CN113061098B - 酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该类酰胺化合物结构如式(I)，该类酰胺化合物衍生物涉及所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类酰胺化合物及其衍生物对吲哚胺2,3‑双加氧酶1具有高效的抑制作用，可用于制备治疗吲哚胺2,3‑双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物，所制备药物在分子水平即可发挥药效，应用广泛，并且该类化合物合成方法简便，易操作。

Description

酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一类酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物的酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达，细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1表达。
IDO1可以通过催化色氨酸氧化代谢参与机体的固有免疫和适应性免疫的调控。IDO1主要是通过催化色氨酸导致色氨酸局部耗竭及其代谢产物蓄积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸的耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期停滞于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4+ T细胞分化为辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制；另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AhR)来诱导CD4+ T细胞分化为调节性T细胞(Treg)，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC；此外，色氨酸代谢产物可以通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应。
IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理应激过程中起重要作用，期间细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母体免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥。而在宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡，与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用。这些研究结果说明IDO1是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。
众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸局部耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。
此外，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度表达造成色氨酸耗竭，从而减少用于合成神经递质5-羟色胺的色氨酸的量，导致5-羟色胺缺乏，再加上具有神经毒性的犬尿氨酸和喹啉酸等代谢产物的聚积，共同促进神经精神疾病的发生，而且是多种心境障碍的因素。
IDO1过度表达所介导的色氨酸耗竭也存在于各种自身免疫性疾病中。在类风湿关节炎患者滑膜关节组织的DCs高表达IDO1，患者血清中色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸浓度和犬尿氨酸/色氨酸比值均明显升高。
IDO1诱导的免疫抑制在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1过度表达于各类肿瘤及其微环境中的细胞如DC细胞和基质细胞，导致肿瘤局部色氨酸耗竭和色氨酸代谢产物聚积，从而诱导肿瘤免疫逃逸，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。
IDO1抑制剂可以降低色氨酸代谢和犬尿氨酸等代谢产物的聚积，从而逆转IDO1介导的免疫抑制作用，恢复T细胞和NK细胞的增殖和功能，并且抑制Treg细胞的增殖，从而增强机体的免疫应答，因此IDO1抑制剂可用于治疗或预防由IDO1介导的免疫抑制所引起的上述相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。此外，IDO1抑制剂还可以和其他化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗和放射治疗联合使用，达到协同或增强疗法的目的。
此外，值得指出的是，自从2018年4月默沙东公司宣布IDO1抑制剂epacadostat联合PD-1单抗pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验(ECHO-301)失败以来，临床上侧重开发与不含血红素的IDO1结合的新一代apo-IDO1抑制剂。人们希望通过研发有别于早期发现的第一代IDO1抑制剂(与含血红素的IDO1结合的holo-IDO1抑制剂)来获得临床试验的突破。因此新一代的apo-IDO1抑制剂也许是未来IDO1抑制剂研发的主流方向。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一类酰胺化合物及其衍生物，第二目的是提供所述酰胺化合物及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述酰胺化合物和/或其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述酰胺化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。
技术方案：本发明的酰胺化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述酰胺化合物衍生物为所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure BDA0002903137220000031
其中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
Figure BDA0002903137220000032
为C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个O、S或N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R1为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R2为芳基、杂芳基或
Figure BDA0002903137220000033
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；
Figure BDA0002903137220000034
为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基，C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基，C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。
优选，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
Figure BDA0002903137220000035
为环己基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R1为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R2为芳基、杂芳基或
Figure BDA0002903137220000041
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；
Figure BDA0002903137220000042
为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或两个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基，C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基，C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。
优选，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
Figure BDA0002903137220000043
为环己基、苯基、苄基、吡咯基或吡啶基，所述苯基、苄基、吡咯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2为苯基、萘基、喹啉基、1,2,3,4-四氢萘基或
Figure BDA0002903137220000044
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；
Figure BDA0002903137220000045
为含有一个或多个氢或卤素的苯基、苄基、萘基、苊基、四氢萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；最优选为含有一个或多个氢或卤素的苯基或吡啶基。
更具体地，所述酰胺化合物为以下任一化合物：
Figure BDA0002903137220000051
Figure BDA0002903137220000061
Figure BDA0002903137220000071
Figure BDA0002903137220000081
Figure BDA0002903137220000091
Figure BDA0002903137220000101
Figure BDA0002903137220000111
Figure BDA0002903137220000121
Figure BDA0002903137220000131
Figure BDA0002903137220000141
Figure BDA0002903137220000151
Figure BDA0002903137220000161
优选，所述药学上可接受的盐为所述酰胺化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
本发明的酰胺化合物及其衍生物的制备方法为以下任一方法：
方法一：
化合物i经酰化、还原、酰化反应得到化合物(I)；
Figure BDA0002903137220000171
方法二：
化合物ii经酰化、水解、酰化反应得到化合物(I)；
Figure BDA0002903137220000172
其中，V、W、R1、R2、
Figure BDA0002903137220000173
的定义如前所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物(I)的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述酰胺化合物的药学上可接受的盐。
更具体地，酰化反应是在碱和/或缩合剂的作用下进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3或Cs2CO3，所述缩合剂为HATU、HOBT或EDCI；还原反应是在还原剂的作用下进行，所述还原剂为铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵或H2/Pd-C；水解反应是在碱的作用下进行，所述碱选自LiOH、NaOH或KOH。
本发明的药物组合物包含所述酰胺化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液和悬浮液)。
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。
本发明所述的酰胺化合物和/或其衍生物在药物组合物中的含量可在很宽的范围内进行选择，通常为5％～95％，优先为30％～85％。
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。
本发明的酰胺化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用；所述药物用于治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病，具体疾病为癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症或自身免疫性疾病。其中，所述癌症为恶性黑色瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮癌、甲状腺瘤、肝癌、食管癌中的一种或多种；所述病毒感染为人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、脊髓灰质病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、人类乳头状瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、水痘-带状疱疹病毒中的一种或多种引起的感染；所述神经变性疾病为记忆障碍症、阿尔茨海默病、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森症、运动障碍性疾病中的一种或多种；所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、结节性脉管炎、多发性硬化症、重症肌无力、混合性结缔组织病、银屑病、由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种。
进一步地，所述酰胺化合物及其衍生物可以与一种或多种其他种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗由IDO1介导的相关疾病。所述其他种类的治疗剂和/或治疗方法包括但不限于一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。其中，所述化疗剂不限于烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述靶向抗肿瘤药物不限于蛋白激酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述免疫检查点抑制剂不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述免疫检查点激动剂不限于STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类酰胺化合物及其衍生物和药物组合物可有效抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1活性(IC50最优小于1nM)，能够有效逆转IDO1介导的免疫抑制作用；
(2)该类酰胺化合物及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病药物；所述药物通过激活宿主免疫应答，在分子水平发挥药效，并且疗效优异，最优可达到皮摩尔浓度级别；
(3)化合物制备方法简便、易操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂与材料：实验所需要的所有试剂未经特别说明均为市售化学纯或分析纯产品。
仪器：1H NMR用Bruker AV-300和400MHz型核磁共振仪测定，化学位移值(δ)以ppm为单位，耦合常数(J)值以Hz为单位，TMS为内标。质谱(MS)分析仪器为岛津LCMS-2020型质谱仪测定；薄层层析(TLC)使用青岛海洋化学有限公司生产HG/T2354-92型GF254薄层层析硅胶，ZF7型三用紫外分析仪254nm显色；柱色谱使用青岛海洋化工厂粗孔(ZCX-II)型300-400目柱层析硅胶。
实施例1：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯甲酰胺(1)的合成
Figure BDA0002903137220000191
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)苯甲酰胺(1A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.20g,11.89mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，在0℃下缓慢滴加苯甲酰氯(0.92g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体0.93g，收率57.4％。MS(ESI)m/z:271.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.71(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,3H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,2H),4.01(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)苯甲酰胺(1B)的合成
将1A(0.30g,1.10mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.62g,11.02mmol)和氯化铵(0.59g,10.00mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:241.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯甲酰胺(1)的合成
将上一步制得的1B和三乙胺(0.34g,3.34mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.28g,1.34mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.32g，收率69.6％。MS(ESI)m/z:413.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.39(s,1H),9.21(s,1H),7.96-7.93(m,2H),7.58-7.51(m,4H),7.47-7.42(m,3H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),3.78(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例2：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟苯甲酰胺(2)的合成
Figure BDA0002903137220000201
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氟苯甲酰胺(2A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-氟苯甲酰氯(1.13g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体1.37g，收率79.2％。MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.02(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2-氟苯甲酰胺(2B)的合成
将2A(0.30g,1.03mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.58g,10.34mmol)和氯化铵(0.55g,10.34mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:259.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟苯甲酰胺(2)的合成
将上一步制得的2B和三乙胺(0.31g,3.11mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.26g,1.24mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.27g，收率60.2％。MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.37(d,J＝8.0Hz,1H),9.21(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.49-7.34(m,7H),7.26-7.22(m,2H),3.82(s,3H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.70-1.62(m,4H)。
实施例3：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(3)的合成
Figure BDA0002903137220000211
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氯苯甲酰胺(3A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-氯苯甲酰氯(1.25g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.31g，收率72.0％。MS(ESI)m/z:305.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(dt,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.49-7.42(m,1H),3.96(d,J＝2.4Hz,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(3B)的合成
将3A(0.25g,0.82mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.46g,8.15mmol)和氯化铵(0.44g,8.15mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:275.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(3)的合成
将上一步制得的3B和三乙胺(0.25g,2.49mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.21g,1.00mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.26g，收率70.3％。MS(ESI)m/z:447.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.53(d,J＝9.6Hz,1H),9.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.75(t,J＝9.2Hz,1H),7.62-7.10(m,11H),3.78(d,J＝9.7Hz,3H),2.65(d,J＝11.7Hz,2H),1.93(d,J＝14.3Hz,2H),1.76-1.48(m,4H)。
实施例4：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟苯甲酰胺(4)的合成
Figure BDA0002903137220000221
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氟苯甲酰胺(4A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氟苯甲酰氯(1.13g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体1.29g，收率74.6％。MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s,1H),8.22(q,J＝8.8Hz,1H),7.99-7.75(m,4H),7.66-7.45(m,2H),4.00(s,3H)。N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-氟苯甲酰胺(4B)的合成
将4A(0.20g,0.69mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.38g,6.89mmol)和氯化铵(0.37g,6.89mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入20mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:259.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟苯甲酰胺(4)的合成
