 물 (40 ㎖)을 빙냉 하에 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 물 (10 ㎖)로 세정하였다. 수득된 미정제 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하였다. 이에 따라 정제된 결정을 아세트산에틸과 헥산의 혼합물 및 헥산으로 세정하고, 공기 중 실온에서 건조하여 표제 화합물 450 ㎎ (수율 90%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 205.6 - 206.6℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 4.27 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.44 (1H, d, J=2Hz), 8.83 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2239, 1612, 1608, 1568, 1529, 1500, 1475, 1414, 1396, 1534, 1323, 1263, 1190, 1163, 1111, 1109, 1043.
FAB-MS (m/e): 379 (M+1).
[실시예 41] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘
상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-히드록시티아돌로[5,4-d]피리미딘 (200 mg, 0.66 mmol), 탄산칼륨 (110 mg, 0.80 mmol), 4-플루오로티오페놀 (0.084 ㎖, 0.78 mmol), 및 에탄올 (4 ㎖)을 혼합하고, 질소 대기에서 6시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산, 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하였다. 이에 따라 처리된 결정을 아세트산에틸과 헥산의 혼합물, 그 후 헥산으로 세정하고, 공기 중에서 건조하여 표제 화합물 209 ㎎ (수율 80%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 215℃
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.28 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.40 (1H, d, J=2Hz), 8.82 (1H, s).
[실시예 42] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 상기 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (200 ｇ, 0.51 mmol)의 현탁액에 삼불화붕소 (0.15 ㎖, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 현탁액에 빙수 (8.5 ㎖)를 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하 고, 디클로로메탄 (4 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 잇따라 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 155 ㎎ (수율 80%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 326 - 331℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.25 (1H, d, J=3Hz), 8.46 (1H, d, J=2Hz), 12.92 (1H, s).
[실시예 43] 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (6 ㎖) 중 상기 2-[3-시아노-4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (120 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 에탄올 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 용액 (0.7 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (5 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 127 ㎎ (수율 89%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 293 - 298℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.31 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3396, 3047, 2227, 1919, 1653, 1591, 1567, 1491, 1470, 1398, 1329, 1298, 1225, 1157, 1065, 984, 827.
FAB-MS (m/e): 419 (M+1).
[실시예 44] 2-[3-시아노-4-(2-플루오로페녹시)페닐]-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘
DMSO (0.7 ㎖) 중 55%의 수소화나트륨 (24 mg, 0.55 mmol)의 현탁액에 2-플루오로페놀 (62 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 2-(4-클로로-3-시아노페닐)-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150 mg, 0.50 mmol) 및 DMSO (0.7 ㎖)를 첨가한 후, 현탁액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-플루오로페놀 (31 mg, 0.27 mmol), 55%의 수소화나트륨 (12 mg, 0.27 mmol) 및 DMSO (0.4 ㎖)를 첨가한 후, 현탁액을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 물 (9 ㎖)을 빙냉 하에 더 첨가하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (4 ㎖)로 세정하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 174 ㎎ (수율 84%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 250.4 - 253.4℃
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.27 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J=1Hz, 9Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.45 (1H, d, J=2Hz), 8.69 (1H, s).
[실시예 45] 2-[3-시아노-4-(2-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘
디클로로메탄 (6.4 ㎖) 중 상기 2-[3-시아노-4-(2-플루오로페녹시)페닐]-4-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (160 ｇ, 0.42 mmol)의 현탁액에 삼불화붕소 (0.12 ㎖, 1.27 mmol)를 적가하고, 현탁액을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (0.2 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 빙수 (2 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 감압 하에 두어 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 수성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하였다. 수득된 결정을 에탄올 (15 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 여과에 의해 수집하였다. 수집된 결정을 에탄올 (5 ㎖)로 세정하고, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 128 ㎎ (수율 80%)을 갈색을 띠는 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 288 - 293℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.04 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.6 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=4Hz), 8.28 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.53 (1H, d, J=2Hz), 12.91 (1H, s).
[실시예 46] 2-[3-시아노-4-(2-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (3.5 ㎖) 중 상기 2-[3-시아노-4-(2-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (127 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 에탄올 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 용액 (0.73 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하엿다. 석출 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 ㎖)로 세정하며, 감압 하에 실온에서 건조하여 표제 화합물 117 ㎎ (수율 88%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 235 - 240℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.00 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.6 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3115, 2233, 1570, 1500, 1483, 1458, 1412, 1329, 1279, 1248, 1186, 1124, 1105, 1028, 987.
FAB-MS (m/e): 403 (M+1).
[실시예 47] 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘
건조 DMSO (20 ㎖) 중 페놀 (93 mg, 0.99 mmol) 용액에 60%의 수소화나트륨 (40 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 용액에 건조 DMSO (4 ㎖) 중 상기 2-[4-클로로-3-시아노페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 50℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 이에 따라 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하며, 공 기 중에서 건조하여 표제 화합물 152 ㎎ (수율 85%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 4.15 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 8.35 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.60 (1H, d, J=2Hz), 8.76 (1H, s).
