CN112778154B - 芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该类芳基烷基醚化合物结构如式(I)，该类芳基烷基醚化合物衍生物涉及所述芳基烷基醚化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类芳基烷基醚化合物及其衍生物对吲哚胺2,3‑双加氧酶1抑制作用显著，可用于制备治疗吲哚胺2,3‑双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物，所制备药物在分子水平即可发挥药效，应用广泛。
Description
技术领域
本发明涉及一类芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物的芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达，细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1表达。
IDO1可以通过催化色氨酸氧化代谢参与机体的固有免疫和适应性免疫的调控。IDO1主要是通过催化色氨酸导致色氨酸局部耗竭及其代谢产物蓄积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸的耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期停滞于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4+T细胞分化为辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制；另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AhR)来诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞(Treg)，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC；此外，色氨酸代谢产物可以通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应。
IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理应激过程中起重要作用，期间细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母体免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥。而在宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡，与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用。这些研究结果说明IDO1是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。
众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸局部耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。
此外，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度表达造成色氨酸耗竭，从而减少用于合成神经递质5-羟色胺的色氨酸的量，导致5-羟色胺缺乏，再加上具有神经毒性的犬尿氨酸和喹啉酸等代谢产物的聚积，共同促进神经精神疾病的发生，而且是多种心境障碍的因素。
IDO1过度表达所介导的色氨酸耗竭也存在于各种自身免疫性疾病中。在类风湿关节炎患者滑膜关节组织的DCs高表达IDO1，患者血清中色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸浓度和犬尿氨酸/色氨酸比值均明显升高。
IDO1诱导的免疫抑制在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1过度表达于各类肿瘤及其微环境中的细胞如DC细胞和基质细胞，导致肿瘤局部色氨酸耗竭和色氨酸代谢产物聚积，从而诱导肿瘤免疫逃逸，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。
IDO1抑制剂可以降低色氨酸代谢和犬尿氨酸等代谢产物的聚积，从而逆转IDO1介导的免疫抑制作用，恢复T细胞和NK细胞的增殖和功能，并且抑制Treg细胞的增殖，从而增强机体的免疫应答，因此IDO1抑制剂可用于治疗或预防由IDO1介导的免疫抑制所引起的上述相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。此外，IDO1抑制剂还可以和其他化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗和放射治疗联合使用，达到协同或增强疗法的目的。
此外，值得指出的是，自从2018年4月默沙东公司宣布IDO1抑制剂epacadostat联合PD-1单抗pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验(ECHO-301)失败以来，临床上侧重开发与不含血红素的IDO1结合的新一代apo-IDO1抑制剂。人们希望通过研发有别于早期发现的第一代IDO1抑制剂(与含血红素的IDO1结合的holo-IDO1抑制剂)来获得临床试验的突破。因此新一代的apo-IDO1抑制剂也许是未来IDO1抑制剂研发的主流方向。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一类芳基烷基醚化合物及其衍生物，第二目的是提供所述芳基烷基醚化合物及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述芳基烷基醚化合物和/或其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述芳基烷基醚化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。
技术方案：本发明的芳基烷基醚化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述芳基烷基醚化合物衍生物为所述芳基烷基醚化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
X或Y为C原子或N原子；
R1或R2为氢、卤素、C1-C6烷基、R1和R2与相邻碳原子构成C3-C8环烷基或R1和R2与相邻碳原子构成C3-C8杂环烷基，所述杂环烷基含有一个或多个选自O或N杂原子；
R3为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基含有一个或多个O、S或N原子，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R4为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基含有一个或多个选自O、S或N原子，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基；
所述C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基；
所述C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。
优选，所述芳基烷基醚化合物及其衍生物结构中：
X或Y为C原子或N原子；
R1或R2为氢、C1-C6烷基或R1和R2与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；
R3为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R4为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，所述杂芳基和杂环基含有一个或多个N原子，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
所述芳基代表苯基、苄基、萘基、苊基或四氢萘基；
所述杂芳基代表吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基、或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。
优选，所述芳基烷基醚化合物及其衍生物结构中：
X或Y为C原子或N原子；
R1或R2为氢、甲基、环丙基或环丁基；
R3为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素或氰基；
R4为苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，所述苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基或C1-C3烷基。
进一步优选，所述芳基烷基醚化合物及其衍生物具有式(Ia)的结构：
其中：
X或Y为C原子或N原子；
R3为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素或氰基；
R4为苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，所述苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基或C1-C3烷基。
进一步优选，所述芳基烷基醚化合物及其衍生物具有式(Ib)的结构：
其中：
X或Y为C原子或N原子；
R3为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素或氰基；
R4为苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，所述苯基、吡啶基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基或C1-C3烷基。
更具体地，所述芳基烷基醚化合物为以下任一化合物：
优选，所述药学上可接受的盐为所述芳基烷基醚化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
本发明的芳基烷基醚化合物及其衍生物的制备方法为以下任一方法：
方法一：化合物i经醚化、水解、酰化、水解、酰化反应得到化合物(I)；
方法二：化合物ii经酰化反应得到中间体a，化合物iii经酰化、酰化、水解反应得到中间体d，中间体a与中间体d经醚化反应得到化合物(I)；
其中，X、Y、R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物(I)的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述芳基烷基醚化合物的药学上可接受的盐。
更具体地，醚化反应是在无水溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、二氧六环、 甲苯或四氢呋喃；酰化反应是在碱和/或缩合剂的作用下进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3或Cs2CO3，所述缩合剂为HATU、HOBT或EDCI；水解反应是在碱的作用下进行，所述碱选自LiOH、NaOH或KOH。
本发明的药物组合物包含所述芳基烷基醚化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液和悬浮液)。
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。
本发明所述的芳基烷基醚化合物和/或其衍生物在药物组合物中的含量可在很宽的范围内进行选择，通常为5％～95％，优先为30％～85％。
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。
本发明的芳基烷基醚化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用；所述药物用于治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病，具体疾病为癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症或自身免疫性疾病。其中，所述癌症为恶性黑色瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮癌、甲状腺瘤、肝癌、食管癌中的一种或多种；所述病毒感染为人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、脊髓灰质病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、人类乳头状瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、水痘-带状疱疹病毒中的一种或多种引起的感染；所述神经变性疾病为记忆障碍症、阿尔茨海默病、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森症和运动障碍性疾病中的一种或多种；所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、结节性脉管炎、多发性硬化症、重症肌无力、混合性结缔组织病、银屑病、由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种。
进一步地，所述芳基烷基醚化合物及其衍生物可以与一种或多种其他种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗由IDO1介导的相关疾病。所述其他种类的治疗剂和/或治疗方法包括但不限于一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。其中，所述化疗剂不限于烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述靶向抗肿瘤药物不限于蛋白激酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述免疫检查点抑制剂不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述免疫检查点激动剂不限于STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类芳基烷基醚化合物及其衍生物和药物组合物可有效抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1活性(IC50最优达到皮摩尔级别)；
(2)该类芳基烷基醚化合物及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病药物；所述药物通过激活宿主免疫应答，在分子水平、细胞水平和生物体内均可以发挥药效，并且治疗效果更优异，最优可达到级别；
(3)该类芳基烷基醚化合物制备方法简便、易操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂与材料：实验所需要的所有试剂未经特别说明均为市售化学纯或分析纯产品。