将上一步制得的4B和三乙胺(0.21g,2.07mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.17g,0.83mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.20g，收率66.7％。MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.55(s,1H),9.22(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.54-7.59(m,1H),7.51-7.40(m,5H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),3.77(s,3H),2.63-2.69(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.74-1.63(m,4H)。
实施例5：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(5)的合成
Figure BDA0002903137220000231
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(5A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(1.25g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.31g，收率72.0％。MS(ESI)m/z:305.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.62-7.43(m,4H),3.96(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(5B)的合成
将5A(0.25g,0.82mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.46g,8.15mmol)和氯化铵(0.44g,8.15mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:275.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(5)的合成
将上一步制得的5B和三乙胺(0.25g,2.49mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.21g,1.00mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.26g，收率70.3％。MS(ESI)m/z:447.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.60(s,1H),9.22(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.41(m,4H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),3.76(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例6：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(6)的合成
Figure BDA0002903137220000241
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-溴苯甲酰胺(6A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-溴苯甲酰氯(1.57g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.42g，收率67.9％。MS(ESI)m/z:349.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.97-7.82(m,4H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-溴苯甲酰胺(6B)的合成
将6A(0.20g,0.57mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.32g,5.70mmol)和氯化铵(0.30g,5.70mmol)，氮气保护下室温反应1h。抽滤，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:319.0[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(6)的合成
将上一步制得的6B和三乙胺(0.17g,1.68mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.14g,0.67mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.21g，收率75.9％。MS(ESI)m/z:491.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.22(s,1H),8.13-8.12(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.50-7.42(m,5H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),3.77(s,3H),2.69-2.63(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.71-1.63(m,4H)。
实施例7：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(7)的合成
Figure BDA0002903137220000251
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氰基苯甲酰胺(7A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氰基苯甲酰氯(1.18g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.12g，收率63.4％。MS(ESI)m/z:296.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.16-9.05(m,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.32-8.28(m,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),4.01(s,3H)。N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-氰基苯甲酰胺(7B)的合成
将7A(0.20g,0.67mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.38g,6.73mmol)和氯化铵(0.36g,6.73mmol)，氮气保护下室温反应1h。抽滤，滤液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:266.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(7)的合成
将上一步制得的7B和三乙胺(0.20g,2.02mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.17g,0.81mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得淡黄色固体0.19g，收率64.2％。MS(ESI)m/z:438.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.72(s,1H),9.23(s,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.27-7.23(m,2H),3.77(s,3H),2.68-2.64(m,2H),1.93(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H),1.72-1.64(m,4H)。
实施例8：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(8)的合成
Figure BDA0002903137220000261
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(8A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-三氟甲基苯甲酰氯(1.49g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.25g，收率61.8％。MS(ESI)m/z:339.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),8.29-8.26(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(8B)的合成
将8A(0.20g,0.59mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.33g,5.88mmol)、氯化铵(0.31g,5.88mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:309.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(8)的合成
将上一步制得的8B和三乙胺(0.18g,1.74mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.15g,0.70mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.18g，收率64.3％。MS(ESI)m/z:481.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.79(s,1H),9.22(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.42(m,4H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),3.77(s,3H),2.69-2.63(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.72-1.64(m,4H)。
实施例9：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9)的合成
Figure BDA0002903137220000271
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-甲基苯甲酰氯(1.10g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.21g，收率71.1％。MS(ESI)m/z:285.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.47-7.40(m,2H),4.01(s,3H),2.41(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9B)的合成
将9A(0.20g,0.70mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.39g,6.99mmol)和氯化铵(0.37g,6.99mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:255.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9)的合成
将上一步制得的9B和三乙胺(0.21g,2.11mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.18g,0.84mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温搅拌3h。加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.20g，收率66.5％。MS(ESI)m/z:429.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.32(s,1H),9.21(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,4H),7.27-7.23(m,2H),3.78(s,3H),2.66(m,2H),2.39(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.72-1.61(m,4H)。
实施例10：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10)的合成
Figure BDA0002903137220000281
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-甲氧基苯甲酰氯(1.22g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.23g，收率68.4％。MS(ESI)m/z:301.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.68(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),7.21(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.85(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10B)的合成
将10A(0.20g,0.66mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(18mL)中，加入铁粉(0.37g,6.62mmol)和氯化铵(0.35g,6.62mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:271.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10)的合成
将上一步制得的10B和三乙胺(0.20g,1.98mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.17g,0.79mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.17g，收率57.9％。MS(ESI)m/z:443.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.39(s,1H),9.21(s,1H),7.53-7.42(m,7H),7.37(q,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),7.15-7.12(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),2.69-2.63(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.73-1.64(m,4H)。
实施例11：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(11)的合成
Figure BDA0002903137220000291
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氟苯甲酰胺(11A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加4-氟苯甲酰氯(1.13g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体1.22g，收率70.5％。MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.79(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(dd,J＝9.0,5.4Hz,2H),7.95(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,2H),4.01(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺(11B)的合成
将11A(0.30g,1.03mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.58g,10.34mmol)和氯化铵(0.55g,10.34mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:259.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(11)的合成
将上一步制得的11B和三乙胺(0.31g,3.11mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.26g,1.24mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.26g，收率58.0％。MS(ESI)m/z:431.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.46(s,1H),9.21(s,1H),8.02(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.38-7.33(m,4H),7.27-7.22(m,2H),3.76(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例12：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(12)的合成
Figure BDA0002903137220000301
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺(12A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加4-氯苯甲酰氯(1.25g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.23g，收率67.4％。MS(ESI)m/z:305.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.00-7.87(m,4H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),4.01(s,3H)。N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-4-氯苯甲酰胺(12B)的合成
将12A(0.30g,0.98mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.55g,9.78mmol)和氯化铵(0.52g,9.78mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:275.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(12)的合成
将上一步制得的12B和三乙胺(0.24,1.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.30g,2.93mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.25g，收率57.1％。MS(ESI)m/z:447.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.51(s,1H),9.21(s,1H),8.04(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.48-7.40(m,4H),7.39-7.33(m,4H),7.28-7.22(m,2H),3.78(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例13：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13)的合成
Figure BDA0002903137220000302
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加4-氰基苯甲酰氯(1.18g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.12g，收率63.4％。MS(ESI)m/z:296.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(dd,J＝21.6,7.8Hz,4H),7.96-7.89(m,2H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13B)的合成
将13A(0.30g,1.01mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.56g,10.09mmol)和氯化铵(0.54g,10.09mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:266.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13)的合成
将上一步制得的13B和三乙胺(0.31g,3.03mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.25g,1.21mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.27g，收率60.8％。MS(ESI)m/z:438.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.51-7.42(m,5H),7.39-7.31(m,3H),7.28-7.22(m,2H),3.79(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例14：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14)的合成
Figure BDA0002903137220000311
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-甲基苯甲酰氯(1.10g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.21g，收率71.1％。MS(ESI)m/z:285.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.57(s,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,3H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),4.02(s,3H),2.40(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14B)的合成
将14A(0.30g,1.10mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.62g,11.02mmol)、氯化铵(0.59g,11.02mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:255.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14)的合成
将上一步制得的14B和三乙胺(0.32g,1.26mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.32g,3.16mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.30g，收率66.5％。MS(ESI)m/z:427.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.29(s,1H),9.20(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.38-7.30(m,4H),7.27-7.22(m,2H),3.78(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,4H)。
