TW201946623A - 甲醯胺類化合物、其製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種甲醯胺類化合物、其製備方法及其應用。所述化合物的結構如式I所示，式中各變數的定義如說明書所述。所述化合物能夠抑制ASK1激酶的活性。本發明化合物可用於治療/預防與ASK1激酶相關的疾病，例如炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌症及其它疾病。

Description

甲醯胺類化合物、其製備方法及其應用
本發明屬於醫藥技術領域，涉及具有能夠抑制ASK1激酶活性的甲醯胺類化合物，本發明還涉及所述化合物的製備方法、包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物以及其製藥應用。本發明的化合物可作為靶向ASK1激酶的抑制劑，用於治療/預防與該靶點相關的疾病，例如炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌症及其它疾病。
絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)是一種胞漿內廣泛分佈的Ser/Thr蛋白激酶，其是將信號從細胞表面轉導至細胞核的重要傳遞者。MAPKs信號通路由三級激酶模式組成，包括MEK激酶(MAP3K)、MAPK激酶(MAP2K)、MAP激酶(MAPK)，該通路能夠針對多種不同的細胞外刺激，如細胞因數、細胞應激、神經遞質等啟動自MAP3K到MAP2K再到MAPK的三級激酶級聯反應，通過作用不同反應底物啟動不同的MAPKs信號通路，從而調控基因表達、細胞生長、分化、凋亡、代謝、參與炎性反應等多種不同的病理和生理過程(Cargnello M.,Roux P.P.,2011,Microbiol.Mol.Biol.Rev.,75：50-83)。
凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是MAP3K的家族成員之一，ASK1能夠通過氧化應激、活性氧類(ROS)、脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因數(TNF-α)、內質網(ER)應激、滲透壓、炎症等多種不同刺激被首先啟動，進而啟動MAP2K，MAP2K被磷酸化後而啟動MAPK，如c-Jun氨基末端蛋白激酶(c-JunN-terminal protein kinase,JNK)和p38 MAPK。由此可見，ASK1在多種細胞生物學過程中發揮著關鍵作用，包括凋亡、分化及 炎症等(Soga M.,Matsuzawa A.,Ichijo H.,2012,Int.J.Cell Biol.,2012：1-5)。
報導表明，啟動ASK1在多種疾病中起著重要作用，如炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌症及其它疾病(Soga M.,Matsuzawa A.,Ichijo H.,2012,Int.J.Cell Biol.,2012：1-5；Hayakawa R.,Hayakawa T.,Takeda K.,et al,2012,Proc.Jpn.Acad.Ser.BPhys.Biol.Sci.,88：434-453)。因此，發現具有抑制ASK1活性的藥用活性分子將為上述疾病的患者帶來重大益處。
至目前，公開的ASK1抑制劑專利申請包括三唑並吡啶類WO2009027283、吡唑並[1,5-A]嘧啶類WO2011041293、芳環/芳雜環胺類WO2011008709、雜環胺類US20120004267及噻唑胺類US20170173031等。如前所述，ASK1的啟動與多種疾病相關，其抑制劑作為藥物在醫藥領域具有重要的臨床價值和良好的應用前景，但是全球目前尚無被批准上市藥物。因此，我們期望開發新型的ASK1抑制劑以滿足尚未滿足的臨床需求。
本發明提供了一種新穎的環烷基甲醯胺類的ASK1抑制劑，用於治療/預防與該靶點相關的疾病，例如炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌症及其它疾病。同時，這些化合物或者包含其作為活性成分的藥物組合物等可在安全治療視窗內能將對這些疾病的臨床療效達到最大化。
本發明的一個方面，涉及下式I所示的可抑制ASK1激酶活性的環烷基甲醯胺類化合物，包括其藥學上可接受的鹽、水合物、其它溶劑合物、立體異構體及前藥等衍生物。
本發明另一方面涉及本文所述化合物的製備方法。
本發明的又一方面涉及包含其本發明化合物作為活性成分的藥物組合物，以及本發明化合物或藥物組合物用於治療/預防與ASK1激酶相關的疾病的臨床應用，以及本發明化合物或藥物組合物在製備用於治療和/或預防與ASK1激酶相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，
Figure TW201946623A_D0001
其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、COOH、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基氧基和Ar1；其中，Ar1選自苯環和吡啶環，並且所述苯環和吡啶環可被一個或多個取代基取代，所示取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基、氰基取代C1-C4烷基、C3-C6雜環烷基、羥基取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C7環烷基和C3-C7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環環上可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在一個優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、COOH、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基氧基和Ar1；其中，Ar1選自苯環和吡啶環，並且所述苯環和吡啶環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C1-C4烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基、氰基取代C1-C4烷基、C3-C6雜環烷基、羥基取代的C1-C4烷 基和C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C7環烷基和C3-C7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在一個更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、COOH、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C1-C4烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基、氰基取代C1-C4烷基、C3-C6雜環烷基、羥基取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C7環烷基和C3-C7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在另一個更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、COOH、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C1-C4烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基和氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C7環烷基和C3-C7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1- C4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在另一個還更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、COOH、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C1-C4烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基和氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C5環烷基和C3-C5雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NH2、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在另一個還更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C1-C4烷基；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和甲基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基或氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C4環烷基和C3-C4雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
在另一個還更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素和CN；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基或氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C4環烷基和C3-C4雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF3；m為1到5的整數；n為1到4的 整數。
在一個還更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為H；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基或氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C4環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF3；m為1；n為1到3的整數。
在一個尤其更優選的方面，本發明涉及式I所示的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R1為H；R2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵代C3-C6環烷基或氰基取代的C1-C4烷基；X選自C和N；A選自C3-C4環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF3；m為1；n為1到2的整數。
本發明所述的“鹵素”為氟、氯、溴或碘，優先為氟或氯。
本發明所述的“烷基”，包括直鏈或支鏈的烷基。本發明中所述的C1-C4烷基，是指碳原子數為1-4的烷基，優先為甲基、乙基、丙基或異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。本發明化合物中的烷基可以是任選取代或未取代的，取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、氰基、羥基等。本發明烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
本發明所述的“環烷基”，包括3-7元環烷基，優先為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。本發明化合物中的環烷基可以是任選取代或未取代的，取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、烴基、羥基等。
本發明所述的“雜環烷基”，包括3-7元雜環烷基。本發明化合物中的雜環烷基可以是任選取代或未取代的，取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、氰基、羥基等。
本發明所述的“烷氧基”，是指上述烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環丙氧基等。
本發明所述的“烷基氨基”，是指上述烷基與氨基相連所形成的基團，如甲氨基、乙氨基、4-二甲氨基等。
本發明所述的“可藥用的”或“藥學上可接受的”被理解為在合理的醫學範圍內適於人和動物使用，可耐受且並無不可接受的副作用包括毒性、過敏反應、刺激及併發症等。
