CN104271577A - 作为mek抑制剂的杂环基化合物 - Google Patents

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拉伊库马尔·昂加尔戈
奇滕德拉·萨姆巴哈吉·贾达夫
文卡塔·P·帕勒
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Abstract

本公开涉及作为MEK抑制剂的杂芳基化合物。这些化合物包括式(I)的杂芳基化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其药物组合物。本公开还包括制备所述化合物的方法以及它们在治疗方法中的用途。本文中所公开的化合物由下面的式(I)表示。

Description

作为MEK抑制剂的杂环基化合物
技术领域
本发明涉及抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，以及治疗各种癌症的方法。
与相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月14日提交的印度临时专利申请号0288/KOL/2012的利益，所述临时申请的公开内容以其全文通过参考并入本文。
背景技术
癌细胞具有某些允许它们具有生长优势的特征。这些特征包括细胞生理学方面的6种主要变化，例如生长信号自足、对生长抑制信号不敏感、凋亡的规避、无限的增殖潜力、持久的血管生成、组织侵入和转移(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70)。这些变化由产生有益于肿瘤生长的微环境的基因组不稳定性和炎症触发。除了上述特点之外，在大多数癌症中还已观察到细胞能量代谢的重编程和免疫破坏的规避。
癌细胞的提高的存活性被异常激活的信号传导途径的存在进一步增强。已知绝大多数癌症在生长因子信号级联中具有引起这些途径组成性激活的突变。这样的组成性激活已在一些生长因子受体中观察到，包括但不限于表皮生长因子受体-EGFR、成纤维细胞生长因子受体-FGFR、肝细胞生长因子受体-HGF等。此外，已在某些受体以及非受体酪氨酸激酶中报道了激活突变，所述酪氨酸激酶包括但不限于MET受体酪氨酸激酶、EGFR-酪氨酸激酶、Bcr-Ab1酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶等。Ser-Thr激酶例如Ras和脂类激酶例如PI3-激酶的激活也引起肿瘤发生。生长因子/细胞因子/激素相关信号传导的长期激活，引起下游紧邻的组分例如Src、Ras、PI3-激酶等的激活。这些激酶进一步激活效应物例如MEK、ERK、AKT，最终引起转录因子的激活，赋予细胞以高增殖潜力、高存活性、代谢途径的颠覆和凋亡的抑制(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70；Hanahan和Weinberg，Cell 2011,Vol.144,646-674)。
MEK激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶激酶(MAPKK))是Ras-RAF-MEK-ERK细胞存活途径的重要组分。Ras途径被生长因子、细胞因子和激素与它们的同源受体的结合所激活。然而，在癌细胞中，这一途径被组成性激活，并引起癌细胞存活性增加、细胞增殖、血管发生和转移。显示出Ras或MEK激酶的组成性激活的肿瘤包括但不限于结肠、胰腺、乳腺、脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤(Sebolt-Leopold和Herrera，Nat.Rev.Cancer 2004,4937-947；Fukazawa等，Mol.CancerTher.2002,Vol.1,303-309)。Ras的激活(由上游信号传导造成或作为Ras癌基因中的激活性点突变的结果)引起Raf激酶的磷酸化和激活，其进而磷酸化并激活MEK激酶。MEK1/2激酶磷酸化并激活ERK1/2激酶(也称为MAP激酶)，其进一步磷酸化并调节参与细胞存活和凋亡的多种蛋白质例如Mcl-1、Bim和Bad的功能。因此，这种磷酸化介导的级联的激活引起致瘤表型的引发和维持所必需的增强的细胞增殖、细胞存活、降低的细胞死亡(Curr.Opin.Invest.Drugs,2008,9,614)。
Ras-Raf-MEK-ERK级联在癌细胞的存活和增殖中发挥枢纽作用。因此，这一途径在任何这些水平处的抑制将引起癌细胞生长、增殖和存活的抑制。事实上，已报道在动物模型以及癌症患者中，Ras或Raf的抑制引起肿瘤生长的抑制。然而，这些抑制剂的成功仅限于某些类型的癌症(例如，抑制Raf激酶的索拉非尼已被批准用于肾细胞癌)。因此，抑制MEK是在癌细胞中控制这一途径的新方法。此外，设计变构抑制剂的可能性也允许提高选择性，其对于降低与激酶抑制剂相关的毒性效应来说关键的。
在大量炎性病症中MEK-ERK途径被激活(Kyriakis和Avruch，1996,Vol.271,No.40,pp.24313-24316；Hammaker等，J.Immunol.2004,172,1612-1618)，所述病症包括类风湿性关节炎、炎性肠病和COPD。MEk调节炎性细胞因子TNF、IL-6和IL-1的生物合成。已显示，MEK抑制剂干扰这些细胞因子的生产/分泌。Array BioPharma已开发了全新的MEK抑制剂(ARRY 438162)并在类风湿性关节炎(RA)患者中启动了临床试验。
国际专利申请WO/2003/053960、WO/2005/023251、WO/2005/121142、WO/2005/051906、WO/2010/121646描述了MEK抑制剂。
发明简述
本发明提供了通式(I)的抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其药物组合物，以及它们在治疗各种癌症中的用途。
其中R1-R5在下文中详细描述。
本发明的化合物是MEK的强效抑制剂，并显示出肿瘤减退效果和有希望的较小副作用。
发明详述
本发明涉及式I的杂芳基化合物、它们的可药用盐、它们与适合药物的组合及其药物组合物。本发明还包括制备所述化合物的方法以及它们在治疗方法中的用途。所述化合物由下面的式(I)表示：
其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R2选自-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7、-C(＝O)N(R8)R9和-O-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R5是取代或未取代的芳基，其中所述取代基选自Ra和Rb；
R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环基；
R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环基；
前提是R8和R9两者不能同时为氢；并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素和卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基和取代或未取代的烷基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基；
m是选自1、2、3和4的整数；
当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
