CN110041273B - 2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)表示的2‑(2‑氯‑4‑甲基苯基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类化合物，其制备方法，以及其用于镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑等药物的用途。

Description

2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其医药 用途
技术领域
本发明属于药学研究领域，具体涉及2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其制备方法，以及其用于镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑等药物的用途。
背景技术
睡眠障碍的全球发生率高达27％，已经成为人类关注的重大健康问题之一。临床上常用的镇静催眠药物存在认知和记忆功能损害、片段性的意识障碍和记忆减退等不良反应。因此研发高效低毒、无次日残留的镇静催眠药具有重要的临床意义。
GABAA受体是镇静催眠药的重要靶标，GABAA受体激动剂是临床使用最为广泛的镇静催眠药物，包括巴比妥类药物，如苯巴比妥(Phenobarbital)，司可巴比妥(Secobarbital)等；苯二氮
Figure BDA0002077061920000013
类药物，如地西泮(Diazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、硝西泮(Nitrazepam)、艾司唑仑(Estazolam)、劳拉西泮(Lorazepam)、咪达唑仑(Midazolam)等；非苯二氮
Figure BDA0002077061920000014
类药物，如，唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、右佐匹克隆(Eszopiclone)等。这些药物在临床还用于抗抑郁、抗焦虑、快速麻醉等。但是现有药物具有日间困倦、眩晕认知和记忆功能损害，长期应用容易产生耐受性和依赖性(J ClinPsychiatry,2004,65(8):20～25.)，并有导致滥用的倾向。有些药物具有片段性的意识障碍，记忆减退等不良反应(Journal of Medical Toxicology,2013,9(2):163～171.)。因此，研究快速诱导睡眠，不影响睡眠结构、体内消除快、无次日残留、不损害认知功能、无依赖或戒断症状等特点的镇静催眠药具有重要现实意义。
GABAA受体属于Cys环受体家族的五聚体配体门控阴离子通道，在人类基因组中发现了19种编码不同亚基的基因，包含α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、ρ、π和ρ1-3(以前称为GABAc受体)(Cold Spring Harbor Perspectives in Biology,2012,4(3):829～841)。由于各个亚基的排列组合方式不同，导致GABAA受体有很多不同的亚型(Cell and Tissue Research,2006,326(2):505～516.)。不同亚型的功能有所不同，存在多个药物作用位点，根据GABAA受体特点及其亚基的研究进展，设计GABAA受体激动剂可以发现新的高效低毒的镇静催眠药物。
本发明的发明人在之前的选择性PI3Kδ抑制剂的研究(中国专利申请号201710508033.0)中，意外发现化合物WJ3008(结构式如下)具有很好的镇静催眠作用，随后研究证明该化合物是GABAA受体激动剂。
Figure BDA0002077061920000011
发明内容
根据本发明的一方面，提供了式(I)所示的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002077061920000012
其中，R1和R2分别各自独立地为氢、卤素原子、C1至C15的直链或支链烷基、卤素取代的C1至C15的直链或支链烷基、C1至C15的烷氧基、C1至C15的烷基氨基、C2至C20的烯基或C5至C20的芳基；
W为C1至C15的直链或支链烷基、C2至C20的烯基、饱和或不饱和的三至七元杂环、饱和或不饱和的三至七元杂环取代的C1至C3的烷基、取代或未取代的C3至C20环烷基或取代或未取代的C3至C20芳基。
其中所述卤素原子为氟、氯或溴。
所述饱和或不饱和的三至七杂环中含有1至3个选自O、S和N的杂原子。
所述取代或未取代的C3至C20环烷基中，“取代的”是指在C3至C20环烷基上存在1至3个C1至C6的烷基或者并环的C5至C6的芳基。
所述取代或未取代的C3至C20芳基中，“取代的”是指在C3至C20芳基上存在1至3个C1至C6的烷基。
优选地，R1和R2分别各自独立地为氢、卤素原子、C1至C10的直链或支链烷基、卤素取代的C1至C10的直链或支链烷基、C1至C10的烷氧基、C1至C10的烷基氨基、C2至C10的烯基或C5至C10的芳基；
W为C1至C10的直链或支链烷基、C2至C10的烯基、饱和或不饱和的五元或六元杂环、饱和或不饱和的五元或六元杂环取代的C1或C2的烷基、取代或未取代的C3至C10环烷基或取代或未取代的C3至C10芳基。
所述饱和或不饱和的五元或六元杂环中含有1或2个选自O和S的杂原子。
所述取代或未取代的C3至C10环烷基中，“取代的”是指在C3至C10环烷基上存在1至3个C1至C3的烷基或者并环的C5至C6的芳基。
所述取代或未取代的C3至C10芳基中，“取代的”是指在C3至C10芳基上存在1至3个C1至C3的烷基。
优选地，R1和R2分别各自独立地为氢、卤素原子、C1至C6的直链或支链烷基、卤素取代的C1至C6的直链或支链烷基、C1至C6的烷氧基、C1至C6的烷基氨基、C2至C6的烯基或C5至C10的芳基；
W为C1至C6的直链或支链烷基、C2至C6的烯基、饱和或不饱和的五元或六元杂环、饱和或不饱和的五元或六元杂环取代的C1或C2的烷基、取代或未取代的C3至C8环烷基或取代或未取代的C3至C8芳基。
所述饱和或不饱和的五元或六元杂环中含有1或2个选自O和S的杂原子。
所述取代或未取代的C3至C10环烷基中，“取代的”是指在C3至C8环烷基上存在1或2个C1至C3的烷基或者并环的C5至C6的芳基。
所述取代或未取代的C3至C10芳基中，“取代的”是指在C3至C10芳基上存在1或2个C1至C3的烷基。
优选地，R1和R2分别各自独立地为氢，卤素原子，碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15的直链或支链烷基，卤素原子取代的碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15的直链或支链烷基，碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15的烷氧基，含碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15的烷基氨基，碳原子数为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或者C20的烯基，碳原子数为C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或者C20的芳基；
W选自碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10的烷基，碳原子数为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或者C20的烯基，碳原子数为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20的芳基，饱和或不饱和的三至七元杂环、饱和或不饱和的三至七元杂环取代的C1、C2或C3的烷基，取代或未取代的C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或者C20环烷基，或者取代或未取代的C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或者C20的芳基。
