JP2024517974A - キナゾリン系化合物、その製造方法及びその使用 - Google Patents

キナゾリン系化合物、その製造方法及びその使用 Download PDF

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Abstract

キナゾリン系化合物及びその使用を提供し、具体的には、式Ｉで表されるキナゾリン系化合物を提供し、前記化合物は、新規な構造を有し、サイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１βに対して良好な阻害効果を有する。JPEG2024517974000146.jpg6982

Description

本出願は出願日が２０２１年５月１４日である中国特許出願２０２１１０５３０２７６０の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、キナゾリン系化合物、その製造方法及びその使用に関する。
炎症性疾患は、世界人口の健康に対する重要な脅威となっており、炎症は多くの感染症及び免疫疾患、悪性腫瘍、心血管疾患、糖尿病などの重要な慢性非感染性疾患を含む多くの疾患の病理学的過程と密接に関連している。自己免疫疾患とは、免疫系が身体自身の器官、組織又は細胞を攻撃し、損傷を引き起こすことによって起きる一連の疾患を指し、主に乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）などを含む。
炎症性サイトカインであるＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１βは、自己免疫疾患患者の血清、局所病変組織において豊富に発現され、これら３つの因子の形成を阻害することで、炎症反応を効果的に軽減し、炎症によって引き起こされる身体組織の損傷を軽減することができる。ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）は１９４４年に導入され、当初は抗マラリア薬として注目された。その後、ＨＣＱには抗炎症作用があることが発見され、特定の炎症性疾患を治療するための抗炎症剤として使用され、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、遅発性皮膚ポルフィリン症などの治療に広く使用されている。
より優れた活性を有する新しい薬物を開発するためにＨＣＱを改良することは、医薬化学の分野における注目の研究トピックである。
本発明が解決しようとする技術的課題は、新規な構造を有し、抗炎症効果を有するキナゾリン系化合物を提供することである。本発明の化合物は、サイトカインＴＮＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－１βに対して良好な阻害効果を有する。
本発明は、式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物を提供する。
ただし、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－又は１、２又は３つのＣ１－４アルキルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４、５又は６であり、
Ｒ１は、Ｈ又は
であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル又は１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリール又は１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールであり、前記５～６員ヘテロアリール及び前記１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールにおいて、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－１－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１－２は、独立してＣ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ２－１－３は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキル、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５～６員ヘテロアリール、
であり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－１－３－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１－３－２は、独立してＣ１－４アルキルであり、
或いは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、４～１２員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、前記環Ａが４～１２員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルにおいて、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンである。
ある一つの実施形態において、前記の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、下記の条件の１つ、２つ又は３つを満たす：
ｉ：Ｒ１は、
であり、
ｉｉ：Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールであり、
ｉｉｉ：Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、スピロ環又は架橋環であり、又はＲ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、単環であり、環Ａは、２つ又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、且つ前記４～１２員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つである。
ある一つの実施形態において、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－又は１、２又は３つのＣ１－４アルキルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、
Ｒ１は、Ｈ又は
であり、
Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリール又は１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールであり、前記５～６員ヘテロアリール及び前記１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールにおいて、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－１－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１－２は、独立してＣ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ２－１－３は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキル、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、
であり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－１－３－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２－１－３－２は、独立してＣ１－４アルキルであり、
或いは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は２又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環であり、前記ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子の数は、１、２又は３つであり、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２－２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、
且つ、それは、下記の条件の１つ、２つ又は３つを満たす：
ｉ：Ｒ１は、
であり、
ｉｉ：Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールであり、
ｉｉｉ：Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環であり、又はＲ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、２つ又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、且つ前記５～１０員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つである。
ある一つの実施形態において、式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物において、特定の基の定義は下記に記載された通りであり、他の基の定義はその他のいずれか１つ実施形態に記載された通りであり（以下「ある一つの実施形態において」と略す）：Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、例えば、
である。
ある一つの実施形態において、Ｌは、
であり、ここで、＊が付いた側は、親コア構造のＮＨ上のＮに連結されていることを示す。
ある一つの実施形態において、Ｘは、Ｆ又はＣｌである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキル、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、
であり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数でありる。
ある一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は２又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環である。
Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２－２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンである。
ある一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は２又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環であり、
Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２－２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、
Ａ２において、前記５～１０員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つである。
ある一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、
であってもよく、
ここで、Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり、或いはＲｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環又は３～６員脂肪族複素環を形成し、前記３～６員脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ又は２つであり、前記３～６員脂肪族複素環のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
構造フラグメント
は、２つ又は３つのＲｄにより置換された３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルを表し、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記ヘテロシクロアルキルの窒素を除いた残りの原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
前記Ｒｄは、Ｈ、オキソ又はハロゲンであり、又は隣接する２つのＲｄ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環、３～６員脂肪族複素環、１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換されたＣ３－６脂肪族炭素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、或いは同じ原子上の２つのＲｄ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環、３～６員脂肪族複素環、１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換されたＣ３－６脂肪族炭素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、前記脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
Ｒｄ－１は、独立してＣ１－４アルキルである。
ある一つの実施形態において、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２は、１つ又は２つのＲ２－１により置換されたメチル又はエチルである。