实施例15：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15)的合成
Figure BDA0002903137220000321
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-氟-3-氯苯甲酰氯(1.26g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.20g，收率62.2％。MS(ESI)m/z:323.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.71(m,4H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15B)的合成
将15A(0.20g,0.62mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.34g,6.16mmol)和氯化铵(0.33g,6.16mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:293.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15)的合成
将上一步制得的15B和三乙胺(0.19g,1.83mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.15g,0.73mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.18g，收率63.1％。MS(ESI)m/z:467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm)9.06(d,J＝13.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.47-7.40(m,4H),7.35-7.31(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.91(s,1H),6.47(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.19-2.10(m,2H),1.81-1.73(m,4H)。
实施例16：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16)的合成
Figure BDA0002903137220000331
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.30g,1.78mmol)，三乙胺(0.36g,3.57mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-氟-3-溴苯甲酰氯(0.46g,1.96mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)，回流搅拌过夜，冷却，减压浓缩，抽滤，无水乙醚(5mL)洗涤，干燥，得黄色固体0.62g，收率92.5％。MS(ESI)m/z:367.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.00-7.85(m,3H),7.80-7.73(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.01(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16B)的合成
将16A(0.20g,0.54mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(18mL)中，加入铁粉(0.3g,5.42mmol)、氯化铵(0.29g,5.42mmol)，氮气保护下室温反应2h。抽滤，滤液减压浓缩后加入60mL水和30mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:337.0[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16)的合成
将上一步制得的16B和三乙胺(0.15g,1.06mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.09g,0.44mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌过夜，加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化后，得白色固体0.18g，收率66.7％。MS(ESI)m/z:509.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝4.0Hz,1H),9.19(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.18(m,8H),3.80(s,3H),2.65(d,J＝12.3Hz,2H),1.96(t,J＝9.6Hz,2H),1.77-1.55(m,4H)。
实施例17：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17)的合成
Figure BDA0002903137220000341
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.51g,3.03mmol)和三乙胺(0.60g,5.94mmol)溶于无水四氢呋喃(18mL)中，在0℃下缓慢滴加2,3-二氯苯甲酰氯(0.69g,3.34mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)，回流搅拌过夜，冷却，减压浓缩，加无水乙醚搅拌10min，抽滤并用水洗涤，干燥，得黄色固体0.62g，收率70.3％。MS(ESI)m/z:339.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17B)的合成
将17A(0.20g,0.59mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(12mL)中，加入铁粉(0.32g,5.86mmol)、氯化铵(0.31g,5.86mmol)，氮气保护下室温反应2h。抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和80mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得棕色油状物，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:309.0[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17)的合成
将上一步制得的17B和三乙胺(0.12g,1.16mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.14g,0.69mmol)的无水二氯甲烷溶液(2mL)，滴毕后室温搅拌过夜，减压浓缩，向残渣中加入50mL水和20mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.21g，收率75.0％。MS(ESI)m/z:481.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.22(s,1H),7.72(dd,J＝8.2,3.4Hz,2H),7.49-7.40(m,5H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝12.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.73-2.59(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.71-1.60(m,4H)。
实施例18：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18)的合成
Figure BDA0002903137220000351
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)，三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2,4-二氟苯甲酰氯(1.15g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，加水搅拌10min，抽滤并用乙醚洗涤滤饼，干燥，得黄色固体1.18g，收率64.5％。MS(ESI)m/z:307.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.87(d,J＝7.2Hz,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.30-7.26(m,1H),4.02(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18B)的合成
将18A(0.22g,0.71mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.40g,7.14mmol)和氯化铵(0.38g,7.14mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入550mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:277.1[M+H]+。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18)的合成
将上一步制得的18B和三乙胺(0.22g,2.16mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.79mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.21g，收率64.9％。MS(ESI)m/z:449.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.37(d,J＝6.8Hz,1H),9.21(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.39(m,3H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.21(m,3H),3.81(s,3H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.72-1.63(m,4H)。
实施例19：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟-5-氯苯甲酰胺(19)的合成
Figure BDA0002903137220000361
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氟-5-氯苯甲酰胺(19A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氟-5-氯苯甲酰氯(1.26g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体1.20g，收率62.2％。MS(ESI)m/z:323.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,2H),7.79-7.73(m,2H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-3-氟-5-氯苯甲酰胺(19B)的合成
将19A(0.20g,0.62mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.34g,6.16mmol)和氯化铵(0.33g,6.16mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:293.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)3-氟-5-氯苯甲酰胺(19)的合成
将上一步制得的19B和三乙胺(0.19g,1.83mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.15g,0.73mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.18g，收率63.1％。MS(ESI)m/z:467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.34-8.29(m,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(t,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.41(m,5H),7.36-7.32(m,1H),7.28(s,1H),6.90(s,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.62-2.55(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.80-1.74(m,2H)。
实施例20：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20)的合成
Figure BDA0002903137220000371
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.30g,1.78mmol)，三乙胺(0.36g,3.57mmol)溶于无水四氢呋喃(13mL)中，在0℃下缓慢滴加3,5-二氯苯甲酰氯(0.41g,1.96mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)，滴毕后加热回流搅拌过夜。冷却，减压浓缩，加乙醚(15mL)搅拌10min，抽滤并用水洗涤，干燥，得白色固体0.50g，收率83.3％。MS(ESI)m/z:339.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-7.93(m,3H),7.91(t,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20B)的合成
将20A(0.25g,0.73mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(18mL)中，加入铁粉(0.41g,7.33mmol)、氯化铵(0.41g,7.33mmol)，氮气保护下室温反应4h，抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:309.0[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20)的合成
将上一步制得的20B和三乙胺(0.18g,1.80mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.11g,0.54mmol)的无水二氯甲烷溶液(1mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水和20mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.20g，收率90.9％。MS(ESI)m/z:481.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,2H),7.54(t,J＝1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,3H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),6.90(s,1H),6.44(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.97(s,3H),2.63-2.54(m,2H),2.19-2.11(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.80-1.73(m,2H)。
实施例21：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(21)的合成
Figure BDA0002903137220000381
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶-2-甲酰胺(21A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-吡啶甲酰氯(1.01g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用乙醚和水进行洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体1.10g，收率67.7％。MS(ESI)m/z:272.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.87-8.52(m,2H),8.29-8.07(m,2H),8.07-7.84(m,2H),7.78-7.71(m,1H),4.12(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)吡啶-2-甲酰胺(21B)的合成
将21A(0.25g,0.91mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.51g,9.15mmol)和氯化铵(0.49g,9.15mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:242.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(21)的合成
将上一步制得的21B和三乙胺(0.27g,0.71mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.21g,0.99mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h。加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.25g，收率66.5％。MS(ESI)m/z:416.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm)10.49(s,1H),8.67-8.65(m,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.49-7.40(m,5H),7.35-7.31(m,1H),6.90(s,1H),6.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.99(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.97-1.70(m,4H)。
实施例22：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(22)的合成
Figure BDA0002903137220000391
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶-3-甲酰胺(22A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加吡啶-3-羧酸酰氯(1.01g,6.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用乙醚和水进行洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体1.00g，收率61.5％。MS(ESI)m/z:272.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.40(t,J＝1.7Hz,1H),8.28-8.18(m,2H),8.11-8.08(m,1H),7.95(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)吡啶-3-甲酰胺(22B)的合成
将22A(0.25g,0.91mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.51g,9.15mmol)和氯化铵(0.49g,9.15mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:242.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(22)的合成
将上一步制得的22B和三乙胺(0.27g,0.71mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.21g,0.99mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.23g，收率61.2％。MS(ESI)m/z:416.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm)9.11(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.47-7.40(m,5H),7.36-7.31(m,1H),6.92(s,1H),6.47-6.44(m,1H),3.96(s,3H),2.62-2.56(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.81-1.74(m,2H)。
实施例23：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-6-氯-吡啶-2-甲酰胺(23)的合成
Figure BDA0002903137220000401
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)烟酰胺(23A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.60g,3.57mmol)，三乙胺(1.08g,10.70mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加6-氯-2-吡啶甲酰氯(0.75g,4.28mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用乙醚和水进行洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体0.72g，收率65.5％。MS(ESI)m/z:306.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),8.03(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.10(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)烟酰胺(23B)的合成
将23A(0.20g,0.65mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.36g,6.50mmol)和氯化铵(0.35g,6.50mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:276.0[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-6-氯-吡啶-2-甲酰胺(23)的合成
将上一步制得的23B和三乙胺(0.20g,1.94mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得黄色固体0.20g，收率68.6％。MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.00(s,1H),9.19(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.15-8.10(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.30-7.21(m,2H),3.88(s,3H),2.67-2.63(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.70-1.66(m,4H)。
实施例24：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(24)的合成