仪器：1HNMR用Bruker AV-300和400MHz型核磁共振仪测定，化学位移值(δ)以ppm为单位，耦合常数(J)值以Hz为单位，TMS为内标。质谱(MS)分析仪器为岛津LCMS-2020型质谱仪测定；薄层层析(TLC)使用青岛海洋化学有限公司生产HG/T2354-92型GF254薄层层析硅胶，ZF7型三用紫外分析仪254nm显色；柱色谱使用青岛海洋化工厂粗孔(ZCX-II)型300-400目柱层析硅胶。
实施例1
4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(1A)的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(2g,13.15mmol)、2-羟基乙酸甲酯(1.30g,14.46mmol)和三苯基膦(3.79g,14.46mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，冰盐浴冷却，缓慢滴加DEAD(3.43g,19.72mmol)，滴毕后保持低温反应2h，撤去冰盐浴，室温反应5h，减压旋除溶剂，缓慢加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1)，得白色固体2.05g，收率69％。MS(ESI)m/z:223.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),4.91(s,2H),3.82(s,3H),3.71(s,3H)。
2-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸(1B)的合成
将化合物1A(1.71g,7.63mmol)溶于5mL甲醇和5mL THF的混合溶剂中，在冰浴条件下分批加入氢氧化锂(0.2g,8.41mmol)，撤去冰浴，室温反应2d，减压蒸除溶剂，加入10mL水，用稀盐酸调pH至4，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体1.50g，收率93.8％，MS(ESI)m/z:209.1[M-H]-。
4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(1C)的合成
将化合物1B(1.30g,6.19mmol)溶于4mL无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(2.36g,18.59mmol)，加入2滴DMF，撤去冰浴，室温反应3h，减压旋除溶剂和过量的草酰氯，加入3mL无水二氯甲烷溶解，在冰浴下将其缓慢滴入4-溴苯胺(1.06g,6.17mmol)和三乙胺(2.50g,24.67mmol)混合的二氯甲烷(4mL)溶液中，撤去冰浴，室温反应5h。旋除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1)，得白色固体1.5g，收率66.7％。MS(ESI)m/z:362.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),4.91(s,2H),3.79(s,3H)。
4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(1D)的合成
将化合物1C(1g,2.75mmol)溶于3mL甲醇和3mL THF的混合溶剂中，加入LiOH(131.51mg,5.49mmol)，45℃反应2d，减压旋除溶剂，加入15mL水，用稀盐酸调pH至4，抽滤，干燥，得白色固体630mg，收率65％，MS(ESI)m/z:348.0[M-H]-。
N-(2-乙氧基苯基)-4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺(1)的合成
将化合物1D(0.23g,656.83μmol)溶于3mL DMF中，在冰浴下加入DIPEA(169.79mg,1.31mmol)、HOBT(133.13mg,985.24μmol)和EDCI(188.87mg,985.24μmol)，撤去冰浴，室温反应1.5h，加入2-乙氧基苯胺(90.10mg,656.83μmol)，室温反应8h，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)，得白色固体150mg，收率49％。MS(ESI)m/z:467.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),9.95(s,1H),8.00-7.91(m,2H),7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.20-7.05(m,4H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例2
4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(2A)的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(2g,13.15mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(1.71g,14.46mmol)和三苯基膦(3.79g,14.46mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，冰盐浴冷却，缓慢滴加DEAD(3.43g,19.72mmol)，滴毕后保持低温反应2h，撤去冰盐浴，室温反应5h，减压旋除溶剂，缓慢加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1)，得白色固体2.50g，收率75.3％。MS(ESI)m/z:251.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.87(dd,J＝8.8,7.1Hz,2H),6.87(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),3.65(s,3H),1.57(s,6H)。
2-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-甲基丙酸(2B)的合成
将化合物2A(2g,7.93mmol)溶于5mL甲醇和5mL THF的混合溶剂中，在冰浴条件下分批加入氢氧化锂(0.2g,8.41mmol)，撤去冰浴，室温反应2d，减压旋除溶剂，加入10mL水，用稀盐酸调pH至4，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体1.73g，收率91.5％。MS(ESI)m/z:237.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.98(s,1H),7.85(dd,J＝8.5,7.1Hz,2H),6.85(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),3.89(s,3H),1.57(s,6H)。
4-((2-甲基-1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(2C)的合成
将化合物2B(1.30g,5.46mmol)溶于4mL的无水二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加草酰氯(2.08g,16.37mmol)，再加入2滴DMF，撤去冰浴，室温反应3h，减压旋除溶剂和过量的草酰氯，加入3mL无水二氯甲烷溶解，在冰浴下将其缓慢滴入4-溴苯胺(0.95g,5.49mmol)和三乙胺(2.22g,21.97mmol)混合的二氯甲烷(4mL)溶液中，撤去冰浴，室温反应5h，减压旋除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1)，得白色固体1.70g，收率79％。MS(ESI)m/z:390.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.66-7.57(m,2H),7.55-7.43(m,2H),7.04-6.92(m,2H),3.79(s,3H),1.60(s,6H)。
4-((2-甲基-1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(2D)的合成
将化合物2C(1g,2.55mmol)溶于3mL甲醇和3mL THF的混合溶剂中，加入LiOH(122.10mg,5.10mmol)，45℃反应2d，减压旋除溶剂，加入15mL水，用稀盐酸调pH至4，抽滤，干燥，得白色固体730mg，收率75％，MS(ESI)m/z:376.0[M-H]-。
N-(2-乙氧基苯基)-4-((2-甲基-1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(2)的合成
将化合物2D(150mg,396.59μmol)溶于3mL DMF中，在冰浴下加入DIPEA(102.52mg,793.18μmol)、HOBT(80.38mg,594.89μmol)和EDCI(114.04mg,594.89μmol)，撤去冰浴，室温反应1.5h，加入2-乙氧基苯胺(90mg,656.83μmol)，室温反应8h，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)，得白色固体105mg，收率53％。MS(ESI)m/z:495.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s,1H),9.22(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.83(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.20-7.05(m,4H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),1.65(s,6H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例3
(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(3A)的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(2g,13.15mmol)、D-乳酸甲酯(1.51g,14.46mmol)和三苯基膦(3.79g,14.46mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，冰盐浴冷却，缓慢滴加DEAD(3.43g,19.72mmol)，滴毕后保持低温反应2h，撤去冰盐浴，室温反应5h，减压旋除溶剂，缓慢加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1)，得无色油状液体2.25g，收率72％。MS(ESI)m/z:237.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.94-7.87(m,2H),7.02-6.96(m,2H),5.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.69(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)。
(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙酸(3B)的合成
将化合物3A(2g,8.39mmol)溶于5mL甲醇和5mL THF的混合溶剂中，在冰浴条件下分批加入氢氧化锂(0.2g,8.39mmol)，撤去冰浴，室温反应2d，减压旋除溶剂，加入10mL水，用稀盐酸调pH至4，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状液体1.80g，收率95.7％。MS(ESI)m/z:224.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.99(s,1H),7.87(dd,J＝8.8,7.1Hz,2H),6.87(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),5.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)。
(S)-4-((1-((4-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(3C)的合成
将化合物3B(1g,4.46mmol)溶于4mL的无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(1.70g,13.38mmol)，加入2滴DMF，撤去冰浴，室温反应3h，减压旋除溶剂和过量的草酰氯，加入3mL无水二氯甲烷溶解，在冰浴下将其缓慢滴入4-氟苯胺(0.49g,4.45mmol)和三乙胺(1.80g,17.80mmol)混合的二氯甲烷(4mL)溶液中，撤去冰浴，室温反应5h。旋除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1)，得白色固体1.2g，收率85％。MS(ESI)m/z:316.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),5.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(S)-4-((1-((4-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(3D)的合成
将化合物3C(1g,3.15mmol)溶于3mL甲醇和3mL THF的混合溶剂中，加入LiOH(159.93mg,6.30mmol)，45℃反应2d，减压旋除溶剂，加入15mL水，用稀盐酸调pH至4，抽滤，干燥，得白色固体550mg，收率57％，MS(ESI)m/z:362.0[M-H]-。
(S)-N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((4-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(3)的合成
将化合物3D(300mg,989.15μmol)溶于3mL DMF中，在冰浴下加入DIPEA(255.7mg,1.98mmol)、HOBT(0.2g,1.48μmol)和EDCI(0.28g,1.48μmol)，撤去冰浴，室温反应1.5h，加入2-乙氧基苯胺(135.7mg,989.15μmol)，室温反应8h，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)，得白色固体205mg，收率49％。MS(ESI)m/z:421.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.26(s,1H),9.21(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,5.0Hz,2H),7.27-7.01(m,6H),7.00-6.90(m,1H),5.00(q,J＝6.6Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例4