本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有上述式I的化合物，包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物作為活性成分。
本發明所述的化合物任選地可與其它一種或多種活性成分聯合使用，其各自用量和比例可由本領域技術人員根據具體病症和患者具體情況以及臨床需要等而進行調整。
本發明中所提供的實施例和製備例進一步闡明並舉例說明了本發明所述化合物及其製備方法。應當理解，下述製備例和實施例不以任何方式限制本發明的範圍。
下面的合成路線描述了本發明的式I化合物的製備方法，如下合成示意圖中所用原料、試劑、催化劑、溶劑等均可通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備或者可商購得到。本發明的全部最終衍生物都可都過示意圖中所描述的方法或其類似方法製得，這些方法都是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因素如下文定義或如申請專利範圍中的定義。
製備方法：下面各變數的定義如前所述，而新變數定義如本節內容 所述。另外，式I所述的化合物及涉及的中間體均可通過常見的分離方法進行純化，如萃取、重結晶及矽膠柱層析分離等。所用200-300目的矽膠和薄層層析矽膠板均由青島海洋化工廠生產。所用化學試劑為一般試劑的分析純或化學純市售商品，使用時未經進一步純化。
(a)關鍵中間體II可由如下示例性的合成方法製備：
通過醯氯/甲醇(CH3OH)或乙醇(C2H5OH)、硫酸/CH3OH或C2H5OH等常用方法將市售的II-1進行甲酯化或乙酯化而獲得II-2。在常見還原劑(包括但並不限於鐵粉/氯化銨(Fe/NH4Cl)或鐵粉/鹽酸等)的作用下，將II-2溶解於CH3OH或C2H5OH與水的混合溶劑中，在70-100℃的條件下反應約2-4h後得到II-3。將II-3(自製或市售)溶解於常見溶劑(包括但不限於二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)、N,N’-二甲基甲醯胺(DMF)或吡啶(Py)等)中，在常用鹼(如三乙胺(TEA)和N,N’-二異丙基乙基胺(DIPEA)等)的催化下，將醯氯II-4滴加到前述溶液中，或將羧酸II-4在常見縮合劑的作用下滴加到前述溶液中獲得II-5。在室溫條件下，將II-5溶解於CH3OH、C2H5OH或THF等和水的混合溶劑中，通過如氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)等無機鹼進行羧酸酯水解，通常反應經過夜完成後得到關鍵中間體II。本路線中所述的常見縮合劑如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羥基苯並三唑(HOBt)、1H-苯並三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP)及1-丙基磷酸酐(T3P)等，但並不限於此。
Figure TW201946623A_D0002
 其中，R’為OH或Cl；R4為烷基；其它各變數如前述定義。 方案1 關鍵中間體II的合成路線
(b)通過參考文獻US20110009410並經研究發現，本發明無需在氨基上使用任何保護基即可獲得中間體III。與文獻US20110009410報導的方法相比，本發明方法縮短了反應步驟並節約了時間、節省了成本而且總收率從文獻中報導的25%左右到本方法中的絕大多數化合物為30%-66%左右。關鍵中間體III可由如下示例性的合成方法製備：
在回流條件下，以市售的III-1與水合肼在合適的質子溶劑中反應約1-3h獲得III-2；在回流條件下，將III-2與N,N’-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)反應約3-10h獲得III-3；在回流條件下，將III-3與市售的胺III-4在乙腈/冰醋酸(CH3CN/AcOH)中反應至少24h得到關鍵中間體III。本路線中所述的質子性溶劑可為CH3OH、C2H5OH等，但並不限於此。
Figure TW201946623A_D0003
 方案2 關鍵中間體III的合成路線
(c)關鍵中間體III可由如下示例性的其它合成方法製備：
在N2保護的條件下，將市售的III'-1溶解在THF或1,4-二氧六環中，在低溫-70℃下，通過正丁基鋰(n-BuLi)和CO2將其中的鹵素轉為羧基，反應約1-3h得到III'-2。在室溫條件下，將III'-2與市售的胺III-4溶解在如CH2Cl2、THF或DMF等溶劑中，並在常見縮合劑和常見鹼的催化下，反應約3-5h後獲得III'-3。在Lawesson's Reagent的作用下，反應溫度從室溫至120℃過夜，將氧代的III'-3轉為硫代的III'-4。在回流條件下，將III'-4與水合肼反應約1-3h獲得III'-5。在室溫條件下，將III'-5溶解在C2H5OH中，加入原甲酸三乙酯(CH(OC2H5)3)並通過硫酸的催化下實現閉環反應，經約過1-5h後獲得III'-6。在N2保護的條件下，將III'-6溶解在1,4-二氧六環和水的混合溶劑中，加入二苯甲酮亞胺，並在鈀、常見的配體及鹼的催化下完成C-N偶聯反應，該反應在回流條件下過夜後得到III'-7。在室溫條件下，將III'-7通過稀鹽酸水解約24 h後而得到關鍵中間體III。本路線中所述的常見縮合劑如如HATU、HOBt、PyBOP及T3P等，但並不限於此；所述的鹼為TEA、DIPEA、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)及叔丁醇鈉(t-BuONa)等，但並不限於此；所述的鈀試劑為三亞苄基丙酮二鈀(Pd2(dba)3)、Pd2(dba)3的二氯甲烷絡合物及醋酸鈀(Pd(OAc)2)等，但並不限於此；所述的配體4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、
Figure TW201946623A_D0004
 2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(Sphos)及1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(BINAP)等，但並不限於此。 方案3 關鍵中間體III的其它合成路線
(d)本發明式I化合物可由如下示例性的合成方法製備：
將關鍵中間體II通過氯化亞碸(SOCl2)、草醯氯((COCl)2)、三氯
Figure TW201946623A_D0005
 化磷(PCl3)或五氯化磷(PCl5)製備成醯氯，隨後將該活性中間體與關鍵中間體III溶解在超幹溶劑中，如CH2Cl2、THF、DMF或Py等中，並加入常用的鹼
Figure TW201946623A_D0006
 性催化劑而獲得式I化合物。另外，還可通過使用常見縮合劑如HATU、HOBt、PyBOP及T3P等來獲得式I化合物，但並不限於此本路線所述的鹼性催化劑如TEA、DIPEA和K2CO3等，但並不限於此。 方案4 式I化合物的合成路線
(e)本發明所述結構式I還可通過起始原料II和IV-1，採用方案2相似的合成方法獲得，見如下方案5；另外，式I還可由V化合物與式II-4化
Figure TW201946623A_D0007
 合物在鹼催化下進行縮合反應而得到。 方案5 式I化合物的其它合成路線
Figure TW201946623A_D0008
 其中，R’為OH或Cl；R4為烷基；其它各變數如前述定義。
LC-MS分析方法：
質譜條件：儀器Thermo MSQ Plus；離子源ESI(EA+ EA-)；錐孔電壓30V；毛細管電壓3.00KV；源溫度350℃；色譜條件：儀器Thermo U3000；檢測器DAD-3000(RS)(二極體陣列檢測器)；色譜柱島津Inertsil ODS-HL HP 3μm3.0×100mm；流速0.4mL/min；柱溫30℃；流動相CH3OH/H2O/HCOOH(75/25/0.5)。
HPLC分析方法(一)：
儀器Thermo U3000；檢測器VWD-3×00(RS)(紫外檢測器)；色譜柱島津Shim-pack VP-ODS 5μm 4.6×150mm；流速0.7mL/min；柱溫30℃；流動相A CH3OH/H2O/AcOH/TEA(65/35/0.1/0.2)、流動相B CH3OH/H2O/AcOH/TEA(70/30/0.1/0.2)、流動相C CH3OH/H2O/AcOH/TEA(50/50/0.1/0.2)。
HPLC分析方法(二)：
儀器Thermo U3000；檢測器VWD-3×00(RS)(紫外檢測器)；色譜柱島津Shim-pack VP-ODS 5μm 4.6×150mm；流速0.6mL/min；柱溫25℃；流動相D CH3CN/H2O/HCOOH(65/35/0.3)。
1 H-NMR分析方法：
1H-NMR在室溫下採用BRUKERAVANCE-400MHz或BRUKER FOURIER-300MHz型核磁共振波譜儀在DMSO-d6和CDCl3等中以TMS為內標物測定，信號峰表示為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(雙二重峰)。耦合常數(J)的單位為赫茲(Hz)。
按照上述說明方法，本發明製備了代表性化合物I-1-I-20(見表1)。
下面結合具體實例進一步闡述本發明內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別注明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比，均是為了提供明白無誤的書面參考。本領域技術人員在實施本發明時，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等，仍然有可能得到預期結果。
實施例1 中間體：2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯IIa-2的製備
Figure TW201946623A_D0012
取市售的IIa-1(1.00g,5.0mmol,1.0eq)和SOCl2(15mL)於圓底燒瓶中，加熱至85℃回流2h，濃縮後所得的黃色油狀粗產物醯氯，直接用於下一階段反應。將此粗品(17.60g,50.2mmol,1.0eq)的CH2Cl2(50mL)溶液緩慢滴加到CH3OH(50mL)中，所得溶液在環境溫度下攪拌30min，濃縮後所得的淺黃色固體粗產物IIa-2 24.60g直接用於下一步反應。
實施例2 中間體：5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯IIa-3的製備
Figure TW201946623A_D0013
將IIa-2的粗品(24.60g,50.2mmol,1.0eq)溶於CH3OH(200mL)中，加入水(40mL)，NH4Cl(13.43g,251.0mmol,5.0eq)，Fe粉(11.24g,200.8mmol,4.0eq)。所得混合物在75℃下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，過濾。濃縮濾液，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得淺黃色固體IIa-3 8.05g(收率87.7%)。LC-MS MS-ESI(m/z)184.1[M+H]+。
實施例3 中間體：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯IIa-5的製備
Figure TW201946623A_D0014
將IIa-3(8.05g,44.0mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(80mL)中，加入TEA(17.78g,176.0mmol,4.0eq)，冰/鹽浴冷卻至0℃後滴加市售的IIa-4(5.5g,52.8mmol,1.2eq)。所得溶液在環境溫度下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。加CH2Cl2(150mL)稀釋反應液，用水洗1次。水相再用CH2Cl2萃取2次，合併有機相，濃縮得淺黃色固體粗品IIa-5 11.50g。LC-MS MS-ESI(m/z)252.1[M+H]+。
實施例4 中間體：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基苯甲酸IIa的製備
Figure TW201946623A_D0015
將IIa-5的粗品(11.50g,44.0mmol,1.0eq)溶於THF(100mL)中，加入水(20mL)和LiOH．H2O(18.65g,444.0mmol,10.0eq)。所得混合液在環境溫度下攪拌16h。TLC監測反應完畢。濃縮溶劑，加水(100mL)稀釋，用1N的稀鹽酸調節pH為3-4。過濾收集固體，用CH2Cl2/CH3OH(10/1,100mL)打漿洗1次，烘乾得白色固體IIa 9.02g(收率86.7%)。LC-MS MS-ESI(m/z)238.1[M+H]+。
實施例5 中間體：4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯IIb-2的製備
Figure TW201946623A_D0016
取市售的IIb-1(2.20g,10.0mmol,1.0eq)和SOCl2(25mL)於圓底燒瓶中，加熱至85℃回流2h，濃縮後所得的黃色油狀粗產物醯氯，直接用於下一階段反應。將此粗品(2.40g,10.0mmol,1.0eq)的CH2Cl2(50mL)溶液緩慢滴加到CH3OH(20mL)中，所得溶液在環境溫度下攪拌30min，濃縮後所得的淺黃色固體粗產物IIb-2 2.34g直接用於下一步反應。
實施例6 中間體：5-氨基-4-氯-2-氟苯甲酸甲酯IIb-3的製備
Figure TW201946623A_D0017
將IIb-2的粗品(2.34g,10.0mmol,1.0eq)溶於CH3OH(20mL)中，加入水(5mL)，NH4Cl(2.67g,50.0mmol,5.0eq)，Fe粉(2.24g,40.0mmol,4.0eq)。所得混合物在75℃下攪拌2h，TLC監測反應完畢。冷卻至環境溫度， 過濾，濾餅用CH3OH洗5次，濃縮濾液。粗品經矽膠柱(EtOAc(乙酸乙酯/PE(石油醚)=1/2)分離後得黃色固體IIb-3 1.33g(收率65.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)204.2[M+H]+。
實施例7 中間體：4-氯-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟苯甲酸甲酯IIb-5的製備
Figure TW201946623A_D0018
將IIb-3(1.33g,6.5mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(20mL)中，加入TEA(2.64g,26.2mmol,4.0eq)，冰/鹽浴冷卻至0℃後滴加市售的IIa-4(1.02g,9.7mmol,1.5eq)。所得溶液在環境溫度下攪拌16h，TLC監測反應完畢。濃縮反應液，粗品經矽膠柱(EtOAc/PE=1/2)分離後得黃色固體IIb-5 562.0mg(收率31.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)272.2[M+H]+。
實施例8 中間體：4-氯-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟苯甲酸IIb的製備
Figure TW201946623A_D0019
將IIb-5的粗品(562.0mg,2.1mmol,1.0eq)溶於THF(100mL)中，加入水(1mL)和LiOH．H2O(868.0mg,21.0mmol,10.0eq)。所得混合液在環境溫度下攪拌16h。TLC監測反應完畢。濃縮溶劑，加水(20mL)稀釋，用1N的稀鹽酸調節pH為3-4。過濾收集固體，用CH2Cl2/CH3OH(10/1,100mL)打漿洗1次，烘乾得白色固體IIb351.2mg(收率66.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)258.2[M+H]+。
實施例9 中間體：4-(環丙甲醯氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯IIc-5的製備
Figure TW201946623A_D0020
將市售的IIc-3(1.52g,10.0mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(20mL)中，加入TEA(4.04g,40.0mmol,4.0eq)，冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加市售的IIa-4(1.56g,15.0mmol,1.5eq)，所得溶液在環境溫度下攪拌16h。TLC監測反應完畢。濃縮反應液，粗品經矽膠柱(EtOAc/PE=1/2)分離後得黃色固體IIc-5 1.56g(收率70.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)221.4[M+H]+。
實施例10 中間體：4-(環丙甲醯氨基)-吡啶-2-甲酸IIc的製備
Figure TW201946623A_D0021
將IIc-5(1.56g,7.1mmol,1.0eq)溶於THF(20mL)中，加入水(2mL)和LiOH．H2O(2.98g,70.9mmol,10.0eq)，所得混合液在環境溫度下攪拌16h。濃縮反應液，加水(20mL)稀釋，用1N的稀鹽酸調節pH至3-4，濃縮至大量固體析出，過濾收集固體，烘乾得白色固體IIc 1.35g(收率92.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)207.4[M+H]+。
實施例11 中間體：4-(環丙甲醯氨基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯IId-5的製備
Figure TW201946623A_D0022
將市售的IId-3(1.84g,10.0mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(20mL)中，加入TEA(4.04g,40.0mmol,4.0eq)，冰/鹽浴冷卻至0℃，加入IIa-4(1.56g,15.0mmol,1.5eq)，所得溶液在環境溫度下攪拌16h，TLC監測反應有產物生 成。濃縮反應液，粗品經矽膠柱(EtOAc/PE=1/1)分離後得淺黃色固體為雙環丙甲醯氨基中間體941.0mg(收率29.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)321.2[M+H]+。將該中間體(941.0mg,2.9mmol,1.0eq)溶於7M的NH3的甲醇溶液(10mL)中，所得溶液在環境溫度下攪拌1h，LC-MS監測反應完畢。濃縮反應液得到淺黃色固體粗產物IId-5 1.27g。LC-MS MS-ESI(m/z)253.3[M+H]+。
實施例12 中間體：4-(環丙甲醯氨基)-5-氟吡啶-2-甲酸IId的製備
Figure TW201946623A_D0023
將IId-5粗品(1.27g,2.9mmol,1.0eq)溶於THF(15mL)中，加入水(3mL)和LiOH．H2O(1.22g,2.9mmol,10.0eq)。所得混合物在環境溫度下攪拌2h，TLC監測反應完畢。濃縮反應液，加水(15mL)稀釋，用1N的稀鹽酸調節pH至3-4，過濾收集固體，烘乾得白色固體IId 494.0mg(收率76.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)225.2[M+H]+。
實施例13 中間體：6-氨基-2-吡啶甲醯肼IIIa-2的製備
Figure TW201946623A_D0024
分別取市售的IIIa-1(10.00g,66.0mmol,1.0eq)，依次加入甲醇(200mL)，水合肼(66.07g,132.0mmol,2.0eq)，加熱回流2h，TLC監測反應完畢。濃縮反應液的大部分溶劑，抽濾，經EtOAc洗滌，烘乾。得到白色固體IIIa-2 10.20g。LC-MS MS-ESI(m/z)152.1[M+H]+。
實施例14 中間體：(E)-N’-(6-(2-((E)-(二甲胺基)亞甲基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N’-二甲基甲醯亞胺IIIa-3的製備
Figure TW201946623A_D0025
分別取IIIa-2(10.20g,66.0mmol,1.0eq)，加入市售的DMF-DMA(100mL)，加熱回流8h，TLC監測反應完畢，冷卻至室溫，濃縮反應液，抽濾，經EtOAc洗滌，烘乾。得到黃色固體IIIa-3 14.00g(收率82.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)262.2[M+H]+。
實施例15 中間體：6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIa的製備
Figure TW201946623A_D0026
分別取IIIa-3(1.00g,3.8mmol,1.0eq)和IIIa-4(1.3mL,15.3mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(2/1,30mL)，加熱至95℃，反應24h，LC-MS監測反應完畢，濃縮溶劑，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=10/1)分離後得粘稠固體IIIa 490.0mg(收率63.3%)。LC-MS MS-ESI(m/z)204.1[M+H]+。
實施例16 中間體：6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIb的製備
Figure TW201946623A_D0027
分別取IIIa-3(1.00g,3.8mmol,1.0eq)和IIIb-4(1.1mL,15.3mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(2/1,30mL)，加熱至95℃，反應24h，LC-MS監測反應完畢，濃縮溶劑，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=10/1)分離後得粘稠固體IIIb 620.0mg(收率80.8%)。LC-MS MS-ESI(m/z)202.1[M+H]+。
實施例17 中間體：(S)-6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIc的製備
Figure TW201946623A_D0028
分別取IIIa-3(1.00g,3.8mmol,1.0eq)和IIIc-4(2.27g,15.3mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(2/1,30mL)，加熱至95℃，反應24h，LC-MS監測反應完畢，濃縮溶劑，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=10/1)分離後得粘稠固體IIIc 700.0mg(收率71.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)258.2[M+H]+。
實施例18 中間體：6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIId的製備
Figure TW201946623A_D0029
分別取IIIa-3(1.00g,3.8mmol,1.0eq)和IIId-4(2.06g,15.3mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(2/1,30mL)，加熱至95℃，反應24h，LC-MS監測反應完畢，濃縮溶劑，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=10/1)分離後得粘稠固體IIId 500.0mg(收率54.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)244.1[M+H]+。
實施例19 中間體：(R)-6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIe的製備
Figure TW201946623A_D0030
分別取IIIa-3(1.00g,3.8mmol,1.0eq)和IIIe-4(2.27g,15.3mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(2/1,30mL)，加熱至95℃，反應24h，LC-MS監 測反應完畢，濃縮溶劑，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=10/1)分離後得粘稠固體IIIe 700.0mg(收率71.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)258.2[M+H]+。
實施例20 中間體：(R)-6-(4-(1-甲氧丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIf的製備
Figure TW201946623A_D0031
分別取IIIa-3(260.0mg,1.0mmol,1.0eq)和IIIf-4(445.5mg,5.0mmol,5.0eq)溶於CH3CN/AcOH(4/1,25mL)，加熱回流24h，濃縮反應液，加水萃取，使用1N的NaOH溶液調節pH至10，EtOAc萃取3次，無水MgSO4乾燥，濃縮有機相，得黃色固體IIIf 180.0mg(收率38.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)233.1[M+H]+。
實施例21 中間體：6-(4-((2R)-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧雜)丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺IIIg的製備
Figure TW201946623A_D0032
分別取IIIa-3(3.00g,11.5mmol,1.0eq)和市售的IIIg-4(3.43g,45.8mmol,4.0eq)溶於CH3CN/AcOH(4/1,37.5mL)，所得溶液在92ºC下攪拌回流24h，TLC監測反應完畢，冷卻至環境溫度，濃縮。加水稀釋，用1N的NaOH溶液調節pH為8，濃縮。所得固體用CH2Cl2/CH3OH(10/1,100mL)打漿，過濾，濃縮濾液得淺黃色粘稠固體粗品IIIg' 7.40g。LC-MS MS-ESI(m/z)220.4[M+H]+。將IIIg'(1.10g,5.0mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(30mL)中，加入市售的二氫吡喃(840.0mg,10.0mmol,2.0eq)和對甲苯磺酸(TsOH)(172.0 mg,1.0mmol,0.2eq)。所得混合溶液在環境溫度下攪拌16h，LC-MS監測反應完畢。加CH2Cl2(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(150mL)洗1次。水相再用CH2Cl2/CH3OH(10/1,100mL)萃取7次。合併有機相，濃縮，粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=12/1,6/1,4/1)分離後得白色固體IIIg 281.2mg(收率18.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)303.9[M+H]+。
實施例22 化合物：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-1的製備
Figure TW201946623A_D0033
將IIa(237.0mg,1.0mmol,1.0eq)懸浮於SOCl2(5mL)，加熱至60℃，反應15min至原料全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(0.5mL)和IIIa(102.0mg,0.5mmol,1.0eq)，所得溶液在65℃下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後，得到淺黃色固體I-1 15.0mg(收率7.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)423.0[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.67(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.02(t,J=7.9Hz,1H),7.88(d,J=7.4Hz,1H),7.76(d,J=6.9Hz,1H),7.27(d,J=11.0Hz,1H),5.63-5.66(m,1H),2.29(s,3H),1.88-1.91(m,1H),1.43(d,J=6.7Hz,6H),0.80-0.86(m,4H)。
實施例23 化合物：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-2的製備
Figure TW201946623A_D0034
將IIa(237.0mg,1.0mmol,1.0eq)懸浮於SOCl2(5mL)，加熱至 60℃，反應15min至原料全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(0.5mL)和IIIb(100.0mg,0.5mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後，得到類白色固體I-2 5.5mg(收率2.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)421.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.90(s,1H),8.63(s,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.02(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=7.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J=10.8Hz,1H),4.17-4.18(m,1H),2.29(s,3H),1.98(m,1H),1.34-1.38(m,4H),1.08-1.13(m,4H)。
實施例24 化合物：(S)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-3的製備
Figure TW201946623A_D0035
將IIa(237.0mg,1.0mmol,1.0eq)懸浮於SOCl2(5mL)，加熱至60℃，反應15min至原料全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(0.5mL)和IIIc(130.0mg,0.5mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=20/1)分離後，得到類白色固體I-3 39.4mg(收率16.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)477.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.9(s,1H),9.68(s,1H),9.11(s,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),8.04(t,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.75(d,J=6.9Hz,1H),7.29(d,J=10.8Hz,1H),7.11-7.14(m,1H),2.29(s,3H),1.85-1.89(m,1H),1.80(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.81(m,4H)。
實施例25 化合物：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-4的製備
Figure TW201946623A_D0036
將IIa(237.0mg,1.0mmol,1.0eq)懸浮於SOCl2(5mL)，加熱至60℃，反應15min至原料全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(0.5mL)和IIId(121.0mg,0.5mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後，得到淺黃色固體I-4 5.0mg(收率2.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)463.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.0(s,1H),9.70(s,1H),8.77(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),8.06(t,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.75(d,J=6.8Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),5.94-5.97(m,2H),2.30(s,3H),1.88-1.91(m,1H),0.80-0.82(m,4H)。
實施例26 化合物：(R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-5的製備
Figure TW201946623A_D0037
將IIa(237.0mg,1.0mmol,1.0eq)和SOCl2(10mL)，加熱至60℃，反應15min至原料全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(1mL)和IIIe(257.1mg,1.0mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1,CH2Cl2/CH3OH/HCOOH=12/1/1)分離2次後，得到白色固體I-5 48.9mg(收率10.3%)。LC-MS MS-ESI(m/z)477.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.9(s,1H),9.74(s,1H),9.14(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),8.05(t,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=6.8Hz,1H),7.30(d,J=10.9Hz,1H),7.12-7.16(m,1H),2.30(s, 3H),1.90-1.93(m,1H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),0.80-0.82(m,4H)。
實施例27 化合物：(R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-N-6-(4-(1-甲氧丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-6的製備
Figure TW201946623A_D0038
將IIa(200.0mg,0.84mmol,1.0eq)和SOCl2(3mL)，加熱至60℃，反應至固體全部溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(1mL)和IIIf(196.0mg,0.84mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得到白色固體I-6 20.0mg(收率5.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)453.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),8.02(t,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.76(d,J=7.0Hz,1H),7.27(d,J=11.0Hz,1H),5.82-5.86(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.16(s,3H),2.29(s,3H),1.90(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.85(m,4H)。
實施例28 化合物：(R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-N-6-(4-(1-羥丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-7的製備
Figure TW201946623A_D0039
將IIa(203.0mg,0.86mmol,1.0eq)和SOCl2(10mL)的混合 物加熱至固體完全溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(1mL)和IIIg(280.0mg,0.93mmol,1.1eq)，所得溶液在65ºC下攪拌2.5h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得到橙色化合物I-7' 320.0mg(收率71.7%)。LC-MS MS-ESI(m/z)523.3[M+H]+。
將I-7'(156.6mg,0.30mmol,1.0eq)溶於CH3OH(5mL)中，加入TsOH(103.2mg,0.60mmol,2.0eq)。所得溶液在環境溫度下攪拌16h，LC-MS監測反應完畢。濃縮反應液，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得淺黃色固體I-7 34.0mg(收率25.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)439.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.63(s,1H),8.76(s,1H),7.76(d,J=7.0Hz,1H),7.26(d,J=6.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.14-7.17(m,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H),6.11(s,2H),5.89-5.93(m,1H),4.58(d,J=5.3Hz,2H),2.25(s,3H),1.87(t,J=6.2Hz,1H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),0.81-0.85(m,4H)。