进一步优选地，R1和R2分别各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基和三氟乙基；
W为氯代苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、甲基环庚基、甲基环辛基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、乙基环庚基、乙基环辛基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢噻吩基甲基、呋喃基乙基、吡啶基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、四氢呋喃基乙基、四氢吡咯基乙基或四氢噻吩基乙基。
优选地，根据本发明的式(I)所示化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002077061920000031
Figure BDA0002077061920000041
Figure BDA0002077061920000051
Figure BDA0002077061920000061
本发明的另一方面涉及式(I)所示2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗镇静催眠、抗惊厥、肿瘤、抗细菌感染、抗HIV感染、抗肺结核杆菌感染、抗帕金森氏综合症、抗炎、退热、调节心血管和调节细胞及酶的活性功能的药物的用途。
本发明的又一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的式(I)所示2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的再一方面，提供了一种式(I)所示的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备新方法。反应流程如下：
Figure BDA0002077061920000062
以取代或者未取代的2-硝基苯甲酸为原料，经过酰胺缩合、还原、希夫碱缩合和加热环合，得到目标产物2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物。其中酰胺缩合、还原、希夫碱缩合各个步骤的具体反应条件可以按照本领域中常规的设计进行，例如所述酰胺缩合可以参照文献(J.Org.Chem.27(11):3851–3855.)，所述还原可以参照文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(3),1128-1133)、所述希夫碱缩合和加热环合一勺烩，可以参照文献(Advanced Synthesis&catalysis,360(24):4764-4773)制备。
其中取代基R1、R2和W如上定义。
有益效果
次日残留效应是当前镇静催眠药物的主要局限之一。本发明的化合物跟现有一线镇静催眠药物地西泮、咪达唑仑相比，药效更强，代谢速度更快，减轻了次日残留效应，可望开发为新型高效低毒镇静催眠药物。化合物的制备工艺简单，关键步骤化合反应采用廉价金属铜催化，收率更高，能耗更低，更环保。
附图说明
图1为代表性化合物9050的大鼠肝微粒体的药物代谢转化谱图。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
本发明以WJ3008为先导化合物，进行结构优化，发现结构如式(I)所示的化合物是强效的GABAA受体激动剂，具有良好的镇静催眠作用。其中分子中10位的氯取代对药效的提高非常关键，而12位的甲基取代可以避免化合物导致的肌肉松驰副作用，而且12位的甲基在肝微粒体中可以迅速代谢成羟基甲基，加快化合物的代谢速率，到达速效短效的目的。
所述“药学上可接受的盐”为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以存在为其水合物，溶剂化物或前药的形式。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐的水合物，溶剂化物或前药也包括在本发明的范围内。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明的又一个方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)表示的化合物，及其立体异构体、其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物和晶型中的一种或多种，以及至少一种赋形剂、稀释剂或载剂。
典型的配方是通过混合本发明的式(I)表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
本发明所述的如式(I)的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(I)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
本发明药物优选口服给药途径。用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末或颗粒制剂。在固态剂型中，本发明的化合物或药物组合物与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；粘合剂如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等；溶液阻滞剂如石蜡等；吸收促进剂如季铵化合物等；吸附剂如高岭土、膨润土等；润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
本发明化合物或药物组合物可采用其它局部给药剂型给药，包括膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
本发明的又一个方面提供了式(I)所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢前体、可药用的盐、酯、前药或其水合物或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与CDK的异常活性相关的疾病或者症状的药物中的用途。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明还证明式(I)涉及的化合物可以在体内快速代谢(如下反应式2)，动物实验证明化合物腹腔注射给药后可以在1分钟之内起效，并在2小时后苏醒，自发活性无影响，可以发展成强效短效的镇静催眠药物，避免次日残留效应。
Figure BDA0002077061920000091
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。熔点采用YRT-3熔点仪测定。1H-NMR和13C-NMR采用LSI-IST-005/JNM-ECA400核磁共振仪测定。ESI-MS采用LSI-IST-003/G6230A型质谱仪测定。薄层层析板采用默克GF254型荧光板。紫外线高压汞灯由上海季光特种照明电器厂提供。所用化学试剂均为化学纯或分析纯。
实施例1 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：9050)
第一步2-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002077061920000092