当环烷基或环烯基被取代时，所述环烷基或环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代。当取代基在“杂环”的环碳上时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10。当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基。当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，所述硫被1或2个氧代基团取代。
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
在某些实施方式中，R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的环烷基。
在其他实施方式中，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、二氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁烷基、-CH2COOH、-CH2COOC2H5、-CH2CH(OH)CH2(OH)和-C2H4OH。
在某些实施方式中，R3和R4是取代或未取代的烷基。
在其他实施方式中，R3和R4是甲基。
在某些实施方式中，R5是取代或未取代的苯基，其中所述取代基独立地选自Ra和Rb。
在某些实施方式中，Ra和Rb独立地选自氢和卤素。
在其他实施方式中，Ra和Rb独立地是氟或碘。
在某些实施方式中，Rc和Rd独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤素和羟基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基环。
在其他实施方式中，Rc和Rd独立地选自氢、甲基、氟和羟基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成环丙基环。
在某些实施方式中，m是1或2。
在某些实施方式中，R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成取代或未取代的杂环。
在其他实施方式中，R6和R7独立地选自氢、甲基、环丙基和3-氧杂环丁烷；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成氮杂环丁烷基或3-羟基氮杂环丁烷基。
在某些实施方式中，R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
在其他实施方式中，R8和R9独立地选自氢、环丙基、被-C(＝O)NH2或-CH2OH取代的环丙基、3-氧杂环丁烷基、四氢呋喃-3-基和四氢-2H-吡喃基，或者R8和R9与它们所附连的氮一起形成1,1-二氧化噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基或4-羟基哌啶基；前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
在一种实施方式中，本发明是式Ia的化合物：
其中：
R1、R3、R4、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd和‘m’如式(I)中所定义。
在另一种实施方式中，本发明是式(Ib)的化合物：
其中：
R1、R3、R4、R8、R9、Ra和Rb如式(I)中所定义；前提是R8和R9两者不能同时是氢，并且R8和R9中的至少一个选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基；或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环。
在另一种实施方式中，本发明是式(Ic)的化合物：
其中：R1、R3、R4、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd和‘m’如式(I)中所定义。
在本文中的任何结构式中使用的通用术语可以如下所定义；然而，所陈述的意义不应被解释为限制术语本身的范围。
当在本文中使用时，术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烃基链。优选地，烷基链含有1至10个碳原子。更优选地，烷基链含有最多6个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
当在本文中使用时，术语“烯基”是指含有2至20个碳原子并含有至少一个双键的如上文中所定义的“烷基”。烯基的代表性实例包括但不限于戊-2-烯基、己-3-烯基、烯丙基、乙烯基等。
当烷基或烯基是取代的烷基或取代的烯基时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；其中，R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R10a选自烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；R10b选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
术语“卤代烷基”是指当情况许可时被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。术语“卤代”在本文中可以与术语“卤素”互换使用，并是指F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4,4,4-三氟丁基、4,4-二氟环己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基等。术语“全卤代烷基”如上文中所定义，其中所述烷基的所有氢原子被卤素取代，实例是三氟甲基、五氟乙基等。
术语“羟基烷基”是指当情况许可时被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。当在本文中使用时，术语“羟基”是指“-OH”。“羟基烷基”的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH等。
当在本文中使用时，术语“环烷基”是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环的非芳香族环系统，优选为含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统包括跨过一个键与另一个环系统稠合的单环环系统，所述另一个环系统可以是脂环族环或芳香族环。双环的环还包括螺环系统，其中第二个环在单一碳原子上成环。双环环系统的实例还包括桥接的单环环系统，其中单环的环的两个不相邻的碳原子通过亚烷基桥相连。双环环系统的实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[410]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1’-环戊烷]、六氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-并环戊二烯]。三环环系统是其中如上所述的双环系统与第三个环进一步成环的系统，所述第三个环可以是脂环族环或芳香族环。三环环系统的实例还包括双环环系统，其中双环的环的两个不相邻碳原子通过键或亚烷基桥相连。三环环系统的实例包括但不限于三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。
当在本文中使用时，术语“环烯基”是指含有至少一个双键的如上所定义的环烷基。
当环烷基或环烯基是取代的环烷基或取代的环烯基时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；其中，R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