(S)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(4C)的合成
参照3C的合成方法，由3B与4-氯苯胺反应，制得白色固体，收率78％。MS(ESI)m/z:332.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),5.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。(S)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(4D)的合成
参照3D的合成方法，由4C制得淡黄色固体，收率56％，MS(ESI)m/z:318.1[M-H]-。(S)-N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(4)的合成
参照实施例3的合成方法，由4D制得白色固体，收率51％。MS(ESI)m/z:437.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),9.20(s,1H),8.05-7.89(m,2H),7.82(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.5,3.8Hz,2H),7.39(td,J＝7.3,6.6Hz,2H),7.21-7.04(m,4H),6.94(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.01(q,J＝6.6Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5
2-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙酸(5B)的合成
参照3B的合成方法，由4-羟基苯甲酸与乳酸甲酯反应后再进行水解，制得无色油状液体，收率87％，MS(ESI)m/z:224.1[M-H]-。
4-((1-((3-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(5C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与3-氟苯胺反应，制得白色固体，收率62％。MS(ESI)m/z:316.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.41(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-6.98(m,2H),5.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
4-((1-((3-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(5D)的合成
参照3D的合成方法，由5C制得白色固体，收率55％，MS(ESI)m/z:302.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(5)的合成
参照实施例3的合成方法，由5D制得白色固体，制得白色固体，收率62％。MS(ESI)m/z:421.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.41(s,1H),9.20(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.82(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.45-7.32(m,2H),7.17-7.05(m,4H),6.99-6.88(m,2H),5.02(q,J＝6.6Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例6
4-((1-((3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(6C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与3-氯苯胺反应，制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:332.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-6.98(m,2H),5.01(q,J＝6.9Hz,1H),3.82(s,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)。
4-((1-((3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(6D)的合成
参照3D的合成方法，由6C制得白色固体，收率50％，MS(ESI)m/z:318.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(6)的合成
参照实施例3的合成方法，由6D制得白色固体，收率53％。MS(ESI)m/z:437.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),9.21(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.88-7.79(m,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.05(m,5H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例7
4-((1-((2-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(7C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与2-氟苯胺反应，制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:316.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.04(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.78-7.75(m,1H),7.33-7.15(m,5H),5.20(q,J＝6.9Hz,1H),3.80(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H)。
4-((1-((2-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(7D)的合成
参照3D的合成方法，由7C制得白色固体，收率50％，MS(ESI)m/z:302.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(7)的合成
参照实施例3的合成方法，由7D制得白色固体，收率43％。MS(ESI)m/z:421.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.03(s,1H),9.25(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.85-7.82(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.35-7.05(m,7H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),1.64-1.53(m,3H),1.41-1.30(m,3H)。
实施例8
4-((1-((2-氟-3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与2-氟-3-氯苯胺反应，制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:350.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s,1H),8.03-7.89(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),5.20(q,J＝6.9Hz,1H),3.70(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H)。
4-((1-((2-氟-3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(8D)的合成
参照3D的合成方法，由8C制得白色固体，收率52％，MS(ESI)m/z:336.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟-3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(8)的合成
参照实施例3的合成方法，由8D制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:455.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s,1H),9.22(s,1H),8.05-7.90(m,2H),7.82(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.05(m,4H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),5.17(t,J＝6.6Hz,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例9
4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(9C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与2-氟-4-氯苯胺反应，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:350.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s,1H),8.00-7.85(m,2H),7.88-7.75(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.50(d,J＝10.6Hz,1H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),3.70(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H)。
4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(9D)的合成
参照3D的合成方法，由9C制得白色固体，收率52％，MS(ESI)m/z:336.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(9)的合成
参照实施例3的合成方法，由9D制得白色固体，收率57％。MS(ESI)m/z:455.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(d,J＝4.1Hz,1H),9.22(d,J＝4.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,4.1Hz,2H),7.88-7.74(m,2H),7.52(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.20-7.04(m,4H),7.00-6.91(m,1H),5.17(t,J＝6.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例10
4-((1-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(10C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与3-氟-4-氯苯胺反应，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:350.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.47(s,1H),8.00-7.86(m,2H),7.80(t,J＝11.8Hz,2H),7.49(t,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.01(q,J＝6.5Hz,1H),3.68(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
4-((1-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(10D)的合成
参照3D的合成方法，由10C制得白色固体，收率52％，MS(ESI)m/z:336.1[M-H]-。N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(10)的合成
参照实施例3的合成方法，由10D制得白色固体，收率61％。MS(ESI)m/z:455.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.49(s,1H),9.18(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.81(t,J＝11.8Hz,2H),7.53(t,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.17-7.03(m,4H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例11
(S)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(11C)的合成
参照3C的合成方法，由3B与4-溴苯胺反应，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:376.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),8.01-7.90(m,2H),7.75(d,J＝7.9,Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),5.01(q,J＝6.7Hz,1H),3.58(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
(S)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(11D)的合成
参照3D的合成方法，由11C制得白色固体，收率52％，MS(ESI)m/z:362.0[M-H]-。
(S)-N-(2-甲氧基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(11)的合成