ある一つの実施形態において、環Ａは、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２は、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２で、前記Ｃ１－４アルキル及び１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルの中で、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであってもよく、例えば、メチル又はエチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１で、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの中で、前記３～７員ヘテロシクロアルキルにおける、ヘテロ原子の数は、独立して１つであってもよく、ヘテロ原子の種類は、独立してＮ又はＯであってもよい。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１で、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの中で、前記３～７員ヘテロシクロアルキルは、独立して４～５員ヘテロシクロアルキルであってもよく、例えば、テトラヒドロピロリル又はオキセタニルであり、更に例えば、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１で、前記５～６員ヘテロアリール及び１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールの中で、前記５～６員ヘテロアリールにおける、ヘテロ原子の種類は、Ｎ及びＯから選択されるの１つ又は２つでありる。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１で、前記５～６員ヘテロアリール及び１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールの中で、前記５～６員ヘテロアリールは、独立してオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピラジニルであってもよく、例えば、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１で、前記Ｃ６－１２アリール及び１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールの中で、前記Ｃ６－１２アリールは、独立してフェニル又はナフチルであってもよく、例えば、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－１で、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－２で、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－２で、前記Ｃ１－４アルコキシは、独立してメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、例えば、エトキシである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記ハロゲンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えば、Ｆ又はＣｌである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記Ｃ１－４アルコキシは、独立してメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、例えば、メトキシである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキルは、独立してトリフルオロメチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピルであり、例えば、トリフルオロメチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシは、独立してトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ又はトリフルオロプロポキシであり、例えば、トリフルオロメトキシである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記Ｃ６－１２アリールは、フェニル又はナフチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３で、前記５～６員ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリルであってもよく、例えば、ピラゾリルであり、また例えば、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－１－３－１及びＲ２－１－３－２で、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであってもよく、例えば、メチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－２で、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであってもよく、例えば、メチル又はエチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ２－２で、前記ハロゲンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよく、例えば、Ｆである。
ある一つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃで、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであってもよく、例えば、メチルである。
ある一つの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環を形成し、前記Ｃ３－６脂肪族炭素環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであってもよく、例えば、シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンである。
ある一つの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子は一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成し、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の数は、１つであってもよく、ヘテロ原子の種類は、Ｎであってもよい。
ある一つの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子は一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成し、前記３～６員脂肪族複素環は、６員脂肪族複素環であってもよく、例えば、ピペリジン環であり、更に例えば、
である。
ある一つの実施形態において、
の定義において、前記３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子の数は、独立して１つ又は２つであってもよく、ヘテロ原子の種類は、独立してＮ、Ｎ及びＳであってもよい。
ある一つの実施形態において、
の定義において、前記３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルは、独立してチオモルホリニル、テトラヒドロピロリル又はアゼチジニルであってもよく、例えば、
である。
ある一つの実施形態において、
の定義において、前記Ｃ３－６脂肪族炭素環は、独立してシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであってもよく、例えば、シクロペンタンである。
ある一つの実施形態において、
の定義において、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の数は、独立して１つであってもよく、ヘテロ原子の種類は、独立してＮ又はＯであってもよい。
ある一つの実施形態において、
の定義において、前記３～６員脂肪族複素環は、独立してオキセタニル、テトラヒドロピロール環又はテトラヒドロピラン環であってもよく、例えば、同じ原子上の２つのＲｄはそれらに連結された原子と一緒に３～６員脂肪族複素環、又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環は、
であってもよい。
ある一つの実施形態において、Ｒｄ－１で、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであってもよく、例えば、メチルである。
ある一つの実施形態において、Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールであり、Ｌは、好ましくは
である。
ある一つの実施形態において、Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２は、
であり、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５である。
ある一つの実施形態において、Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ１、Ｒ２はそれらの間のＮ原子と一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、
であり、ここで、Ｒａは、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、いずれもＨである。
ある一つの実施形態において、Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、Ｎであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、
である。
ある一つの実施形態において、Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、
であり、前記Ｒｄは、オキソ又はハロゲンであり、或いは隣接する２つのＲｄ及びそれらに連結された原子と一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環を形成し、或いは同じ原子上の２つのＲｄはそれらに連結された原子と一緒になって３～６員脂肪族複素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、前記脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数でありる。
ある一つの実施形態において、Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである。
ある一つの実施形態において、Ｒ１は、
である。
ある一つの実施形態において、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールである。
ある一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環であり、前記ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子の数は、１、２又は３つであり、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数でありる。
ある一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子が一緒に環Ａを形成する場合、前記環Ａは、２つ又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、且つ前記５～１０員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つであり、前記ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子の数は、１、２又は３つであり、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数でありる。
ある一つの実施形態において、前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－１又はＩ－１’で表される化合物であってもよい。
ただし、各置換基は、前記で定義された通りである。
ある一つの実施形態において、前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－２で表される化合物であってもよい。
ただし、各置換基は、前記で定義された通りである。
ある一つの実施形態において、前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－２で表される化合物であってもよい。
ただし、各置換基は、前記で定義された通りである。
ある一つの実施形態において、前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、下記のいずれか１つの化合物である。
本発明はまた、下記の方法のいずれか１つである、上記の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物の製造方法を提供する。
方法１は、：溶媒において、アルカリ及びヨウ化物塩の作用下で、式ＩＩ－１で表される化合物と式ＩＩ－２で表される化合物とを反応させるステップを含む；
ただし、Ｘ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、上記各式の残りの各置換基は、いずれも前記で定義された通りである。
前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル系溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムであり、
前記ヨウ化物塩は、当技術分野における当該反応の従来のヨウ化物塩であってもよく、例えば、ＫＩであり、
方法２：溶媒において、塩基及び第４級アンモニウム塩の作用下で、式ＩＩ－１で表される化合物と式ＩＩ－２で表される化合物とを反応させるステップ；
ただし、Ｘ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、Ｙは、Ｎであり、上記各式の残りの各置換基は、いずれも前記で定義された通りである。
前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル系溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムであり、
前記第４級アンモニウム塩は、当技術分野における当該反応の従来の第４級アンモニウム塩であってもよく、例えば、ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒであり、
方法３は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－３で表される化合物と式ＩＩ－４で表される化合物とを反応させるステップを含む；