术语“芳基”是指单环、二环或三环的芳香族烃环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基等。芳基还包括部分饱和的二环和三环的芳香族烃例如四氢萘。
当芳基是取代的芳基时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
术语“杂芳基”是指5-14元的单环、二环或三环的环系统，其具有1-4个选自O、N或S的环杂原子，并且其余环原子是碳(除非另有指明，否则具有适合的氢原子)，其中环系统中的至少一个环是芳香族的。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一种实施方式中，杂芳基的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]异噁唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基等。
当杂芳基是取代的杂芳基时，所述杂芳基被1至3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。
当在本文中使用时，术语“杂环”或“杂环的”是指其中一个或多个碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-代替的“环烷基”，其中Rm和Rn独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。杂环可以通过杂环内包含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子组成部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二硫己环基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。二环杂环的实例包括但不限于1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫戊环基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥接的杂环系统例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷等。
当杂环基被取代时，它可以在环碳原子上或环杂原子上被取代。当它在环碳原子上被取代时，它被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10的取代基取代。当“杂环基”在环氮上被取代时，它被选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代。当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，它被1或2个氧代基团取代。
术语“氧代”是指附连于母体基团的二价氧(＝O)。例如，附连于碳的氧代形成羰基，在环己烷上取代的氧代形成环己酮等。
术语“成环”是指所考虑的环系统在环系统的碳原子处、或者当在稠合或螺环系统的情况下跨过环系统的键与另一个环成环。
术语“桥接”是指所考虑的环系统含有联结两个不相邻环原子的具有1至4个亚甲基单元的亚烷基桥。
应该理解，式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)在结构上涵盖可以从本文描述的类属的化学结构设想到的所有立体异构体、互变异构体和可药用盐。
上文中所描述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体及其可药用盐，其中通式I、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物可以选自：
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物1)
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物2)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物3)
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物4)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物5)
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物6)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物7)
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物9)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物10)
2,2-二氟-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物11)
N-(1-氨甲酰基环丙基)-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物12)
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物13)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物14)
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物15)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物16)
1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物17)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物18)
N-环丙基-3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物19)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺(化合物20)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物21)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物22)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物23)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物24)
N-环丙基-2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物25)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物26)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物27)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物28)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物29)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物30)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物31)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物32)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物33)
