CN111447931A - 抗癌/抗纤维化化合物 - Google Patents

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Abstract

此外，本发明提供适用于治疗如纤维化和/或癌症的疾病的化合物、含有这类化合物的医药调配物以及这些化合物与至少一种另外的治疗剂的组合。

Description

抗癌/抗纤维化化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月31日提交的美国临时申请第62/539,237号的优先权权益，所述申请案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
在本领域中存在对于可治疗纤维化和/或癌症的化合物的需求。本文中描述这些化合物的这一用途和其它用途。
发明内容
此外，本发明提供适用于治疗与CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a相关联的疾病的化合物、含有此类化合物的医药调配物，以及这些化合物与至少一种另外的治疗剂的组合。
附图说明
图1A至图1E：展示急性骨髓白血病(AML)数据细胞存活率方法和数据(蛋白质印迹)。(A)用化合物29(24H)处理的MV-4-11。(B)用化合物29(48H)处理的MV-4-11。(C)用化合物29处理48小时的MV-4-11。(D)用化合物29(24H)处理的MOLM-14。(E)用化合物29(48H)处理的MOLM-14。
图2A至图2G：展示急性骨髓白血病(AML)数据细胞存活率方法和数据(MV-4-11小鼠异种移植物模型，MOLM-14小鼠异种移植物模型)。(A)MV-4-11异种移植物的肿瘤体积。(B)体重-MV-4-11异种移植物。(C)MOLM-14异种移植物的肿瘤体积，化合物29。(D)体重-MOLM-14异种移植物，化合物29。(E)肿瘤重量-MOLM-14异种移植物，化合物29。(F)用化合物29治疗的MOLM-14异种移植物小鼠肿瘤。(G)用化合物29治疗的MOLM-14异种移植物的药效学研究。
具体实施方式
I.定义和缩写
如本文中所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包含复数参考物。举例来说，对“活性剂”的参考包含单一活性剂以及呈组合形式的两种或更多种不同的活性剂。应理解，本教示不限于本文中所公开的特定剂型、载剂或类似物，且因此可变化。
本文中所使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域内的常规含义。
已使用以下缩写：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；ACTBr是溴化十六烷基三甲基铵；AIBN是偶氮二异丁腈或2,2偶氮二异丁腈；aq.是水溶液；Ar是芳基；B2pin2是双(频哪醇)二硼；Bn一般是苄基[一个例外的实例，参见Cbz]；(BnS)2是苄基二硫化物；BnSH是苄基硫醇(benzylthiol)或苄基硫醇(benzyl mercaptan)；BnBr是苄基溴化物；Boc是叔丁氧羰基；Boc2O是二碳酸二叔丁酯；Bz一般是苯甲酰基；BzOOH是过氧化苯甲酰；Cbz或Z是苯甲氧羰基或苄氧羰基；Cs2CO3是碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是溴化鲸蜡基三甲铵；Cy是环己基；DABCO是1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCM是二氯甲烷或氯化甲烷；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIEA或DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲胺基)吡啶；DME是1,2-二甲氧乙烷；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；equiv或eq.是当量；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是乙醚；EDCI是N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发光散射；equiv或eq是当量；h是小时；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HCl是盐酸；HPLC是高压液相层析；ISCOCompanion是自动化急骤层析设备，其中通过可从Presearch获得的UV吸收来进行馏分分析；KOAc或AcOK是乙酸钾；K2CO3是碳酸钾；LiAlH4或LAH是氢化锂铝；LDA是二异丙胺基锂；LHMDS是双(三甲基硅烷基)氨基化锂；KHMDS是双(三甲基硅烷基)氨基化钾；LiOH是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰基甲烷或乙烷氰或乙腈，其都是同一化合物的名称；MeOH是甲醇；MgSO4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或MP是熔点；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NBS是N-溴代丁二酰亚胺；NH4Cl是氯化铵；NIS是N-碘代丁二酰亚胺；N2是氮气；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基锂；隔夜是O/N；PdCl2(pddf)是1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)；Pd/C是称为钯碳的催化剂；Pd2(dba)3是称为三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)的有机金属催化剂；Ra Ni或Raney Ni是雷尼镍(Raney nickel)；Ph是苯基；PMB是对甲氧基苯甲基；PrOH是1-丙醇；iPrOH是2-丙醇；POCl3是氯化氧化磷；PTSA是对甲苯磺酸；如本文中所使用的Pyr.或Pyr或Py意指吡啶；RT或rt或r.t.是室温；sat.是饱和；Si-amine或Si-NH2是胺基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle获得；Si-pyr是吡啶基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle获得；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；Tf2O是三氟甲磺酸酐；THF是四氢呋喃；TFAA是三氟乙酸酐；THP是四氢吡喃基；TMSI是三甲基硅烷基碘；H2O是水；diNO2PhSO2Cl是二硝基苯基磺酰氯；3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯基磺酰氯；2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯基磺酰氯；以及(EtO)2POCH2COOEt是称为膦酰基乙酸三乙酯的亚磷羧基乙酸的三乙酯。
如本文中所使用的“本发明化合物”是指本文中所论述的化合物、盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物和这些化合物的水合物。
当以其从左到右书写的常规化学式来指定取代基时，所述取代基同样涵盖从右到左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如-CH2O-也意图叙述-OCH2-。
如本文中所使用的术语“聚”意指至少2个。举例来说，多价金属离子是化合价至少为2的金属离子。
“部分”是指连接到分子的其余部分的分子的基团。
无论用作键或显示垂直于键，符号
Figure BDA0002378426060000031
都指示所显示部分连接到分子的其余部分的点。
除非另有陈述，否则单独或作为另一取代基的部分的术语“烷基”意指直链或支链，或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，且可以包含具有指定碳原子数的二价和多价基团(即C1-C10意指一到十个碳原子)。在一些实施例中，术语“烷基”意指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，且可以包含二价和多价基团。饱和烃基的实例包含(但不限于)以下基团：如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基和类似物的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚烷基”意指由烷烃衍生的二价基团，如所示范但不限于由-CH2CH2CH2CH2-衍生，且进一步包含以下描述为“亚杂烷基”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是一般具有八个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚烯基”意指由烯烃衍生的二价基团。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚环烷基”意指由环烷烃衍生的二价基团。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷烃衍生的二价基团。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚杂环烷基”意指由杂环烯烃衍生的二价基团。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚芳基”意指由芳基衍生的二价基团。
单独或作为另一取代基的部分的术语“亚杂芳基”意指由杂芳基衍生的二价基团。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，且是指分别经由氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基。
除非另外陈述，否则单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指由所陈述数量的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链，或环烃基或其组合。在一些实施例中，单独或与另一术语组合的术语“杂烷基“意指由所陈述数量的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或其组合。在一示范性实施例中，杂原子可选自由B、O、N和S组成的组，且其中氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置处或烷基连接到分子的其余部分的位置处。实例包含(但不限于)-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。类似地，单独或作为另一取代基的部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷基衍生的二价基团，如所示范但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基和类似物)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式书写所沿方向并不暗示连接基团的定向。举例来说，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。
除非另外陈述，否则单独或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子的其余部分的位置。环烷基的实例包含(但不限于)环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基和类似基团。杂环烷基的实例包含(但不限于)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基或1-异丙基哌啶-4-基、1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的部分的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤烷基”的术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包含(但不限于)三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外陈述，否则术语“芳基”意指可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(优选1或2或3个环)的多不饱和芳族取代基。术语“杂芳基”是指含有一个到四个杂原子的芳基(或环)。在一示范性实施例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包含苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的组。
为简洁起见，当与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包含如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意指包含芳基连接到烷基(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)的那些基团，所述烷基包含碳原子(例如，亚甲基)已经由例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)取代的那些烷基。
上述术语中的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意指包含所指示基团的取代和未取代的形式。以下提供用于各类型基团的优选取代基。
用于烷基和杂烷基(包含通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般称为“烷基取代基”，且其可以是选自但不限于以下多种基团中的一或多个：-R'、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R"'、-NR”C(O)2R'、-NR””'-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR””-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR”SO2R'、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数量在零到(2m'+1)的范围内，其中m'是此基团中的碳原子总数。R'、R”、R”'、R””和R””'各自优选独立地是指氢、取代或未取代的卤烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如由1-3卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本发明化合物包含多于一个R基时，例如当存在这些基团中的多于一个时，将R基中的每一个独立地选择为各自为R'、R”、R”'、R””和R””'基。当R'与R"连接到相同氮原子时，其可以与氮原子组合以形成5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R”意指包含(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据对取代基的以上论述，所属领域的技术人员将理解，术语“烷基”意指包含包含结合到除氢基之外的基团的碳原子的基团，如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3和类似物)。