ただし、式ＩＩ－４において、Ｘ２は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、式Ｉにおいて、Ｒ１は、
であり、上記各式の残りの各置換基は、いずれも前記で定義された通りである。
前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル型溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムである。
本発明は、上記の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｘ及び医薬助剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、医薬の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は前記医薬組成物であり、前記医薬はサイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１βの１、２又は３つに対して阻害効果を有する医薬である。
本発明はまた、阻害剤の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は前記医薬組成物であり、前記阻害剤は、サイトカインＴＮＦ－α阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及びＩＬ－１β阻害剤の１、２又は３つである。
ある一つのスキームにおいて、前記阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの１、２又は３つに対して阻害効果を有する阻害剤である。
本発明はまた、医薬の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、上記に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は前記医薬組成物であり、前記医薬は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの１、２又は３つに関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬である。
本発明はまた、医薬の製造における物質Ｙの使用を提供し、前記物質Ｙは、上記に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は前記医薬組成物であり、前記医薬は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症など）、マラリア、感染症（例えば、エイズ、ウイルス性肝炎、コロナウイルスなど）、アレルギー疾患（例えば、喘息など）、心血管系疾患、臓器移植後の抗拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍など体の免疫系の異常な機能と反応状態に関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数（例えば、Ｃ１～Ｃ４）を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。アルキルにはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル及びｓｅｃ－ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、ＲＸ－Ｏ－を指し、ここで、ＲＸは上記で定義されたアルキルである。
用語「オキソ」とは、基
を指す。
用語「脂肪族炭素環」とは、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ３－６）を有する環状の飽和単環を指し、脂肪族炭素環の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、特定の数の環原子（例えば、５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば、１、２又は３つ）、特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数）を有する環式基を指し、それは単環、架橋環又はスピロ環であり、且つすべての環は飽和している。ヘテロシクロアルキルには、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「脂肪族複素環」は、特定の数の環原子（例えば、３～６員）、特定の数のヘテロ原子（例えば、１、２又は３個）、特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数）を有する環を指し、それは単環であり、脂肪族複素環の例としては、オキセタン、テトラヒドロピロール環、テトラヒドロピラン環を含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ６～Ｃ１０）を有し、炭素原子のみからなる環状基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも１つの環が芳香族（ヒュッケルの法則に準拠）である。アリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。アリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、特定の数の環原子（例えば、５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば、１、２又は３つ）、特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数）を有する環式基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも１つの環が芳香族（ヒュッケルの法則に準拠）である。ヘテロアリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。ヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある一つの実施形態において、前記ヘテロアリールは、単環である。
基の末尾の「－」は、その基が当該部位を介して分子内の他のフラグメントに結合していることを指す。例えば、ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－はアセチルを指す。
構造フラグメントにおける「
」は、その構造フラグメントが当該部位を介して分子内の他のフラグメントに結合していることを指す。例えば、
はシクロヘキシルを指す。
化合物の定義において、任意の変量（例えばＲ１－１）が複数回出現する場合、それらの定義は相互に独立しており、相互に影響しない。例えば、３つのＲ１－１により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｃ６～Ｃ１０アリールが３つのＲ１－１により置換されることを指し、３つのＲ１－１の定義は相互に独立しており、相互に影響しない。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物を薬学的に許容される（比較的無毒で、安全で、患者への使用に適する）酸又は塩基と反応させることによって得られる塩を指す。化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基で化合物の遊離形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩、アンモニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸を化合物の遊離形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。具体的には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， ２００２）を参照することができる。
用語「溶媒和物」は、化合物を溶媒（水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない）と結晶化させた後に形成される物質を指す。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物に分類される。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」とは、薬学的に許容される（比較的無毒で、安全で、患者への使用に適する）酸又は塩基、溶媒（水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない）が結合して生成される物質を指し、ここで、薬学的に許容される塩は、上記の用語「薬学的に許容される塩」と同じ意味を有し、溶媒は、化学量論的又は非化学量論的である。薬学に許容される塩の溶媒和物には、塩酸一水和物などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「治療有効量」とは、患者に投与された場合に、疾患を効果に治療するために十分な化合物の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢などに応じて変化するが、当業者は状況に応じて調節することができる。
用語「医薬助剤」は、医薬の製造及び処方の調合に使用される賦形剤及び付加剤を指し、有効成分を除く、薬物製剤に含まれるすべての物質を指す。詳細については、中華人民共和国薬局方２０２０、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、２００９）を参照することができる。
用語「治療」は、下記のいずれかの状況を指す：（１）疾患1つまたは複数の生物学的症状を緩和；（２）疾患を引き起こす生物学的カスケードの１つ又は複数の点の妨害；（３）疾患の1つまたは複数の生物学的症状の進行を遅延。
用語「予防」とは、疾患を発症するリスクを低減することを指す。
用語「患者」とは、治療を受けた又は治療を受けようとしている任意の動物を指し、好ましくは、哺乳類であり、最も好ましくは、ヒトである。哺乳動物には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれますが、これらに限定されない。
本技術分野の常識に違反しない限り、前記各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩効果：本発明のキナゾリン系化合物は新規な構造を有し、サイトカインＴＮＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－１βに対して良好な阻害効果を有する。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
実施例１：４－（４－（（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ）ペンチル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド（化合物１）
ステップ１：４－アミノ－１－ペンタノール（化合物１－２）の製造
室温及び水素ガスの保護下で、５－ヒドロキシ－２－ペンタノン（５．０ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１０．０ｇ、１５８．５８ｍｍｏｌ）をパラジウム／炭素（１ｇ）を含むメタノール（２００ｍＬ）の溶液に加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残りの液体に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えてスラリー化させた。濾過し、減圧濃縮して乾燥させ、粗生成物４－アミノ－１－ペンタノール（４ｇ、収率：７９．２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－アミン（化合物１－３）の製造
室温及びアルゴンガスの保護下で、４－アミノ－１－ペンタノール（４．０ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．２８ｇ、７７．６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（１６．０２ｇ、５８．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）の溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、更にカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－アミン（５．４ｇ、収率：４０．７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）－７－クロロキノリン－４－アミン（化合物１－４）の製造
原料５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－アミン（３．８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、それぞれＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２５ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）及び４，７－ジクロロキノリン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１１０℃に加熱させ、１８時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（４ｇ、収率：７８．７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（化合物１－５）の製造
原料Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）－７－クロロキノリン－４－アミン（４．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解させ、フッ化アンモニウム（２．０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、加熱還流させ、２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより分離して生成物（１．６ｇ、収率：７６．１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：７－クロロ－Ｎ－（５－クロロペンタン－２－イル）キノリン－４－アミン（化合物１－６）の製造