Figure BDA0002903137220000411
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(24A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.60g,3.57mmol)，三乙胺(1.08g,10.70mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-氯异烟酸(0.75g,4.28mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用乙醚和水进行洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体0.86g，收率78.3％。MS(ESI)m/z:306.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.28(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-7.66(m,4H),4.00(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(24B)的合成
将24A(0.20g,0.65mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.36g,6.50mmol)和氯化铵(0.35g,6.50mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:276.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(24)的合成
将上一步制得的24B和三乙胺(0.20g,1.94mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.19g，收率65.2％。MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.24(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.45(m,4H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),3.77(s,3H),2.68-2.68(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.72-1.63(m,4H)。
实施例25：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-5-氯吡啶-3-甲酰胺(25)的合成
Figure BDA0002903137220000421
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5-氯吡啶-3-甲酰胺(25A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.30g,1.78mmol)和三乙胺(0.54g,5.35mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加5-氯烟酰氯(0.38g,2.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，分别用水和乙醚进行洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体0.36g，收率65.6％。MS(ESI)m/z:306.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.52(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.13-8.10(m,2H),8.03(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.10(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-5-氯吡啶-3-甲酰胺(25B)的合成
将25A(0.20g,0.65mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.36g,6.50mmol)和氯化铵(0.35g,6.50mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:276.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-5-氯吡啶-3-甲酰胺(25)的合成
将上一步制得的25B和三乙胺(0.20g,1.94mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.19g，收率65.2％。MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s,1H),9.19(s,1H),9.02(s,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),7.51-7.41(m,4H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.27-7.21(m,2H),3.77(s,3H),2.67-2.63(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.70-1.65(m,4H)。
实施例26：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(26)的合成
Figure BDA0002903137220000431
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(26A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.60g,3.57mmol)，三乙胺(1.08g,10.70mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加4-氯吡啶-2-甲酰氯(0.75g,4.28mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用乙醚和水进行洗涤，抽滤，干燥，得黄色固体0.77g，收率70.1％。MS(ESI)m/z:306.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.77(d,J＝5.3Hz,1H),8.68(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),4.10(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(26B)的合成
将26A(0.20g,0.65mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.36g,6.50mmol)和氯化铵(0.35g,6.50mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入30mL乙酸乙酯和50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:276.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯吡啶甲酰胺(26)的合成
将上一步制得的26B和三乙胺(0.20g,1.94mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.21g，收率72.0％。MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.19(s,1H),8.73(d,J＝4.5Hz 1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.45-7.21(m,5H),3.89(s,3H),2.67-2.63(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.68(s,4H)。
实施例27：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)环己甲酰胺(27)的合成
Figure BDA0002903137220000441
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)环己甲酰胺(27A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加环己甲酰氯(1.05g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚进行洗涤，抽滤，干燥，得到白色固体1.23g，收率74.3％。MS(ESI)m/z:277.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.71-2.63(m,1H),1.92-1.70(m,4H),1.65(d,J＝11.8Hz,1H),1.45-1.10(m,5H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)环己甲酰胺(27B)的合成
将27A(0.20g,0.72mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.40g,7.19mmol)和氯化铵(0.38g,7.19mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，滤液减压浓缩后加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:247.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)环己甲酰胺(27)的合成
将上一步制得的27B和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.18g,0.87mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.21g，收率68.9％。MS(ESI)m/z:421.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.13(s,1H),8.82(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.32(m,5H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.76(s,3H),2.68-2.61(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.73-1.65(m,9H),1.42-1.13(m,5H)。
实施例28：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯乙酰胺(28)的合成
Figure BDA0002903137220000451
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)苯乙酰胺(28A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.00g,5.95mmol)和三乙胺(1.81g,17.84mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加苯乙酰氯(1.10g,7.14mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚进行洗涤，抽滤，干燥，得到淡黄色固体1.23g，收率72.3％。MS(ESI)m/z:285.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.76(s,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.36-7.21(m,5H),4.00(s,3H),3.87(s,2H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)苯乙酰胺(28B)的合成
将28A(0.20g,0.70mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.39g,6.99mmol)和氯化铵(0.37g,6.99mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:255.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯乙酰胺(28)的合成
将上一步制得的28B和三乙胺(0.24g,2.34mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.19g,0.94mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.23g，收率68.8％。MS(ESI)m/z:429.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.20(s,1H),9.14(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.37-7.31(m,6H),7.26-7.21(m,2H),7.13(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(s,2H),2.65-2.61(m,2H),1.92(t,J＝6.3Hz,2H),1.65(d,J＝5.1Hz,4H)。
实施例29：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(29)的合成
Figure BDA0002903137220000461
N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(29A)的合成
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(0.37g,2.20mmol)和三乙胺(0.67g,6.60mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1H-吡咯-2-甲酰氯(0.34g,4.28mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，冷却，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，干燥，得到黄色固体0.36g，收率62.6％。MS(ESI)m/z:260.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.90(s,1H),9.13(s,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.99-7.85(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.22-6.20(m,1H),4.02(s,3H)。
N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(29B)的合成
将29A(0.20g,0.77mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.43g,7.66mmol)和氯化铵(0.41g,7.66mmol)，氮气保护下室温反应1h。抽滤，滤液减压浓缩后加入15mL乙酸乙酯和30mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:230.1[M-H]-。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(29)的合成
将上一步制得的29B和三乙胺(0.24g,2.34mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.19g,0.93mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.22g，收率70.1％。MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.63(s,1H),9.18(s,1H),8.88(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.42(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.27-7.21(m,2H),6.95-6.92(m,2H),6.15-6.13(m,1H),3.78(s,3H),2.69-2.63(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.74-1.62(m,4H)。
实施例30：N-(2-甲氧基-4-(1-(3-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(30)的合成
Figure BDA0002903137220000471
1-(3-氯苯基)环戊烷-1-腈(30A)的合成
将NaH(95mg,3.96mmol)溶于5mL DMF中，冰浴冷却，缓慢滴加3-氯苯基乙腈(0.20g,1.32mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.28g,1.32mmol)，室温反应4h，加入50mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色固体0.20g，收率74.1％。MS(ESI)m/z:204.1[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.51-7.41(m,3H),2.47-2.38(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.94-1.85(m,4H)。
1-(3-氯苯基)环戊烷-1-羧酸(30B)的合成
将30A(0.20g,0.97mmol)溶于10mL乙二醇中，加入KOH(0.55g,9.72mmol)，160℃搅拌5h，加入30mL水，稀盐酸中和，乙醚萃取(20mL×5)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得白色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:223.1[M-H]-。
1-(3-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(30C)的合成
将上一步制得的30B溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在冰浴条件下加入草酰氯(0.32g,2.54mmol)，室温反应1h，减压浓缩后投入下一步反应，
N-(2-甲氧基-4-(1-(3-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-3-氯苯甲酰胺(30)的合成
将5B(0.14g,0.51mmol)和三乙胺(0.15g,1.52mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的30C的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.19g，收率77.7％。MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.30(s,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.41-7.30(m,3H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.69-2.64(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.72-1.64(m,4H)。
实施例31：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-3-氯苯甲酰胺(31)的合成
Figure BDA0002903137220000481
1-(4-氟苯基)环戊烷-1-腈(31A)的合成
将NaH(0.15g,6.12mmol)溶于无水DMF(5mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加4-氟苯基乙腈(0.40g,2.04mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.48g,2.24mmol)，室温反应4h，加入25mL水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色液体0.48g，收率94.1％。MS(ESI)m/z:188.1[M-H]-.
1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羧酸(31B)的合成
将31A(0.48g,1.92mmol)溶于10mL乙二醇中，加入KOH(0.65g,11.51mmol)，140℃搅拌5h，加入30mL水，稀盐酸中和，乙醚萃取(20mL×5)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得白色固体0.35g，产率68.6％。MS(ESI)m/z:207.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),1.84-1.54(m,J＝5.2Hz,8H)。
1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羧酰氯(31C)的合成
将31B(0.19g,0.85mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在冰浴条件下加入草酰氯(0.57g,4.46mmol)，室温反应1h，减压浓缩后投入下一步反应，N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(31)的合成
将5B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的31C的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.29g，收率85.9％。MS(ESI)m/z:487.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.26(s,1H),7.98(t,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,5H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.66-2.60(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.69-1.64(m,4H)。
实施例32：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-3-氯苯甲酰胺(32)的合成
Figure BDA0002903137220000491
1-(4-溴苯基)环戊烷-1-腈(32A)的合成
将NaH(0.15g,6.12mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加4-溴苯基乙腈(0.40g,2.04mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.48g,2.24mmol)，室温反应4h，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色液体0.48g，收率94.1％。MS(ESI)m/z:248.0[M-H]-。
1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酸(32B)的合成
将32A(0.48g,1.92mmol)溶于10mL乙二醇中，加入KOH(0.65g,11.51mmol)，140℃搅拌5h，加入30mL水，稀盐酸中和，乙醚萃取(20mL×5)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得白色固体0.35g，收率68.6％。MS(ESI)m/z:267.0[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),1.84-1.54(m,J＝5.2Hz,8H)。
1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酰氯(32C)的合成