参照实施例3的合成方法，由11D制得白色固体，收率53％。MS(ESI)m/z:467.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),9.28(s,1H),7.93(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H),7.77(dt,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.16(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,3H),7.00-6.93(m,1H),5.01(d,J＝6.7Hz,1H),3.82(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例12
4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(12C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与4-溴苯胺反应，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:376.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.75(d,J＝7.9,Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),5.01(q,J＝6.7Hz,1H),3.58(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(12D)的合成
参照3D的合成方法，由12C制得白色固体，收率52％，MS(ESI)m/z:362.0[M-H]-。N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(12)的合成
参照实施例3的合成方法，由12D制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:451.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),9.72(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.02(d,J＝7.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H)。
实施例13
4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(13C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与4-氯苯胺反应，制得白色固体，收率78％。MS(ESI)m/z:332.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),5.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(13D)的合成
参照3D的合成方法，由13C制得淡黄色固体，收率56％，MS(ESI)m/z:318.1[M-H]-。
N-苯基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(13)的合成
参照实施例3的合成方法，由13D制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:393.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),10.09(s,1H),7.99-7.90(m,2H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.42-7.30(m,4H),7.11-7.04(m,3H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例14
N-(2-异丙基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(14)的合成
参照实施例3的合成方法，由13D和2-异丙基苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:435.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),9.74(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.73-7.61(m,2H),7.45-7.30(m,3H),7.23(d,J＝11.0Hz,3H),7.13-7.00(m,2H),5.01(t,J＝6.7Hz,1H),3.17(d,J＝6.9Hz,1H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例15
(R)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(15A)的合成
参照3A的合成方法，由4-羟基苯甲酸甲酯与L-乳酸甲酯反应，制得无色油状液体，收率68％，MS(ESI)m/z:237.1[M-H]-。
(R)-2-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙酸(15B)的合成
参照3B的合成方法，由15A水解制得无色油状液体，收率87％，MS(ESI)m/z:223.1[M-H]-。(R)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(15C)的合成
参照3C的合成方法，由15B与4-氯苯胺反应，制得白色固体，收率75％。MS(ESI)m/z:332.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),5.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.85(s,3H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(R)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(15D)的合成
参照3D的合成方法，由15C制得淡黄色固体，收率54％，MS(ESI)m/z:318.1[M-H]-。
(R)-N-(2-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(15)的合成
将15D(150mg,469.13μmol)溶于2mL的无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(178.63mg,1.41mmol)，加入2滴DMF，撤去冰浴，室温反应3h，减压旋除溶剂和过量的草酰氯，加入3mL无水二氯甲烷溶解，在冰浴下将其缓慢滴入2-氯苯胺(59.85mg,0.47mmol)和三乙胺(189.89mg,1.88mmol)混合的二氯甲烷(2mL)溶液中，撤去冰浴，40℃反应5h，旋除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)，得白色固体130mg，收率65％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),9.89(s,1H),8.07-7.92(m,2H),7.76-7.63(m,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.33(m,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.18-7.05(m,2H),5.05(q,J＝6.5Hz,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例16
N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(16)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和3-氯苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.24(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.72-7.64(m,3H),7.42-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),5.03(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例17
(S)-N-(4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(17)的合成
参照实施例15的合成方法，由4D和4-氯苯胺反应制得白色固体，收率58％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),10.22(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.86-7.75(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.45-7.32(m,4H),7.13-7.01(m,2H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例18
N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(18)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和2-甲基-3-氯苯胺反应制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:441.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),9.97(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),2.21(d,J＝5.7Hz,3H),1.59(dd,J＝6.8,1.7Hz,3H)。
实施例19
(S)-N-(2-甲基-4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(19)的合成
参照实施例15的合成方法，由4D和2-甲基-4-氯苯胺反应制得白色固体，收率57％。MS(ESI)m/z:441.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),9.76(s,1H),7.99-7.90(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.44-7.33(m,4H),7.26(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),2.21(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例20
N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(20)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和2-氟-3-氯苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:445.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.13(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.38(d,J＝9.0,2.5Hz,2H),7.24(td,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),5.04(q,J＝6.6Hz,1H),1.59(dd,J＝6.6,2.2Hz,3H)。
实施例21
(S)-N-(2-氟-4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(21)的合成
参照实施例15的合成方法，由4D和2-氟-4-氯苯胺反应制得白色固体，收率52％。MS(ESI)m/z:445.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),10.00(s,1H),7.95(t,J＝5.7Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,6.3Hz,2H),7.55-7.45(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,3H),5.02(q,J＝6.6Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例22
N-环己基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(22)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和环己胺反应制得白色固体，收率82％。MS(ESI)m/z:399.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,4.5Hz,2H),7.66(t,J＝6.7Hz,2H),7.51-7.31(m,2H),7.15-6.93(m,2H),5.10-4.92(m,1H),3.73(s,1H),1.76(d,J＝21.9Hz,6H),1.57(t,J＝5.8Hz,3H),1.29(s,4H)。
实施例23
N-(四氢-2H-吡喃)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(23)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和4-氨基四氢吡喃反应制得白色固体，收率75％。MS(ESI)m/z:401.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.10(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.86(q,J＝6.7Hz,1H),4.30-4.13(m,1H),4.02(dd,J＝11.7,3.7Hz,2H),3.55(t,J＝11.8Hz,2H),2.02(dd,J＝11.8,3.7Hz,2H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.66-1.58(m,2H)。
实施例24