原料４－（（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタン溶液に溶解させ、塩化チオニル（２．０ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、室温で２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体生成物（２．１ｇ、収率：９７．９５％）を得、直接に次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（４－（（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ）ペンチル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド（化合物１）の製造
原料７－クロロ－Ｎ－（５－クロロペンタン－２－イル）キノリン－４－アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、それぞれＫＩ（１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン－１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、６０～７０℃に加熱させ、４８時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（１５ｍｇ、収率：１３．８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ －－ １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２－１２
実施例１と同じ方法に従って、実施例２－１２の化合物を製造し、具体的実験データは表１に示される通りである。
Figure 2024517974000052
Figure 2024517974000053
Figure 2024517974000054
Figure 2024517974000055
Figure 2024517974000056
Figure 2024517974000057
Figure 2024517974000058
実施例１３：３－（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物１３）
ステップ１：Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）－７－クロロキナゾリン－４－アミン（化合物２－２）の製造
原料５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－アミン（２．８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、それぞれＤＩＰＥＡ（３．５ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）及び４，７－ジクロロキナゾリン（２．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、９０℃に加熱させ、１８時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を分取により分離して生成物（３．１ｇ、収率：７５．０１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（化合物２－３）の製造
原料Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－２－イル）－７－クロロキナゾリン－４－アミン（３．１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解させ、フッ化アンモニウム（２．０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、加熱還流させ、２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより分離して生成物（１．３ｇ、収率：７９．７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：７－クロロ－Ｎ－（５－クロロペンタン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物２－４）の製造
原料４－（（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタン溶液に溶解させ、塩化チオニル（１．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、室温で２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体生成物（１．０ｇ、収率：９３．６６％）を得、直接に次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物１３）の製造
原料７－クロロ－Ｎ－（５－クロロペンタン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、それぞれｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ（１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びイミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、６０～７０℃に加熱させ、４８時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（５４ｍｇ、収率：４４．１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
実施例１３と同じ方法に従って、実施例１４の化合物を製造し、具体的実験データは表２に示される通りである。
Figure 2024517974000060
実施例１５：１－（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物１５）
ステップ１：１－（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物１５）の製造
原料４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、それぞれＰＰｈ３（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、室温で４８時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（５７ｍｇ、収率：８７．１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024517974000062
実施例１６：２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）エタン－１－オール（化合物１６）
ステップ１：５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンタン－２－オン（化合物４－３）の製造
室温で、原料２－（ベンジルアミノ）エタノール（１７．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、５－クロロペンタン－２－オン（２８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に加え、アルゴンガスの保護下で、１２０℃で一晩反応させた。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを蒸発乾燥させた後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後スピン蒸発乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンタン－２－オン（２３ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率：８４．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［４－アミノペンチル（ベンジル）アミノ］エタノール（化合物４－４）の製造
原料５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンタン－２－オン（９ｇ、３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸アンモニウム（１７．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発乾燥させた後、４０％の水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン溶液で３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過した後スピン蒸発乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物２－［４－アミノペンチル（ベンジル）アミノ］エタノール（２．４５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率：２７．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（ベンジル（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（化合物４－５）の製造
原料２－［４－アミノペンチル（ベンジル）アミノ］エタノール（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４，７－ジクロロキナゾリン（２．２６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｇ）に加え、９０℃で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを蒸発乾燥させ、水を加えてジクロロメタン溶液で３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後スピン蒸発乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物２－（ベンジル（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率：５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ４－（７－クロロキナゾリン－４－イル）ペンタン－１，４－ジアミン（化合物４－６）の製造
原料２－（ベンジル（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．７５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後スピン蒸発乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ４－（７－クロロキナゾリン－４－イル）ペンタン－１，４－ジアミン（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率：５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（化合物４－７）の製造
原料Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ４－（７－クロロキナゾリン－４－イル）ペンタン－１，４－ジアミン（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、クロロギ酸１－クロロエチル（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン溶液を蒸発させ、メタノールを加えて２時間還流させた。メタノールを蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（０．３８８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率：４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）エタン－１－オール（化合物１６）の製造
原料２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタノール（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）オキサゾール（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加え、ジクロロメタン溶液で３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後スピン蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル分取プレートにより精製して黄色油状物２－（（４－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）エタン－１－オール（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：４７．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７－４３
実施例１６と同じ方法に従って、実施例１７－４３の化合物を製造し、具体の実験データは表４に示される通りである。
Figure 2024517974000064
Figure 2024517974000065
Figure 2024517974000066
Figure 2024517974000067
Figure 2024517974000068
Figure 2024517974000069
Figure 2024517974000070
Figure 2024517974000071
Figure 2024517974000072
Figure 2024517974000073
Figure 2024517974000074
Figure 2024517974000075
Figure 2024517974000076
Figure 2024517974000077
Figure 2024517974000078
Figure 2024517974000079
実施例４４：４－（（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（化合物４４）
ステップ１：２－（５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物５－３）の製造