3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物34)
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物35)
3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物36)
N-环丙基-3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物37)
3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物38)
3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物39)
N-环丙基-3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物40)
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物41)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物42)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物43)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物44)
2,2-二氟-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物45)
1-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物46)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物47)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H,6H)-三酮(化合物48)
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(化合物49)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物50)
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物51)
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物52)
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)苯甲酰胺(化合物53)
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物54)
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(2-羟基乙基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物55)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物56)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物57)
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物58)
N-环丙基-2-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物59)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物60)
3-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物61)
N-环丙基-3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物62)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物63)
2-(1-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸乙基酯(化合物64)
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物65)
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物66)
2-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物67)
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物68)
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-异丙基-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物69)
3-(3-烯丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物70)
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物71)
N-环丙基-3-(3-(二氟甲基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物72)
N-环丙基-3-(3-(2,3-二羟基丙基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物73)
2-(1-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(化合物74)
(R)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物75)
(S)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物76)
1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物77)
1-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物78)和
1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物79)
本公开提供了一种抑制MEK酶的方法，所述方法包括将所述MEK酶与足以抑制所述酶的包含I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物相接触，其中所述酶在细胞内抑制MEK激酶。
本发明还提供了一种在患有MEK介导的障碍的个体中治疗所述障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。所述治疗方法还可以与其他疗法例如放疗、化疗或其组合相组合。
上面陈述的MEK介导的障碍包括炎性疾病、感染、自体免疫障碍、中风、局部缺血、心脏障碍、神经障碍、纤维化障碍、增殖性障碍、过度增殖性障碍、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性肿瘤、代谢疾病和恶性疾病。