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(24)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和4-氨基-1-甲基哌啶反应制得白色固体，收率69％。MS(ESI)m/z:414.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(q,J＝6.7Hz,1H),3.67(s,1H),2.74(d,J＝11.3Hz,2H),2.15(s,3H),1.92(t,J＝11.5Hz,2H),1.72(d,J＝12.5Hz,2H),1.62-1.48(m,5H)。
实施例25
N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(25)的合成
参照实施例15的合成方法，由13D和1-Boc-4-氨基哌啶反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:500.2[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(t,J＝6.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(q,J＝6.5Hz,1H),4.07-3.85(m,3H),2.84(s,2H),1.85-1.69(m,4H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(s,9H)。
实施例26
N-(哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(26)的合成
将化合物25(150mg,298.80μmol)溶于二氯甲烷中，室温下缓慢滴加三氟乙酸(102.21mg,896.40μmol)，在室温下继续反应30min，减压旋除溶剂，加水10mL溶解，用3MNaOH水溶液将pH至8，抽滤，干燥，得白色固体110mg，收率92％。MS(ESI)m/z:400.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.91-7.74(m,3H),7.65(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),7.36(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),7.09-6.92(m,2H),4.97(q,J＝5.7Hz,1H),3.79(s,1H),2.94(d,J＝11.0Hz,2H),2.05-1.92(m,3H),1.70(d,J＝12.3Hz,2H),1.56(d,J＝5.9Hz,3H),1.38(d,J＝12.1Hz,2H)。
实施例27
(R)-N-(4-溴苯基)-2-羟基丙酰胺(27A)的合成
将4-溴苯胺(1g,5.81mmol)溶于D-乳酸(785.45mg,8.72mmol)加热至75℃，反应8h，加入10mL水，加乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)，得白色固体850mg，收率59.8％。MS(ESI)m/z:242.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.79(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,2.0Hz,2H),5.75(d,J＝5.0Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。
4-乙酰氧基苯甲酸(27B)的合成
将对羟基苯甲酸(1g,7.24mmol)溶于2mL乙酸酐中，加热至80℃，反应2h，冷却至室温，加入5mL水，室温下搅拌30min，抽滤，干燥，得白色固体1.1g，收率85％，MS(ESI)m/z:179.0[M-H]-。
4-(2-甲基苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(27C)的合成
将化合物27B(1g,5.15mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(1.96g,15.45mmol)，加入2滴DMF，撤去冰浴，室温反应2h，减压旋除溶剂和过量的草酰氯，加入3mL无水二氯甲烷溶解，在冰浴下将其缓慢滴入2-甲基苯胺(549.31mg,5.13mmol)和三乙胺(2.07g,20.51mmol)混合的二氯甲烷(4mL)溶液中，撤去冰浴，室温反应5h。旋除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)，得白色固体1.2g，收率82.7％，MS(ESI)m/z:268.1[M-H]-。
N-(2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(27D)的合成
将化合物27C(1.2g,4.24mmol)溶于3mL甲醇和3mL四氢呋喃的混合溶液中，冰浴下分批加入LiOH(101.42mg,4.24mmol)，撤去冰浴，室温反应2h，减压旋除溶剂，加5mL水溶解，用稀盐酸调pH至4，抽滤，干燥，得白色固体0.89g，收率92.5％。MS(ESI)m/z:226.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.05(s,1H),9.59(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.37-7.08(m,4H),6.90-6.80(m,2H),2.22(s,3H)。
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(27)的合成
将化合物27D(100mg,440.02μmol)和27A(107.40mg,440.02μmol)溶于无水甲苯中，加入三苯基膦(138.50mg,528.02μmol)，在冰盐浴下缓慢滴加DIAD(133.46mg,660.03μmol)，反应2h之后，转移至室温反应8h，有白色固体析出，缓慢滴加1mL甲醇进行淬灭处理，减压旋除溶剂，加入20mL水，加入乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得白色固体105mg，收率52.8％。MS(ESI)m/z:451.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),9.72(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.02(d,J＝7.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H)。
实施例28
(S)-N-(4-溴苯基)-2-羟基丙酰胺(28A)的合成
参照27A的合成方法，由L-乳酸与4-溴苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:242.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.72(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(d,J＝6.5Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。
(R)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(28)的合成
参照实施例27的合成方法，由28A和27D反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:451.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),9.72(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.02(d,J＝7.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H)。
实施例29
(R)-N-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺(29A)的合成
参照27A的合成方法，由D-乳酸与4-氯苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:198.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),5.75(d,J＝6.5Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(29)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和27D反应制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:407.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),9.70(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.00(d,J＝7.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H).
实施例30
(S)-N-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺(30A)的合成
参照27A的合成方法，由L-乳酸与4-氯苯胺反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:198.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),5.75(d,J＝6.5Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。
(R)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(30)的合成
参照实施例27的合成方法，由27D和30A反应制得白色固体，收率58％。MS(ESI)m/z:407.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),9.70(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.00(d,J＝7.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.59(d,J＝6.9,Hz,3H)。
实施例31
4-(3-氯苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(31C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与3-氯苯胺反应制得淡黄色固体，收率80.6％，MS(ESI)m/z:288.0[M-H]-。
N-(3-氯苯基)-4-羟基苯甲酰胺(31D)的合成
参照27D的合成方法，由31C水解制得白色固体，收率89％，MS(ESI)m/z:246.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.96(t,J＝2.1Hz,1H),7.94-7.81(m,2H),7.69(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),6.97-6.83(m,2H)。
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(31)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和31D反应制得白色固体，收率58％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.24(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.72-7.64(m,3H),7.42-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例32
(R)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(32)的合成
参照实施例27的合成方法，由30A和31D反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.72-7.64(m,3H),7.42-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例33
4-((2-甲基-1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(33C)的合成
参照实施例2C的合成方法，将2B与4-氯苯胺缩合，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:346.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.65-7.57(m,2H),7.55-7.43(m,2H),7.04-6.92(m,2H),3.79(s,3H),1.50(s,6H)。
4-((2-甲基-1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(33D)的合成
参照实施例2D的合成方法，将33C进行水解反应，制得白色固体，收率68％，MS(ESI)m/z:332.1[M-H]-。
N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(33)的合成
参照实施例2的合成方法，由33D制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:441.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s,1H),10.17(s,1H),7.95-7.83(m,3H),7.67(dd,J＝14.5,8.6Hz,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),1.60(s,6H)。
实施例34
N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(34)的合成
参照实施例2的合成方法，由33D和2-氟-3-氯苯胺反应制得白色固体，收率52％。MS(ESI)m/z:459.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),10.13(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.78-7.67(m,2H),7.60-7.49(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.29-7.19(m,1H),7.10-6.98(m,2H),1.62(s,6H)。
实施例35
N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(35)的合成