类似于对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基一般称为“芳基取代基”。取代基选自例如：-R'、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R"'、-NR”C(O)2R'、-NR””'-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR””-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR”SO2R'-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数量在零到芳族环系统上的开环价总数的范围内；且其中R'、R”、R”'、R””和R””'优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代和未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包含多于一个R基时，例如当存在这些基团中的多于一个时，将R基中的每一个独立地选择为各自为R'、R”、R”'、R””和R””'基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-T-C(O)-(CRR')q-U-的取代基置换，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q是0到3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r是1到4的整数。因此形成的新环的单键中的一个可任选地用双键置换。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-(CRR')s-X-(CR”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地为0到3的整数，且X是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢或取代或未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。
如本文中所使用的“环”意指取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。环包含稠环部分。环中的原子数通常由环中的成员数界定。举例来说，“5到7元环”意指在环绕排列中存在5个或6个或7个原子。除非另外指定，否则环任选地包含杂原子。因此，术语“5到7元环”或“5或6或7元环”包含例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5到7元杂环烷基环”“5或6或7元杂环烷基环”将包含吡啶基和哌啶基，但不包含苯基。术语“环”进一步包含包括超过一个“环”的环系统，其中各“环”独立地如上文所定义。
如本文中所使用，术语“杂原子”包含除碳(C)和氢(H)以外的原子。实例包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)和铝(Al)。
术语“离去基团”意指在取代反应(如亲核性取代反应)中可由另一官能团或原子代替的官能团或原子。借助于实例，代表性离去基团包含三氟甲磺酸酯、氯基、溴基和碘基；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯等；以及酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和类似基团。
符号“R”是表示选自以下的取代基的通用缩写：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。
“有效”量的药物、调配物或渗透剂意指提供所要局部或全身作用的足够量的活性剂。“局部有效”、“药学上有效”或“治疗有效”量是指实现所要治疗结果所需的药物量。
术语“药学上可接受的盐”意指包含取决于在本文中所描述的化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的本发明化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所要碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠、钾、钙、铵、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸(如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)、或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所要酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含由无机酸衍生的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸和类似酸；以及由相对无毒的有机酸衍生的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸和类似酸。还包含氨基酸的盐(如精氨酸盐和类似盐)，以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸和类似酸(参见例如Berge等人，“《药用盐(Pharmaceutical Salts)》”，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有使化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
除盐形式以外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前药容易在生理条件下进行化学变化以得到本发明化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种晶体或非晶形式存在。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体涵盖在本发明的范围内。本文中所使用的外消旋、消旋(ambiscalemic)和非外消旋(scalemic)或对映异构纯化合物的图示取自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另外指出，否则实心和虚线楔形用于表示立构中心的绝对构型。当本文中所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，否则希望化合物包含E和Z几何异构体。同样，包含所有互变异构形式。
本发明化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有这类化合物，在属于本发明的范围内时，所述化合物包含顺-和反-异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其它混合物，如对映异构性或非对映异构性富集混合物在如烷基的取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这类异构体以及其混合物意图包含在本发明中。
光学活性(R)-和(S)-异构体以及d和l异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或可使用常规技术解析。如果例如需要本发明化合物的特定对映异构体，那么所述特定对映异构体可以通过不对称合成或通过利用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构混合物且使助剂基团裂解以提供纯净的所要对映异构体。可替代地，当分子含有如氨基的碱性官能团或如羧基的酸性官能团时，可以用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过所属领域中已知的分步结晶或色谱法解析由此形成的非对映异构体，且随后回收纯净的对映异构体。另外，对映异构体与非对映异构体的分离常常使用色谱法，采用手性固定相，任选地与化学衍生作用(例如由胺形成氨基甲酸酯)组合来实现。
本发明化合物还可以在构成这类化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可以用放射性同位素放射性标记，所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式不论是否具放射性都意图涵盖在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的载剂”或“药物学上可接受的媒剂”是指任何调配物或载剂介质，其提供如本文中所定义的有效量的活性剂的适当递送、不干扰活性剂的生物活性的有效性，且对宿主/患者/动物是充分无毒的。代表性载剂包含水、油、植物和矿物质、乳膏基质、洗剂基质、软膏基质和类似载剂。这些基质包含悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂和类似基质。其调配物对于化妆品和局部药物领域的技术人员是众所周知的。关于载剂的另外信息可发现于《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》，第21版，Lippincott、Williams&Wilkins(2005)中，其以引用的方式并入本文中。
术语“药学上可接受的添加剂”是指防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料和赋形剂，其为已知的或用于医药调配物领域中且不会过度干扰活性剂的生物活性的有效性，且对宿主/患者/动物是充分无毒的。用于局部调配物的添加剂是所属领域中众所周知的，且可添加到局部组合物中，只要其为药学上可接受的且对上皮细胞或其功能无害。此外，所述添加剂不应导致组合物的稳定性降低。举例来说，惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其它渗透促进剂和局部或经皮递送调配物的其它常规组分是如所属领域中已知的。
术语“赋形剂”常规上已知意指在配制对于所要用途有效的药物组合物时使用的载剂、稀释剂和/或媒剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”的药物或药理学活性剂是指无毒但足以提供所要作用的量的药物或试剂。在本公开的口服剂型中，组合的一种活性物质的“有效量”是当与组合的其它活性物质组合使用时有效提供所要效果的活性物质的量。取决于个体的年龄和一般病状、特定活性剂或试剂，“有效”的量将在动物与动物之间变化，且在任何个体情况下的适当“有效”量可由所属领域一般技术人员使用常规实验来确定。
短语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”意指可在治疗靶向病症、疾病或病状时有效的化学实体。
举例来说，短语“药学上可接受的”意指在医学判断的范围内适用于人类中而不会造成非所要生物效果(如不当毒性、刺激、过敏反应和类似效果)的部分或化合物。
短语“口服剂型”意指经由口腔向动物投予的任何医药调配物。示范性口服剂型包含片剂、胶囊、薄膜、粉剂、药囊、颗粒、溶液、固体、悬浮液或作为共同给药包装在一起的多于一个的独特单位(例如含有不同活性物质的颗粒、片剂和/或胶囊)和所属领域中已知的其它调配物。口服剂型可以是一、二、三、四、五或六个单位。当口服剂型具有多个单位时，所有单位都包含在单个包装(例如瓶子或其它形式的包装，如泡壳包装)内。当口服剂型是单个单位时，其可以是或可以不是单个包装。在优选实施例中，口服剂型是一个、两个或三个单位。在特别优选的实施例中，口服剂型是一个单位。
如本文中所使用的短语“单位”是指包括剂型的待给药的离散对象的数量。在一些实施例中，剂型包含一个胶囊中的本发明化合物。这是单个单位。在一些实施例中，剂型包含作为治疗有效剂量的乳膏或软膏的部分的本发明化合物。这也是单个单位。在一些实施例中，剂型包含本发明化合物和一个胶囊内含有的另一种活性成分，或作为治疗有效的剂量的乳膏或软膏的部分。无论胶囊的内部是否包含活性成分的多个离散颗粒，这都是单个单位。在一些实施例中，剂型包含一个胶囊中的本发明化合物和第二胶囊中的活性成分。这是两种单位剂型，如两种胶囊或片剂，且因此在单个包装中含有这类单位。因此，术语‘单位’是指向动物给药的对象，而不是对象的内部组分。
如本文所使用的“生物介质”是指活体外和活体内的生物环境。示范性活体外“生物培养基”包含(但不限于)细胞培养物、组织培养物、匀浆、血浆和血液。活体内应用一般在哺乳动物(优选人类)中进行。
“抑制”和“阻断”在本文中可互换使用以指代酶的部分或完全阻断，所述酶如CDK8(细胞周期蛋白依赖性激酶8)和/或CDK19(细胞周期蛋白依赖性激酶19)和/或HIPK2(同源域相互作用蛋白激酶2)和/或CK2a(酪蛋白激酶IIα)。
本发明的实施例还涵盖作为多(poly-/multi-)价物种的化合物，包含(例如)如二聚体、三聚体、四聚体和在本发明中使用的化合物的高级同系物的物种或其反应性类似物。
II.简介
本发明提供新型化合物。此外，新型化合物以及含有这类化合物的医药调配物或这些化合物与至少一种另外的治疗剂的组合可以用于治疗包含癌症的疾病。
III.化合物
III.a)
在一个方面，本发明提供一种本发明化合物。在示范性实施例中，本发明是本文中所描述的化合物。在示范性实施例中，本发明是根据本文中所描述的式的化合物。
在另一个方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(I)的结构：
Figure BDA0002378426060000131
其中
Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
Y是H，或卤素，或硝基，或氰基，或取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基，或其中R1和R2以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环；且
X是H，或卤素，或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(II)的结构：
Figure BDA0002378426060000132
其中Z如本文中所描述。在示范性实施例中，结构根据式(II)，且Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。在示范性实施例中，结构根据式(II)，且Z是-COOH或-C(O)NH2。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(IIIa)或(IIIb)的结构：
Figure BDA0002378426060000133
其中Z如本文中所描述，且Y是卤素或硝基或氰基，或取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R1和R2以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIa)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，且Y如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIb)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，且Y如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIa)的结构，其中Z是COOH且Y如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIb)的结构，其中Z是COOH且Y如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIa)的结构，其中Z是CONH2且Y如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IIIb)的结构，其中Z是CONH2且Y如本文中所描述。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(IVa)或(IVb)的结构：