實施例29 中間體：(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺IIIh的製備
Figure TW201946623A_D0040
在-70ºC和N2保護條件下，將n-BuLi的THF(2.5M,27.5mmol,11mL,1.1eq)溶液滴加到市售的III'-1中(6.00g,24.7mmol,1.0eq)，反應液 維持在-70ºC下攪拌1h後通入CO2，並在此低溫環境下繼續攪拌1h，隨後向反應液中加入水並用乙醚(Et2O)提取，水層用2N的稀鹽酸調節pH為2，再用EtOAc萃取，合併有機層，經乾燥、濃縮後得白色固體III'-2 4.50g(收率87.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)207.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(s,1H)。
取III'-2(8.35g,40.1mmol,1.2eq)溶於CH2Cl2(100mL)中，在環境溫度下，向其中加入HATU(12.7g,33.4mmol,1.0eq)、市售的IIIc-4(5.00g,33.4mmol,1.0eq)和TEA(10.10g,100.0mmol,3.0eq)，繼續攪拌3h後，TLC監測反應結束。濃縮反應液並將粗品經矽膠柱(PE/EtOAc=15/1)分離後，得白色固體III'-39.60g(收率94.8%)。LC-MS MS-ESI(m/z)302.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.55(s,1H),4.88-4.80(m,1H),1.48(d,J=7.2Hz,3H)。
取III'-3(9.60g,31.7mmol,1.0eq)溶於甲苯中，在室溫下加入Lawesson’s Reagent(19.20g,47.5mmol,1.5eq)。將該混合物加熱至120ºC反應過夜，TLC監測反應結束。濃縮反應液並將粗品經矽膠柱(PE/EtOAc=15/1-10/1)分離後，得黃色油狀物III'-49.96g(收率98.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)318.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.88-8.85(m,1H),7.53(s,1H),5.50-5.42(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
取III'-4(9.96g,31.2mmol,1.0eq)溶於水合肼(51.5g,1.03mol,33.0eq)中，將該混合物加熱至125ºC反應1.5h，TLC監測反應結束。濃縮反應液並將粗品經矽膠柱(PE/EtOAc=10/1-3/1)分離後，得黃色油狀物III'-54.95g(收率50.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)316.1[M-H]-。
取III'-5(4.95g,15.6mmol,1.0eq)溶於C2H5OH(50mL)中，在室溫下加入CH(OC2H5)3(11.6g,78.0mmol,5.0eq)和催化量濃H2SO4(0.05mL)。將該混合物維持在室溫下反應2h，TLC監測反應結束。濃縮反應液並將粗品經矽膠柱(PE/EtOAc=15/1-3/1)分離後，得黃色油狀物III'-65.00g(收率98.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)328.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.45(s,1H),7.41(s,1H),6.54-6.45(m,1H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)。
取III'-6(5.00g,15.3mmol,1.0eq)溶於1,4-二氧六環和水中(4/1,75mL)，在N2保護條件下，向其中加入二苯甲酮亞胺(5.54g,30.6mmol,2.0eq)、K2CO3(4.22g,30.6mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(1.40g,1.54mmol,0.1eq)和Xantphos(3.24g,7.64mmol,0.5eq)。將該混合物加熱至100ºC反應過夜，TLC監測反應結束。用水(30mL)稀釋反應液並用EtOAc提取3次，合併有機相並將粗品經矽膠柱(PE/EtOAc=10/1-1/3)分離後，得黃色油狀物III'-73.00g(收率46.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)428.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.34(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.53(d,J=0.6Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.38-7.28(m,3H),7.21-7.18(m,2H),6.68(s,1H),6.05-5.97(m,1H),1.60(d,J=7.2Hz,3H)。
取III'-7(3.00g,3.8mmol,1.0eq)溶於2N的稀鹽酸和EtOAc中(50mL)，在室溫下攪拌該混合物過夜，TLC監測反應結束。濃縮反應液並將粗品經製備HPLC分離後，得黃色固體IIIh0.45g(收率35.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)264.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.27(s,1H),7.20(s,1H),6.48-6.41(m,1H),1.83(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例30 化合物：(S)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-2-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)苯甲醯胺I-8的製備
Figure TW201946623A_D0041
將IIa(100.0mg,0.42mmol,1.0eq)和SOCl2(6mL)的混合物加熱至固體完全溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(1mL)和自製的IIIh鹽酸鹽(50.0mg,0.17mmol,0.4eq)，所得溶液在65ºC下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1,CH2Cl2/CH3OH/HCOOH=12/1/1,EtOAc/PE=2/1)分離3次後，得白色固體I-8 18.5mg(收率9.2%)。LC-MS MS-ESI(m/z)482.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.4(s,1H),9.67(s,1H),9.22(s,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J=7.0Hz,1H),7.26(d,J=11.0Hz,1H),6.62(t,J=7.8Hz,1H),2.27(s,3H),1.88-1.91(m,1H),1.83(d,J=7.2Hz,3H),0.80(d,J=6.1Hz,4H)。
實施例31 化合物：(S)-4-氯-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-9的製備
Figure TW201946623A_D0042
將IIb(130.0mg,0.5mmol,2.0eq)和SOCl2(6mL)的混合物加熱至固體完全溶解，濃縮得黃色固體醯氯，直接用於下一階段反應。將醯氯溶於超幹THF(10mL)中，加入TEA(1mL)和IIIc(65.0mg,0.3mmol,1.0eq)，所得溶液在65ºC下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。濃縮並將粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=20/1)分離後，得淺黃色固體I-9 6.0mg(收率4.8%)。LC-MS MS-ESI(m/z)497.1[M+H]+。
實施例32 化合物：(S)-4-(環丙甲醯氨基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶-2-甲醯胺I-10的製備
Figure TW201946623A_D0043
將IIc(154.5mg,0.8mmol,1.5eq)溶於超幹DMF中(5mL)，加入HATU(406.2mg,1.3mmol,2.5eq)，DIPEA(258.0mg,2.0mmol,4.0eq)和IIIc(128.5mg,0.5mmol,1.0eq)，所得溶液在環境溫度下攪拌16h。加水(50mL)淬滅反應，用EtOAc(50mL)萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗3次，無水Na2SO4乾燥，濃縮。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1,CH2Cl2/CH3OH/HCOOH=24/1/1)分離2次後得白色固體I-10 10.9mg(收率4.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)446.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.0(s,1H),10.93(s,1H),9.14(s,1H),8.61(d,J=5.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),8.08(t,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.92(d,J=5.4Hz,1H),7.01-7.08(m,1H),1.83(d,J=7.0Hz,3H),1.24(s,1H),0.81-0.93(m,4H)。
實施例33 化合物：(S)-4-(環丙甲醯氨基)-5-氟-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶-2-甲醯胺I-11的製備
Figure TW201946623A_D0044
分別取IId(33.6mg,0.3mmol,1.5eq)和IIIc(52.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc/Py(2/1,12mL)，反應液用冰水浴降溫至5ºC以下，滴加T3P的50%EtOAc溶液(250.0mg,0.4mmol,2.0eq)，滴畢，在室溫下繼續攪拌3h，TLC監測反應完畢。將反應液加水稀釋(50mL)，加入EtOAc萃取2次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉洗滌1次，再用飽和食鹽水洗1次，有機相乾燥濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後得白色固體I-11 7.0mg(收率7.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)464.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.9(s,1H),10.73(s,1H),9.14(s,1H),9.09(d,J=6.5Hz,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.00-7.07(m,1H),2.18-2.23(m,1H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),0.91-0.93(m,4H)。
實施例34 中間體：3-(5-(環丙甲醯胺基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺)苯甲酸甲酯IVa-2的製備
Figure TW201946623A_D0045
分別取IIa(948.0mg,4.0mmol,1.0eq)和市售的IVa-1(604.0mg,4.0mmol,1.0eq)溶於DMF(20mL)中，加入DIPEA(2.6M,16.0mmol, 4.0eq)，隨後一次性加入HATU(2.28g,6.0mmol,1.5eq)，將該反應液在室溫下攪拌過夜，LC-MS監測反應完畢。向反應液中加入EtOAc(60mL)，水洗3次，飽和食鹽水洗1次，有機相乾燥濃縮，粗品經柱層析(EtOAc/PE=1/1)分離後得白色固體IVa-2450.0mg(收率30.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)371.3[M+H]+,741.3[2M+H]+。