参照实施例2的合成方法，由33D和2-甲基-3-氯苯胺反应制得白色固体，收率56％。MS(ESI)m/z:455.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s,1H),9.97(s,1H),8.00-7.89(m,2H),7.79-7.68(m,2H),7.36(d,J＝9.4Hz,3H),7.31-7.19(m,2H),7.08-6.97(m,2H),2.22(s,3H),1.62(s,6H)。
实施例36
(R)-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺(36A)的合成
参照27A的合成方法，由D-乳酸与2-氟-4-氯苯胺反应制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:216.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),5.60(d,J＝6.5Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(36)的合成
参照实施例27的合成方法，由36A和31D反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:445.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)δ10.24(s,1H),10.11(s,1H),7.99-7.91(m,3H),7.77(t,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝10.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例37
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(37)的合成
参照实施例27的合成方法，由36A和27D反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:425.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.10(s,1H),9.70(s,1H),8.03-7.89(m,2H),7.77(q,J＝7.8Hz,1H),7.51(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),7.37-7.12(m,5H),7.11-7.01(m,2H),5.16(q,J＝6.7Hz,1H),2.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例38
4-(2-氟-3-氯苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(38C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氟-3-氯苯胺反应制得淡黄色固体，收率85％，MS(ESI)m/z:306.0[M-H]-。
N-(2-氟-3-氯苯基)-4-羟基苯甲酰胺(38D)的合成
参照27D的合成方法，由38C水解制得白色固体，收率89％，MS(ESI)m/z:246.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),10.01(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.50(m,1H),7.49-7.38(m,1H),7.29-7.17(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H)。
(S)-N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(38)的合成
参照实施例27的合成方法，由36A和38D反应制得白色固体，收率56％。MS(ESI)m/z:463.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(t,J＝8.5Hz,1H),7.54(q,J＝10.2,8.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(q,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),5.17(q,J＝6.9Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例39
4-(苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(39C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与苯胺反应制得白色固体，收率85％，MS(ESI)m/z:254.1[M-H]-。
N-苯基-4-羟基苯甲酰胺(39D)的合成
参照27D的合成方法，由39C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:212.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s,1H),10.00(s,1H),7.87(dd,J＝10.0,3.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.08(q,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.82(m,2H)。(S)-N-苯基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(39)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和39D反应制得白色固体，收率63％。MS(ESI)m/z:393.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),10.09(s,1H),7.99-7.90(m,2H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.42-7.30(m,4H),7.10-7.04(m,3H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例40
4-(2-氯苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(40C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氯苯胺反应制得白色固体，收率83％，MS(ESI)m/z:288.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.53(m,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),2.32(s,3H)。
N-(2-氯苯基)-4-羟基苯甲酰胺(40D)的合成
参照27D的合成方法，由40C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:246.0[M-H]-。(S)-N-(2-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(40)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和40D反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:427.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),9.89(s,1H),8.07-7.92(m,2H),7.76-7.63(m,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.33(m,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.18-7.05(m,2H),5.05(q,J＝6.5Hz,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例41
4-(2-甲基-3-氯苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(41C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-甲基-3-氯苯胺反应制得白色固体，收率83％，MS(ESI)m/z:302.1[M-H]-。
N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-羟基苯甲酰胺(41D)的合成
参照27D的合成方法，由41C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:260.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s,1H),9.88(s,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.8Hz,2H),7.35(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.92-6.83(m,2H),2.23(s,3H)。
(S)-N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(41)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和41D反应制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:441.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),9.97(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),2.21(d,J＝5.7Hz,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例42
(S)-N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(42)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和38D反应制得白色固体，收率67％。MS(ESI)m/z:445.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.13(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.38(d,J＝9.0,2.5Hz,2H),7.24(td,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),5.04(q,J＝6.6Hz,1H),1.59(dd,J＝6.6,2.2Hz,3H)。
实施例43
4-(2-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(43C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-(三氟甲基)苯胺反应制得白色固体，收率84％，MS(ESI)m/z:322.1[M-H]-。
N-(2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺(43D)的合成
参照27D的合成方法，由43C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:280.1[M-H]-.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,2H),7.78-7.59(m,2H),7.41-7.23(m,4H)。
(S)-N-((2-三氟甲基)苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(43)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和43D反应制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:461.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),9.95(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例44
4-(2-氟-5-氯苯基氨基甲酰基)乙酸苯酯(44C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氟-5-氯苯胺反应制得白色固体，收率80％，MS(ESI)m/z:322.1[M-H]-。
N-(2-氟-5-氯苯基)-4-羟基苯甲酰胺(44D)的合成
参照27D的合成方法，由44C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:280.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s,1H),9.98-9.86(m,1H),7.84(dq,J＝11.0,6.4Hz,2H),7.73(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.7Hz,2H),6.86(d,J＝10.4Hz,2H)。
(S)-N-(2-氟-5-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(44)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和44D反应制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:445.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),10.05(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.27(m,4H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),5.02(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例45
4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(45C)的合成
参照3C的合成方法，由5B与2-氨基-5-氯吡啶反应，制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:333.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),8.06-7.98(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.06-6.97(m,2H),5.01(q,J＝6.9Hz,1H),3.83(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H).