Figure BDA0002378426060000141
其中Z如本文中所描述，且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVa)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVb)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVa)的结构，其中Z是COOH且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVb)的结构，其中Z是COOH且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVa)的结构，其中Z是CONH2且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(IVb)的结构，其中Z是CONH2且X是卤素或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构：
Figure BDA0002378426060000151
X、Y及Z如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，X如本文中所描述，且Y是卤素。在示范性实施例中，化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，X如本文中所描述，且Y是Cl。在示范性实施例中，化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，X如本文中所描述，且Y是Br。在示范性实施例中，化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，Y如本文中所描述，且X是NH2。在示范性实施例中，化合物具有根据式(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)的结构，其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，Y是NHR1，其中R1如本文中所描述，且X是H或NH2。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构：
Figure BDA0002378426060000161
其中Y和X如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是卤素。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是Cl。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是Br。在示范性实施例中,化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构，其中Y如本文中所描述，且X是NH2。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)的结构，其中Y是NHR1，其中R1如本文中所描述，且X是H或NH2。
在另一方面，本发明提供一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构：
Figure BDA0002378426060000171
其中Y和X如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是卤素。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是Cl。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中X如本文中所描述，且Y是Br。在示范性实施例中,化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Y如本文中所描述，且X是NH2。在示范性实施例中，化合物具有根据式(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Y是NHR1，其中R1如本文中所描述，且X是H或NH2。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是Br或Cl或CN或NO2。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是未取代的C1或C2或C3或C4烷基，或对卤苯基或间卤苯基或邻卤苯基，或吡啶基或氨基吡啶基或吡唑基。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是甲基或苯基，或对氯苯基，或环丙基，或吡啶-3-基或6-氨基吡啶-3-基或吡啶-4-基或吡唑-3-基。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自H，或未取代的C1或C2或C3或C4或C5烷基，或未取代的C3-C7环烷基，或未取代的C3-C7杂环烷基或被卤代取代的芳基或吡啶基。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自H，或丙基，或仲丁基，或环丙基，或环丁基，或环戊基，或对卤代苯基，或间卤代苯基或邻卤代苯基。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是NHR1，其中R1是H，或丙基，或仲丁基，或环丙基，或环丁基，或环戊基，或对氯苯基或间氯苯基。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是NR1R2，其中R1和R2以及其所连接的氮接合以形成取代或未取代的5或6元环。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z和X(当作为变量列举时)如本文中所描述，且Y是NR1R2，其中R1和R2以及其所连接的氮接合以形成氨基哌啶或哌啶。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z是-COOH，X如本文中所描述，且Y是卤素，或氰基，或硝基，或甲基，或苯基，或卤素取代的苯基，或环丙基，或哌啶，或氨基取代的哌啶，或吡啶基，或吡唑或NHR1，其中R1如本文中所描述。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z是-CONH2，X如本文中所描述，且Y是卤素，或氰基，或硝基，或甲基，或苯基，或卤素取代的苯基，或环丙基，或哌啶，或氨基取代的哌啶，或吡啶基，或吡唑或NHR1，其中R1如本文中所描述。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z是-COOH，X是H或NH2，且Y是卤素，或氰基，或硝基，或甲基，或苯基，或卤素取代的苯基，或环丙基，或哌啶，或氨基取代的哌啶，或吡啶基或吡唑。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中Z是CONH2，X是H或NH2，且Y是卤素，或氰基，或硝基，或甲基，或苯基，或卤素取代的苯基，或环丙基，或哌啶，或氨基取代的哌啶，或吡啶基或吡唑。
在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中X是H或NH2，且Y是卤素，或氰基，或硝基，或甲基，或苯基，或卤素取代的苯基，或环丙基，或哌啶，或氨基取代的哌啶，或吡啶基或吡唑。在示范性实施例中，化合物具有根据式(I)或(IIIa)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)或(IVc)或(IVd)或(Va)或(Vb)或(Vc)或(Vd)或(VIa)或(VIb)或(VIc)或(VId)或(VIIa)或(VIIb)或(VIIc)或(VIId)的结构，其中X是H或NH2，且Y是NHR1，其中R1是：
Figure BDA0002378426060000201
在示范性实施例中，化合物是
Figure BDA0002378426060000202
其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。
在示范性实施例中，化合物是
Figure BDA0002378426060000203
在示范性实施例中，化合物是
Figure BDA0002378426060000211
其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。
在示范性实施例中，化合物是
Figure BDA0002378426060000212
Figure BDA0002378426060000221
在示范性实施例中，烷基是直链烷基。在另一示范性实施例中，烷基是支链烷基。
在示范性实施例中，杂烷基是直链杂烷基。在另一示范性实施例中，杂烷基是支链杂烷基。
在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物，或其盐、水合物或溶剂合物，或其组合。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物或其盐。在示范性实施例中，盐是药学上可接受的盐。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物或其水合物。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物或其溶剂合物。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物或其前药。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物的盐。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物的药学上可接受的盐。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物的水合物。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物的溶剂合物。在示范性实施例中，本发明提供一种本文中所描述的化合物的前药。
III.b)包括另外治疗剂的组合
还可以与另外治疗剂组合使用本发明化合物。因此，在另一方面，本发明提供一种包括本发明化合物以及至少一种另外的治疗剂或其盐、水合物或溶剂合物的组合。在示范性实施例中，组合包括本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，另外的治疗剂是本发明化合物。在示范性实施例中，组合包括：a)本发明化合物和b)第一另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，组合包括：a)本发明化合物；b)第一另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物；以及c)第二另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，组合包括：a)本发明化合物；b)第一另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物；c)第二另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物；以及d)第三另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，组合包括：a)根据本文中所提供的式的本发明化合物和b)第一另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，组合包括：a)根据本文所提供的式的本发明化合物；b)第一另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物；以及c)第二另外的治疗剂，或其盐、水合物或溶剂合物。
在示范性实施例中，另外的治疗性药剂，或其盐、水合物或溶剂合物是化学治疗和/或放射治疗。在示范性实施例中，另外的治疗剂是糖酵解抑制剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，另外的治疗剂是作为葡萄糖类似物的糖酵解抑制剂，或其盐、水合物或溶剂合物。在示范性实施例中，另外的治疗剂是作为2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)的糖酵解抑制剂，或其盐、水合物或溶剂合物。
当本发明化合物与至少一种另外的治疗剂活性物质组合用于对抗相同疾病状态时，各化合物的剂量可以不同于当单独使用化合物时的剂量。所属领域的技术人员将容易了解适当剂量。应了解，用于治疗所需的本发明化合物的量将随着所治疗病状的性质和动物的年龄和病状变化，且最终将由主治医师判断。
在示范性实施例中，另外的治疗剂适用于治疗癌症。
在示范性实施例中，本发明是本发明化合物和2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)，或其盐、水合物或溶剂合物。
这类组合的各个组分可以单位剂型同时或顺序地给予。单位剂型可以是单个或多个单位剂型。在示范性实施例中，本发明提供一种单个单位剂型的组合。单个单位剂型的实例是胶囊，其中在同一胶囊内含有本发明化合物和另外的治疗剂。在示范性实施例中，本发明提供两个单位剂型的组合。两个单位剂型的实例是含有本发明化合物的第一胶囊和含有另外的治疗剂的第二胶囊。因此，术语‘单个单位’或‘两个单位’或‘多个单位’是指动物摄取的对象，而不是对象的内部组分。所属领域的技术人员将易于了解已知治疗剂的适当剂量。
本文中所提及的组合可便于呈现以用于以医药调配物的形式使用。因此，本发明的示范性实施例是一种医药调配物，其包括a)本发明化合物；b)另外的治疗剂和c)药学上可接受的赋形剂。在示范性实施例中，医药调配物是单位剂型。在示范性实施例中，医药调配物是单个单位剂型。在示范性实施例中，医药调配物是两个单位剂型。在示范性实施例中，医药调配物是包括第一单位剂型和第二单位剂型的两个单位剂型，其中第一单位剂型包含a)本发明化合物和b)第一药学上可接受的赋形剂；且第二单位剂型包含c)另外的治疗剂和d)第二药学上可接受的赋形剂。
应理解,本发明涵盖本文中所描述的方面和/或实施例，以及合适、方便且优选的基团的所有组合。
本文中所描述的化合物可通过类似于本文中所描述的那些方法来转化为水合物和溶剂合物。
IV.抑制CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a的方法
本发明化合物抑制一种或多种蛋白质，且所述一种或多种蛋白质是CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a，且因此具有治疗与这些蛋白质相关的疾病的潜力。本发明化合物抑制CDK8，且因此具有治疗与CDK8相关的疾病的潜力。本发明化合物抑制CDK19，且因此具有治疗与CDK19相关的疾病的潜力。本发明化合物抑制HIPK2，且因此具有治疗与HIPK2相关的疾病的潜力。本发明化合物抑制CK2a，且因此具有治疗与CK2a相关的疾病的潜力。在示范性实施例中，本发明化合物抑制一种或多种蛋白质，且所述一种或多种蛋白质是CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a，且因此具有治疗与这些蛋白质相关的疾病的潜力。
在另一方面，本发明提供一种抑制CDK8的方法，所述方法包括：使所述CDK8与有效量的本发明化合物接触，由此抑制所述CDK8。在另一方面，本发明提供一种抑制CDK19的方法，所述方法包括：使所述CDK19与有效量的本发明化合物接触，由此抑制所述CDK19。在另一方面，本发明提供一种抑制HIPK2的方法，所述方法包括：使所述HIPK2与有效量的本发明化合物接触，由此抑制所述HIPK2。在另一方面，本发明提供一种抑制CK2a的方法，所述方法包括：使所述CK2a与有效量的本发明化合物接触，由此抑制所述CK2a。