将32B(0.19g,0.85mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在冰浴条件下加入草酰氯(0.57g,4.46mmol)，室温反应1h，减压浓缩后投入下一步反应，N-(2-甲氧基-4-(1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(32)的合成
将5B(0.18g,0.51mmol)和三乙胺(0.20g,1.95mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的32C的无水二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌3h，将反应液减压浓缩，加入50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.23g，收率67.6％。MS(ESI)m/z:525.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.24(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J＝4.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.67-2.56(m,J＝12.0Hz,2H),1.97-1.85(m,J＝11.6Hz,2H),1.82-1.68(m,4H)。
实施例33：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-3-氯苯甲酰胺(33)的合成
Figure BDA0002903137220000501
将5B(0.18g,0.65mmol)和三乙胺(0.19g,1.63mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.19g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.22g，收率70.0％。MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.26(s,1H),7.98(t,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,5H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.66-2.60(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.69-1.64(m,4H)。
实施例34：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟苯甲酰胺(34)的合成
Figure BDA0002903137220000502
将2B(0.18g,0.69mmol)和三乙胺(0.21g,2.07mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.20g,0.83mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.20g，收率61.9％。MS(ESI)m/z:467.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)9.17(d,J＝15.4Hz,1H),8.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.46(m,1H),7.39(s,3H),7.33(d,J＝6.7Hz,2H),7.19(t,J＝10.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.58-6.46(m,1H),3.95(s,3H),2.64-2.51(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.01-1.80(m,4H)。
实施例35：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-氯苯甲酰胺(35)的合成
Figure BDA0002903137220000511
将3B(0.18g,0.65mmol)和三乙胺(0.20g,1.95mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.19g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.21g，收率66.8％。MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.51(s,1H),8.45-8.36(m,1H),7.78(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.34(m,6H),7.28(s,1H),6.85(s,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.91(d,J＝2.4Hz,3H),2.57(dd,J＝12.7,6.4Hz,2H),2.08(dd,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.91(d,J＝7.0Hz,2H),1.75(d,J＝4.5Hz,2H)。
实施例36：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(36)的合成
Figure BDA0002903137220000512
将15B(0.20g,0.68mmol)和三乙胺(0.21g,2.04mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.20g,0.81mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.21g，收率61.7％。MS(ESI)m/z:501.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.56(d,J＝3.9Hz,1H),9.21(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.83-7.64(m,2H),7.46-7.36(m,5H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.67-2.54(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.76-1.51(m,4H)。
实施例37：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(37)的合成
Figure BDA0002903137220000521
将16B(0.18g,0.53mmol)和三乙胺(0.16g,1.59mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.15g,0.64mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕后室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.19g，收率65.6％。MS(ESI)m/z:545.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.55(d,J＝4.0Hz,1H),9.21(s,1H),7.83(dd,J＝12.8,7.6Hz,2H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,5H),7.31-7.13(m,2H),3.78(s,3H),2.60(d,J＝11.8Hz,2H),1.90(d,J＝11.7Hz,2H),1.76-1.55(m,4H)。
实施例38：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺(38)的合成
Figure BDA0002903137220000522
将化合物23B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.16mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.21g,086mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.25g，收率71.7％。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.99(s,1H),9.22(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝4.4Hz,2H),7.79(p,J＝4.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(s,4H),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.67-2.54(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.73-1.54(m,4H)。
实施例39：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(39)的合成
Figure BDA0002903137220000531
将化合物24B(0.10g,0.36mmol)和三乙胺(0.11g,1.08mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.10g,0.40mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.12g，收率68.8％。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.26(s,1H),8.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.57-7.33(m,7H),7.24(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H),1.67(s,4H)。
实施例40：N-(2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(40)的合成
Figure BDA0002903137220000532
将26B(0.07g,0.25mmol)和三乙胺(0.076g,0.76mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.073g,0.30mmol)的无水二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌3h，加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.06g，收率50.0％。MS(ESI)m/z:482.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.40(s,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,3H),7.30(s,1H),6.85(s,1H),6.54(s,1H),3.99(s,3H),2.58(s,2H),2.10(s,2H),1.79-1.86(m,4H)。
实施例41：N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(41)的合成
Figure BDA0002903137220000541
1-(2-吡啶)-环戊烷甲腈(41A)的合成
将NaH(0.12g,5.08mmol)溶于DMF(8mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加2-吡啶乙腈(0.20g,1.69mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.44g,2.03mmol)，室温反应2h后加入5mL水淬灭。加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色液体0.25g，收率86.2％。MS(ESI)m/z:171.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.61-8.59(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),2.38-2.26(m,4H),1.91-1.86(m,4H)。
1-(2-吡啶)-环戊烷-1-羧酸(41B)的合成
将41A(0.15g,0.87mmol)溶于浓盐酸(4mL)中，封管中100℃搅拌8h后，加入10mL甲苯，减压浓缩，得淡黄色固体0.23g，产率100％。MS(ESI)m/z:190.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ(ppm)8.67(d,J＝5.9Hz,1H),8.54(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(t,J＝6.8Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.22(m,2H),1.82(m,4H)。
N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯-苯甲酰胺(41)的合成
将HATU(0.79g,1.05mmol)、41B(0.2g,2.08mmol)和N,N,-二异丙基乙胺(0.27g,2.09mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应30mins后将5B(0.3g,1.10mmol)加入反应液中，室温反应10h，加入乙酸乙酯(15mL×5)，水(2mL)和饱和食盐水(40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化。得到白色固体0.27g，收率58.5％。MS(ESI)m/z:448.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.58(s,1H),9.31(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.40(m,4H),7.32-7.21(m,2H),3.77(s,3H),3.50-3.44(m,2H),2.21(d,J＝11.9Hz,2H),1.68(s,4H)。
实施例42：N-(2-甲氧基-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺
Figure BDA0002903137220000551
2-(5-氯吡啶-2-基)-2-氰基乙酸叔丁酯(42A)的合成
将NaH(0.32g,13.51mmol)溶于DMSO(15mL)中，加入氰乙酸叔丁酯(1.05g,7.42mmol)，室温搅拌3h，在冰浴条件下缓慢加入2,5-二氯吡啶(1.00g,6.76mmol)，120℃反应6h，冷却，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液中，有棕色固体析出，抽滤，分别用水和冷乙醇洗涤，得到亮黄色固体0.85g，收率82.5％。MS(ESI)m/z:251.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.7Hz,1H),1.48(s,9H)。
2-(5-氯吡啶-2-基)乙腈(42B)的合成
将42A(0.85g,3.36mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入对甲基苯磺酸(0.29g,1.68mmol)，回流6h，冷却，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色油状物0.45g，收率87.7％，MS(ESI)m/z:151.0[M-H]-。
1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-腈(42C)的合成
将NaH(0.19g,7.86mmol)溶于DMF(8mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加42B(0.40g,2.62mmol)的DMF溶液，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.68g,3.15mmol)，室温反应2h，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色液体0.45g，收率83.1％，MS(ESI)m/z 205.1[M-H]-。
1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酸(42D)的合成
将42C(0.16g,0.77mmol)溶于浓盐酸(4mL)中，封管中90℃搅拌6h，用碳酸氢钠调pH至中性，用二氯甲烷(15×5)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到淡黄色油状物0.17g，MS(ESI)m/z:224.1[M-H]-。
1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰氯(42E)的合成
将42D(0.15g,0.66mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，加1滴DMF，在冰浴条件下加入草酰氯(0.29g,2.27mmol)，室温反应1h，减压浓缩，直接投入下一步反应。N-(2-甲氧基-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(42)的合成
将5B(0.15g,0.54mmol)和三乙胺(0.16g,1.63mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的42E的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.16g，收率60.9％。MS(ESI)m/z:482.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝2.2Hz,2H),8.37(d,J＝9.5Hz,2H),7.86(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),6.68(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.69-2.61(m,2H),2.34-2.23(m,3H),1.90-1(m,3H),1.79-1.61(m,3H)。
实施例43：N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(43)的合成
Figure BDA0002903137220000561
1-(3-吡啶)-环戊烷甲腈(43A)的合成
将NaH(0.12g,5.08mmol)溶于DMF(8mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加3-吡啶乙腈(0.21g,1.69mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(0.43g,2.03mmol)，室温反应2h，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色液体0.24g，收率82.8％。MS(ESI)m/z:171.1[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.1,2.6,1.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.1,4.8,0.9Hz,1H),2.49-2.43(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.92-1.88(m,4H)。
1-(3-吡啶)-环戊烷-1-羧酸(43B)的合成
将43A(0.24g,1.39mmol)溶于乙二醇(6mL)中，加入KOH(0.78g,13.93mmol)，160℃下反应8h。加入50mL水，稀盐酸调节pH至5，乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体0.19g，产率82.6％。MS(ESI)m/z:190.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.72(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.50-2.43(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.90-1.86(m,4H)。N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(43)的合成
将HATU(0.20g,0.53mmol)，43B(0.06g,0.31mmol)和N,N,-二异丙基乙胺(0.081g,0.63mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应30min，将5B(0.19g,0.69mmol)加入反应液中，N2保护下室温反应10h，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.10g，收率71.4％。MS(ESI)m/z:448.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.57(s,1H),9.32(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.58-7.47(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.22(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),2.72-2.64(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.80-1.58(m,4H)。
实施例44：N-(2-甲氧基-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(44)的合成
Figure BDA0002903137220000571
1-(6-氯吡啶-3-基)环戊烷-1-腈(44A)的合成
将NaH(0.38g,15.73mmol)溶于DMF(12mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加2-氯-5-吡啶乙腈(0.80g,5.24mmol)，搅拌0.5h，加入1,4-二溴丁烷(1.46g,6.29mmol)，室温反应2h，加入70mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×6)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得淡黄色液体0.84g，收率77.8％。MS(ESI)m/z:205.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),7.76(d J＝8.2,2.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),2.74-2.44(m,2H),2.28-1.94(m,6H)。
1-(6-氯吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酸(44B)的合成
将44A(0.4g,1.94mmol)溶于乙醇(6mL)中，加入KOH(0.43g,7.74mmol)，100℃下反应过夜。将反应液减压浓缩，加入5mL水和5mL稀盐酸(1M)调节pH至5，抽滤，滤饼用乙醚(2mL)打浆，抽滤，得淡黄色固体0.27g，产率61.4％。MS(ESI)m/z:224.1[M-H]-。N-(2-甲氧基-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯-苯甲酰胺(44)的合成
将HATU(0.11g,0.29mmol)、44B(0.1g,0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17g,1.33mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应30min，加入5B(0.13g,0.47mmol)，室温反应10h，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.16g，收率57.1％。MS(ESI)m/z:482.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝12.0Hz,2H),8.26(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.63(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(d,J＝10.5Hz,1H),3.96(s,3H),2.60-2.51(m,J＝6.3Hz,2H),2.15-2.06(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。