4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(45D)的合成
参照3D的合成方法，由45C制得白色固体，收率50％，MS(ESI)m/z:319.1[M-H]-。N-(2-甲基苯基)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(45)的合成
参照实施例3的合成方法，由45D制得白色固体，收率32％。MS(ESI)m/z:408.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.61(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,2H),7.51-7.25(m,4H),7.25-6.98(m,4H),5.05(q,J＝6.4Hz,1H),2.09(d,J＝4.5Hz,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例46
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(46)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成2-氯-5-氨基吡啶和3-氯苯胺，制得白色固体，收率58％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.14(s,1H),8.80(t,J＝2.7Hz,1H),8.26(dt,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.72-7.64(m,3H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例47
4-(6-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)乙酸苯酯(47C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氨基-6-氯吡啶反应制得白色固体，收率73％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.13(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),2.37-2.26(m,3H)。
N-(6-氯吡啶-2-基)-4-羟基苯甲酰胺(47D)的合成
参照27D的合成方法，由47C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:247.0[M-H]-。(S)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(47)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和47D反应制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.90(s,1H),10.31(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.43-7.33(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),5.02(q,J＝6.4Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例48
4-(2-氯吡啶-4-基氨基甲酰基)乙酸苯酯(48C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氯-4-氨基吡啶反应制得白色固体，收率55％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),8.33(d,J＝5.7Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝5.7,1.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),2.32(s,3H)。
N-(2-氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(48D)的合成
参照27D的合成方法，由48C水解制得白色固体，收率93％，MS(ESI)m/z:247.0[M-H]-。(S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(48)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和48D反应制得白色固体，收率53％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),10.33(s,1H),8.33(d,J＝5.7Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(dd,J＝5.7,1.9Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.00(q,J＝6.4Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例49
4-(5-氯吡啶-3-基氨基甲酰基)乙酸苯酯(49C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与3-氯-5-氨基吡啶反应制得白色固体，收率54％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-。
N-(5-氯吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺(49D)的合成
参照27D的合成方法，由49C水解制得白色固体，收率95％，MS(ESI)m/z:247.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),10.21(s,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.43-8.30(m,2H),7.95-7.81(m,2H),6.99-6.83(m,2H)。
(S)-N-(5-氯吡啶-3-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(49)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和49D反应制得白色固体，收率53％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.95(s,1H),10.35(s,1H),8.35-8.27(m,1H),8.07-7.98(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.10(q,J＝6.4Hz,1H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例50
4-(4-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)乙酸苯酯(50C)的合成
参照27C的合成方法，由27B与2-氨基-4-氯吡啶反应制得淡黄色固体，收率34％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)8.61(s,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),8.05-7.93(m,2H),7.28(dd,J＝6.3,2.3Hz,2H),7.11(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
N-(4-氯吡啶-2-基)-4-羟基苯甲酰胺(50D)的合成
参照27D的合成方法，由50C水解制得白色固体，收率91％，MS(ESI)m/z:247.0[M-H]-。(S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(50)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和50D反应制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.75(s,1H),9.79(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,3H),5.75(q,J＝6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例51
(S)-N-(3-氯苯基)-6-(((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氧基)烟酰胺(51)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的对羟基苯甲酸、4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成6-羟基烟酸、4-氯苯胺和3-氯苯胺，制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.75(s,1H),9.75(s,1H),8.56-8.45(m,1H),8.29-8.15(m,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.32(m,3H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(q,J＝6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例52
5-乙酰氧基吡啶甲酸(52B)的合成
参照27B的合成方法，由5-羟基吡啶甲酸制得灰褐色固体粉末，收率89％，MS(ESI)m/z:180.0[M-H]-。
6-((3-氯苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基乙酸酯(52C)的合成
参照27C的合成方法，由52B制得淡黄色固体粉末，收率56％，MS(ESI)m/z:289.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),8.60(t,J＝2.7Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.11(q,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝13.7Hz,2H),7.46-7.35(m,1H),7.18(dq,J＝7.4,2.1Hz,1H),2.37(d,J＝2.4Hz,3H)。
N-(3-氯苯基)-5-羟基吡啶甲酰胺(53D)的合成
参照27D的合成方法，由52C制得淡黄色固体粉末，收率89％，MS(ESI)m/z:247.0[M-H]-.(S)-N-(3-氯苯基)-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氧基)吡啶啉酰胺(52)的合成
参照实施例27的合成方法，由29A和53D反应制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),9.79(s,1H),8.60(t,J＝2.7Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.11(q,J＝2.5Hz,1H),7.89(dd,J＝13.7,8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.46-7.30(m,3H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),5.78(q,J＝6.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例53
(S)-N-((3-三氟甲基)苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(53)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成4-氯苯胺和3-(三氟甲基)苯胺，制得白色固体，收率60％。MS(ESI)m/z:461.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),10.21(s,1H),8.05-7.95(m,3H),7.72-7.65(m,3H),7.40-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),5.00(q,J＝6.6Hz,1H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例54
(S)-N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(54)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成2-氟-4-氯苯胺和2-甲基-3-氯苯胺，制得白色固体，收率65％。MS(ESI)m/z:459.1[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)δ10.22(s,1H),10.01(s,1H),7.97-7.90(m,3H),7.74(t,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝10.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝10.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(q,J＝6.5Hz,1H),2.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例55
(S)-N-(3-氟苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(55)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成4-氯苯胺和3-氟苯胺，制得白色固体，收率57％。MS(ESI)m/z:411.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.40(s,1H),10.25(s,1H),8.08-7.97(m,3H),7.75-7.67(m,3H),7.40-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),5.11(q,J＝6.6Hz,1H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例56
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氰基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(56)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成4-氰基苯胺和3-氯苯胺，制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:418.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.72-7.64(m,3H),7.42-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例57
(S)-N-(3-氰基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(57)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成4-氯苯胺和3-氰基苯胺，制得白色固体，收率58％。MS(ESI)m/z:418.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.00-7.90(m,3H),7.73-7.64(m,3H),7.42-7.35(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例58
N-(3-氯苯基)-4-((1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(58)的合成
参照实施例2的合成方法，将实施例2中的4-溴苯胺和2-乙氧基苯胺替换成2-氯-5-氨基吡啶和3-氯苯胺，制得白色固体，收率43％。MS(ESI)m/z:442.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s,1H),10.17(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.67(dd,J＝14.5,8.6Hz,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),1.60(s,6H)。
实施例59
N-(6-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(59)的合成
参照实施例2的合成方法，将实施例2中的4-溴苯胺和2-乙氧基苯胺分别替换成4-氯苯胺和2-氨基-6-氯吡啶，制得白色固体，收率40％。MS(ESI)m/z:442.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.85(s,1H),10.25(s,1H),7.98-7.85(m,3H),7.67(d,J＝8.6Hz,3H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),1.60(s,6H)。
实施例60
N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(60)的合成
参照实施例2的合成方法，将实施例2中的4-溴苯胺和2-乙氧基苯胺分别替换成4-氯苯胺和2-氨基-6-氟吡啶，制得白色固体，收率40％。MS(ESI)m/z:426.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.80(s,1H),10.05(s,1H),7.95-7.86(m,3H),7.77(d,J＝8.6Hz,3H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),1.60(s,6H)。