V.治疗疾病的方法
本发明化合物表现出抵抗疾病(如癌症)的效力，且因此具有实现本文中所描述的在动物中的治疗效果的潜力。
在示范性实施例中，本发明提供一种治疗疾病的方法。方法包含向动物投予足以治疗疾病的治疗有效量的本发明化合物。在示范性实施例中，本发明提供一种治疗动物中的疾病的方法，其包括向动物投予足以治疗疾病的治疗有效量的本发明化合物，其中所述动物需要治疗。在另一方面，本发明提供一种治疗动物中的疾病的方法，其包括向动物投予足以治疗疾病的治疗有效量的本发明化合物，其中动物原本不需要用本发明化合物治疗。在示范性实施例中，疾病是纤维化。在示范性实施例中，疾病是肾脏纤维化。在示范性实施例中，疾病是肝脏纤维化。在示范性实施例中，疾病是肺纤维化。在示范性实施例中，疾病是皮肤纤维化。
在示范性实施例中，疾病是肿瘤。在示范性实施例中，疾病是肿瘤，且肿瘤是良性的或非癌性的。在示范性实施例中，疾病是肿瘤，且肿瘤是恶性的或癌性的。在示范性实施例中，疾病是肿瘤，且肿瘤是良性的(非癌性的)。在示范性实施例中，疾病是癌症。在示范性实施例中，疾病是癌症。在示范性实施例中，术语“癌症”界定任何恶性癌性生长。在示范性实施例中，疾病是血液癌症。在示范性实施例中，疾病是白血病。在示范性实施例中，疾病是急性骨髓白血病。在示范性实施例中，疾病是骨髓瘤。在示范性实施例中，疾病是头部的癌症。在示范性实施例中，疾病是颈部的癌症。在示范性实施例中，疾病是宫颈癌。在示范性实施例中，疾病是非小细胞肺癌。在示范性实施例中，疾病是间皮瘤。在示范性实施例中，疾病是肺癌。在示范性实施例中，疾病是结肠癌。在示范性实施例中，疾病是乳腺癌。
在示范性实施例中，疾病是神经退化性疾病。在示范性实施例中，疾病是肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)。在示范性实施例中，疾病是阿尔茨海默病。
在示范性实施例中，本发明化合物通过抑制CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a活性来治疗动物中的疾病。因此，本发明提供一种用于通过抑制CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a活性来治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的动物投予本发明化合物的步骤。
在示范性实施例中，本发明化合物在疾病的早期阶段或早期发作之前或显著进展之后使用，所述阶段包含在癌症情况下的癌转移。应用于肿瘤的术语“治疗(treatment/treating)”可以指减轻动物中的负担，如降低细胞增殖率、破坏患病的增殖细胞、减少肿瘤质量或肿瘤大小、延迟肿瘤恶化或完全抑制肿瘤。
在示范性实施例中，本发明化合物可以用于CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a发挥作用的任何疾病状态中。
在示范性实施例中，疾病是病毒感染。在示范性实施例中，疾病是人类乳头瘤病毒。在示范性实施例中，疾病与人类乳头瘤病毒感染有关。
在示范性实施例中，本发明提供一种本发明化合物在制造用于治疗本文中所描述的疾病的药物中的用途。
在示范性实施例中，本发明化合物可以单个剂量或一系列剂量给药。
在另一示范性实施例中，动物是真核生物。在另一示范性实施例中，动物是脊椎动物。在另一示范性实施例中，动物是哺乳动物。在另一示范性实施例中，动物是啮齿动物。在另一示范性实施例中，动物是小鼠。在另一示范性实施例中，动物是马。在另一示范性实施例中，动物是灵长类动物或猿猴。在另一示范性实施例中，动物是猴或猿。在另一示范性实施例中，动物是人类或农畜或伴侣动物。在另一示范性实施例中，动物是人类。在另一示范性实施例中，动物是山羊、或猪、或绵羊、或马、或母牛或公牛。在另一示范性实施例中，动物是猫。在另一示范性实施例中，动物是狗。在另一示范性实施例中，动物是兔子。
VI.医药调配物
在另一方面，本发明是一种医药调配物，其包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本发明化合物。在另一方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)根据本文中所描述的式的化合物。在另一方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物，或其盐、前药、水合物或溶剂合物，或其组合。在另一方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物，或其盐、水合物或溶剂合物，或其组合。在另一方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物，或其盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物的盐。在示范性实施例中，盐是药学上可接受的盐。在另一个方面，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物的前药。在另一个示范性实施例中，医药调配物包含：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文中所描述的化合物。在示范性实施例中，医药调配物是单位剂型。在示范性实施例中，医药调配物是单个单位剂型。在另一方面，本发明是一种包含本文中所描述的组合的医药调配物。
本发明的医药调配物可采取适用于所选择的给药路径的各种形式。在示范性实施例中，本发明的医药调配物是口服给药。在示范性实施例中，本发明的医药调配物是口服剂型。所属领域的技术人员将认识到可用于制备并有本文中所描述的化合物的无毒医药调配物的各种合成方法。所属领域的技术人员可利用参考文献(如《医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，第4版，由Raymond Rowe编辑)以获得关于有用的医药赋形剂的信息。
本发明通过以下实例进一步说明。实例并不意图界定或限制本发明的范围。
实例
以下实例说明本发明中使用的代表性化合物的合成，且以下参考实例说明其制备中的中间物的合成。这些实例是未预期的，也不应解释为限制本发明的范围。应该清楚，本发明可以如本文中具体描述以外的方式来实施。鉴于本文中的教示，本发明的许多修改和变化是可能的，且因此在本发明的范围内。
所有的温度以摄氏度给出。室温意指20到25℃。试剂购自商业渠道或按照标准文献程序制备。除非另外指出，否则在氮气的正压下进行反应。反应容器用橡胶隔垫或铁氟龙(Teflon)螺旋盖密封。通过装配有大口径注射器针头的Tygon导管引入氮气。真空浓缩是指在Büchi旋转式蒸发器上去除溶剂。
使用在210nm下与Agilent 1050系列VWD UV检测器耦合的Supelco discovery C1815cm×4.6mm/5μm柱执行分析性HPLC。条件：溶剂A：H2O/1％乙腈/0.1％HCO2H；溶剂B：甲醇。
在Varian INOVA NMR光谱仪[400MHz(1H)或500MHz(1H)]上记录质子磁共振(1HNMR)光谱。所有光谱在所所指示的溶剂中测定。尽管化学位移以四甲基硅烷的ppm低场报告，但其是指1H NMR的相应溶剂峰的残留质子峰。质子间耦合常数以赫兹(Hz)报告。
LCMS光谱使用利用Phenomenex Aqua 5微米C18
Figure BDA0002378426060000281
柱的ThermoFinnigan AQA MS ESI仪器而获得。MS探针的喷雾设定为350μl/min，其中锥电压为25mV且探针温度为450℃。使用ELS和UV(254)检测来记录光谱。可替代地，LCMS光谱使用装配有6130质谱仪的Agilent 1200SL HPLC用电喷射电离操作而获得。
对Teledyne ISCO快速制备色谱或制备色谱Rf快速色谱系统进行硅胶色谱法，其中可变流动速率为5-100mL/min。所使用的柱是Teledyne ISCO RediSep一次性快速柱(4、12、40、80或120g预包装硅胶)，所述柱以每10g硅胶1g粗样品的最大容量运行。将样品用玻璃料(1/入，1/出)预先装在Analogix样品加载盒中的硅藻土上。洗脱液为在运行过程中(14到20分钟)呈线性梯度的0-100％含EtOAc的庚烷或0-10％含MeOH的CH2Cl2。通过可变波长UV吸收率(200到360nm)来检测峰。分析所得馏分，在适当时合并，且在减压下蒸发以得到纯化材料。
使用50mm Varian Dynamax HPLC 21.4Microsorb Guard-8 C18柱、与VarianProstar 320UV-vis检测器(254nm)和Sedex55 ELS检测器耦合的Dyonex Chromeleon操作系统来进行HPLC纯化。条件：溶剂A：H2O/1％乙腈/0.1％HCO2H；溶剂B：MeOH。基于分析性HPLC实验的结果而确定用于纯化的适当溶剂梯度。分析所得馏分，在适当时合并，且在减压下蒸发以得到纯化材料。
以下实验部分说明用于制备中间物的步骤和用于制备根据本发明的产品的方法。对于所属领域的技术人员显而易见的是，本文中所公开的材料和方法的适当取代将产生以下所说明的实例和本发明的范围所涵盖的那些实例。
所使用的所有溶剂是市售的，且无需进一步纯化即使用。反应通常在N2惰性气氛下使用无水溶剂进行。
使用MDL ISISTM Draw 2.5SP2的AutoNom 2000附加件或其目录名称(若可商购)来命名化合物。
所使用的起始材料可从商业来源获得或根据文献程序制备，且具有根据所报告的那些程序的实验数据。
实例1
本发明化合物的合成
实验性
Figure BDA0002378426060000291
3-甲酰基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(M-1)。向25mL容器中引入4-溴基-3-甲基吡啶(233.1mg，1.317mmol)、3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯甲酸甲酯(573mg，1.975mmol)、K3PO4(699mg，3.292mmol)和含Pd(dppf)Cl2(97mg，0.131mmol)的二恶烷-水(5mL-1mL)，且将容器放入到微波室中。随后打开微波源，且在125℃下在恒定微波下照射反应混合物2h。在冷却到室温之后，将反应物浓缩且通过使用己烷与乙酸乙酯的混合物的柱色谱法纯化，以得到3-甲酰基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(332mg，92％)。C15H13NO3的LCMS(ES):m/z 256.1[M+H]+。
Figure BDA0002378426060000301
苯并[f]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-2)。在N2环境下，向3-甲酰基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(332mg，1.303mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中缓慢添加含KOtBu(293mg，2.605mmol)的DMF(2ml)。将棕色悬浮液在室温下搅拌隔夜，且在起始材料完成后，在0℃下用1N HCl淬灭。蒸发所得混合物且进一步真空干燥3h。将固体溶解于MeOH(30mL)和浓HCl(1mL)中且回流18h。在冷却到室温之后，用饱和NaHCO3淬灭混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取，且用MgSO4干燥合并的有机层，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱来纯化粗产物，以得到苯并[f]异喹啉-8-羧酸甲酯(54mg，18％，分两个步骤)。C15H11NO2的LCMS(ES):m/z 238.3[M+H]+。
Figure BDA0002378426060000302
苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-3)。按照类似于M-2合成的程序，由3-溴基-4-甲基吡啶和3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
Figure BDA0002378426060000303
5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-4)。在冰/水浴下，在剧烈搅拌下，向苯并[f]异喹啉-8-羧酸甲酯(200mg，0.84mmol)于硫酸(4mL)中的冷却溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(188mg，1.05mmol)。将反应物放置在冷冻机(2℃)中隔夜，无需搅拌。用冰/水稀释反应物，且用35％氢氧化铵(15ml)中和，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥且浓缩，以得到240mg(92％)5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯，C15H10BrNO2的LCMS(ES):m/z 316\[M+H]+。
化合物1-3的合成：
Figure BDA0002378426060000311
5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(1)：在室温下将5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(16mg，0.05mmol)、0.2M NaOH(2.5ml，0.5mmol)、THF(3ml)和甲醇(2ml)的混合物搅拌隔夜。用乙酸酸化混合物且浓缩，用水稀释且过滤，以得到8.1mg的酸。通过添加1当量0.2MNaOH来将酸转化为钠盐，且将溶液冻干以得到8.3mg的5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.9(d,1H),8.77(d,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,1H),8.00(d,1H)ppm。C14H8BrNO2的LCMS(ES):m/z 302[M+H]。
苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(2)这种化合物以与实例1类似的方法由M-3制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.1(s,1H),8.92(d,1H),8.67(d,1H),8.51(s,1H),8.25(dd,1H),8.14(dd,1H),7.88(d,1H),7.82(dd,1H)ppm。C14H9NO2的LCMS(ES):m/z 224[M+H]。
Figure BDA0002378426060000312
5-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(3)：M-3到5-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-4A)的转化率类似于通过使用N-氯丁二酰亚胺(NCS)合成M-4。随后以类似于实例1的方式将M-4转化为标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.93(d,1H),8.82(d,1H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),8.25(dd,1H),7.12(d,1H)ppm。C14H8ClNO2的LCMS(ES):m/z 258[M+H]+。
化合物4-5的合成：
Figure BDA0002378426060000321