称取2.0g(0.012mol)邻硝基苯甲酸置于到100mL反应瓶中，加入7.1g(0.06mol)氯化亚砜，反应瓶置于油浴锅中，80℃加热回流，2小时后终止反应，减压浓缩除去溶剂，加入20mL二氯甲烷，再次减压浓缩旋除溶剂，得淡黄色油状物，加入20mL二氯甲烷，呈酰氯溶液待用。将1.11g(0.012mol)苯胺加入到100mL反应瓶中，加入1.42g(0.018mol)吡啶，用20mL二氯甲烷溶解，反应瓶上加滴液漏斗，抽真空氮气保护，反应瓶放于冰浴中，将酰氯溶液置于滴液漏斗中，缓慢滴加到苯胺溶液中，约2小时滴加完毕，继续搅拌6小时后，取样TLC检测，终止反应。减压浓缩反应液得黄色油状物，加入20mL蒸馏水超声5min后有固体洗出，抽滤，滤饼用蒸馏水洗两遍，滤饼干燥得2.68g米黄色固体，收率为90.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J＝2.6Hz,1H,NH),7.73-7.76(m,1H,ArH),7.63-7.56(m,5H,ArH),7.37(t,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.18(t,J＝7.5Hz,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):164.4,146.3,137.3,134.0,132.9,130.8,129.2,128.6,125.3,124.8,123.0,120.5。
第二步2-氨基-N-苯基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002077061920000101
称取2.2g(0.009mol)2-硝基-N-苯基苯甲酰胺置于100mL反应瓶中，加入50mL乙醇搅拌溶解，加入1.72g(0.027mol)甲酸铵、0.44g钯碳，加热80℃冷凝管回流，3小时后TLC检测反应，原料点完全消失，终止反应。反应液过滤除去钯碳，滤饼用乙醇洗两遍，反应液减压浓缩得淡黄色固体，加入70％乙醇水溶液3mL重结晶，加热溶解后自然冷却，有白色固体析出，抽滤干燥得白色固体1.62g，收率94.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(s,1H,NH),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,NH),7.46(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.27-7.23(m,1H,ArH),7.16-7.12(m,1H,ArH),6.72-6.69(m,2H,ArH),5.49(s,2H,NH)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.7,149.0,137.9,132.8,129.1,127.3,124.6,120.6,117.6,116.9,116.3。
第三步2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0002077061920000102
将212mg(1mmol)2-氨基-N-苯基苯甲酰胺加入50mL反应瓶中，加入5mL N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶解，再加入170.0mg(1.1mmol)4-甲基-2-氯苯甲醛、7.2mg(0.05mmol)溴化亚铜，反应瓶置于油浴锅中，120℃敞口加热，8小时后，取样TLC检测，原料反应完毕，终止反应。将反应液转移到分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯，用20mL饱和氯化钠水溶液萃取2次，水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除无水硫酸钠，加入适量硅胶粉减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)纯化，重结晶，干燥得白色固体227mg,收率：60.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23-8.21(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.94-7.90(m,1H,ArH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.64(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.39-7.28(m,5H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.05(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),2.21(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.2,153.2,147.3,141.1,136.8,134.8,131.8,130.1,130.0,129.0,128.9,128.1,127.8,127.6,127.2,121.4,21.1；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H16ClN2O[(M+H)+],347.0946；实测值,347.0946.
实施例2 2-(2-氯-4-甲基苯基)-7-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1646)
Figure BDA0002077061920000103
以2-氨基-4-氟-N-苯基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体285mg,收率：77.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.30-8.26(dd,J1＝8.6Hz,J2＝6.6Hz,1H,ArH),7.62-7.59(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.5Hz,1H,ArH),7.54-7.45(m,2H,ArH),7.41-7.39(m,1H,ArH),7.31-7.26(m,4H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.06(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),2.20(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.0,161.5,154.4,149.4,141.3,136.6,131.6,130.1,130.0,129.8,129.1,129.0,128.0,127.3,118.1,116.5,116.3,113.4,113.1,21.1；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H15ClFN2O[(M+H)+],365.0851；实测值,365.0851.
实施例3 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1605)
Figure BDA0002077061920000111
以2-氨基-N-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体465mg,收率：66.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.21-8.19(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.88-7.84(m,1H,ArH),7.69–7.67(m,1H,ArH),7.61-7.54(m,2H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.36-7.34(dd,J1＝7.8Hz,J2＝0.84Hz,1H,ArH),3.3(s,3H,NCH3),2.21(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.3,153.9,147.3,141.9,134.4,132.0,131.8,130.4,129.3,128.4,127.6,127.3,126.8,120.9,32.5,21.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C16H14ClN2O[(M+H)+],285.0789；实测值,285.0790.