實施例35 中間體：3-(5-(環丙甲醯胺基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺)苯甲醯肼IVa-3的製備
Figure TW201946623A_D0046
取IVa-2(450.0mg,1.2mmol,1.0eq)溶於C2H5OH(15mL)，加入水合肼(4.12g,82.2mmol,68.0eq)，加熱至85℃，反應3h，析出白色固體，將反應液冷卻至室溫、抽濾、濾餅用EtOAc洗滌、烘乾，得到白色固體IVa-3 320.0mg(收率71.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)371.2[M+H]+。
實施例36 中間體：(E)-5-(環丙甲醯胺基)-N-(3-(2-((二甲胺基)亞甲基)肼-1-羰基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺IVa-4的製備
Figure TW201946623A_D0047
取IVa-3(320.0mg,0.86mmol,1.0eq)懸浮於DMF-DMA(10mL)，加熱至100℃，反應3h，TLC監測反應完畢，析出白色固體，抽濾，濾餅用EtOAc洗滌、烘乾，得到白色固體IVa-4 350.0mg(收率95.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)426.2[M+H]+。
實施例37 化合物：(S)-5-(環丙甲醯胺基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)苯甲醯胺I-12的製備
Figure TW201946623A_D0048
分別取IVa-4(106.0mg,0.3mmol,1.0eq)和IIIc-4(150.0mg,1.0mmol,3.3eq)懸浮於甲苯(15mL)，滴加三氟乙酸(TFA)2滴，加熱至110℃，反應12h，LC-MS監測反應完畢。濃縮反應液，用EtOAc(60mL)溶解、0.1N的稀鹽酸洗滌2次、飽和食鹽水洗滌1次，有機相乾燥濃縮，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後得白色固體I-12 9.0mg(收率7.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)476.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.5(s,1H),9.69(s,1H),9.07(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=7.1Hz,1H),7.26(d,J=10.5Hz,1H),5.18-5.21(m,1H),2.28(s,3H),1.89(s,1H),1.78(d,J=6.3Hz,3H),0.79-0.80(m,4H)。
實施例38 中間體：2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基苯甲醯胺Va-1的製備
Figure TW201946623A_D0049
取市售的IIa-1(1.00g,5.0mmol,1.0eq)和SOCl2(15mL)於圓底燒瓶中，加熱至85℃回流2h，濃縮後所得的黃色油狀粗產物醯氯，直接用於下一階段反應。(收率按100%計算)。將此粗品(1.72g,5.0mmol,1.0eq)溶於超幹THF(20mL)中，加入TEA(2.03g,20.1mmol,4.0eq)和IIIa(1.02g,5.0mmol,1.0eq)，所得混合物在65℃下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，過濾收集固體，用EtOAc(15mL)打漿洗1次後烘乾，得類白色固體Va-11.18g(收率62.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)385.2[M+H]+。
實施例39 中間體：5-氨基-2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑 -3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺Va的製備
Figure TW201946623A_D0050
將Va-1(1.18g,3.1mmol,1.0eq)溶於CH3OH(20mL)和水(4mL)中，加入NH4Cl(819.0mg,15.3mmol,5.0eq)和Fe粉(685.0mg,12.2mmol,4.0eq)，所得混合物在75℃下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，過濾，濃縮濾液。所得固體用CH2Cl2(15mL)打漿洗1次並烘乾，得灰色固體Va1.03g(收率95.3%)。LC-MS MS-ESI(m/z)355.3[M+H]+。
實施例40 中間體：(S)-2-氟-4-甲基-5-硝基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺Vb-1的製備
Figure TW201946623A_D0051
將市售的IIa-1(1.99g,10.0mmol,1.0eq)加入到SOCl2(20mL)中，所得溶液在85℃下回流2h，濃縮。加入超幹THF(20mL)再次濃縮，即為醯氯中間體。將醯氯溶於超幹THF(20mL)中，加入TEA(2.5mL)和IIIc(1.12g,4.4mmol,0.4eq)，所得溶液在65℃下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。冷卻至環境溫度，濃縮。粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後得黃色粘稠固體Vb-1 662.0mg(收率34.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)439.2[M+H]+。
實施例41 中間體：(S)-5-氨基-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺Vb的製備
Figure TW201946623A_D0052
將Vb-1(662.0mg,1.5mmol,1.0eq)溶於CH3OH(15mL)中，加入水(3mL)，NH4Cl(404.0mg,7.6mmol,5.0eq)和Fe粉(338.2mg,6.0mmol,4.0eq)，所得混合液在75℃下攪拌2h，LC-MS監測反應完畢。過濾，濾餅用CH3OH洗5次，濃縮濾液。粗品經矽膠柱(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後得黃色固體Vb 342.0mg(收率55.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)409.3[M+H]+。
實施例42 化合物：2-氟-5-(2-(4-氟苯基)環丙基-1-甲醯氨基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-13的製備
Figure TW201946623A_D0053
將市售的IIb-4(72.0mg,0.4mmol,2.0eq)和Va(72.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc(8mL)和Py(4mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加T3P的50%EtOAc溶液(0.3mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌5h，LC-MS監測反應完畢。用EtOAc(40mL)稀釋反應液，並通過1N的稀鹽酸洗1次，水相再用EtOAc萃取2次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮有機相。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=6/1)分離後，得白色固體I-13 16.0mg(收率15.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)517.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.71(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.04(t,J=8.0Hz,1H),7.85-7.90(m,2H),7.23-7.28(m,3H),7.13(t,J=8.7Hz,2H),5.61-5.66(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.29(s,3H),2.19-2.21(m,1H),1.46-1.50(m,1H),1.44(d,J=6.6Hz,6H),1.33-1.37(m,1H)。
實施例43 化合物：5-(環丁甲醯氨基)-2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-14的製備
Figure TW201946623A_D0054
將市售的IIc-4(30.0mg,0.3mmol,1.5eq)和Va(72.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc(12mL)和Py(6mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加T3P的50% EtOAc溶液(0.3mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌5h，LC-MS監測反應完畢。用CH2Cl2(50mL)稀釋反應液，並通過1N的稀鹽酸洗1次，水相再用CH2Cl2/CH3OH(10/1)萃取7次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮有機相。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得類白色固體I-14 36.0mg(收率34.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)437.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.25(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.02(t,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=6.9Hz,1H),7.26(d,J=11.0Hz,1H),5.63-5.66(m,1H),2.24(s,3H),2.19-2.21(m,2H),2.13-2.15(m,2H),1.94-1.96(m,2H),1.81-1.84(m,1H),1.44(d,J=6.7Hz,6H)。
實施例44 化合物：2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基-1-甲醯氨基)苯甲醯胺I-15的製備
Figure TW201946623A_D0055
將市售的IId-4(47.0mg,0.3mmol,1.5eq)和Va(72.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc(12mL)和Py(6mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加T3P的50% EtOAc溶液(0.3mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌5h，LC-MS監測反應完畢。用CH2Cl2(50mL)稀釋反應液，並通過1N的稀鹽酸洗1次，水相再用CH2Cl2/CH3OH(10/1)萃取7次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮有機相。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1)分離後，得類白色固體I-15 14.0mg(收率13.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)491.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.42(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,J=8.0 Hz,1H),8.02(t,J=7.4Hz,1H),7.89(d,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=6.4Hz,1H),7.31(d,J=10.9Hz,1H),5.66-5.63(m,1H),2.22(s,3H),1.52-1.50(m,2H),1.44(d,J=6.4Hz,6H),1.35-1.33(m,2H)。