5-((3-氯苯基)氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-5)：通过5-溴苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(20mg，0.063mmol)、乙酸钯(II)(5mg)、XPhos(20mg)、三乙胺(26ul，0.19mmol)、3-氯苯胺(13ul，0.12mmol)和甲苯(3ml)的混合物对氮气进行鼓泡5分钟。将混合物加热到80℃隔夜，冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，且用水、卤水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将粗产物硅胶柱纯化，梯度0-40％乙酸乙酯/己烷，以得到10mg产物M-5：m/z 363[M+H]+。
5-((3-氯苯基)氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(4)：这种化合物以类似于实例1的方法由M-5制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.82(d,1H),8.71(d,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.12(d,1H),7.99(d,1H),7.89(s,1H),7.23(t,1H),6.99(m,2H),6.83(dd,1H)ppm。C20H13ClN2O2的LCMS(ES):m/z349[M+H]。
5-((4-氯苯基)氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(5)：这种化合物以类似于上文所描述的实例2的方法由M-4和4-氯苯胺制备。C20H13ClN2O2的LCMS(ES):m/z 349[M+H]。
化合物6-8的合成：
Figure BDA0002378426060000322
5-(4-氯苯基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-6)：通过5-溴苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(20mg，0.063mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg)、氟化铯(48mg，0.32mmol)、4-氯苯基硼酸(15mg，0.95mmol)和二恶烷(3ml)的混合物对氮气进行鼓泡5分钟。将混合物加热到80℃持续24小时，冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，且用水、卤水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将粗产物硅胶柱纯化(0到40％乙酸乙酯/己烷)以得到17mg 5-(4-氯苯基)苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-6)：m/z 348[M+H]+。
5-(4-氯苯基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(6)：在室温下搅拌5-(4-氯苯基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(17mg)、水合氢氧化锂(25mg)、THF(3ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)的混合物隔夜。将反应物浓缩，用水稀释，用乙酸中和且过滤以得到8.2mg酸。通过添加1当量的0.2M NaOH来将酸转化为钠盐且冷冻干燥以得到7.4mg产物标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.66(s,1H),8.26(d,1H),8.19(s,1H),7.64(m,5H)ppm。C20H12ClNO2的LCMS(ES):m/z 334[M+H]+。
以类似于上文所描述的方法制备以下化合物：
5-(吡啶-3-基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(7)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),8.94(d,1H),8.77(s,1H),8.71(d,1H),8.66(d,1H),8.53(s,1H),8.28(d,1H),8.15(s,1H),8.03(dd,1H),7.60(m,2H)ppm。C19H12N2O2的LCMS(ES):m/z 301[M+H]+。
5-(吡啶-4-基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(8)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.98(d,1H),8.76(m,2H),8.67(d,1H),8.56(s,1H),8.28(d,1H),8.18(s,1H),7.66(d,1H),7.62(m,2H)ppm。C19H12N2O2的LCMS(ES):m/z301[M+H]+。
化合物9-11的合成：
Figure BDA0002378426060000331
5-甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(9)：在100℃下加热5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(28.7mg，0.090mmol)、甲基硼酸(200mg，3.341mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.7mg，0.009mmol)和碳酸钾(38mg，0.270mmol)于二恶烷-水(3mL-1mL)中的混合物18小时。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释混合物。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。用盐水、水洗涤合并的有机层且用MgSO4干燥。过滤混合物并在减压下浓缩。随后通过柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到5-甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯。C16H13NO2的LCMS(ES):m/z 252.2[M+H]+。
向5-甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(4mg，0.01mmol)于THF/MeOH/H2O(2mL，2:1:1)中的溶液中添加LiOH(5mg，0.11mmol)并在室温下搅拌10h。将所得混合物蒸发到约1mL混合物且添加0.5mL AcOH。过滤悬浮液，浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸。相对应的酸用1当量的含NaOH的水/乙腈处理，接着冷冻干燥以得到5-甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸的钠盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.1(s,1H),8.86(d,1H),8.73(d,1H),8.38(s,1H),8.18(dd,1H),7.96(s,1H),7.93(dd,1H)ppm。C15H11NO2的LCMS(ES):m/z 238[M+H]+。
以类似于如上文实例4中所描述的方法制备以下化合物：
5-(6-氨基吡啶-3-基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(10)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.90(d,1H),8.65(d,1H),8.47(s,1H),8.23(dd,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.73(d,1H),7.59(dd,1H),6.63(d,1H),6.18(d,1H)ppm。C19H13N3O2的LCMS(ES):m/z 316[M+H]+。
5-(1H-吡唑-3-基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(11)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.90(d,1H),8.70(d,1H),8.50(s,1H),8.31(s,1H),8.24(d,1H),7.90(s,1H),7.64(bs,1H),6.81(d,1H),6.54(d,1H)ppm。C17H11N3O2的LCMS(ES):m/z 290[M+H]+。
化合物12-22的合成：
5-(环己基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(12)
Figure BDA0002378426060000341
向5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(28.7mg，0.090mmol)、KOtBu(19mg，0.169mmol)、BINAP(8mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中添加环己胺(12mg，0.121mmol)且将混合物加热到85℃持续4h。在真空中浓缩所得混合物。通过柱色谱法纯化粗混合物以得到5-(环己基氨基)苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯。C21H22N2O2 m/z 335.4[M+H]+的LCMS(ES)。
将甲酯溶解于THF、甲醇和水(2mL)的2:1:1混合物中。添加LiOH(20mg)且在室温下搅拌所得混合物18h。添加水、甲醇和乙酸，且通过制备型HPLC来纯化溶液以得到标题化合物，5-(环己基氨基)苯并[h]异喹啉-8-羧酸。相对应的酸用1当量的含NaOH的水/乙腈处理，接着冷冻干燥以得到5-(环己基氨基)苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.64(d,1H),8.60(dd,1H),8.19(m,2H),7.85(dd,1H),8.96(s,1H),5.82(d,1H),3.53(m,1H),2.13(dd,2H),1.80(m,2H),1.68(m,1H),1.35(m,4H),1.23(m,1H)ppm。C20H20N2O2的LCMS(ES):m/z 321[M+H]+，>98％纯度。
以类似于上文所描述的实例5的方法制备以下化合物：
(R)-5-(哌啶-3-基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-甲酸(13)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),9.05(d,1H),8.82(d,1H),8.64(s,1H),8.12(dd,1H),8.01(bs,1H),7.84(s,1H),3.82-8.50(m,4H),2.65(m,1H),2.05(m,2H),1.85(m,2H)ppm。C19H19N3O2的LCMS(ES):m/z 322[M+H]+。
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)苯并\[h]异喹啉-8-甲酸(14)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),9.20(bs,1H),9.18(bs,1H),8.96(d,1H),8.89(d,1H),8.63(bs,1H),8.49(s,1H),7.96(d,1H),7.46(s,1H),6.64(m,1H),4.05(m,1H),3.69(m,1H),2.95(m,1H),2.70(dd,1H),2.32(m,1H),2.15(m,1H),1.98(m,1H),1.80(m,1H)ppm。C19H19N3O2的LCMS(ES):m/z 322[M+H]+。
5-(环戊基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(15)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.63(d,1H),8.60(dd,1H),8.18(d,1H),8。17(d,1H),7.85(dd,1H),6.91(s,1H),5.94(d,1H),4.00(m,1H),2.11(m,2H),1.78-1.60(m,6H)ppm。C19H18N2O2的LCMS(ES):m/z 307[M+H]+。
5-(仲丁氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(16)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.66(d,1H),8.61(dd,1H),8.20(d,1H),8.18(s,1H),7.85(dd,1H),6.88(s,1H),6.25(t,1H),3.11(m,2H),2.13(m,1H),1.02(d,6H)ppm。C18H18N2O2的LCMS(ES):m/z 295[M+H]+。
5-(环丙基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(17)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.64(d,1H),8.62(d,1H),8.20(s,1H),8.02(d,1H),7.88(dd,1H),7.27(s,1H),6.70(s,1H),2.60(m,1H),0.87(m,2H),0.58(m,2H)ppm。C17H14N2O2的LCMS(ES):m/z279[M+H]+。
5-(环丁基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(18)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.65(d,1H),8.62(dd,1H),8.18(s,1H),817(s,1H),7.87(dd,1H),6.79(s,1H),6.35(d,1H),4.18(m,1H),2.53(m 2H),2.05(m,,2H),1.85(m,2H)ppm。C18H16N2O2的LCMS(ES):m/z 293[M+H]+。
(S)-5-(仲丁氨基)苯并\[h]异喹啉-8-甲酸(19)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.65(d,1H),8.60(dd,1H),8.16(s,1H),7.85(dd,1H),6.89(s,1H),5.80(d,1H),3.67(m,1H),1.7(m,1H),1.57(m,1H),1.27(d,3H),0.99(t,3H)ppm。C18H18N2O2的LCMS(ES):m/z 295[M+H]+。
5-(哌啶-1-基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(20)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.73(d,1H),8.67(d,1H),8.44(s,1H),8.08(d,1H),7.94(d,1H),7.56(s,1H),3.03(m,2H),1.80(m,4H),1.64(m,4H)ppm。C19H18N2O2的LCMS(ES):m/z 307[M+H]+。