实施例61
(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(61)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成4-氯苯胺和2-氨基-6-氟吡啶，制得白色固体，收率50％。MS(ESI)m/z:412.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.91(s,1H),10.33(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.43-7.33(m,3H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),5.05(q,J＝6.4Hz,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例62
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺(62)的合成
参照实施例27的合成方法，将实施例27中的4-溴苯胺和2-甲基苯胺分别替换成2-氨基5-氯吡啶和3-氯苯胺，制得白色固体，收率55％。MS(ESI)m/z:428.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.37(s,1H),10.15(s,1H),8.80(t,J＝2.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.66(m,3H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),5.00(q,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例63:基于HeLa细胞的IDO1抑制活性测试
1.实验材料和主要仪器
HeLa细胞株：ATCC，离心机：Eppendorf(CHINA)，电热恒温鼓风干燥箱(DHG-924385-Ⅲ)：上海新苗医疗器械制造有限公司，乙酸(冰醋酸)：南京化学试剂股份有限公司，三氟乙酸：上海凌峰化学试剂有限公司，电子天平：Sartorius，对二甲氨基苯甲醛(CAS：100-10-7)：Aladdin，Recombinant Human IFN-γ(Catalog#AF-300-02)：PEPROTECH。
2.实验方法
从ATCC购买的HeLa细胞保存在最低基础培养基(2mM L-谷氨酰胺和调成含有1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙铜酸钠和10％胎牛血清的Earle氏BSS)中。在37℃下将HeLa细胞保存在提供5％CO2的控湿培养箱中。实验设置空白组、模型组组(IFN-γ+L-色氨酸)和加药组(IFN-γ+L-色氨酸+受试化合物)。
按5×103细胞/孔的密度将HeLa细胞接种在96孔培养板中，并培养过夜。第二天，含有IFN-γ(终浓度100ng/mL)、L-色氨酸(终浓度100μM)和化合物的系列稀释液(总体积200μL培养基)加给细胞。温育24小时后将140μL上清液/孔移至新的96孔板中，加入10μL6.1mol/L的三氯乙酸，在恒温烘箱中50℃温育30min以使产生的N-甲酰基犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。然后以4000rpm将反应混合物离心10min以去除沉淀物。将100μL上清液/孔移至另一96孔板中，与等体积2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合。使用酶标仪在490nm处检测吸光值，所得结果利用GraphPad Prism软件处理。每个浓度设3个复孔，实验重复三次。
IDO1酶活抑制率(％)＝[(模型组-加药组)/(模型组-空白组)]×100％
此外，采用MTT法检测各组HeLa细胞的存活率，目的是为了考察化合物是否是通过抑制HeLa细胞的增殖来抑制IDO1的活性。
具体操作：在基于HeLa细胞的IDO1抑制活性的实验中，每孔吸取140μL上清液加至96孔板中，每孔加入20μL 4mg/mL MTT溶液，放入细胞培养箱，于37℃孵育4小时，终止培养，离心后吸去孔内培养液。每孔加入200μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处测量各孔的吸光值。
细胞存活率(％)＝加药组OD值/空白组OD值×100％
3.实验结果
按公式计算受试化合物的抑制率，IC50由百分抑制率和对数浓度值作图求得，分析结果见表1。表1中指示为“A”的值表示IC50小于1nM；指示为“B”的值表示IC50介于1nM与10nM之间；指示为“C”的值表示IC50大于10nM并且小于100nM；指示为“D”的值表示IC50介于100nM与1μM之间；指示为“E”的值表示IC50大于1μM。
表1.本发明化合物对HeLa细胞增殖和IDO1活性的影响
a表示在10μM浓度下HeLa细胞的存活率；b表示在1μM浓度下HeLa细胞的存活率。
表1的数据表明，本发明的化合物对IDO1的活性具有显著的抑制作用。其中，大多数化合物的IC50值达到纳摩尔级别，有的甚至达到皮摩尔级别。此外，MTT检测结果表明，各组HeLa细胞的存活率均保持在90％以上，表明这些化合物不是通过抑制HeLa细胞的增殖来抑制IDO1的活性。
Claims (12)
1.一种芳基烷基醚化合物及其衍生物，其特征在于，所述芳基烷基醚化合物具有式（I）的结构，所述芳基烷基醚化合物衍生物为所述芳基烷基醚化合物的立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
所述芳基烷基醚化合物选自以下任一化合物：
N-(2-乙氧基苯基)-4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺（1），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((2-甲基-1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（2），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（5），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（6），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（7），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟-3-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（8），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（9），
N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（10），
N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（12），
N-苯基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（13），
N-(2-异丙基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（14），
N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（16），
(S)-N-(4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（17），
N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（18），
N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（20），
(S)-N-(2-氟-4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（21），
N-环己基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（22），
N-(四氢-2H-吡喃)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（23），
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（24），
N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（25），
N-(哌啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（26），
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（27），
(R)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（28），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（31），
(R)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（32），
N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（33），
N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（34），
N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（35），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（36），
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（37），
(S)-N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（38），
(S)-N-苯基-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（39），
(S)-N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（41），
(S)-N-(2-氟-3-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（42），
(S)-N-((2-三氟甲基)苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（43），
(S)-N-(2-氟-5-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（44），
N-(2-甲基苯基)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（45），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（46），
(S)-N-(6-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（47），
(S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（48），
(S)-N-(5-氯吡啶-3-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（49），
(S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（50），
(S)-N-(3-氯苯基)-6-(((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氧基)烟酰胺（51），
(S)-N-(3-氯苯基)-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氧基)吡啶啉酰胺（52），
(S)-N-(2-甲基-3-氯苯基)-4-((1-((2-氟-4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（54），
(S)-N-((3-氟苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（55），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氰基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（56），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((4-氰基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（57），
N-(3-氯苯基)-4-((1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（58），
N-(6-氯吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（59），
N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（60），
(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（61），
(S)-N-(3-氯苯基)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（62）。
2.根据权利要求1所述的芳基烷基醚化合物及其衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述芳基烷基醚化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.一种权利要求1~2任一所述的芳基烷基醚化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为以下任一方法：
方法一：化合物i经醚化、水解、酰化、水解、酰化反应得到化合物（I）；
方法二：化合物ii经酰化反应得到中间体a，化合物iii经酰化、酰化、水解反应得到中间体d，中间体a与中间体d经醚化反应得到化合物（I）；
其中，X、Y、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
将相应的酸的溶液加入到以上方法制备的化合物（I）的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂，即得所述芳基烷基醚化合物的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醚化反应是在无水溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、二氧六环、甲苯或四氢呋喃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应是在碱和/或缩合剂的作用下进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3或Cs2CO3，所述缩合剂为HATU、HOBT或EDCI。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应是在碱的作用下进行，所述碱选自LiOH、NaOH或KOH。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1~2任一所述芳基烷基醚化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1~2任一所述的芳基烷基醚化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。
9.一种以下任一化合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用，所述化合物选自：
(S)-N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((4-氟苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（3），
(S)-N-(2-乙氧基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（4），
(S)-N-(2-甲氧基苯基)-4-((1-((4-溴苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（11），
(R)-N-(2-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（15），
(S)-N-(2-甲基-4-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（19），
(S)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（29），
(R)-N-(2-甲基苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（30），
(S)-N-(2-氯苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（40），
(S)-N-((3-三氟甲基)苯基)-4-((1-((4-氯苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺（53）。
10.一种权利要求7所述的药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。
11.根据权利要求8~10任一所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述吲哚胺2,3-双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病为肿瘤。
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| GR01 | Patent grant | ||
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