本发明还提供了一种用于在个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。所述增殖性疾病包括癌症、银屑病、再狭窄、自体免疫疾病或动脉粥样硬化。
本发明还提供了一种用于在个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括向所述给提给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。所述炎性疾病包括类风湿性关节炎或多发性硬化症。
本发明还提供了一种用于降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括将细胞与有效降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的量的组合物相接触，所述组合物包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐。
本发明还提供了一种在需要的个体中抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体给药有效抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的量的组合物，所述组合物包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐。
MEK-ERK途径在大量炎性病症中被激活(Kyriakis和Avruch 1996,Vol.271,No.40,pp.24313-24316；Hammaker等，J Immunol 2004；172；1612-1618)，所述病症包括类风湿性关节炎、炎性肠病和COPD。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于由MEK激酶和/或其底物激酶包括但不限于ERK的过度激活、异常激活、组成性激活、获得功能的突变所驱动的障碍的治疗。这样的障碍涵盖过度增殖性障碍，其包括但不限于银屑病、瘢痕瘤、皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体肿瘤例如呼吸道(包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌)、脑(包括但不限于神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层和松果体肿瘤)、乳腺(包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、原位导管和小叶癌)、生殖器官(包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌和子宫肉瘤)、消化道(包括但不限于食管、结肠、结肠直肠、胃、胆囊、胰腺、直肠、肛门、小肠和唾液腺癌)、尿道(包括但不限于膀胱、输尿管、肾、肾脏、尿道和肾乳头状癌)、眼(包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、肝(包括但不限于肝细胞癌和胆管癌)、皮肤(包括但不限于黑素瘤、鳞状细胞癌、卡波斯肉瘤、Merkel细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌)、头颈部(包括但不限于喉、鼻咽、下咽、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌)、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的转移肿瘤。过度增殖性障碍还包括白血病(包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病)、肉瘤(包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤)和淋巴瘤(包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经系统的淋巴瘤)。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于治疗某些涉及有丝分裂原细胞外激酶活性的异常调控的障碍，包括但不限于肝肿大、心力衰竭、心脏肥大、糖尿病、中风、阿兹海默病、囊性纤维化、脓毒性休克或哮喘。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于治疗与畸变、异常和/或过度的血管发生相关的疾病和障碍。这样的与血管发生相关的障碍包括但不限于肿瘤生长和转移、局部缺血性视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、新生血管性青光眼、银屑病、炎症、类风湿性关节炎、血管移植物再狭窄、再狭窄和支架内再狭窄。
本发明中提到的化合物可用作单一(唯一)治疗剂，或者与其他活性药剂(包括化疗药剂和抗炎药剂在内)组合。这样的组合包括但不限于将MEK激酶抑制剂与抗有丝分裂药剂、抗血管发生药剂、烷基化药剂、抗过度增殖药剂、抗代谢物、DNA插层剂、细胞周期抑制剂、激酶抑制剂、生长因子抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素抗体相组合。
术语“室温”是指约20℃至约40℃之间范围内的任何温度，除非另外在说明书中具体提到。
本发明的中间体和化合物可以以本身已知的方式以纯形式获得，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂，并将获得的残留物从适合的溶剂例如戊烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合重结晶，或者使它经历纯化方法之一，例如在适合的支持材料例如氧化铝或硅胶上，使用洗脱剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮及其组合进行柱层析(例如快速层析)。制备型LC-MS方法也用于本文中描述的分子的纯化。
式I的化合物的盐可以如下获得：将化合物溶解在适合的溶剂中，例如在氯代烃例如一氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需酸或碱，按照Berge S.M.等，“制药用盐”(Pharmaceutical Salts)，Journal of Pharmaceutical sciences第66卷，第1-19页(1977)中的综述文章和《制药用盐的性质、选择和使用手册》(handbook of pharmaceutical salts properties,selection,and use)(P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth,Wiley-VCH(2002))中所描述进行处理。适合的盐的列举也可以在《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany,Easton,PA,1990,p.1445)和Journal of PharmaceuticalScience,66,2-19(1977)中找到。例如，盐可以由碱金属(例如钠或钾)盐、碱土金属(例如钙)盐或铵盐。
本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为可药用酸加成、碱中和或加成盐给药，所述盐通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和延胡索酸的反应，或通过与无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾的反应来形成。向盐的转变通过将碱化合物用至少化学计算量的适合的酸进行处理来实现。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并将酸添加在类似溶剂中。将混合物维持在适合的温度下(例如0℃至50℃之间)。得到的盐自发地沉淀，或者可以使用极性较低的溶剂从溶液中带出。