实施例45：N-(2-甲氧基-4-(2-苯基丙酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(45)的合成
Figure BDA0002903137220000581
将5B(0.20g,0.73mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加2-苯基丙酰氯(0.15g,0.87mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.16g，收率71.1％。MS(ESI)m/z:407.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),9.61(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.42-7.33(m,4H),7.27-7.23(m,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.84(q,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46：N-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(46)的合成
Figure BDA0002903137220000582
将HATU(0.38g,1.28mmol)、2-甲基-2-苯基丙酸(0.11g,0.67mmol)和N,N,-二异丙基乙胺(0.17g,1.34mmol)溶于无水DMF(7mL)中，室温反应30min，加入5B(0.20g,0.70mmol)，室温反应10h，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.39g，收率75.0％。MS(ESI)m/z:421.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.58(s,1H),9.13(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.28-7.25(m,2H),3.77(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例47：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(47)的合成
Figure BDA0002903137220000591
将5B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环丙烷甲酰氯(0.16g,0.87mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.21g，收率69.0％。MS(ESI)m/z:419.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.12(s,1H),7.99(t,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.45-7.36(m,5H),7.32-7.27(m,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.76(s,3H),1.47(q,J＝4.2Hz,2H),1.13(q,J＝4.3Hz,2H)。
实施例48：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环丁烷-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(48)的合成
Figure BDA0002903137220000592
1-苯基环丁烷-1-腈(48A)的合成
将NaH(1.02g,42.68mmol)溶于DMF(15mL)中，在0℃下缓慢滴加苯乙腈(2.00g,17.07mmol)，搅拌0.5h，加入1,3-二溴丙烷(3.45g,17.07mmol)，室温反应4h，加入30mL乙酸乙酯和100mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到无色油状物2.35g，收率87.6％，MS(ESI)m/z:156.1[M-H]-。
1-苯基环丁烷-1-甲酸(48B)的合成
将48A(0.50g,3.18mmol)溶于乙二醇(10mL)中，加入KOH(1.78g,31.80mmol)，160℃搅拌5h，加入80mL水，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.53g，收率94.6％。MS(ESI)m/z:175.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm)7.39-7.33(m,2H),7.30-7.26(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.63-2.51(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.96-1.85(m,1H)。
1-苯基环丁烷-1-甲酰氯(48C)的合成
将48B(0.20g,1.13mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，加1滴DMF，在冰浴条件下加入草酰氯(0.58g,4.54mmol)，室温反应1h，减压浓缩后直接投入下一步反应。N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环丁烷-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(48)的合成
将5B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的48C的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.23g，收率73.2％。MS(ESI)m/z:433.1[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.60(s,1H),9.46(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),3.78(s,3H),2.90-2.83(m,2H),.2.50-2.45(m,2H),1.90-1.78(m,2H)。
实施例49：N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环己烷-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(49)的合成
Figure BDA0002903137220000601
1-苯基环己烷-1-腈(49A)的合成
将NaH(2.05g,85.36mmol)溶于DMF(10mL)中，在0℃下缓慢滴加苯乙腈(2.00g,17.07mmol)，搅拌0.5h，加入1,5-二溴戊烷(3.93g,17.07mmol)，室温反应4h，加入80mL水，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到无色油状物2.83g收率89.5％，MS(ESI)m/z:184.1[M-H]-。1-苯基环己烷-1-甲酸(49B)的合成
将49A(1.30g,7.02mmol)溶于乙二醇(15mL)中，加入KOH(3.94g,70.17mmol)，160℃搅拌5h，加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体1.12g，收率78.1％。MS(ESI)m/z:203.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.29-7.10(m,1H),2.34(dd,J＝12.6,4.5Hz,2H),1.66-1.56(m,5H),1.51-1.35(m,2H),1.28-1.22(m,1H)。
1-苯基环己烷-1-甲酰氯(49C)的合成
将49B(0.20g,0.98mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加1滴DMF，在冰浴条件下加入草酰氯(0.49g,3.92mmol)，室温反应1h，减压浓缩后投入下一步反应。
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环己烷-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(49)的合成
将5B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加上一步制得的49C的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.23g，收率68.7％。MS(ESI)m/z:463.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.15(s,1H),7.99(t,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.22(m,2H),3.77(s,3H),2.56(d,J＝13.6Hz,2H),1.76(t,J＝12.0Hz,2H),1.66-1.50(m,5H),1.30(d,J＝12.0Hz,1H)。
实施例50：N-(2-甲氧基-4-(-2,2-二苯基乙酰氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(50)的合成
Figure BDA0002903137220000611
将5B(0.20g,0.72mmol)和三乙胺(0.22g,2.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加二苯基乙酰氯(0.19g,0.87mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.23g，收率67.6％。MS(ESI)m/z:471.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.50(s,1H),9.63(s,1H),8.00(t,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.57-7.53(m,3H),7.40-7.34(m,8H),7.29-7.25(m,2H),7.17(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.18(s,1H),3.79(s,3H)。
实施例51：N-(3-甲氧基-4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-1-萘酰胺(51)的合成
Figure BDA0002903137220000621
将5B(0.25g,0.90mmol)和三乙胺(0.27g,2.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢滴加1-萘甲酰氯(0.21g,1.08mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到白色固体0.28g，收率72.0％。MS(ESI)m/z:429.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.61(s,1H),9.67(s,1H),8.24-8.21(m,1H),8.11-8.03(m,3H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.68-7.54(m,6H),7.41-7.37(m,1H),3.84(s,3H)。
实施例52：N-(3-甲氧基-4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(52)的合成
Figure BDA0002903137220000622
将5B(0.25g,0.9mmol)和三乙胺(0.27g,2.71mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，在0℃下缓慢滴加喹啉-4-甲酰氯(0.21g,1.08mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到白色固体0.32g，收率82.0％。MS(ESI)m/z:430.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),9.69(s,1H),9.06(d,J＝4.3Hz,1H),8.20-8.13(m,2H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(t,J＝7.3Hz,1H),7.78-7.53(m,6H),7.37(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例53：N-(3-甲氧基-4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺(53)的合成
Figure BDA0002903137220000631
6-氟喹啉-2,4-二羧酸(53A)的合成
将5-氟吲哚-2,3-二酮(0.20g,1.21mmol)和丙酮酸钠(0.17g,1.57mmol)溶于水(10mL)中，加入NaOH(0.29g,7.27mmol)回流反应5h，冷却，稀盐酸调pH至3～4，抽滤，得到棕色固体0.24g，收率92.3％。MS(ESI)m/z:234.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.56(s,1H),10.71(s,1H),8.56(d,J＝11.0Hz,2H),8.32(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),7.86(td,J＝8.7,2.9Hz,1H)。
6-氟喹啉-4-羧酸(53B)的合成
将53A(0.30g,1.28mmol)溶于水(8mL)中，200℃封管反应3h，稀盐酸调pH至3～4，抽滤，得到深棕色固体0.24g，收率98％。MS(ESI)m/z:190.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.08(d,J＝4.7Hz,1H),8.84(s,1H),8.09(dd,J＝34.6,6.9Hz,2H),7.87(d,J＝6.6Hz,1H)。
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺(53)的合成
将53B(0.20g,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.09mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24g,1.26mmol)和1-羟基苯并三唑(0.17g,1.26mmol)，0℃搅拌1h。加入化合物5B(0.29g,1.05mmol)，室温反应过夜，加入20mL乙酸乙酯和80mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.35g，收率74.4％。MS(ESI)m/z:450.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.84(s,1H),9.69(s,1H),9.07(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.98-7.88(m,2H),7.87-7.74(m,2H),7.72-7.61(m,3H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例54：N-(3-甲氧基-4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-6-氯喹啉-4-甲酰胺(54)的合成
Figure BDA0002903137220000641
将6-氯喹啉-4-甲酰氯(0.20g,0.96mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.25g,1.93mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g,1.16mmol)和1-羟基苯并三唑(0.25g,1.16mmol)，0℃搅拌1h，加入5B(0.27g,0.96mmol)，室温反应过夜，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.35g，收率77.9％。MS(ESI)m/z:466.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.87(s,1H),9.70(s,1H),9.10(d,J＝4.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.97-7.79(m,3H),7.68-7.54(m,4H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例55：N-(3-甲氧基-4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺(55)的合成
Figure BDA0002903137220000642
将HATU(0.39g,1.02mmol)、1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(0.12g,0.68mmol)和N,N,-二异丙基乙胺(0.18g,1.36mmol)溶于无水DMF(10mL)中，室温反应30min，将5B(0.20g,0.70mmol)加入反应液中，室温反应10h，加入35mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得到白色固体0.19g，收率51.4％。MS(ESI)m/z 435.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),9.62(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),7.18(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.12(s,4H),3.88(t,J＝10.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.85-2.67(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.67(d,J＝9.9Hz,1H)。
实施例56：N-(4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺)苯基)-3-氯苯甲酰胺(56)的合成
Figure BDA0002903137220000651
4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯(56A)的合成
将4-叔丁氧基甲酰氨基苯胺(0.12g,0.56mmol)和三乙胺(0.17g,1.73mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.14g,0.69mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后直接投入下一步，MS(ESI)m/z:379.2[M-H]-。
N-(4-氨基苯基)-1-苯基环戊烷-1-甲酰胺(56B)的合成
将化合物56A(0.20g,0.53mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌1h，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩后直接投入下一步，MS(ESI)m/z:279.2[M-H]-。
N-(4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺)苯基)-3-氯苯甲酰胺(56)的合成
将上一步制得的56B和三乙胺(0.16g,1.61mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.11g,0.64mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.17g，收率75.9％。MS(ESI)m/z:417.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),9.42(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.32(m,6H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.60(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.76-1.59(m,4H)。
实施例57：N-(2-甲基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(57)的合成
Figure BDA0002903137220000652
N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(57A)的合成
将2-甲基-4-硝基苯胺(0.50g,3.29mmol)和三乙胺(0.67g,6.57mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.63g,3.61mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，回流搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.73g，收率76.0％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-。
N-(2-甲基-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(57B)的制备
57A(0.20g,0.69mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.38g,6.88mmol)和氯化铵(0.37g,6.88mmol)，氮气保护下室温反应1h，抽滤，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:259.1[M-H]-。
N-(2-甲基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(57)的合成
将上一步制得的57B和三乙胺(0.21g,2.07mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.16g,0.76mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.18g，收率60.2％。MS(ESI)m/z:431.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),9.13(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.29(m,6H),7.19(dd,J＝20.5,7.8Hz,2H),2.67-2.56(m,2H),2.14(s,3H),1.95-1.86(m,2H),1.65(d,J＝5.5Hz,5H)。
实施例58：N-(2-氟-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(58)的合成
Figure BDA0002903137220000661
N-(2-氟-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(58A)的合成
将2-氟-4-硝基苯胺(0.50g,3.2mmol)和三乙胺(0.65g,6.41mmol)溶于无水四氢呋喃(14mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.62g,3.52mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)，回流搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.57g，收率71.3％，MS(ESI)m/z:293.0[M-H]-。
N-(2-氟-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(58B)的合成
将58A(0.20g,0.68mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.38g,6.80mmol)和氯化铵(0.36g,6.80mmol)，氮气保护下室温反应2h，用硅藻土抽滤，减压浓缩，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:263.0[M-H]-。N-(2-氟-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(58)的合成