室温で、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２－（５－ブロモペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２－（ベンジルアミノ）エタン－１－オール（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に加えた。８０℃に昇温させ、１６時間撹拌した。次に、室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮乾燥させて淡黄色液体２－（５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（３．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物５－４）の製造
２－（５－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（３．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、次に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）を加えた。１ａｔｏｍ Ｈ２圧力下で、３０℃で４８時間反応させた。ＬＣＭＳが反応完了を示した後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、母液を濃縮乾燥させて淡黄色液体２－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率：９９％）を得、直接に次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（化合物５－５）の製造
２－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ペンチル）イソインドール－１，３－ジオン（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳが反応完了を示した。反応混合物をロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物をｂｉｏｔａｇｅ分取クロマトグラフィーカラム（２５ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％、ｖ／ｖ）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（５－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（３．０ｇ、７．９５８ｍｍｏｌ、収率：７９．５８％）を得、黄色油状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（化合物５－６）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（３．０ｇ、７．９５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次に、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、５０％）を加えた。３０℃で、６時間撹拌した後、ＬＣＭＳが反応完了を示した。反応混合物をロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物に１ＭのＮａＯＨ溶液を加え、ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させてｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（１．１ｇ、４．４５３ｍｍｏｌ、収率：５５．９６％）を得、黄色油状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（化合物５－７）の製造
室温で、４，７－ジクロロキナゾリン（０．８８ｇ、４．４５３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（１．１ｇ、４．４５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で、１６時間撹拌した後、反応を濃縮乾燥させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させ、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して生成物ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（１．２ｇ、２．９３４ｍｍｏｌ、収率：６５．８９％）を得、黄色油状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタン－１－オール（化合物５－８）の製造
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）カーボネート（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応を濃縮乾燥させて２－（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタン－１－オール（０．９０５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得、黄色固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（化合物４４）の製造
２－（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）エタン－１－オール（０．０８ｇ、０．２５９１ｍｍｏｌ、）及び４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．０６０ｇ、０．２６１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、濃縮乾燥させ、分取薄層シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン溶液：メタノール＝１０：１）により精製して黄色油状生成物４－（（（５－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（２３ｍｇ、０．０５０３３ｍｍｏｌ、収率：１９．４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ－ＤＭＳＯ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５～４９
実施例４４と同じ方法に従って、実施例４５～４９の化合物を製造し、具体の実験データは表５に示される通りである。
Figure 2024517974000081
Figure 2024517974000082
Figure 2024517974000083
Figure 2024517974000084
実施例５０：３－（５－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物５０）
ステップ１：５－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（化合物６－３）の製造
原料４－クロロ－７－フルオロキナゾリン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び５－アミノペンタン－１－オール（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、９０℃に加熱させ、６時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（６２２ｍｇ、収率：５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２:Ｎ－（５－クロロペンチル）－７－フルオロキナゾリン－４－アミン（化合物６－４）の製造
原料５－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンタン－１－オール（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ、塩化チオニル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、室温で４時間反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して生成物（４９３ｍｇ、収率：７６．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（５－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ペンチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物５０）の製造
原料Ｎ－（５－クロロペンチル）－７－フルオロキナゾリン－４－アミン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、それぞれイミダゾリジン－２，４－ジオン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をアルゴンガスの保護下で、６０℃に加熱させ、一晩反応させた。反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲル分取プレートにより分離して生成物（４２ｍｇ、収率：４２．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１～７７
実施例５０と同じ方法に従って、実施例５１～７７の化合物を製造し、具体の実験データは表６に示される通りである。
Figure 2024517974000086
Figure 2024517974000087
Figure 2024517974000088
Figure 2024517974000089
Figure 2024517974000090
Figure 2024517974000091
Figure 2024517974000092
Figure 2024517974000093
Figure 2024517974000094
Figure 2024517974000095
Figure 2024517974000096
Figure 2024517974000097
効果実施例１：サイトカインに対する化合物の阻害効果のＩＣ５０値の測定
実験方法及びステップ
（１）細胞培養及び接種：無血清培地ＲＰ１６４０を使用して、１ｍｇ／ｍＬのＰＭＡストック溶液を１００ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ溶液に製造した。正常培養したＴＨＰ－１細胞を遠心分離し、完全培地（１０％のＦＢＳを含むＲＰ１６４０培地）に再懸濁させて計数し、細胞密度を２×１０６細胞／ｍＬに調節した後、等体積の１００ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ溶液を加え、この時、細胞密度が１×１０６細胞／ｍＬ、ＰＭＡ最終濃度が５０ｎｇ／ｍＬとなった。９６ウェル細胞培養プレートに１００μＬ/ウェルで播種し、ウェルあたりの細胞数は１×１０５個であった。９６ウェル細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ２の条件下で２４時間培養した。
（２）細胞の薬物処理：２日目に、完全培地にＬＰＳの最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるようにＬＰＳを加え、このＬＰＳ含有培地を用いて化合物を製造した。製造された濃度勾配薬物に従って、化合物を対応する細胞ウェルに加えた。陽性対照群（ＬＰＳ＋）は薬物を含まないが、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳと０．１％のＤＭＳＯを含む培地溶液であり、陰性対照群（ＬＰＳ－）はＬＰＳを含まない、０．１％のＤＭＳＯを含む培地溶液であった。各ウェルの体積は１００μＬであった。
（３）検出試料の収集：１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞上清と細胞沈殿をそれぞれ収集した。細胞上清はＴＮＦ－α及びＩＬ－６の検出に使用され、細胞沈殿はＩＬ－１βの検出のために収集された。細胞上清を収集した後、ウェル内の残りの液体を廃棄し、完全に溶解するために１００μＬの細胞溶解溶液（２０ｍＭのＴｒｉｓ８．０；２ｍＭのＥＤＴＡ；０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）を各ウェルに加えた。
（４）試料検出：酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、各サイトカインの含有量を検出した。具体的なステップは、対応するキットの説明書に従って実行された。キット番号は下記に示される通りである：
Ｈｕｍａｎ ＴＮＦ－ａｌｐｈａ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ カタログ番号：Ｃａｔａｌｏｇ ＃ ＳＴＡ００Ｄ
Ｈｕｍａｎ ＩＬ－１ ｂｅｔａ／ＩＬ－１Ｆ２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ カタログ番号：Ｃａｔａｌｏｇ ＃ ＳＬＢ５０
Ｈｕｍａｎ ＩＬ－６ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ カタログ番号：Ｃａｔａｌｏｇ ＃ Ｓ６０５０。
（５）データ分析：下記の式に従って化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を計算した：
阻害率（％）＝［１－（ＯＤ４５０医薬投与－ＯＤ４５０ＬＰＳ－）／（ＯＤ４５０ＬＰＳ＋－ＯＤ４５０ＬＰＳ－）］×１００％。
本測定において、本発明の化合物は２０００μＭ未満のＩＣ５０を有していた。一部の化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。表７及び８は、本試験で試験した本発明の化合物の具体的なＩＣ５０値を提供する。
Figure 2024517974000098
Figure 2024517974000099
Figure 2024517974000100
Figure 2024517974000101
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明のみであり、本発明の原理と実質に反しないという前提下、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (20)