实施例4 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1614)
Figure BDA0002077061920000112
以2-氨基-N-乙基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体517mg,收率：86.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22-8.19(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.88-7.84(m,1H,ArH),7.68(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.62-7.57(m,2H,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.36(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.10-4.01(m,1H,NCH2),3.57-3.48(m,1H,NCH2),2.41(s,3H,ArCH3),1.06(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.8,153.6,147.3,141.8,134.3,132.1,131.7,130.4,129.4,128.1,127.6,127.2,126.8,121.3,40.8,21.2,13.9；HRMS(ESI,m/z)计算值C17H16ClN2O[(M+H)+],299.0946；实测值,299.0946.
实施例5 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1140)
Figure BDA0002077061920000113
以2-氨基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体230mg,收率：65.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23-8.21(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.91-7.86(m,1H,ArH),7.71-7.69(dd,J1＝8.1Hz,J2＝0.5Hz,1H,ArH),7.64-7.60(m,1H,ArH),7.47-7.44(m,3H,ArH),7.31-7.29(m,1H,CH),6.31-6.30(m,1H,CH),6.01-6.00(m,1H,CH),5.26(d,J＝15.8Hz,1H,CH2),4.79(d,J＝15.8Hz,1H,CH2),2.4(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.2,153.4,149.2,147.2,143.1,142.3,135.4,131.7,131.2,130.6,130.1,128.4,128.2,127.9,126.9,121.0,111.1,108.8,41.7,21.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H16ClN2O2[(M+H)+],351.0895；实测值,351.0895.
实施例6 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1144)
Figure BDA0002077061920000121
以2-氨基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体270mg,收率：75.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.26-8.24(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.90-7.86(m,1H,ArH),7.71-7.69(dd,J1＝8.1Hz,J2＝0.5Hz,1H,ArH),7.65-7.60(m,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.43(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.38-7.36(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.4Hz,1H,ArH),7.33-7.31(m,1H,CH),6.86-6.84(dd,J1＝5.0Hz,J2＝3.3Hz,1H,CH),6.49-6.48(dd,J1＝3.3Hz,J2＝1.1Hz,1H,CH),5.39(d,J＝15.4Hz,1H,CH2),4.95(d,J＝15.4Hz,1H,CH2),2.42(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.9,153.2,147.2,142.1,137.8,134.6,132.2,131.1,130.5,130.2,128.0,127.7,127.6,127.5,127.1,126.3,126.1,121.2,43.5,21.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H16ClN2OS[(M+H)+],367.0666；实测值,367.0666.
实施例7 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(邻甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1642)
Figure BDA0002077061920000122
以2-氨基-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体280mg,收率：77.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.25-8.23(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.96-7.92(m,1H,ArH),7.79(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.65(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.56-7.41(m,1H,ArH),7.24-7.02(m,6H,ArH),2.21(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.6,153.2,147.5,141.1,134.8,132.1,130.7,130.2,129.3,127.9,127.6,127.3,126.9,121.3,21.1,18.1；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H18ClN2O[(M+H)+],361.1102；实测值,361.1103.
实施例8 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基-7-氟喹唑啉-4(3H)酮(化合物编号：2013)
Figure BDA0002077061920000123
以2-氨基-N-环戊基-4-氟苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体258mg,收率：72.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34-8.30(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.8Hz,1H,ArH),7.55-7.53(m,1H,ArH),7.51-7.34(m,4H,ArH),7.25-7.20(m,1H,ArH),4.21-4.13(m,1H,NCH),2.49-2.40(m,2H,CH2),2.09-1.89(m,3H,CH2),1.68-1.60(m,1H,CH2),1.58-1.38(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.6,161.0,155.8,149.0,141.7,142.4,131.8,130.4,129.3,128.7,128.3,119.1,115.9,112.4,61.9,29.2,29.1,26.2,26.1,21.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H19ClFN2O[(M+H)+],357.1164；实测值,357.1164.
实施例9 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环己基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：2008)
Figure BDA0002077061920000131
以2-氨基-N-环己基-4-氟苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体280mg,收率：75.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32-8.28(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.8Hz,1H,ArH),7.36-7.32(m,2H,ArH),7.26-7.18(m,3H,ArH),3.64-3.58(m,1H,NCH2),2.82-2.52(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),1.96-1.80(m,2H,CH2),1.76-1.52(m,3H,CH2),1.27-0.88(m,3H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.7,161.7,155.6,148.9,141.6,132.3,130.4,129.4,129.3,128.4,128.2,119.3,116.0,112.6,63.1,29.0,28.9,26.4,26.2,25.0,21.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H21ClFN2O[(M+H)+],371.1321；实测值,371.1322.
实施例10 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环丙基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1619)
Figure BDA0002077061920000132
以2-氨基-N-环丙基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体504mg,收率：80.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18-8.15(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.85-7.81(m,1H,ArH),7.68-7.54(m,3H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.32(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),2.98-2.92(m,1H,NCH),2.40(s,3H,NCH),0.81-0.76(m,1H,CH2),0.65-0.56(m,3H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):163.3,155.2,147.0,141.4,134.3,132.8,132.0,130.3,129.8,127.9,127.5,127.3,126.7,121.5,28.3,21.2,10.8,9.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C18H16ClN2O[(M+H)+],311.0946；实测值,311.0946.