5-(异丙基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(21)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.53(d,1H),8.60(d,1H),8.16(m,2H),7.85(dd,1H),6.92(s,1H),5.83(d,1H),3.88(m,1H),1.31(d,6H)ppm。C17H16N2O2的LCMS(ES):m/z 281[M+H]+。
(R)-5-(仲丁氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(22)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.84(d,1H),8.75(m,1H),8.37(s,1H),8.29(d,1H),7.83(dd,1H),7.04(s,1H),6.07(d,1H),3.78(m,1H),1.79(m,1H),1.58(m,1H),1.30(d,3H),1.02(t,3H)ppm。C18H18N2O2的LCMS(ES):m/z 295[M+H]+。
化合物23-25的合成：
5-溴-1-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(23)和5-溴基-3-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(24)
Figure BDA0002378426060000371
5-溴-8-(甲氧羰基)苯并\[h]异喹啉2-氧化物(M-7)：在冰/水浴下，在搅拌下向5-溴苯并\[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(0.954g，3.0mmol)于DCM(100mL)和甲醇(20ml)中的溶液中添加MCPBA(1.42g，6.3mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜。用饱和NaHCO3洗涤反应物(3次)。通过过滤收集沉淀物以得到纯M-7(0.45g)。随后使剩余的有机滤液通过固体K2CO3的滤嘴段以去除任何剩余的mCPBA。浓缩所得DCM滤液以得到另外的0.45g M-7。总产量0.90g，m/z332[M+H]总产量0.90g，m/z 332[M+H]+。
5-溴-1-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-8)和5-溴-3-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-9)：将含5-溴-8-(甲氧羰基)苯并[h异喹啉2-氧化物(60mg)的POCl3(2.5ml)加热到115℃持续1小时，浓缩且用DCM稀释，接着用水稀释。浓缩DCM层，且将硅胶柱用作DCM作为洗脱液以得到M-8(24mg)和M-9(14mg)，m/z 350,352[M+H]+。两种产物可通过HNMR区分。
5-溴-1-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(23)：将M-8(85mg)、LiOH(80mg)、THF(10ml)和水(3ml)的混合物搅拌2小时，浓缩以去除有机溶剂且用酸酸化，且过滤以得到5-溴-1-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸(75mg)。使用类似于实例1的程序将酸转化为钠盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.82(d,1H),8.75(d,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),8.17(dd,1H),7.84(s,1H),2.52(m,1H),1.09(m,2H),0.82(m,2H)ppm。C17H13NO2的LCMS(ES):m/z264[M+H]+，95％纯度。
5-溴-3-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(24)：使用类似于上文所描述的程序将M-9转化为标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.03(s,1H),8.90(d,1H),8.68(s,1H),8.46(s,1H),8.27(dd,1H),8.05(s,1H)ppm。C14H7BrClNO2的LCMS(ES):m/z 336[M+H]+，＞95％纯度
Figure BDA0002378426060000381
1-氯苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(25)。以类似于实例6的程序由M-3制备标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(d,1H),8.49(s,1H),8.45(d,1H),8.23(dd,1H),8.21(d,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H)ppm。C14H8ClNO2的LCMS(ES):m/z 258[M+H]+，95％纯度。
化合物26的合成：
Figure BDA0002378426060000382
5-硝基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(26)。在0℃下，向苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(480mg，2.025mmol)于浓硫酸(4mL)中的溶液中分批添加KNO3(614mg，6.075mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5h并倒入冰填充的烧瓶中。用NH4OH将所得混合物碱化到pH 8到9并用EtOAc(30mL×3)萃取。用MgSO4干燥有机相，且在真空中去除溶剂以得到黄色固体。用EtOAc研制固体以得到呈淡黄色固体状的5-硝基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯。C15H10N2O4的LCMS(ES):m/z 283.1[M+H]+。
将5-硝基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(41.1mg，0.145mmol)溶解于THF、甲醇和水(4mL)的2:1:1混合物中。添加LiOH(18mg，0.436mmol)且在室温下搅拌所得混合物18h。添加水、甲醇和乙酸，且通过制备型HPLC来纯化溶液以得到5-硝基苯并[h]异喹啉-8-羧酸。用含0.2N NaOH(1.0当量)的乙腈处理固体且冷冻干燥以得到5-硝基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),9.20(s,1H),9.11(d,1H),8.88(d,1H),8.81(bs,1H),8.43(dd,1H),8.33(d,1H)ppm。C14H8N2O4的LCMS(ES):m/z 269[M+H]+。
化合物27的合成：
Figure BDA0002378426060000391
5-氰基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(27)：将M-4(45.2mg，0.01mmol)、氰化锌(13mg，0.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg)、聚(甲基氢硅氧烷)(4滴)和NMP(2ml)的混合物加热到120℃持续1hr。在冷却到室温之后，用水淬灭反应混合物，过滤。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法分离，用EtOAc:DCM:己烷(2:1:1)溶离，以得到氰基酯(90％纯度)。将酯水解且以类似于实例1的方式转化为所要钠盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.94(m,2H),8.81(d,1H),8.55(s,1H),8.35(dd,1H),7.94(s,1H)ppm。C15H8N2O2的LCMS(ES):m/z 249[M+H]+。
化合物28的合成：
Figure BDA0002378426060000392
5-环丙基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(28)：在氮气下，在85℃下将5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(25mg，0.08mmol)、环丙基三氟硼酸钾(35mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)、THF(2ml)和水(0.2ml)的混合物加热隔夜。用EtOAc稀释反应混合物，通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液且在快速色谱(二氧化硅，梯度0到30％EtOAc/己烷)上纯化以得到4mg所要酯中间物。使用与实例1相同的方法，将酯水解且转化为钠盐(1.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.82(d,1H),8.75(d,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),8.17(dd,1H),7.84(s,1H),2.52(m,1H),1.09(m,2H),0.82(m,2H)ppm。C17H13NO2的LCMS(ES):m/z 264[M+H]+。
化合物29-32的合成：
Figure BDA0002378426060000401
5-溴-1-苯氧基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(M-10)：向苯酚(76mg，0.8mmol)、Cs2CO3(326mg，1mmol)于DMF(12ml)中的混合物中添加M-8(200mg，0.57mmol)。在室温下搅拌所得混合物隔夜。用水淬灭反应混合物且通过硅藻土过滤。在快速色谱(二氧化硅，DCM作为溶剂)上纯化滤液以得到M-10(140mg)：m/z 408[M+H]+。
5-溴-1-苯氧基苯并[h]异喹啉-8-羧酸(M-11)：在室温下搅拌M-10(108mg)、LiOH水合物(110mg)、THF(20ml)和水(6ml)的混合物16小时。浓缩反应混合物，用水稀释且用HOAc酸化，且过滤以得到M-11(90mg)：m/z 394[M+H]+。
1-氨基-5-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(29)：在145℃下，在密封试管中加热M-11(90mg)与乙酸铵(1900mg)的混合物3天。用水稀释反应混合物且过滤以得到氨基粗产物，随后将所述粗产物在甲醇中用催化硫酸回流16小时。浓缩所得粗制酯溶液，用NH4OH处理，过滤。通过硅胶柱色谱法(1:1EtOAc/己烷)来纯化固体以得到54mg酯。将酯水解为酸性且转化为所要1-氨基-5-溴苯并[h]异喹啉-8羧酸钠(30mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),8.16(dd,1H),8.12(d,1H),7.33(d,1H),6.66(br s,2H)ppm。C14H9BrN2O2的LCMS(ES):m/z 317[M+H]+。
以类似于上文所描述的实例10的方法制备以下化合物。
5-溴-1-(二甲氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠盐(30)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(d,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),8.27(d,1H),8.14(dd,1H),7.53(d,1H),2.87(s,6H)ppm。C16H13BrN2O2的LCMS(ES):m/z 345[M+H]+，95％纯度。
5-溴-1-(环丙基氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(31){11]1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),8.20(d,1H),8.10(dd,1H),7.33(m,1H),7.31(d,1H),2.85(m,1H),0.75(m,2H),0.66(m,2H)ppm。C17H13BrN2O2的LCMS(ES):m/z 357,359[M+,M+2]+，95％纯度。
5-溴-1-(甲氨基)苯并\[h]异喹啉-8-羧酸钠(32){11]1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),8.17(d,1H),8.14(dd,1H),7.25(d,1H),7.22(m,1H),2.98(d,3H)ppm。C15H11BrN2O2的LCMS(ES):m/z331,333[M+,M+2]+，90％纯度。
化合物33的合成
Figure BDA0002378426060000411
1-氨基-5-溴苯并[h]异喹啉-8-甲酰胺(33)。将M-8(30mg)和NH4OAc(40mg)的混合物在密封管中加热到95℃持续一周。用水稀释反应混合物且过滤以得到酸与酰胺的粗混合物。使粗混合物与NH4Cl(20mg)、HATU(20mg)、DIEA(100ul)和DMF进行反应。用水淬灭所得反应混合物且过滤以得到1-氨基-5-溴苯并[h]异喹啉-8-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(d,1H),8.49(m,2H),8.18(m,2H),8.13(dd,1H),7.56(s,1H),7.35(d,1H),6.83(br s,2H)ppm。C14H10BrN3O的LCMS(ES):m/z 316[M+H]+。
化合物34的合成：
Figure BDA0002378426060000412
5-溴-1-甲氧基苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(34)：在室温下搅拌M-8(24mg)、LiOH水合物(25mg)、THF(3ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)的混合物隔夜。浓缩反应物，用水稀释，用乙酸中和，过滤且制备(NH4OAc/CH3CN)纯化。以类似于实例1的方法将酸转化为钠盐以得到所要产物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.35(d,1H),8.21(dd,1H),7.77(d,1H),4.22(s,3H)ppm。C15H10BrNO3的LCMS(ES):m/z 332[M+H]+，95％纯度。
化合物35的合成：
Figure BDA0002378426060000421
3-溴-4-甲基-2-苯氧基吡啶(M-12)。将3-溴-2-氯基-4-甲基吡啶(320mg，1.546mmol)、碳酸铯(2.05g，6.185mmol)和苯酚(582.1mg，6.185mmol)于DMF(6mL)中的混合物加热到125℃隔夜。分配所得混合物并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，在真空中浓缩且通过柱色谱法来纯化，得到3-溴-4-甲基-2-苯氧基吡啶。C12H10BrNO的LCMS(ES):m/z 264[M+H]+。