  1. 式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

    （ただし、Ｘは、ハロゲンであり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－又は１、２又は３つのＣ１－４アルキルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４、５又は６であり、
    Ｒ１は、Ｈ又は

    であり、
    Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル又は１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリール又は１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールであり、前記５～６員ヘテロアリール及び前記１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールにおいて、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択され１つ又は複数であり、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記３～７員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    Ｒ２－１－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ２－１－２は、独立してＣ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシであり、
    Ｒ２－１－３は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキル、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５～６員ヘテロアリール、

    であり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    Ｒ２－１－３－１は、独立してＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ２－１－３－２は、独立してＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒に環Ａを形成し、前記環Ａは、４～１２員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、前記環Ａは、４～１２員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルにおいて、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記４～１２員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    Ｒ２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンである。）
  2. 前記の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、下記の条件の１つ、２つ又は３つを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    ｉ：Ｒ１は、

    であり、
    ｉｉ：Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールであり、
    ｉｉｉ：Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、スピロ環又は架橋環であり、或いはＲ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、単環であり、環Ａは、２つ又は３つのＲ２－２により置換された４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、且つ前記４～１２員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つである。
  3. 下記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－又は１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、
    （２）Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、好ましくは、１つ又は２つのＲ２－１により置換されたメチル又はエチルであり、
    （３）Ｒ２－１－３は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキル、１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、