實施例45 化合物：2-氟-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-(1-(氟)環丙基-1-甲醯氨基)苯甲醯胺I-16的製備
Figure TW201946623A_D0056
分別取市售的IIe-4(44mg,0.4mmol,1.5eq)和Va(88.1mg,0.2mmol,1.0eq)溶于無水DMF/Py(2/1,6mL)中，在冰水浴條件下，滴加T3P的50% EtOAc溶液(0.3mL)，TLC監測反應完畢。用CH2Cl2/CH3OH(10/1,20mL)稀釋反應液，加水萃取，合併有機相，水洗，飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮溶劑。粗品經柱層析(CH2Cl2/CH3OH=20/1)分離後，得到黃色粘稠狀固體I-16 15.0mg。LC-MS MS-ESI(m/z)441.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.8(s,1H),10.01(s,1H),8.86(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),8.02(t,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.32(d,J=11.1Hz,1H),5.64-5.67(m,1H),2.27(s,3H),1.44(d,J=6.7Hz,6H),1.39-1.41(m,2H),1.27-1.33(m,2H)。
實施例46 化合物：2-氟-5-((1R,2R)-2-氟環丙基-1-甲醯氨基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-17的製備
Figure TW201946623A_D0057
將市售的IIf-4(31.2mg,0.3mmol,1.5eq)和Va(71.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc(8mL)和Py(4mL)中，用冰水浴冷卻至5℃以下，滴加T3P的50% EtOAc溶液(0.3mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌3h， LC-MS監測反應完畢。用水(50mL)稀釋反應液，水相再用EtOAc萃取2次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮有機相。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後，得類白色固體I-17 19.0mg(收率21.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)441.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.93(s,1H),8.86(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.02(t,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=6.9Hz,1H),7.28(d,J=11.0Hz,1H),5.63-5.66(m,1H),4.79-4.96(m,1H),2.30(s,3H),1.48-1.54(m,1H),1.45(d,J=6.8Hz,6H),1.20-1.25(m,2H)。
實施例47 化合物：2-氟-5-((1R,2S)-2-氟環丙基-1-甲醯氨基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺I-18的製備
Figure TW201946623A_D0058
將市售的IIg-4(31.2mg,0.3mmol,1.5eq)和Va(71.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶於EtOAc(8mL)和Py(4mL)中，用冰水浴冷卻至5℃以下，滴加T3P的50% EtOAc溶液(0.3mL)，所得溶液在環境溫度下攪拌3h，LC-MS監測反應完畢。用水(50mL)稀釋反應液，水相再用EtOAc萃取2次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮有機相。粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=15/1)分離後，得類白色固體I-18 18.0mg(收率20.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)441.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.7(s,1H),9.94(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.02(t,J=7.9Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.27(d,J=11.0Hz,1H),5.61-5.68(m,1H),4.85-5.02(m,1H),2.28(s,3H),1.57-1.65(m,1H),1.43(d,J=6.6Hz,6H),1.07-1.23(m,2H)。
實施例48 化合物：(S)-5-(環戊甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-19的製備
Figure TW201946623A_D0059
將Vb(170.0mg,0.4mmol,1.0eq)溶於CH2Cl2(10mL)中，加入TEA(1mL)，用冰/鹽浴冷卻至0℃，加入市售的IIh-4(83.2mg,0.6mmol,1.5eq)，所得溶液在環境溫度下攪拌4h，LC-MS監測反應完畢。濃縮反應液，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=12/1,EtOAc/CH3OH=6/1)分離2次後，得白色固體I-19 50.2mg(收率23.7%)。LC-MS MS-ESI(m/z)505.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.9(s,1H),9.40(s,1H),9.12(s,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),8.05(t,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=6.9Hz,1H),7.30(d,J=10.9Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.26(s,3H),1.87-1.89(m,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.67-1.75(m,4H),1.55-1.66(m,2H)。
實施例49 化合物：(S)-5-(環庚甲醯氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺I-20的製備
Figure TW201946623A_D0060
將市售的IIi-4(160.1mg,1.0mmol,1.0eq)加入到SOCl2(5mL)中，所得混合液在85℃下攪拌回流1h，濃縮。加入超幹THF(10mL)再次濃縮，所得黃色油狀物即為醯氯中間體。將Vb(80.0mg,0.2mmol,0.2eq)溶於CH2Cl2(10mL)中，加入TEA(0.5mL)，用冰/鹽浴冷卻至0℃，加入醯氯中間體。所得溶液在環境溫度下攪拌4h。濃縮反應液，粗品經製備TLC(CH2Cl2/CH3OH=10/1,CH2Cl2/CH3OH/HCOOH=24/1/1)分離2次後，得淺黃色固體I-20 3.8mg(收率3.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)533.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.9(s,1H),9.34(s,1H),9.12(s,1H),8.14(d,J=8.0 Hz,1H),8.05(t,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.29(d,J=10.9Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.25(s,3H),1.86-1.91(m,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.75(m,12H)。
體外生物學評價
本檢測方法用於評價本發明所述化合物的體外蛋白水準結合抑制活性。
本檢測的目的在於綜合評價不同化合物對ASK1激酶抑制活性的影響。
實施例A 體外ASK1的酶學抑制篩選方法
本檢測採用均相時間分辨螢光分析法(Homogeneous timeresolvedfluorescence,HTRF)評價化合物在體外反應體系中對重組人ASK1的酶學活性抑制水準。
實驗主要原理
體外酶學活性檢測的基本原理是利用末端生物素標記的特異性底物，在激酶作用下進行磷酸化，反應產物與識別磷酸化位點的EU3+-Cryptate標記的抗體以及XL665標記的鏈親和素混合，當兩種螢光分子同時結合在底物上時，在外源激發光(320nm)刺激下，Eu會產生620nM螢光，同時通過能量轉移激發XL665產生665nm螢光。通過比較兩種波長螢光的變化(620nm與665nm)，評價底物磷酸化情況。當加入不同測試化合物時，其對激酶活性的抑制體現為底物磷酸化的程度改變，從而表現出不同的螢光信號比例(665/620)，並以此計算化合物對激酶的抑制活性。基本的檢測原理是現有技術中已知的(Cisbio,Nature Method 2006,June 23；DOI：10.1038/NMETH883)。
實驗主要過程
人重組ASK1(MAP3K5)激酶、2X激酶反應緩衝液、ATP(10mM)購自Invitrogen(貨號：PR7349B)，HTRF檢測試劑盒HTRF KinEASE STK discovery kit購自Cisbio(貨號：62ST0PEB)。
實驗過程按照檢測試劑使用說明書要求的流程進行(https：//www.cisbio.com/sites/default/files/ressources/cisbio_dd_pi_62ST0PEB.pdf)。具體內容如下：
(1)實驗準備：按照要求配製激酶反應緩衝液(工作液)，用激酶反應緩衝液將測試化合物稀釋成不同濃度梯度(化合物最高濃度為4μM)。
(2)將10μL酶學反應體系(包括2.5μL測試化合物、5μL激酶反應緩衝液和2.5μL ATP溶液(試劑盒提供))混勻後室溫反應1h，酶學反應在96孔微孔板進行。
(3)EU3+-Cryptate標記的抗體以及XL665標記的鏈親和素以反應終止緩衝液按適當的比例稀釋，每個反應孔分別加入5μL兩種稀釋檢測液，室溫反應2h。
(4)反應同時設置有對照反應，包括未添加測試化合物的陽性對照和未添加ASK1激酶的陰性對照。所有檢測採用複孔。
(5)反應結束後，使用螢光檢測儀(TecanSPARK 10M)檢測每孔的螢光信號，激發波長為320nm，檢測的發射波長分別為620nm和665nm。
(6)分別計算每孔的665/620比值，陽性對照孔減去陰性對照孔作為底物磷酸化基礎水準，測試化合物的酶學抑制率計算公式：抑制率(%)=1-(檢測孔比值-陰性孔比值)/底物磷酸化基礎水準值。針對不同濃度梯度的測試化合物分別計算出磷酸化抑制率後利用IC50計算器計算酶學半抑制濃度(IC50)。本發明所述代表性化合物的總結資料如下(見表2)。
由上述結果可見，本發明所述的代表性化合物具有良好的體外抑制ASK1的酶學活性。

Claims (22)

  1. 一種式 I化合物，
    Figure TW201946623A_C0001