[실시예 48] 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시-티아졸로[5,4-d]피리미딘
건조 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 상기 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150 ㎎, 0.42 mmol)의 현탁액에 삼불화붕소 (313 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (3 ㎖)의 첨가 후, 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하였다. 이에 따라 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 아세트산에틸로 세정하며, 공기 중에서 건조하여 표제 화합물 87 ㎎ (수율 61%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.50 (1H, d, J=2Hz), 12.90 (1H, s).
[실시예 49] 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 칼륨 염
에탄올 (2 ㎖) 중 상기 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-4-히드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 (85 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 에탄올 중 0.5 몰/ℓ의 수산화칼륨 용액 (0.49 ㎖, 0.25 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 공기 중에서 건조하여 표제 화합물 72 ㎎ (수율 77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: >260℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.37 (1H, d, J=2Hz).
IR (KBr) cm-1: 2231, 1668, 1560, 1481, 1392, 1331, 1263, 1192, 1163, 1113, 1072, 1020, 984, 895, 858, 804, 787, 690.
FAB-MS (m/e): 385 (M+1).
[실시예 50] 약리 실험 1 (시험관내 측정 방법)
(측정 방법)
1. 시험 샘플의 조제
시험 화합물을 디메틸설폭시드에 용해하고 50 mM의 인산 완충제 (pH 7.5)로 희석하여 소정 농도의 용액을 제공하였다.
2. 측정 방법
상이한 농도를 갖는 시험 화합물 용액 125 ㎕ 각각을 50 mM의 인 완충제 (pH 7.5) 중 크산틴 (SIGMA, 250 μM) 용액 1 ㎖에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 30℃에서 5분 동안 예비 배양하였다. 이어서, 예비 배양된 혼합물에 50 mM의 인산 완충제 (pH 7.5)로 70 mU/㎖까지 희석된 Cow Milk Xanthine Oxidase (Roche) 125 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 10분 동안 반응시켰다. 그 후, 1N의 염산 (200 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, OD 290 nm에서의 흡광도를 분광광도계 (Shimadzu UV-160A)에 의해 측정하여 저해율을 얻었다. 측정된 저해율을 이용하여 IC50을 구하였다.
하기 화학식에 따라 저해율을 계산하였다.
저해율 (%) = [1 - (B - C)/(A - C)] x 100
A = 대조 흡광도
B = 시험 화합물을 함유하는 샘플에 측정한 흡광도
C = 블랭크 흡광도
(시험 결과)
시험 결과는 표 11 및 12에 기재되어 있다.
표 11 및 12로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시험관내 약리 시험에서 우수한 크산틴 옥시다제 저해 효과를 나타낸다.
[실시예 51] 약리 실험 2 (생체내 시험)
(시험 방법)
1%의 메틸셀룰로오스 용액에 0.3 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏의 양으로 현탁된 시험 화합물을 ICR계 비절식 마우스 (7주령)에게 1회 강제 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후 에테르 마취한 마우스의 대동맥으로부터 혈액을 수집하였다. 수집된 혈액으로부터 통상의 방식으로 혈장을 분리하였다. 그 후, 혈장 중 요산치를 자동 분석 장치 (7060E)에 의하여 효소법으로 측정하여 정상군에서 얻은 비율과 비교한 시험 샘플 투여군의 혈장 중 요산치-억제율을 얻었다.
얻어진 혈장 중 요산치 억제율에 기초하여, TMX-67 (0.3 ㎎/㎏) 또는 알로푸리놀 (3 ㎎/㎏)을 사용하여 동시 실행한 시험 중 얻은 활성치에 대한 상대 활성치(%)를 얻었다.
(시험 결과)
시험 결과는 표 11 및 12에 기재되어 있다.
표 11 및 12로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생체내 약리 실험에서 우수한 크산틴 옥시다제 저해 작용을 나타낸다.
[표 11]
Figure 112007003167413-pct00019
실시예 번호는 상기한 실시예 번호에 해당한다.
[표 12]
Figure 112007003167413-pct00020
실시예 번호는 상기한 실시예 번호에 해당한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007003167413-pct00021
    (상기 식 중,
    R1은 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ～ 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R2는 시아노, 니트로, 포르밀, 카르복실, 카르바모일, 또는 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기를 나타내고;
    R3는 히드록실, 아미노, 카르복실, 메르캅토, OR4 또는 NHR5를 나타내며, 이 때 R4 및 R5 각각은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ～ 8의 알킬기이고;
    X는 산소, -N(R6)-, 또는 -S(O)n-을 나타내고, 이때 R6는 수소, 탄소수 1 ～ 8의 알킬기 또는 R1과 동일한 기이고, n은 0 ～ 2의 정수이며;
    Y는 산소 또는 황을 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피리딜, 인돌릴 또는 퀴놀릴기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 탄소수 6 ～ 10의 아릴기, 및 탄소수 6 ～ 10의 아릴옥시기로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치 환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 1 ～ 8의 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 할로겐 치환된 알킬기, 탄소수 1 ～ 8의 알콕시기, 탄소수 2 ～ 8의 알콕시카르보닐기, 포르밀, 카르복실, 할로겐, 페닐, 및 페녹시로 이루어진 기 및 원자로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노 또는 니트로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 히드록실을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 헤테로 축합환의 4-위치에 결합된 화합물 또는 그의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소, NH, 또는 황인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 황인 화합물 또는 그의 염.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 고요산혈증 치료제.
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