    であり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子の数は１、２又は３つであり、前記５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるの１つ又は複数であり、
    （４）Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキルＡ１であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ１は、架橋環であり、又は２又は３つのＲ２－２－１により置換された５～１０員ヘテロシクロアルキルＡ２であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ２は、単環であり、又は１、２又は３つのＲ２－２－２により置換された８～１２員ヘテロシクロアルキルＡ３であり、前記ヘテロシクロアルキルＡ３は、スピロ環であり、Ｒ２－２－１は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、Ｒ２－２－２は、独立してオキソ、Ｃ１－４アルキル又はハロゲンであり、Ａ２において、前記５～１０員ヘテロシクロアルキルの置換基がオキソを含む場合、前記オキソの数は２つ又は３つである。）
  4. Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子が一緒になって環Ａを形成する場合、前記環Ａは、

    であり、
    ただし、Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキルであり、好ましくは、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルであり、或いはＲｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環又は３～６員脂肪族複素環を形成し、前記３～６員脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ又は２つであり、前記３～６員脂肪族複素環のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    構造フラグメント

    は、２つ又は３つのＲｄにより置換された３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルを表し、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記ヘテロシクロアルキルの窒素を除いた残りの原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    前記Ｒｄは、Ｈ、オキソ又はハロゲンであり、或いは隣接する２つのＲｄ及びそれらに連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環、３～６員脂肪族複素環、１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換されたＣ３－６脂肪族炭素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、或いは同じ原子上の２つのＲｄ及びそれらに連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環、３～６員脂肪族複素環、１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換されたＣ３－６脂肪族炭素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、前記脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    Ｒｄ－１は、独立してＣ１－４アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  5. 下記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｌは、

    であり、また例えば、

    であり、ここで、＊が付いた側は、親コア構造のＮＨ上のＮに連結されていることを示し、
    （２）Ｘは、Ｆ又はＣｌであり、
    （３）Ｒ２は、

    であり、
    （４）当Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子が一緒になって環Ａを形成する場合、前記環Ａは、

    である。
  6. 下記の条件のいずれか１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｒ２において、前記Ｃ１－４アルキル及び１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルで、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルであり、
    （２）Ｒ２－１において、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルで、前記３～７員ヘテロシクロアルキルにおける、ヘテロ原子の数は、独立して１つであり、
    （３）Ｒ２－１において、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルで、前記３～７員ヘテロシクロアルキルにおける、ヘテロ原子の種類は、独立してＮ又はＯであり、
    （４）Ｒ２－１において、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルで、前記３～７員ヘテロシクロアルキルは、独立して４～５員ヘテロシクロアルキルであり、
    （５）Ｒ２－１において、前記５～６員ヘテロアリール及び１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールで、前記５～６員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の種類は、Ｎ及びＯから選択されるの１つ又は２つであり、
    （６）Ｒ２－１－１及びＲ２－１－２において、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
    （７）Ｒ２－１－２において、前記Ｃ１－４アルコキシは、独立してメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、例えば、エトキシであり、
    （８）Ｒ２－１－３において、前記ハロゲンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えば、Ｆ又はＣｌであり、
    （９）Ｒ２－１－３において、前記Ｃ１－４アルコキシは、独立してメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、例えば、メトキシであり、
    （１０）Ｒ２－１－３において、前記１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルキルは、独立してトリフルオロメチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピルであり、例えば、トリフルオロメチルであり、
    （１１）Ｒ２－１－３において、前記１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１－４アルコキシは、独立してトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ又はトリフルオロプロポキシであり、例えば、トリフルオロメトキシであり、
    （１２）Ｒ２－１－３において、前記Ｃ６－１２アリールは、フェニル又はナフチルであり、
    （１３）Ｒ２－１－３において、前記５～６員ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリルであり、例えば、ピラゾリルであり、また例えば、

    であり、
    （１４）Ｒ２－１－３－１及びＲ２－１－３－２において、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
    （１５）Ｒ２－２において、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルであり、
    （１６）Ｒ２－２において、前記ハロゲンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、例えば、Ｆである。
  7. 下記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項６に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｒ２－１において、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルで、前記３～７員ヘテロシクロアルキルは、独立してテトラヒドロピロリル又はオキセタニルであり、更に例えば、

    であり、
    （２）Ｒ２－１において、前記５～６員ヘテロアリール及び１、２又は３つのＲ２－１－２により置換された５～６員ヘテロアリールで、前記５～６員ヘテロアリールは、独立してオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピラジニルであり、例えば、

    であり、
    （３）Ｒ２－１において、前記Ｃ６－１２アリール及び１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールで、前記Ｃ６－１２アリールは、独立してフェニル又はナフチルであり、例えば、

    である。
  8. 下記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃにおいて、前記Ｃ１－４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
    （２）Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子が一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環を形成する場合、前記Ｃ３－６脂肪族炭素環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンであり、
    （３）Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子が一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の数は１つであり、
    （４）Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子が一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の種類は、Ｎであり、
    （５）Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子が一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環は、６員脂肪族複素環であり、
    （６）

    の定義において、前記３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子の数は、１つ又は２つであり、
    （７）

    の定義において、前記３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子の種類は、Ｎ、Ｎ及びＳであり、
    （８）

    の定義において、前記Ｃ３－６脂肪族炭素環は、独立してシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、例えば、シクロペンタンであり、
    （９）