将上一步制得的58B和三乙胺(0.14g,1.36mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.17g,0.82mmol)的无水二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.24g，收率80.0％。MS(ESI)m/z:435.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),9.42(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.32(m,6H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.60(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.76-1.59(m,4H)。
实施例59：N-(2-氰基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(59)的合成
Figure BDA0002903137220000671
N-(2-氰基-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(59A)的合成
将2-氰基-4-硝基苯胺(0.50g,3.06mmol)，三乙胺(0.62g,6.13mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.59g,3.37mmol)的无水四氢呋喃溶液(4mL)，回流搅拌16h，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.64g，收率70.0％。MS(ESI)m/z:300.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.80(p,J＝3.6,3.2Hz,1H),8.59-8.55(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.84(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.65(q,J＝7.9Hz,1H)。
N-(2-氰基-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(59B)的合成
将59A(0.16g,0.53mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(12mL)中，加入铁粉(0.30g,5.30mmol)和氯化铵(0.28g,5.30mmol)，氮气保护下室温反应3h，抽滤，减压浓缩，加入70mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:270.1[M-H]-。
N-(2-氰基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(59)的合成
将上一步制得的59B和三乙胺(0.10g,1.03mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.13g,0.62mmol)的无水二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌5h，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.18g，收率78.0％。MS(ESI)m/z:442.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.62(s,1H),9.53(s,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.54-7.30(m,5H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),2.69-2.57(m,2H),2.03-1.88(m,2H),1.79-1.59(m,4H)。
实施例60：N-(2-羟基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(60)的合成
Figure BDA0002903137220000681
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(60A)的合成
将2-羟基-4-硝基苯胺(0.50g,3.24mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.57g,3.24mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(5mL)，回流搅拌3h，减压浓缩，分别用水和乙醚洗涤，抽滤，得淡黄色固体0.86g，收率90.6％，MS(ESI)m/z:291.0[M-H]-。
N-(2-羟基-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(60B)的合成
将60A(0.20g,0.68mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(20mL)中，加入铁粉(0.38g,6.80mmol)和氯化铵(0.36g,6.80mmol)，氮气保护下室温反应2h，抽滤，减压浓缩，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:261.1[M-H]-。
N-(2-羟基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(60)的合成
将上一步制得的60B和三乙胺(0.14g,1.36mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.17g,0.75mmol)的无水二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.21g，收率70.5％。MS(ESI)m/z:433.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,2H),9.11(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.28(m,6H),7.23(t,J＝7.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),2.64(d,J＝12.0Hz,2H),1.92(d,J＝10.8Hz,2H),1.67(s,4H)。
实施例61：N-(2-乙氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(61)的合成
Figure BDA0002903137220000691
2-乙氧基-4-硝基苯胺(61A)的合成
将2-氨基-5-硝基苯酚(0.50g,3.24mmol)和碘乙烷(0.61g,3.89mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入K2CO3(2.24g,16.22mmol)，100℃下反应4h，加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化，得到黄色固体0.55g，产率93.2％。MS(ESI)m/z:181.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(s,2H),4.14-4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
N-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺(61B)的合成
将61A(0.50g,2.74mmol)，三乙胺(0.83g,8.23mmol)溶于无水四氢呋喃(14mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.58g,3.29mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)，回流搅拌过夜，减压浓缩，加入10mL水，抽滤，乙醚洗涤，得淡黄色固体0.54g，收率61.4％。MS(ESI)m/z:319.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.00-7.80(m,4H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),4.31-4.24(q,J＝6.9Hz,2H),1.44-1.40(t,J＝6.7Hz,3H)。
N-(2-乙氧基-4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺(61C)的合成
将61B(0.30g,0.94mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(10mL)中，加入铁粉(0.63g,11.22mmol)和氯化铵(0.60g,11.22mmol)，氮气保护下室温反应2h，抽滤，减压浓缩，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-。
N-(2-乙氧基-4-(1-苯基环戊基-1-甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(61)的合成
将上一步制得的61C和三乙胺(0.28g,2.79mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(0.23g,1.11mmol)的无水二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌3h，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.28g，收率65.1％。MS(ESI)m/z:461.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),8.34(s,J＝8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.32(m,6H),6.87(s,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),2.57(q,J＝6.7Hz,2H),2.20-2.07(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例62：N-(5-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(62)的合成
Figure BDA0002903137220000701
N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(62A)的合成
将3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(0.20g,1.44mmol)溶于无水吡啶(15mL)中，在0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.28g,1.58mmol)的无水吡啶溶液(3mL)，滴毕于100℃下搅拌5h，冷却至室温，加入150mL水，抽滤，用水洗涤，得白色固体0.32g，收率80.0％。MS(ESI)m/z:276.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.80(p,J＝3.6,3.2Hz,1H),8.60-8.55(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.84(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.65(q,J＝7.9Hz,1H)。
N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(62B)的合成
将62A(0.2g,0.72mmol)溶于无水甲醇:无水四氢呋喃＝1:1(10mL)中，加入0.12g10％钯碳，向反应体系中通入氢气，室温反应，抽滤，减压浓缩，得淡黄色固体，直接投入下一步反应，MS(ESI)m/z:246.1[M-H]-。
N-(5-(1-(苯基环戊烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(62)的合成
将1-苯基环戊烷-1-羧酸(0.14g,0.73mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.41g,1.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19g,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中，冰浴下搅拌30min，加入上一步制得的62B，在氮气保护下40℃下反应过夜，将反应液倒入60mL水中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和稀盐酸(0.5M)溶液洗涤3次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.23g，收率76.7％。MS(ESI)m/z:418.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.43(s,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.27-7.23(m,1H),2.68-2.62(m,2H),1.98-1.92(m,J＝13.8,6.5Hz,2H),1.73-1.64(m,4H)。
实施例63：N-(5-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(63)的合成
Figure BDA0002903137220000711
将1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酸(0.14g,0.73mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.41g,1.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19g,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中，冰浴下搅拌30min，加入62B(0.18g,0.73mmol)，在氮气保护下40℃下反应过夜，将反应液倒入60mL水中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和稀盐酸(0.5M)溶液洗涤3次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，制得白色固体0.29g，收率87.8％。MS(ESI)m/z:452.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.42(s,1H),8.61(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.27-7.23(m,1H),2.68-2.62(m,2H),1.96-1.93(m,J＝13.8,6.5Hz,2H),1.73-1.62(m,4H)。
实施例64：N-(3-甲氧基-5-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(64)的合成
Figure BDA0002903137220000721
2-氨基-3-甲氧基-5-硝基吡啶(64A)的合成
将2-氨基-3-甲氧基吡啶(0.20g,1.61mmol)溶于浓硫酸(5mL)中，在-20℃下缓慢滴加6滴发烟硝酸，-5℃下反应30min，反应液倒入冰水中，氢氧化钠溶液调pH到9～10，抽滤，得黄色固体0.21g，收率77.1％。MS(ESI)m/z:170.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),5.56(s,2H),3.97(s,3H)。
N-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(64B)的合成
将64A(0.23g,1.36mmol)溶于无水吡啶(8mL)中，0℃下缓慢滴加3-氯苯甲酰氯(0.36g,2.04mmol)，室温反应3h，将反应液倒入冰水中，抽滤，得到黄色固体0.36g，收率86.0％。MS(ESI)m/z:308.0[M+H]+。
N-(3-甲氧基-5-氨基基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(64C)的合成
将64B(0.21g,0.68mmol)溶于乙醇:水＝5:1的混合溶液(18mL)中，加入锌粉(0.33g,3.36mmol)和氯化铵(0.18g,3.37mmol)，氮气保护下室温反应2h，抽滤，减压浓缩，加入60mL水和30mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得棕黄色固体，直接投入下一步，MS(ESI)m/z:278.1[M+H]+。
N-(3-甲氧基-5-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(64)的合成
将上一步制得的64C和三乙胺(0.19g,1.63mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.19g,0.78mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h，加入50mL水，分出有机层，水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.22g，收率70.0％。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.26(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,5H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.66-2.61(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.69-1.65(m,4H)。
实施例65：N-(3-甲氧基-6-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)吡啶-3-基)-3-氯-苯甲酰胺(65)的合成
Figure BDA0002903137220000731
参照实施例64的方法，由3-氨基-4-甲氧基吡啶制得白色固体。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s,1H),9.26(s,1H),8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.71-8.68(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,5H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.66-2.61(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.68-1.64(m,4H)。
实施例66：N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(66)的合成
Figure BDA0002903137220000732
2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酸甲酯(66A)的合成
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.70g,9.38mmol)和三乙胺(2.85g,28.15mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-苯基环戊烷-1-羧酰氯(2.06g,9.85mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，室温反应3h，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体3.10g，收率94.5％。MS(ESI)m/z:354.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.41(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.27-7.23(m,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.60(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.72-1.62(m,4H)。
2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酸(66B)的合成
将66A(3.10g,8.77mmol)溶于甲醇:四氢呋喃＝1:1的混合溶液(20mL)中，加入氢氧化锂(1.05g,43.86mmol)，常温反应3h，减压浓缩，稀盐酸(1M)调pH至3～4，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得白色固体2.98g，收率100％。MS(ESI)m/z:338.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.38(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.29-7.23(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.67-2.56(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.75-1.58(m,4H)。
N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(66)的合成
将66B(0.20g,0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15g，1.18mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.14g,0.71mmol)和1-羟基苯并三唑(94mg,0.71mmol)，0℃搅拌1h，加入3-氯苯胺(75mg,0.59mmol)，室温反应过夜，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.20g，收率75.6％。MS(ESI)m/z:449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s,1H),9.43(s,1H),7.95(t,J＝2.4Hz,1H),7.68-7.58(m,3H),7.43-7.34(m,6H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.12(m,1H),3.90(s,3H),2.67-2.61(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.75-1.62(m,4H)。
实施例67：N-(4-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(67)的合成
Figure BDA0002903137220000741
将66B(0.20g,0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15g，1.18mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.14g,0.71mmol)和1-羟基苯并三唑(94mg,0.71mmol)，0℃搅拌1h，加入4-氯苯胺(75mg,0.59mmol)，室温反应过夜，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到白色固体0.18g，收率68.0％。MS(ESI)m/z:447.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.04(s,1H),9.42(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.34(m,7H),7.27-7.23(m,1H),3.89(s,3H),2.67-2.61(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.72-1.60(m,4H)。
实施例68：N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(68)的合成