实施例11 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环丙基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1631)
Figure BDA0002077061920000133
以2-氨基-N-环丁基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体440mg,收率：67.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19-8.19(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.86-7.82(m,1H,ArH),7.65(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.59-7.53(m,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.33(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.42-4.36(m,1H,NCH),2.80-2.62(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.06-2.04(m,1H,CH2),1.84-1.82(m,1H,CH2),1.73-1.68(m,1H,CH2),1.57-1.50(m,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2,153.5,146.9,142.1,135.0,132.6,131.4,130.5,130.1,128.7,127.8,127.5,126.5,121.9,54.2,28.7,28.4,21.1,15.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H18ClN2O[(M+H)+],325.1102；实测值,325.1102.
实施例12 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1625)
Figure BDA0002077061920000141
以2-氨基-N-环戊基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体340mg,收率：55.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19-8.17(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.4Hz,1H,ArH),7.86-7.82(m,1H,ArH),7.65(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.59-7.57(m,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.35-7.33(m,1H,ArH),4.17-4.09(m,1H,NCH),2.40(s,3H,CH3),2.33-2.24(m,1H,CH2),2.21-2.12(m,1H,CH2),1.96-1.75(m,3H,CH2),1.65-1.57(m,1H,CH2),1.50-1.32(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.8,154.5,146.9,141.5,134.2,132.7,131.9,130.4,128.8,128.3,127.4,127.2,126.4,122.4,61.9,29.2,29.1,26.2,26.1,21.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H20ClN2O[(M+H)+],339.1259；实测值,339.1259.
实施例13 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环己基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1624)
Figure BDA0002077061920000142
以2-氨基-N-环己基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体281mg,收率：78.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18-8.16(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.85-7.81(m,1H,ArH),7.64(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),7.59-7.55(m,2H,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.35-7.33(m,1H,ArH),3.54-3.48(m,1H,NCH),2.71-2.62(m,1H,ArH),2.41(s,3H,CH3),2.39-2.35(m,1H,CH2),1.75(d,J＝10.3Hz,1H,CH2),1.67(d,J＝1.06Hz,1H,CH2),1.50(d,J＝12.6Hz,1H,CH2),1.09-1.03(m,1H,CH2),0.9-0.75(m,2H,CH2),1.50-1.32(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.4,154.2,146.9,141.4,134.2,132.6,131.9,130.3,128.5,128.2,127.3,127.1,126.6,122.6,63.0,29.0,28.9,26.5,26.3,25.0,21.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；实测值,353.1415.
实施例14 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：1633)
Figure BDA0002077061920000143
以2-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体530mg,收率：74.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20-8.18(dd,J1＝7.8Hz,J2＝0.84Hz,1H,ArH),7.87-7.83(m,1H,ArH),7.66(d,J1＝7.8Hz,1H,ArH),7.60-7.56(m,2H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.34(d,J1＝7.8Hz,1H,ArH),3.90(d,J1＝7.5Hz,1H,NCH),3.86-3.73(m,2H,OCH2),3.03-2.92(m,2H,OCH2),2.91-2.85(m,1H,CH2),2.74-2.64(m,1H,CH2),2.42(s,3H,CH3),1.65-1.57(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.3,153.8,146.7,141.8,134.4,132.2,131.9,130.5,128.6,128.4,127.4,126.7,122.4,68.0,67.7,59.8,29.3,29.0,21.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H20ClN2O2[(M+H)+],355.1208；实测值,355.1209.
实施例15 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环丁基-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：CSS0206)
Figure BDA0002077061920000151
以N-环丁基-2-氨基-4-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体530mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.32-7.30(m,3H,ArH),7.21-7.18(m,1H,ArH),4.50-4.41(m,1H,NCH),3.05-2.92(m,1H,CH2),2.83-2.75(m,1H,CH2),2.47(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),2.27-2.19(m,1H,CH2),1.92-1.81(m,2H,CH2),1.63-1.51(m,1H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H20ClN2O[(M+H)+],339.1259；实测值,339.1258.
实施例16 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：CSS0207)
Figure BDA0002077061920000152
以N-环戊基-2-氨基-4-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体500mg，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.32-7.25(m,3H,ArH),7.21-7.19(m,1H,ArH),4.22-4.11(m,1H,NCH),2.47(s,3H,CH3),2.45-2.44(m,1H,CH2),2.41(s,3H,CH3),2.23-2.22(m,1H,CH2),2.12-1.98(m,2H,CH2),1.95-1.85(m,1H,CH2),1.66-1.56(m,1H,CH2),1.54-1.45(m,1H,CH2),1.43-1.34(m,1H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；实测值,353.1415.