    の定義において、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の数は、独立して１つであり、
    （１０）

    の定義において、前記３～６員脂肪族複素環におけるヘテロ原子の種類は、独立してＮ又はＯであり、
    （１１）Ｒｄ－１において、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル又はｓｅｃ－ブチルであり、例えば、メチルである。
  9. 下記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項８に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｒｂ、Ｒｃ及びそれらと連結された原子が一緒になって３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環は、ピペリジン環であり、例えば、

    であり、
    （２）

    の定義において、前記３～６員窒素含有ヘテロシクロアルキルは、独立してチオモルホリニル、テトラヒドロピロリル又はアゼチジニルであり、例えば、

    であり、
    （３）

    の定義において、前記３～６員脂肪族複素環は、独立してオキセタン、テトラヒドロピロール環又はテトラヒドロピラン環であり、例えば、同じ原子上の２つのＲｄ及びそれらと連結された原子が一緒になって３～６員脂肪族複素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記３～６員脂肪族複素環は、

    である。
  10. 下記の状況のいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （１）Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１は、

    であり、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、１、２又は３つのＲ２－１－３により置換されたＣ６－１２アリールであり、Ｌは、好ましくは

    であり、
    （２）Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１は、

    であり、Ｒ２は、

    であり、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、
    （３）Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、

    であり、ただし、Ｒａは、Ｃ１－４アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、いずれもＨであり、
    （４）Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、Ｎであり、Ｌは１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、

    であり、
    （５）Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ１、Ｒ２及びそれらの間のＮ原子は一緒になって環Ａを形成し、前記環Ａは、

    であり、前記Ｒｄは、オキソ又はハロゲンであり、又は隣接する２つのＲｄ及びそれらと連結された原子は一緒になってＣ３－６脂肪族炭素環を形成し、或いは同じ原子上の２つのＲｄ及びそれらと連結された原子は一緒になって３～６員脂肪族複素環又は１つ、２つ又は３つのＲｄ－１により置換された３～６員脂肪族複素環を形成し、前記脂肪族複素環のヘテロ原子の数は１つ、２つ又は３つであり、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は複数であり、
    （６）Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、１つのメチルにより置換された－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、１、２又は３つのＲ２－１により置換されたＣ１－４アルキルであり、Ｒ２－１は、１、２又は３つのＲ２－１－１により置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである。
  11. 前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－１又はＩ－１’で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  12. 前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－２で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  13. 前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、式Ｉ－３で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  14. 前記式Ｉで表されるキナゾリン系化合物は、下記のいずれか１つの化合物であることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。




  15. 下記のいずれか１つの方法である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物の製造方法。
    方法１は、溶媒において、アルカリ及びヨウ化物塩の作用下で、式ＩＩ－１で表される化合物と式ＩＩ－２で表される化合物とを反応させるステップを含み；

    ただし、Ｘ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、Ｙは、ＣＨであり、
    前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル系溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
    前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムであり、
    前記ヨウ化物塩は、当技術分野における当該反応の従来のヨウ化物塩であってもよく、例えば、ＫＩであり、
    方法２：溶媒において、塩基及び第４級アンモニウム塩の作用下で、式ＩＩ－１で表される化合物と式ＩＩ－２で表される化合物とを反応させるステップ；

    ただし、Ｘ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、Ｙは、Ｎであり、
    前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル系溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
    前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムであり、
    前記第４級アンモニウム塩は、当技術分野における当該反応の従来の第４級アンモニウム塩であってもよく、例えば、ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒであり、
    方法３は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－３で表される化合物と式ＩＩ－４で表される化合物とを反応させるステップを含み；

    ただし、式ＩＩ－４において、Ｘ２は、ハロゲンであり、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｃｌであり、式Ｉにおいて、Ｒ１は、

    であり、
    前記溶媒は、当技術分野における当該反応の従来の溶媒であってもよく、例えば、ニトリル系溶媒であり、好ましくは、アセトニトリルであり、
    前記塩基は、当技術分野における当該反応の従来の塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属の炭酸塩であり、好ましくは、炭酸カリウムである。）
  16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である物質Ｘ及び医薬助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  17. 医薬の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、或いは請求項１６に記載の医薬組成物であり、前記医薬はサイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１βの１、２又は３つに対して阻害効果を有する医薬である、使用。
  18. 阻害剤の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、或いは請求項１６に記載の医薬組成物であり、前記阻害剤は、サイトカインＴＮＦ－α阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及びＩＬ－１β阻害剤の１、２又は３つであり、好ましくは、前記阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの１、２又は３つに対して阻害効果を有する阻害剤である、使用。
  19. 医薬の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、或いは請求項１６に記載の医薬組成物であり、前記医薬は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの１、２又は３つに関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬である、使用。
  20. 医薬の製造における物質Ｙの使用であって、前記物質Ｙは、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるキナゾリン系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、或いは請求項１６に記載の医薬組成物であり、前記医薬は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症など）、マラリア、感染症（例えば、エイズ、ウイルス性肝炎、コロナウイルスなど）、アレルギー疾患（例えば、喘息など）、心血管系疾患、臓器移植後の抗拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍など体の免疫系の異常な機能と反応状態に関連する疾患の予防及び／又は治療するための医薬である、使用。
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