本发明的式I的化合物的立体异构体可以通过立体特异性合成，或使用光学活性胺、酸或复合物形成试剂对消旋化合物进行拆分，并通过分级结晶或通过柱层析分离非对映异构的盐/复合物，来制备。
本发明的式I的化合物可以以互变异构体形式、例如酮-烯醇互变异构体存在。这样的互变异构体形式被设想作为本发明的目的，并且这样的互变异构体可以处于平衡之中或一种形式占优。
前体药物可以在化合物的分离和纯化期间原位制备，或者通过将纯化的化合物分开地与适合的衍生试剂进行反应来制备。例如，羟基可以通过在催化剂存在下用羧酸处理转变成酯类。可切开的醇类前体药物组成部分的实例包括取代或未取代的、支链或直链的低级烷基酯组成部分，例如乙基酯、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯例如二甲基氨基乙基酯、酰基氨基低级烷基酯、酰基氧基低级烷基酯(例如特戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯例如苯基酯、用例如甲基、卤素或甲氧基取代基取代或未取代的芳基低级烷基酯例如苯甲基酯、芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。
术语“前体药物”是指化合物的衍生物，所述衍生物在给药于温血动物例如人类时，被转变成所述化合物(药物)。本发明的化合物的酶和/或化学水解切割，以使被证明的药物形式(母体羧酸药物)被释放的方式发生，并且分裂出的一个或多个组成部分保持无毒性或者被代谢以便产生无毒性的代谢产物。例如，可以将羧酸基团用例如甲基或乙基酯化以得到酯。当将酯给药于对象时，所述酯被酶或非酶、还原、氧化或水解方式切开，以放出阴离子基团。可以将阴离子基团用组成部分酯化(例如酰基氧基甲基酯)，其被切开以放出中间体化合物，所述中间体化合物随后分解以得到活性化合物。
本发明中提到的抑制剂可以与一种或多种抗炎药剂相组合，所述抗炎药剂对包括但不限于肝肿大、心力衰竭、心脏肥大、糖尿病、中风、阿兹海默病、囊性纤维化、脓毒性休克或哮喘、糖尿病性视网膜病、局部缺血视网膜静脉阻塞、黄斑变性、新生血管性青光眼、银屑病、炎症、类风湿性关节炎、再狭窄、支架内再狭窄和血管移植物再狭窄的病症显示出治疗益处。
术语“异常的激酶活性”是指编码激酶的基因或它编码的多肽的任何不正常的表达或活性。这样的异常的激酶活性的实例包括但不限于基因或多肽的过表达、基因扩增、产生组成性激活或过度激活的激酶活性的突变、基因突变、缺失、替换、添加等。
因此，本发明还提供了药物组合物，其含有如上所定义的通式(I)的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐与常见可药用载体、稀释剂、赋形剂等的组合。
可药用载体(或赋形剂)优选为对本发明的化合物来说在化学上惰性，并且在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体(或赋形剂)。这样的可药用载体或赋形剂包括盐水(例如0.9％的盐水)、CremophorEL(其是蓖麻油和环氧乙烷的衍生物，可以从Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO获得)(例如5％Cremophor EL/5％乙醇/90％盐水、10％Cremophor EL/90％盐水或50％Cremophor EL/50％乙醇)、丙二醇(例如40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如40％PEG 400/60％盐水)和醇(例如40％乙醇/60％水)。优选的可药用载体是聚乙二醇例如PEG 400，尤其是包含40％PEG 400和60％水或盐水的组合物。载体的选择部分由所选的具体化合物，以及由用于给药组合物的具体方法决定。因此，本发明的药物组合物存在广泛的各种适合配制物。
下面用于口服、气溶胶、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、直肠和阴道给药的配制物仅仅是示例性的并且不以任何方式进行限制。
药物组合物可以肠胃外例如静脉内、动脉内、皮下、真皮内、鞘内或肌肉内给药。因此，本发明提供了用于肠胃外给药的组合物，其包含本发明的化合物溶解或悬浮在适合于肠胃外给药的可接受载体中的溶液，包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液。
总的来说，对用于肠胃外组合物的有效药物载体的要求，对本领域普通技术人员来说是公知的。参见《制药学和药物学实践》(Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker和Chalmers主编，第238-250页(1982))和《ASHP可注射药物手册》(ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel，第4版，第622-630页(1986))。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使配制物与目标受体的血液等渗的溶质的溶液，以及水性和非水性无菌悬液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以在药物载体中，在生理上可接受的稀释剂中给药，所述稀释剂例如无菌液体或液体的混合物，包括水、盐水、葡萄糖水和相关的糖溶液、醇例如乙醇、异丙醇(例如在表面施用中)或十六醇、二元醇例如丙二醇或聚乙二醇、二甲基亚砜、甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚例如聚乙二醇400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，并添加或不添加可药用表面活性剂例如皂或去污剂，悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他制药佐剂。
可用于肠胃外配制物的油包括石油、动物、植物和合成油。可用于这样的配制物的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适合用于肠胃外配制物的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。
适合用于肠胃外配制物的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且适合的去污剂包括(a)阳离子型去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶嗡，(b)阴离子型去污剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两亲型去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
肠胃外配制物通常在溶液中含有以重量计约0.5％或更少至约25％或更多的本发明的化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射位点处的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种亲水-亲脂平衡(HLB)为约12至约17的非离子型表面活性剂。这样的配制物中表面活性剂的量通常在以重量计约5％至约15％的范围内。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基料的高分子量加成物，所述基料由氧化丙烯与丙二醇的缩合形成。肠胃外配制物可以存在于单位药剂或多剂药剂密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用前添加无菌液体赋形剂例如注射用水。现配现用的注射溶液和悬液可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