实施例17 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环己基-7-甲基-4(3H)-酮(化合物编号：CSS0208)
Figure BDA0002077061920000153
以N-环己基-2-氨基-4-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体500mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.33-7.23(m,3H,ArH),7.20-7.18(m,1H,ArH),3.61-3.55(m,1H,NCH),2.83-2.73(m,1H,CH2),2.62-2.55(m,1H,CH2),2.47(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),1.90-1.71(m,3H,CH2),1.62-1.50(m,2H,CH2),1.26-1.16(m,1H,CH2),1.08-0.97(m,1H,CH2),0.95-0.83(m,1H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H24ClN2O[(M+H)+],367.1572；实测值,367.1572.
实施例18 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：CSS0214)
Figure BDA0002077061920000161
以N-乙基-2-氨基-4-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体400mg，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.36-7.32(m,3H,ArH),7.23-7.21(m,1H,ArH),4.31-4.22(m,1H,NCH),3.63-3.55(m,1H,CH2),2.49(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),1.16-1.11(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C18H18ClN2O[(M+H)+],313.1102；实测值,313.1103.
实施例19 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环丙基-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：CSS0215)
Figure BDA0002077061920000162
以N-环丙基-2-氨基-4-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体520mg，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.37-7.30(m,3H,ArH),7.21-7.16(m,1H,ArH),3.09-3.03(m,1H,NCH),2.48(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),0.99-0.91(m,1H,CH2),0.79-0.68(m,2H,CH2),0.51-0.43(m,1H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H18ClN2O[(M+H)+],325.1102；实测值,325.1102.
实施例20 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-((1S,4S)-4-甲基环己基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0241)
Figure BDA0002077061920000163
以N-[(1S,4S)-4-甲基环己基]-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体500mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30-8.26(m,1H,ArH),7.75-7.68(m,2H,ArH),7.54-7.44(m,1H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.28-7.19(m,2H,ArH),3.63-3.55(m,1H,CH2),2.90-2.58(m,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3),1.89-1.39(m,5H,CH2),0.80(s,3H,CH3),0.77-0.55(m,2H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H24ClN2O[(M+H)+],367.1572；实测值,367.1572.
实施例21 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0242)
Figure BDA0002077061920000164
以N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体550mg，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.79-7.70(m,2H,ArH),7.55-7.18(m,4H,ArH),7.13-6.89(m,4H,ArH),5.13-4.96(m,1H,CH2),3.07-2.99(m,1H,CH2),2.84-2.69(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.31-2.23(m,1H,CH2),2.07-1.99(m,1H,CH2),1.62-1.53(m,1H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C25H22ClN2O[(M+H)+],401.1415；实测值,401.1413.
实施例22 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0243)
Figure BDA0002077061920000171
以N-环戊基-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体550mg，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.33-7.20(m,3H,ArH),7.10-7.05(m,2H,ArH),4.22-4.13(m,1H,NCH),3.87(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),2.32-2.23(m,1H,CH2),2.09-1.87(m,3H,CH2),1.66-1.36(m,4H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O2[(M+H)+],369.1364；实测值,369.1364.
实施例23 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0248)
Figure BDA0002077061920000172
以N-环戊基-2-氨基-5-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体510mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(s,1H,ArH),7.61-7.49(m,2H,ArH),7.32-7.19(m,3H,ArH),4.23-4.14(m,1H,NCH),2.48(s,3H,CH3),2.45-2.43(m,1H,CH2),2.41(s,3H,CH3),2.32-2.22(m,1H,CH2),2.11-1.85(m,3H,CH2),1.66-1.35(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；实测值,353.1414.
实施例24 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(戊-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0250)
Figure BDA0002077061920000173
以N-(戊-3-基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体500mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31-8.28(m,1H,ArH),7.76-7.68(m,2H,ArH),7.51-7.46(m,1H,ArH),7.33-7.19(m,3H,ArH),3.52(s,1H,CH2),2.41(s,3H,CH3),2.28-2.09(m,3H,CH2),1.95-1.85(m,1H,CH2),0.84(t,3H,CH3),0.75(t,3H,CH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H22ClN2O[(M+H)+],341.1415；实测值,341.1416.
实施例25 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(3-甲基环己基)-4(3H)-酮(化合物编号：XT0304)
Figure BDA0002077061920000181
以N-(3-甲基环己基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体450mg，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.74-7.73(m,2H,ArH),7.52-7.48(m,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.28-7.26(m,1H,ArH),7.22-7.19(m,1H,ArH),3.68-3.65(m,1H,NCH),2.51-2.48(m,1H,CH2),2.42(s,3H,CH3),1.89-1.73(m,2H,CH2),1.62-1.50(m,3H,CH2),1.30-1.24(m,2H,CH2),0.95-0.85(m,4H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H24ClN2O[(M+H)+],367.1572；实测值,367.1572.