3-甲酰基-4-(4-甲基-2-苯氧基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(M-13)。在100℃下加热3-溴-4-甲基-2-苯氧基吡啶(106.3mg，0.403mmol)、3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯甲酸甲酯(129mg，0.443mmol)、K3PO4(257mg，1.208mmol)和XPhosPdG2(32mg，0.04mmol)于二恶烷-水(3mL到0.6mL)中的混合物18小时。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释混合物。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。用盐水、水洗涤合并的有机层且用MgSO4干燥。过滤混合物并在减压下浓缩。随后通过柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到3-甲酰基-4-(4-甲基-2-苯甲基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(866mg)。C21H17NO4的LCMS(ES):m/z348.1[M+H]+。
1-苯甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸(M-14)。在N2环境下，向3-甲酰基-4-(4-甲基-2-苯甲基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(86.6mg，0.249mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中缓慢添加含KOtBu(56mg，0.499mmol)的DMF(1mL)。将棕色悬浮液在室温下搅拌隔夜，且在0℃下用1NHCl淬灭。蒸发所得混合物通过硅胶快速柱色谱法来纯化以得到1-苯甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(44mg，47％)。C21H15NO3的LCMS(ES):m/z 316.1[M+H]+。
1-氨基苯并[h]异喹啉-8-羧酸(M-15)。将1-苯甲基苯并[h]异喹啉-8-羧酸甲酯(44mg，0.139mmol)与NH4OAc(400mg)的混合物置于密封管中且加热到155℃隔夜。将混合物冷却到室温且溶解于DMSO/H2O中。用水洗涤沉淀固体且干燥隔夜以得到1-氨基苯并[h]异喹啉-8-羧酸。(27.4mg，83％)。C14H10N2O2的LCMS(ES):m/z 239.2[M+H]+。
1-氨基-6-溴苯并[h]异喹啉-8-羧酸钠(35)：在冰/水浴下，向1-氨基苯并[h]异喹啉-8-羧酸(8.2mg)于硫酸中的溶液中添加NBS(6.2mg)。在NBS完全溶解之后，将反应混合物放置在冷冻机(2℃)中隔夜。用水稀释反应混合物，用NH4OH淬灭且过滤。将所得固体在甲醇中用催化硫酸回流隔夜，且在水溶液处理之后，柱纯化以得到5mg酯。将酯水解且转化为所要钠盐(35)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(d,1H),8.35(s,1H),8.10(m,3H),7.78(d,1H),6.65(br s,2H)ppm。C14H9BrN2O2的LCMS(ES):m/z 317,319[M+,M+2]+，95％纯度。
实例2
HIPK2酶活性抑制：确定所选化合物的IC50值
通过使用来自ThermoFisher Scientific’s SelectScreenTM生化激酶分析服务(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的Z'-LYTETM来确定用于本发明化合物的相对于HIPK2抑制的半数最大抑制浓度(IC50)。在孔中的1％DMSO(最终)中筛选化合物。对于10点滴定，从起始浓度进行3倍连续稀释。在50mM HEPES Ph 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备2XHIPK2/Ser/Thr09混合物。黑色384孔培养盘(Corning Cat.#4514)用于检定。
将100nL含100X测试化合物的100％DMSO、2.4uL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mm EGTA)、5uL 2X HIPK2/Ser/Thr 09混合物和2.5uL 4XATP溶液混合且搅动30秒。随后在室温下培育激酶反应物60分钟。最终10uL激酶反应物由3.53到19ng HIPK2和含2μM Ser/Thr 09的50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA组成。在激酶反应物培育1小时之后，添加5uL 1:512稀释的显影剂A。在培养盘摇动30秒之后，在室温下再培育反应盘60min。随后在作为培养盘读取器的荧光盘读取器(CLARIOstar,BMG Labtech，德国)上读取所述盘，且使用来自IDBS的XLfit分析数据。剂量反应曲线与型号205(S形剂量反应模型)曲线拟合。如果曲线底部未在-20％与20％抑制之间拟合，那么将其设定为0％抑制。如果曲线顶部未在70％与130％抑制之间拟合，那么将其设定为100％抑制。
CK2α1酶活性抑制：确定所选化合物的IC50值
通过使用来自ThermoFisher Scientific’s SelectScreenTM生化激酶分析服务(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的Z'-LYTETM来确定用于本发明化合物的相对于CK2α1抑制的半数最大抑制浓度(IC50)。在孔中的1％DMSO(最终)中筛选化合物。对于10点滴定，从起始浓度进行3倍连续稀释。在50mM HEPES Ph 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备2XCSNK2A1(CK2α1)/Ser/Thr 11混合物。黑色384孔培养盘(Corning Cat.#4514)用于检定。将100nL含100X测试化合物的100％DMSO、2.4uL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)、5uL 2X CSNK2A1(CK2α1)/Ser/Thr 11混合物和2.5uL 4XATP溶液混合且搅动30秒。随后在室温下培育激酶反应物60分钟。最终10uL激酶反应物由0.68到25.7ng CSNK2A1(CK2α1)和含2μM Ser/Thr 11的50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA组成。在激酶反应物培育1小时之后，添加5uL 1:16稀释的显影剂B。在培养盘摇动30秒之后，在室温下再培育反应盘60min。随后在荧光盘读取器(CLARIOstar,BMG Labtech，德国)上读取所述盘，且使用来自IDBS的XLfit分析数据。剂量反应曲线与型号205(S形剂量反应模型)曲线拟合。如果曲线底部未在-20％与20％抑制之间拟合，那么将其设定为0％抑制。如果曲线顶部未在70％与130％抑制之间拟合，那么将其设定为100％抑制。
CDK8酶活性抑制：确定所选化合物的IC50值
通过使用来自ThermoFisher Scientific’s SelectScreenTM生化激酶分析服务(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的LanthaScreenTM Eu激酶结合检定来确定用于本发明化合物的相对于CDK8抑制的半数最大抑制浓度(IC50)。在孔中的1％DMSO(最终)中筛选化合物。对于10点滴定，从起始浓度进行3倍连续稀释。
在激酶缓冲液A(50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中制备2X CDK8/cyclinC/Eu-抗His混合物。条形码、小容量、白色384孔培养盘(GreinerCat.#784207)用于检定。将160nL含100X测试化合物的100％DMSO、3.84uL激酶缓冲液A、8uL2X CDK8/cyclinC/Eu-抗His混合物和4uL 4X示踪剂236混合且摇动30秒。随后在室温下培育激酶反应物60分钟。在激酶反应物培育1小时之后，在荧光盘读取器(Infinite F500，Tecan Systems Inc，美国)上读取所述盘，且使用来自IDBS的XLfit分析数据。剂量反应曲线与型号205(S形剂量反应模型)曲线拟合。如果曲线底部未在-20％与20％抑制之间拟合，那么将其设定为0％抑制。如果曲线顶部未在70％与130％抑制之间拟合，那么将其设定为100％抑制。
CDK19(无活性)酶活性抑制：确定所选化合物的IC50值
通过使用来自ThermoFisher Scientific’s SelectScreenTM生化激酶分析服务(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的LanthaScreenTM Eu激酶结合检定来确定用于本发明化合物的相对于CDK19(无活性)抑制的半数最大抑制浓度(IC50)。通过使用来自ThermoFisherScientific’s SelectScreenTM生化激酶分析服务(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)的LanthaScreenTM Eu激酶结合检定来确定用于本发明化合物的相对于CDK19(无活性)(请注意，CDK19等同CDK11)抑制的半数最大抑制浓度(IC50)。在孔中的1％DMSO(最终)中筛选化合物。对于10点滴定，从起始浓度进行3倍连续稀释。
在激酶缓冲液A(50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中制备2X CDK19(无活性)/Eu-抗His混合物。条形码、小容量、白色384孔培养盘(GreinerCat.#784207)用于检定。将160nL含100X测试化合物的100％DMSO、3.84uL激酶缓冲液A、8uL2X CDK19(无活性)/Eu-抗His混合物和4uL 4X示踪剂236混合且摇动30秒。随后在室温下培育激酶反应物60分钟。在激酶反应物培育1小时之后，在荧光盘读取器(Infinite F500，Tecan Systems Inc，美国)上读取所述盘，且使用来自IDBS的XLfit分析数据。剂量反应曲线与型号205(S形剂量反应模型)曲线拟合。如果曲线底部未在-20％与20％抑制之间拟合，那么将其设定为0％抑制。如果曲线顶部未在70％与130％抑制之间拟合，那么将其设定为100％抑制。
下文提供从本发明化合物的这些检定获得的数据。
Figure BDA0002378426060000451
Figure BDA0002378426060000461
Figure BDA0002378426060000471
化合物29针对CDK8和CDK19的IC50数据分别是A和A。
其中A：<300nM；B：<1000&>300nM；C：<5000&>1000nM且D：>5000nM。
实例4
急性骨髓性白血病(AML)数据
细胞存活率方法和数据：
从ATCC获得MV-4-11细胞(ATCC CRL-9591)，RS4；11(ATCC CRL-1873)和TG-1(ATCCCRL1608)。从DSMZ获得MOLM14(ACC777)。将所有细胞以每孔5000个细胞一式三份地铺板(96孔)以用于用化合物测试(n＝3)。在第3天，用新鲜培养基和化合物将所有孔的等体积分离。在第7天，执行CellTiter-Glo发光细胞存活率检定(Promega)以测量反应。对于细胞存活率检定，已进行两个独立实验。
化合物29对抗AML细胞系的细胞存活率(IC50)
Figure BDA0002378426060000472
其中A：<1μM；1μM<B<10μM
AML癌细胞系(MV-4-11、MOLM-14、RS4；11，TG-1和SET-2)用化合物29处理。在所有AML细胞系中的细胞存活率检定中，化合物29展示小于1μM的效力，指示化合物29有效治疗AML癌细胞系。
蛋白质印迹：
对于细胞系：所有细胞以每孔(具有含有1％FBS培养基)5×105个细胞铺板(6孔)隔夜。且随后将化合物29以不同的浓度与含有1％FBS的培养基一起添加。在16小时之后，将细胞在含有蛋白酶的M-每哺乳动物蛋白质萃取试剂(78501，Thermo Fisher Scientific)和磷酸酶抑制剂(88669，Thermo Fisher Pierce)中裂解。使用Pierce BCA蛋白质检定试剂盒(#23227)来测量总蛋白浓度。
对于组织：将组织均匀化且使用T-每哺乳动物蛋白质萃取试剂(78510，ThermoFisher Scientific)来萃取蛋白质。在药效学研究中，将患有肿瘤的小鼠分别用10mg/kg、50mg/kg和100mg/kg的载剂冲刷6小时。在治疗6小时之后，去除肿瘤以用于进一步程序。
蛋白质在SDS-PAGE上分离且转移到硝酸纤维素膜上。使用以下特异性抗体执行免疫印迹法：荧光体-Stat1-pS727(8826，细胞信号传导)、总-Stat1(14994，细胞信号传导)、磷酸-Stat3(Tyr705)(9131，细胞信号传导)、Stat3(9139，细胞信号传导)、pSTAT5-pS726(ab128896，abcam)、stat5(94205，细胞信号传导)、YAP(14074，细胞信号传导)、CYR61(14479，细胞信号传导)、CTGF(ab6992，Abcam)、c-Myc(13987，细胞信号传导)、Mcl-1(94296，细胞信号传导)和GAPDH(AM4300，Invitrogen)。(图1A、图1B、图1C)。MV-4-11癌细胞系分别用各种浓度下的化合物29(30nM到10μM)处理24小时和48小时。上述治疗的西方结果展示，在24小时设定和48小时设定中处理化合物29时，p-STAT1(Ser727)、p-STAT3(Tyr705)、p-STAT5(Ser726)的含量的剂量反应下调。结果表明，在处理24小时和48小时之后，化合物29可以剂量反应方式下调p-STAT1(Ser727)、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT5(Ser726)的含量。西方结果还展示化合物29处理48小时后YAP、CYR61、CTGF、C-MYC和MCL-1的含量的剂量反应，其表明化合物29可以下调YAP、CYR61、CTGF、C-MYC和MV-4-11AML癌细胞系中的MCL-1的含量(图1D)。为了进一步证明化合物29是否可以调节STAT途径和YAP，将另一AML癌细胞系MOLM-14用各种浓度(从30nM到3μM)下的化合物29分别处理24小时和48小时。上述治疗的西方结果展示在处理化合物29后，p-STAT1(Ser727)、p-STAT3(Tyr705)、p-STAT5(Ser726)和YAP含量的剂量反应，因此表明化合物29可下调MOLM-14AML癌细胞系中的p-STAT1(Ser727)、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT5(Ser726)。这些结果确证化合物29有效调节AML癌细胞系中的p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5和YAP(图1E)。
实例5
MV-4-11小鼠异种移植模型(图2A-2B)：
40CR雌性NCr nu/nu小鼠(Charles River Laboratories)在侧腹50％基质胶中皮下注射1x107 MV-4-11细胞。对于MV-4-11细胞，细胞注射体积是0.1mL/小鼠。开始日期的小鼠年龄是8到12周。两周后肿瘤生长且开始治疗时，执行配对。一日两次口服化合物29，连续21天。每三天测量一次体重和肿瘤大小。
在MV-4-11异种移植模型中，用化合物29以50mg/kg治疗小鼠，持续21天(口服，一日两次)。测量、比较来自对照组和媒剂组的肿瘤体积。计算统计意义且展示于图中。在各测量时间点，与来自对照组的肿瘤相比，治疗组的肿瘤在不同程度上更小，且在最后一个测量点，肿瘤的大小仅到达对照组的肿瘤大小的约一半。肿瘤体积图证明化合物29有效抑制MV-4-11异种移植模型中的肿瘤生长。测量两个组中小鼠的体重并绘制。数据表明，在治疗的21天期间，小鼠没有遭受体重减轻，因此表明化合物29在治疗小鼠中耐受性良好。这两组数据结合在一起证明化合物29对MV-4-11AML异种移植模型有效。