Figure BDA0002903137220000751
2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(68A)的合成
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.60g,3.31mmol)，三乙胺(1.01g,9.93mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰氯(0.97g,3.97mmol)的无水二氯甲烷溶液(5mL)，室温反应3h，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体1.18g，收率92.0％。MS(ESI)m/z:386.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,3H),7.39-7.28(m,2H),3.75(d,J＝9.8Hz,6H),2.60(d,J＝11.3Hz,2H),1.93(d,J＝11.1Hz,2H),1.68(s,4H)。
2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸(68B)的合成
将68A(0.40g,1.03mmol)溶于甲醇:四氢呋喃＝1:1的混合溶液(10mL)中，加入氢氧化锂(0.12g,5.16mmol)，50℃下反应4h。减压浓缩，加入60mL水和4mL稀盐酸(1M)调pH至3～4，加入乙酸乙酯(15mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得到白色固体0.33g，产率84.6％，MS(ESI)m/z:372.1[M-H]-。
N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(68)的合成
将68B(0.33g,0.88mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.23g,1.77mmol)溶于DMF(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g,1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(0.14g,1.06mmol)，0℃搅拌1h，加入3-氯苯胺(0.11g,0.88mmol)，45℃反应过夜，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.36g，收率84.0％。MS(ESI)m/z:483.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.44(s,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝11.7,8.3Hz,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(s,4H),7.35(t,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.61(q,J＝5.0Hz,2H),1.94(d,J＝11.6Hz,2H),1.76-1.58(m,4H)。
实施例69：N-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(69)的合成
Figure BDA0002903137220000761
将68B(0.33g,0.88mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.23g,1.77mmol)溶于DMF(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g,1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(0.14g,1.06mmol)，0℃搅拌1h，加入2-氨基-6-氯吡啶(0.11g,0.88mmol)，45℃反应过夜，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL×7)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.34g，收率79.4％。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.64(s,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝11.7,8.3Hz,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(s,3H),7.35(t,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.61(q,J＝5.0Hz,2H),1.94(d,J＝11.6Hz,2H),1.66-1.58(m,4H)。
实施例70：N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(70)的合成
Figure BDA0002903137220000762
4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(70A)的合成
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.60g,3.31mmol)，三乙胺(1.01g,9.93mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，在0℃下缓慢滴加42E(0.97g,3.97mmol)的无水二氯甲烷溶液(5mL)，室温反应3h，减压浓缩，加入50mL水，2mL稀盐酸(1M)调节pH至7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体1.16g，收率90.4％。MS(ESI)m/z:389.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,3H),7.39-7.28(m,2H),3.75(d,J＝9.8Hz,6H),2.60(d,J＝11.3Hz,2H),1.93(d,J＝11.1Hz,2H),1.68(s,4H)。4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸(70B)的合成
将70A(0.40g,1.03mmol)溶于甲醇:四氢呋喃＝1:1的混合溶液(10mL)中，加入氢氧化锂(0.12g,5.16mmol)，50℃下反应4h。减压浓缩，加入60mL水和4mL稀盐酸(1M)调pH至3～4，加入乙酸乙酯(15mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得到白色固体0.31g，产率79.5％，MS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
N-(3-氯苯基)-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯甲酰胺(70)的合成
将70B(0.33g,0.88mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.23g,1.77mmol)溶于DMF(15mL)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g,1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(0.14g,1.06mmol)，0℃搅拌1h，加入3-氯苯胺(0.11g,0.88mmol)，45℃反应过夜，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL×7)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得白色固体0.33g，收率77.0％。MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.44(s,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(s,3H),7.35(t,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.61(q,J＝5.0Hz,2H),1.94-1.88(m,2H),1.76-1.57(m,4H)。
实施例71：基于HeLa细胞的IDO1抑制活性测试
1、实验材料和主要仪器
HeLa细胞株：ATCC，离心机：Eppendorf(CHINA)，电热恒温鼓风干燥箱(DHG-924385-Ⅲ)：上海新苗医疗器械制造有限公司，乙酸(冰醋酸)：南京化学试剂股份有限公司，三氟乙酸：上海凌峰化学试剂有限公司，电子天平：Sartorius，对二甲氨基苯甲醛(CAS：100-10-7)：Aladdin，Recombinant Human IFN-γ(Catalog#AF-300-02)：PEPROTECH。
2、实验方法
从ATCC购买的HeLa细胞保存在最低基础培养基(2mM L-谷氨酰胺和调成含有1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙铜酸钠和10％胎牛血清的Earle氏BSS)中。在37℃下将HeLa细胞保存在提供5％CO2的控湿培养箱中。实验设置空白组、模型组组(IFN-γ+L-色氨酸)和加药组(IFN-γ+L-色氨酸+受试化合物)。
按5×103细胞/孔的密度将HeLa细胞接种在96孔培养板中，并培养过夜。第二天，含有IFN-γ(终浓度100ng/mL)、L-色氨酸(终浓度100μM)和化合物的系列稀释液(总体积200μL培养基)加给细胞。温育24h后将140μL上清液/孔移至新的96孔板中，加入10μL6.1mol/L的三氯乙酸，在恒温烘箱中50℃温育30min以使产生的N-甲酰基犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。然后以4000rpm将反应混合物离心10min以去除沉淀物。将100μL上清液/孔移至另一96孔板中，与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合。使用酶标仪在490nm处检测吸光值，所得结果利用GraphPad Prism软件处理。每个浓度设3个复孔，实验重复三次。
IDO1酶活抑制率(％)＝[(模型组-加药组)/(模型组-空白组)]×100％
此外，采用MTT法检测各组HeLa细胞的存活率，目的是为了考察化合物是否是通过抑制HeLa细胞的增殖来抑制IDO1的活性。
具体操作：在基于HeLa细胞的IDO1抑制活性的实验中，每孔吸取140μL上清液加至96孔板中，每孔加入20μL 4mg/mL MTT溶液，放入细胞培养箱，于37℃孵育4h，终止培养，离心后吸去孔内培养液。每孔加入200μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处测量各孔的吸光值。
细胞存活率(％)＝加药组OD值/空白组OD值×100％
3、实验结果
按公式计算受试化合物的抑制率，IC50由百分抑制率和对数浓度值作图求得，分析结果见表1。指示为“A”的值表示对IDO1的抑制活性(IC50)介于1nM与100nM之间。
表1本发明化合物对HeLa细胞增殖和IDO1活性的影响
Figure BDA0002903137220000781
Figure BDA0002903137220000791
a表示在10μM浓度下HeLa细胞的存活率；b表示在1μM浓度下HeLa细胞的存活率。
如表1所示，所有受试化合物对HeLa细胞的IDO1均有抑制作用，其中大多数化合物的IC50值均达到纳摩尔级别，有的甚至达到皮摩尔级别。此外，MTT检测结果表明，各组HeLa细胞的存活率均保持在90％以上，表明这些化合物不是通过抑制HeLa细胞的增殖来抑制IDO1的活性。

Claims (14)

1.一种酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述酰胺化合物衍生物为所述酰胺化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003639730380000011
所述酰胺化合物为以下任一化合物：
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯甲酰胺(1)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟苯甲酰胺(2)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(3)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟苯甲酰胺(4)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-5)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(6)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)3-氰基苯甲酰胺(7)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(11)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(12)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟-5-氯苯甲酰胺(19)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(21)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(22)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺(23)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(24)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-5-氯吡啶-3-甲酰胺(25)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(26)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)环己甲酰胺(27)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯乙酰胺(28)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酰胺(29)，
N-(4-(1-(3-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)3-氯苯甲酰胺(30)，
N-(4-(1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-3-氯苯甲酰胺(31)，
N-(4-(1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-3-氯苯甲酰胺(32)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-3-氯苯甲酰胺(33)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-2-氟苯甲酰胺(34)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-2-氯苯甲酰胺(35)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(36)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(37)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺(38)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(39)，
N-(4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(40)，
N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(41)，
N-(2-甲氧基-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(42)，
N-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯-苯甲酰胺(43)，
N-(2-甲氧基-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(44)，
N-(2-甲氧基-4-(2-苯基丙酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(45)，
N-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(46)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环丙烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(47)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环丁烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(48)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环己烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(49)，
N-(2-甲氧基-4-(2,2-二苯基乙酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(50)，
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-1-萘酰胺(51)，
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺(52)，
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺(53)，
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-6-氯喹啉-4-甲酰胺(54)，
N-(4-(3-氯苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺(55)，
N-(4-(1-苯基环戊烷-1-甲酰胺)苯基)-3-氯苯甲酰胺(56)，
N-(2-甲基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(57)，
N-(2-氟-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(58)，
N-(2-氰基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(59)，
N-(2-羟基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(60)，
N-(2-乙氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(61)，
N-(5-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯-苯甲酰胺(62)，
N-(5-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-氯-苯甲酰胺(63)，
N-(5-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酰胺(64)，
N-(6-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯苯甲酰胺(65)，
N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(66)，
N-(4-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(67)，
N-(3-氯苯基)-2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(68)，
N-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基-4-(1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羧酰胺基)苯甲酰胺(69)，
N-(3-氯苯基)-4-(1-(5-氯吡啶-2-基)环戊烷-1-羧酰胺基)-2-甲氧基苯甲酰胺(70)。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述酰胺化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.一种权利要求1～2任一所述的酰胺化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为以下任一方法：
方法一：
化合物i经酰化、还原、酰化反应得到化合物(I)；
Figure FDA0003639730380000031
方法二：
化合物ii经酰化、水解、酰化反应得到化合物(I)；
Figure FDA0003639730380000041
其中，V、W、R1、R2、
Figure FDA0003639730380000042
的定义如权利要求1所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物(I)的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述酰胺化合物的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应是在碱和/或缩合剂的作用下进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3或Cs2CO3，所述缩合剂为HATU、HOBT或EDCI。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应是在还原剂的作用下进行，所述还原剂为铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵或H2/Pd-C。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应是在碱的作用下进行，所述碱选自LiOH、NaOH或KOH。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～2任一所述酰胺化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1～2任一所述的酰胺化合物及其衍生物或者权利要求7所述的药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。
9.根据权利要求 8所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病为癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症或自身免疫性疾病。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述癌症为恶性黑色瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮癌、甲状腺瘤、肝癌、食管癌中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述病毒感染为人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、脊髓灰质病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、人类乳头状瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、水痘-带状疱疹病毒中的一种或多种引起的感染。
13.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述神经变性疾病为记忆障碍症、阿尔茨海默病、认知障碍症、帕金森症、运动障碍性疾病中的一种或多种。
14.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、结节性脉管炎、多发性硬化症、重症肌无力、混合性结缔组织病、银屑病、由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种。
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