     包括其前藥、立體異構體、藥學上可接受的鹽、水合物或其它溶劑合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、COOH、C 1-C 4烷基氨基、C 1-C 4烷基氧基和Ar 1；其中，Ar 1選自苯環和吡啶環，並且所述苯環和吡啶環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基和C 1-C 4鹵代烷基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、氰基取代的C 1-C 4烷基、C 3-C 6雜環烷基、羥基取代的C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 7環烷基和C 3-C 7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環以及喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基； m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、COOH、C 1-C 4烷基氨基、C 1-C 4烷基氧基和Ar 1；其中，Ar 1選自苯環和吡啶環，並且所述苯環和吡啶環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C 1-C 4烷基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、氰基取代的C 1-C 4烷基、C 3-C 6雜環烷基、羥基取代的C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 7環烷基和C 3-C 7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、COOH、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C 1-C 4 烷基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、氰基取代C 1-C 4烷基、C 3-C 6雜環烷基、羥基取代的C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 7環烷基和C 3-C 7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、COOH、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C 1-C 4烷基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基或氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 7環烷基和C 3-C 7雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吡唑環、噁唑環、異噁唑環和喹啉環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基； m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、COOH、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C 1-C 4烷基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基或氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 5環烷基和C 3-C 5雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、NH 2、C 1-C 4烷基氨基和C 1-C 4烷基氧基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和C 1-C 4烷基；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN和甲基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基或氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 4環烷基和C 3-C 4雜環烷基； B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、C 1-C 4烷基和C 1-C 4鹵代烷基；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、鹵素和CN；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基或氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 4環烷基和C 3-C 4雜環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF 3；m為1到5的整數；n為1到4的整數。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為H；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基和氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 4環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個 取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF 3；m為1；n為1到3的整數。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中，R 1為H；R 2為一個或多個取代基，獨立地選自相同或不同的H、F、Cl、CN和甲基；R 3為C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、鹵代C 3-C 6環烷基或氰基取代的C 1-C 4烷基；X選自C和N；A選自C 3-C 4環烷基；B為芳香環，優選選自苯環、吡啶環和噻唑環，所述芳香環可被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自相同或不同的H、鹵素、CN、甲基和CF 3；m為1；n為1到2的整數。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物，其中所述化合物選自：5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-環丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；( S)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；( R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4- 三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；( R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟- N-6-(4-(1-甲氧丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；( R)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟- N-6-(4-(1-羥丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；( S)-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-2-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)苯甲醯胺；( S)-4-氯-5-(環丙甲醯氨基)-2-氟- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；( S)-4-(環丙甲醯氨基)- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶-2-甲醯胺；( S)-4-(環丙甲醯氨基)-5-氟- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶-2-甲醯胺；( S)-5-(環丙甲醯胺基)-2-氟-4-甲基- N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)苯甲醯胺；2-氟-5-(2-(4-氟苯基)環丙基-1-甲醯氨基)- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；5-(環丁甲醯氨基)-2-氟- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；2-氟- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基-1-甲醯氨基)苯甲醯胺；2-氟- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-(1-(氟)環丙基-1-甲醯氨基)苯甲醯胺；2-氟-5-((1 R,2 R)-2-氟環丙基-1-甲醯氨基)- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； 2-氟-5-((1 R,2 S)-2-氟環丙基-1-甲醯氨基)- N-(6-(4-異丙基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；( S)-5-(環戊甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；和( S)-5-(環庚甲醯氨基)-2-氟-4-甲基- N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺。
  11. 製備如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物的方法，包括使式 II化合物或其醯氯化物與式 III化合物在鹼催化下進行縮合反應，
    Figure TW201946623A_C0002
     其中，各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  12. 製備如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物的方法，包括以式 II化合物和 IV-1化合物為起始原料，通過下式所示反應步驟製得，
    Figure TW201946623A_C0003
     其中，各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  13. 製備如申請專利範圍第1項所述的式 I化合物的方法，包括使式 V化合物與式 II-4化合物在鹼催化下進行縮合反應，
    Figure TW201946623A_C0004
     其中，R’為OH或Cl；其它各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  14. 如申請專利範圍第11或13項所述的製備方法，其中所述鹼催化劑選自TEA、DIPEA和Py。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中所述縮合反應在縮合劑存在下進行，所述縮合劑選自HATU、HOBt、PyBOP和T 3P。
  16. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中所述式 II化合物由如下合成路線製備，
    Figure TW201946623A_C0005
     其中，R’為OH或Cl；R 4為烷基；其它各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  17. 如申請專利範圍第11或12項所述的製備方法，其中所述式 III化合物由如下合成路線製備，
    Figure TW201946623A_C0006
     其中，各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  18. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的式 I化合物以及任選的可藥用載體、輔料或稀釋劑。
  19. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物在製備用於治療或預防與ASK1激酶相關的疾病的藥物中的應用。
  20. 如申請專利範圍第19項的應用，其中所述與ASK1激酶相關的疾病選自炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病和癌症。
  21. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物在製備用於治療或預防與ASK1靶點相關的疾病的藥物中的應用。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的應用，其中所述與ASK1靶點相關的疾病選自炎性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、癌症及其它疾病。
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