MOLM-14小鼠异种移植模型(图2C、2D、2E、2F、2G)：
40无胸腺裸小鼠(Taconic Biosciences)在侧腹50％基质胶中皮下注射5×106MOLM-14细胞。对于MOLM-14，细胞注射体积是0.2ml/小鼠。开始日期的小鼠年龄是12到14周。两周后肿瘤生长且开始治疗时，执行配对。将化合物29溶解于生理盐水中，且一日两次口服给予，按五天给予/两天休息的时间表持续三周。当治疗小鼠时，每隔一天测量一次体重和肿瘤大小。在最后一次给药后，对小鼠实施安乐死以进行肿瘤收集。
为了进一步证明化合物29在AML异种移植模型中的有效性，我们采取另一模型，MOLM-14异种移植模型。在MV-14异种移植模型中，用化合物29以50mg/kg治疗小鼠持续21天(口服，一日两次)。测量来自对照组和媒剂组的肿瘤体积。计算统计意义且展示于图中。在实验的21天中，随着来自对照组的肿瘤持续快速生长，化合物29极大地抑制来自治疗组的肿瘤生长。肿瘤体积图证明化合物29在MOLM-14异种移植模型中的功效。测量两个组中小鼠的体重并绘制。数据表明，在治疗期间，来自治疗组的小鼠仅遭受可接受的体重减轻(<5％)，指示化合物29对治疗的小鼠具有良好的耐受性。这两组数据一起证明化合物29不仅对MV-4-11AML异种移植模型有效，并且还对MOLM-14AML异种移植模型有效。
收集并处理来自MOLM-14异种移植研究的肿瘤以用于西方分析。在以上展示的西方结果中，与来自对照组的三个小鼠样品的p-STAT1(Ser727)含量相比，来自治疗组的三个小鼠样品中的p-STAT1(Ser727)含量低得多。对于p-STAT5(Ser726)的含量，观测到相同的现象，其中治疗组展示更低的p-STAT5含量。这些结果表明，化合物29的治疗可在活体内下调p-STAT1(Ser727)和p-STAT(Ser726)的含量，且可解释化合物29在MOLM-14AML异种移植研究中的功效，所述研究通过STAT途径。
在用化合物29治疗的MOLM-14异种移植研究的药效学研究中，观测到p-STAT1(Ser727)的下调的剂量反应(10mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)。此处的西方结果表明，在活体内研究中，化合物29也可以剂量反应方式下调p-STAT1(Ser727)的含量。这证明了化合物29可以在AML异种移植模型中下调活体内的STAT途径。
实例6
急性淋巴细胞性白血病，结肠癌，乳腺癌，宫颈癌，间皮瘤和肺癌数据细胞存活率检定
CLL-119、Hela、HCT116、MCF7、Colo205、SW620、H2052、MSTO-211H、U-251、Colo357、OE33、Huh-7、A549、BT474、A204和H290细胞从细胞和基因组工程化核心获得。A549-Brm3和H2030-Brm3来自UCSF胸腔肿瘤实验室。将所有细胞以每孔500个细胞一式三份地铺板(96孔)以用于用化合物测试(n＝3)。第3天更换一次培养基。在第7天，执行CellTiter-Glo发光细胞存活率检定(Promega)以测量反应。对于细胞存活率检定，已进行两个独立实验。
化合物29对抗各种癌症细胞系的细胞存活率(IC50)
Figure BDA0002378426060000511
其中A：<1μM；1μM<B<10μM
化合物29的细胞存活率数据证明化合物29有效抑制各种癌细胞系的生长，所述癌细胞系包含急性淋巴母细胞性白血病(CLL-119)、结肠癌(HCT116、colo205、SW620)、宫颈癌(Hela)、乳腺癌(MCF7、BT474)、间皮瘤(H2052、H290、MSTO-211H)、肝癌(Huh-7)、食道癌(OE33)、神经胶母细胞瘤(U-251)、胰腺癌(Colo 357)、肉瘤(A204)和肺癌(A549、A549-brm3、H2030-brm3)。
实例7
化合物29与糖酵解抑制剂在结肠癌，乳腺癌，宫颈癌和肺癌中的协同作用
化合物29与2DG的协同实验方法：
将SW620细胞以每孔500个细胞一式三份地铺板(96孔)以用于用5mM2-DG和不同浓度的化合物29(0到10uM)测试(n＝3)。第3天更换一次培养基。在第7天，执行CellTiter-Glo发光细胞存活率检定(Promega)以测量反应。对于细胞存活率检定，已进行两个独立实验。
在结肠直肠癌细胞系SW620中，化合物29与2DG协同作用
Figure BDA0002378426060000512
其中A：<1μM；1μM<B<10μM
癌症的特点中的一个是其有氧糖酵解(即瓦尔堡(Warburg)效应)。葡萄糖代谢所需的多个基因(例如GLUT1)的转录需要CDK8激酶。抑制CDK8降低葡萄糖摄取和糖酵解，且使癌细胞对糖酵解抑制剂(如葡萄糖类似物2-脱氧-葡萄糖(2DG))变得敏感。在结肠直肠癌细胞系SW620的存活率检定中，化合物29与2DG协同作用。与2DG的组合治疗进一步降低存活率，确定化合物29可增强2DG对癌细胞的作用。这些结果表明化合物29和糖酵解的药理学抑制可以是用于靶向结肠直肠癌和其它肿瘤类型(如肺癌和间皮瘤)的有效策略。
应理解，本文中所描述的实例和实施例仅为了说明性目的，并且根据其的各种修改或变化应由所属领域的技术人员想到并且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

Claims (24)

1.一种化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有根据式(I)的结构：
Figure FDA0002378426050000011
其中Z是-COOR5或-C(O)NHR5，其中R5是H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
Y是H，或卤素，或硝基，或氰基，或取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基，或其中R1和R2以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环；且
X是H，或卤素，或OR3或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基，或其中R3和R4以及其所连接的氮任选地接合以形成取代或未取代的4到8元环。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有为以下的结构：
Figure FDA0002378426050000012
Figure FDA0002378426050000021
3.根据权利要求1所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，所述化合物具有为以下的结构：
Figure FDA0002378426050000022
4.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中X为H或NR3R4。
5.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中X是H或NH2。
6.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中Y是卤素或未取代的烷基或NR1R2。
7.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中Y是Br或Cl或CH3或氨基取代的吡啶。
8.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中Y是NHR1。
9.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中Y是NR1R2，其中R1和R2以及其所连接的氮接合以形成未取代的5或6元环。
10.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002378426050000031
11.根据前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002378426050000032
Figure FDA0002378426050000041
12.一种组合，其包括前一项权利要求所述的化合物，或其盐或水合物或溶剂合物，以及糖酵解抑制剂，或其盐或水合物或溶剂合物。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述糖酵解抑制剂，或其盐或水合物或溶剂合物是2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)，或其盐或水合物或溶剂合物。
14.一种医药调配物，其包括：
a)根据前一项权利要求所述的化合物或组合，或其盐或水合物或溶剂合物；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的医药调配物，其中所述医药调配物是单位剂型。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的医药调配物，其中所述化合物的盐为药学上可接受的盐。
17.一种抑制CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a的方法，其包括：使所述CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a与根据前一项权利要求所述的有效量的所述化合物接触，由此抑制CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a。
18.一种治疗动物中的疾病的方法，其包括：向遭受所述疾病的动物投予治疗有效量的前一项权利要求所述的化合物，由此治疗所述疾病。
19.一种治疗涉及CDK8和/或CDK19和/或HIPK2和/或CK2a活性的疾病的方法，其包括：向遭受所述疾病的动物投予治疗有效量的前一项权利要求所述的化合物，由此治疗所述疾病。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述疾病是癌症。
21.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述疾病是纤维化，且所述纤维化是肾脏纤维化、肝脏纤维化、或肺纤维化或皮肤纤维化。
22.根据权利要求18或权利要求19或权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述动物是人类。
23.一种前一项权利要求所述的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
24.一种前一项权利要求所述的化合物在制造用于治疗纤维化的药物中的用途。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3661512A4 (en) * 2017-07-31 2020-12-30 The Regents of the University of California ANTI-CANCER / ANTI-FIBROSIS COMPOUNDS
EP4003339A4 (en) * 2019-07-30 2023-02-22 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute DOPAMINE D1 RECEPTOR AGONISTS AND THEIR METHODS OF USE

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090093465A1 (en) * 2007-08-31 2009-04-09 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic kinase modulators
US20090105233A1 (en) * 2006-09-01 2009-04-23 Chua Peter C Serine-threonine protein kinase and parp modulators
US20090258852A1 (en) * 2005-07-08 2009-10-15 Arrington Kenneth L Inhibitors of Checkpoint Kinases
CN102481289A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 赛林药物股份有限公司 治疗与蛋白激酶ck2活性有关的疾病的方法
CN102647904A (zh) * 2009-09-16 2012-08-22 赛林药物股份有限公司 新型三环蛋白激酶调节剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648021A (en) * 1994-01-17 1997-07-15 Hoechst Aktiengesellschaft Phenanthrene derivatives and their use in liquid-crystalline mixtures
DE19524230A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Hoechst Ag Fluorierte Phenanthren-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
EP0839173A1 (en) * 1995-07-17 1998-05-06 Hoechst Research &amp; Technology Deutschland GmbH &amp; Co. KG Ferroelectric liquid crystal mixture
US10432142B2 (en) * 2017-07-21 2019-10-01 Oracle International Corporation Voltage controlled oscillator with tunable inductor and capacitor
EP3661512A4 (en) * 2017-07-31 2020-12-30 The Regents of the University of California ANTI-CANCER / ANTI-FIBROSIS COMPOUNDS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090258852A1 (en) * 2005-07-08 2009-10-15 Arrington Kenneth L Inhibitors of Checkpoint Kinases
US20090105233A1 (en) * 2006-09-01 2009-04-23 Chua Peter C Serine-threonine protein kinase and parp modulators
US20090093465A1 (en) * 2007-08-31 2009-04-09 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic kinase modulators
CN102481289A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 赛林药物股份有限公司 治疗与蛋白激酶ck2活性有关的疾病的方法
CN102647904A (zh) * 2009-09-16 2012-08-22 赛林药物股份有限公司 新型三环蛋白激酶调节剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PUBCHEM: "CID 160447", 《HTTPS://PUBCHEM.NCBI.NLM.NIH.GOV/COMPOUND/160447》 *
PUBCHEM: "CID 69571661", 《HTTPS://PUBCHEM.NCBI.NLM.NIH.GOV/COMPOUND/69571661》 *

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