实施例26 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环己基-6-氟-4(3H)-酮(化合物编号：XT0308)
Figure BDA0002077061920000182
以N-环己基-2-氨基-5-氟苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体550mg，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92-7.89(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.8Hz,1H,ArH),7.71-7.67(m,1H,ArH),7.45-7.41(m,1H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.26-7.24(m,1H,ArH),7.21-7.17(m,1H,ArH),3.63-3.56(m,1H,NCH),2.81-2.68(m,1H,CH2),2.60-2.49(m,1H,CH2),2.42(s,3H,CH3),1.89-1.71(m,3H,CH2),1.57-1.51(m,2H,CH2),1.26-0.83(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H21ClFN2O[(M+H)+],371.1321；实测值,371.1322.
实施例27 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环己基-6-氯-4(3H)-酮(化合物编号：XT0310)
Figure BDA0002077061920000183
以N-环己基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体520mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25-8.24(m 1H,ArH),7.76-7.61(m,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.25-7.19(m,2H,ArH),3.63-3.56(m,1H,NCH),2.80-2.70(m,1H,CH2),2.59-2.49(m,1H,CH2),2.42(s,3H,CH3),1.89-1.71(m,3H,CH2),1.61-1.51(m,2H,CH2),1.24-0.84(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H21Cl2N2O[(M+H)+],387.1025；实测值,387.1025.
实施例28 2-(2-氯苯基)-3-(戊-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0312)
Figure BDA0002077061920000184
以N-(丁-2-基)-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体520mg，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20-8.17(m,1H,ArH),7.34-7.25(m,2H,ArH),7.21-7.18(m,1H,ArH),7.10-7.04(m,2H,ArH),3.87(s,3H,CH3),3.88-3.70(m,1H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.32-2.17(m,1H,CH2),2.12-1.75(m,1H,CH2),1.71-1.45(m,3H,CH3),0.83-0.71(m,3H,CH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H22ClN2O2[(M+H)+],357.1364；实测值,357.1363.
实施例29 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(噻吩-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：ZXW1602)
Figure BDA0002077061920000191
以N-(噻吩-2-基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体350mg，收率55％。淡黄色固体；产率55％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.69–8.67(m,1H,ArH),8.40–8.36(m,1H,ArH),8.23–8.21(m,1H,ArH),8.13–8.08(m,1H,ArH),7.99–7.88(m,3H,ArH),7.67(s,1H,ArH),7.58–7.56(m,1H,ArH),7.52–7.50(m,1H,ArH),2.71(s,3H,CH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H14ClN2O5[(M+H)+],335.0510；实测值,335.0510.
实施例30 6,8-二氯-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基-喹唑啉4(3H)-酮(化合物编号：XT0326)
Figure BDA0002077061920000192
以N-(苯基)-2-氨基-3,5-二氯苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体500mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.85(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.28-7.23(m,5H,ArH),7.17-7.15(m,1H,ArH),7.04(s,1H,ArH),6.96-6.94(m,1H,ArH),.2.23(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H14Cl3N2O[(M+H)+],415.0166；实测值,415.0166.
实施例31 8-甲基-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环戊基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0330)
Figure BDA0002077061920000193
以N-(苯基)-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体510mg，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16-8.14(m,1H,ArH),7.59-7.57(m,1H,ArH),7.39-7.27(m,3H,ArH),7.22-7.20(m,1H,ArH),4.22-4.14(m,1H,CH),2.54(s,3H,ArCH3),2.51-2.44(m,1H,CH2),2.43(s,3H,ArCH3),2.32-2.19(m,1H,CH2),2.13-1.85(m,3H,CH2),1.65-1.35(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；实测值,353.1415.
实施例32 7-三氟甲基-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0338)
Figure BDA0002077061920000194
以N-(苯基)-2-氨基-3-三氟甲基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体541mg，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49-8.47(m,1H,ArH),8.12-8.11(m,1H,ArH),7.77-7.75(m,1H,ArH),7.38-7.29(m,4H,ArH),7.17-7.07(m,3H,ArH),6.97-6.92(m,1H,ArH),.2.25(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H15ClF3N2O[(M+H)+],415.0820；实测值,415.0819.
实施例33 5-甲氧基-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0340)
Figure BDA0002077061920000201
以N-(苯基)-2-氨基-6-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体544mg，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72-7.68(m,1H,ArH),7.39-7.37(m,2H,ArH),7.25-7.19(m,3H,ArH),7.15-7.12(m,1H,ArH),7.06-7.03(m,2H,ArH),6.97-6.91(m,2H,ArH),3.99(s,3H,ArOCH3),2.22(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H18ClN2O2[(M+H)+],377.1051；实测值,377.1051.
实施例34 6,7-二氟-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0342)
Figure BDA0002077061920000202
以N-(苯基)-2-氨基-4,5-二氟苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体383mg，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14-8.19(m,1H,ArH),7.62-7.57(m,1H,ArH),7.36-7.35(m,1H,ArH),7.29-7.28(m,3H,ArH),7.13-7.06(m,3H,ArH),6.96-6.94(m,1H,ArH),.2.24(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H14ClF2N2O[(M+H)+],383.0757；实测值,383.0757.
实施例35 7-溴-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0346)
Figure BDA0002077061920000203
以N-(苯基)-2-氨基-4-溴苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体425mg，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22-8.20(m,1H,ArH),7.99-7.98(m,1H,ArH),7.67-7.68(m,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.28-7.24(m,3H,ArH),7.13-7.05(m,3H,ArH),6.96-6.93(m,1H,ArH),2.24(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H15BrClN2O[(M+H)+],425.0051；实测值,425.0051.
实施例36 2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-环庚基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号：XT0302)
Figure BDA0002077061920000204
以N-(苯基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，按照实施例1制备方法得白色固体350mg，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31-8.28(m,1H,ArH),7.75-7.69(m,2H,ArH),7.51-7.47(m,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.30-7.20(m,2H,ArH),3.77(s,1H,CH2),2.70-2.46(m,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3),1.99-1.92(m,1H,CH2),1.83-1.77(m,1H,CH2),1.70-1.58(m,2H,CH2),1.51-1.39(m,3H,CH2),1.30-1.17(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H24ClN2O[(M+H)+],367.1572；实测值,367.1572.
实施例37细胞毒性测试
以甲喹酮(QUA)为阳性对照药，利用CCK8检测36个化合物在Hep G2细胞上的毒性，每个化合物检测30μM，10μM，3μM三个浓度。初步评价化合物的安全性。
Figure BDA0002077061920000211
ODS:样品孔的吸光值(待测化合物)
ODNC:阴性孔吸光值(细胞+培养基+DMSO)
ODSTSP:阳性对照孔吸光值(细胞+培养基+Staurosporine)
Figure BDA0002077061920000212
Figure BDA0002077061920000221
实施例38诱导催眠样行为的药效学研究
以地西泮(DZP)和甲喹酮(QUA)为阳性对照药，化合物腹腔注射给药后观察诱导的行为学效应，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期及持续时间。数据的统计处理均使用GraphPad Prism 5.0软件完成，P<0.05表示具有统计学差异。计量资料结果均以平均数±标准误
Figure BDA0002077061920000223
表示。采用卡方检验比较各化合物与地西泮诱导小鼠翻正反射消失率的差异。采用Student’s t test对各处理组间小鼠翻正反射消失潜伏期和持续期差异进行统计分析。结果见下表2。
表2诱导催眠样行为的药效学研究
Figure BDA0002077061920000222
Figure BDA0002077061920000231
Figure BDA0002077061920000241
给药方式：灌胃；镇静：动物不失去翻转反射，但镇静，自发活动明显减少；-：未测试。所有测试化合物催眠持续时间在25分钟以内，持续时间短于地西泮，达到了短效的目的。
实施例39大鼠肝微粒体的药物代谢研究
1.检测仪器与分析条件
检测仪器Thermo Scientific Q Exactive组合型四极杆Orbitrap质谱仪。色谱条件色谱柱为Phenomenex C 18(150mm×2.1mm，5μm)柱；流动相为水(含0.1％甲酸，A)-乙腈(含0.1％甲酸，B)；采用梯度洗脱(0～30min，98％～2％A；30.01min，98％A；30.01～35min，98％A)；柱温25℃；流速0.3mL/min；进样量5μL。
电喷雾离子源(ESI)，采用正扫描模式，电喷雾电压2.8kV；鞘气流速为35arb；辅助气流速为10arb；毛细管温度320℃；一级全扫描(Full scan)：分辨率：70000；扫描范围：50-500m/z；二级数据依赖性扫描(Full MS/dd-MS2)：分辨率：17500。
2.样品前处理
肝微粒体采用直接蛋白沉淀法对样品进行前处理，孵育体系中取0min与60min各取50μL加入200μL乙腈后涡旋振荡1min，4℃(13 800×g)离心10min，取上清液100μL进样分析。
3.代表化合物9050在体外的代谢转化实验
大鼠肝微粒体反应总体积为250μL，孵育体系中各成分终浓度为(9050为50μM，肝微粒体蛋白浓度1.185mg/mL，NADPH浓度为1mM，37℃孵育)，分别于0、60min取50μL至冰冷的乙腈200μL并混合以终止反应。振荡2min，4℃、13 800×g离心10min，定量取上清液100μL进样分析。
4.实验结果
代表性化合物9050在大鼠肝微粒抚育，可以快速转化为羟基化代谢产物(1h)，与药物分子设计的推测相一致，如图1所示。

Claims (5)

1.一种式(I)所示的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002596179510000011
其中，R1和R2分别各自独立地为氢，卤素原子，碳原子数为C1、C2或C3的直链或支链烷基，卤素原子取代的碳原子数为C1、C2或C3的直链或支链烷基，碳原子数为C1、C2或C3的烷氧基；
W选自碳原子数为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10的烷基或C3、C4、C5、C6或C7的环烷基。
2.一种式(I)所示的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002596179510000012
其中，R1和R2分别各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基和三氟乙基；
W为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、甲基环庚基、甲基环辛基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、乙基环庚基、乙基环辛基。
3.2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酮类化合物或其药学上可接受的盐选自如下化合物中：
Figure FDA0002596179510000013
Figure FDA0002596179510000021
Figure FDA0002596179510000031
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗镇静催眠、抗惊厥的药物中的用途。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的根据权利要求1至3中任意一项所述的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
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