表面配制物、包括可用于透皮药物释放的表面配制物，对于本领域普通技术人员来说是公知的，并在本发明的情形中适合于向皮肤施用。
适合于口服给药的配制物可以包括：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂例如水、盐水或橙汁中的有效量的本发明化合物；(b)胶囊、袋剂、片剂、含片和锭剂，其各自含有预定量的作为固体或颗粒的本发明化合物；(c)粉剂；(d)在适合液体中的悬液；以及(e)适合的乳液。液体配制物可以包含稀释剂例如水和醇例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，并添加或不添加可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是常规的硬壳或软壳明胶类型的，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸、微晶体纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理上相容的赋形剂中的一种或多种。含片形式可以将化合物成分包含在调味剂、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄耆树胶中，以及软锭剂，其将本发明的化合物包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶、乳液、凝胶等中，其除了本发明的化合物之外还含有例如本领域中已知的赋形剂。
单独或与其他适合组分组合的本发明的化合物，可以制造成通过吸入给药的气溶胶配制物。本发明的化合物或差向异构体优选地以细分形式与表面活性剂和推进剂一起提供。本发明的化合物的典型百分率可以为以重量计约0.01％至约20％，优选为以重量计约1％至约10％。当然，表面活性剂必须是无毒性的，并且优选可溶于推进剂中。这样的表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂族多元醇或其环酐的酯或偏酯。可以使用混合的酯，例如混合或天然的甘油酯。表面活性剂可以占组合物重量的约0.1％至约20％，优选为约0.25％至约5％。组合物的剩余量一般为推进剂。如果需要，也可以包含载体例如卵磷脂，用于鼻内递送。这些气溶胶配制物可以置于可接受的加压推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。它们也可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。这样的喷剂配制物可用于喷射粘膜。
此外，本发明的化合物可以通过与各种基料例如乳化基料或水溶性基料混合，制造成栓剂。适合于阴道给药的配制物可以作为子宫帽、卫生棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂配制物存在，其除了化合物成分之外还含有本领域中已知适合的载体。
药物配制物中化合物的浓度可以变化，例如以重量计从低于约1％至约10％，至高达20％至50％或更高，并且可以根据所选的具体给药方式，主要通过流体体积和粘度来选择。
例如，用于静脉内输注的典型药物组合物可以被制造成含有250ml无菌Ringer溶液和100mg的至少一种本发明的化合物。制备可肠胃外给药的本发明的化合物的实际方法，对于本领域技术人员来说是已知且显而易见的，并且更详细地描述在例如《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Science)(第17版，Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985)中。
本领域普通技术人员将会认识到，除了上述药物组合物之外，本发明的化合物还可以配制成包合物例如环糊精包合物或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体还可用于提高本发明的化合物的半衰期。可以获得许多用于制备脂质体的方法，正如在例如Szoka等，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的。
本发明的化合物可以以足以治疗疾病、病症或障碍的剂量给药。这样的剂量在本领域中是已知的(参见例如《医师桌面参考》(Physicians'Desk Reference)(2004)))。化合物可以使用例如在Wasserman等，Cancer,36,pp.1258-1268(1975)和《医师桌面参考》(Physicians'Desk Reference)第58版，Thomson PDR(2004)中描述的技术来给药。
适合的剂量和剂量方案可以用过本领域普通技术人员已知的常规的范围寻找技术来确定。一般来说，治疗从低于本发明的化合物的最适剂量的较小剂量开始。随后，以小的增量提高剂量，直至达到所述情况下的最优效果。本发明的方法可以包括每kg个体体重给药约0.1μg至约50mg的至少一种本发明的化合物。对于70kg的患者来说，取决于患者的生理响应，更通常使用的剂量为约10μg至约200mg的本发明的化合物。
例如且不打算限制本发明，对于治疗或预防如上所述的疾病或病症的方法来说，本文描述的药物活性药剂的剂量可以为每天约0.001至约1mg/kg对象体重，例如每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。本文描述的用于所描述的方法的药物活性药剂的剂量可以为每天约1至约1000mg/kg待治疗对象的体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
当在本文中使用时，术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及源于它们的词，不一定暗示100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。相反，存在着本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。就此而言，本公开的方法可以在哺乳动物中提供所述障碍的任何量的任何水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，障碍、包括其症状或病症，可以减轻例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由本发明方法提供的治疗、预防、改善或抑制，可以包括障碍例如癌症的一种或多种病症或症状的治疗、预防、改善或抑制。此外，出于本发明的目的，“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”可以涵盖延迟障碍或其症状或病症的发作。
根据本发明，术语对象包括“动物”，其进而包括哺乳动物，例如但不限于啮齿目例如小鼠和兔形目例如兔。在一种情况下，哺乳动物来自于食肉目，包括猫科(猫类)和犬科(狗类)。在另一种情况下，哺乳动物来自于偶蹄目包括牛科(奶牛)和猪科(猪类)，或奇蹄目包括马科(马类)。在另一种情况下，哺乳动物是灵长目、Ceboids或Simoids(猴类)或类人目(人类和猿类)动物。在又一种情况下，哺乳动物是人类。
通用制备方法
其中所有符号如较早所定义的通式(I)的化合物，可以通过在下面的反应路线或后文中说明的实施例中给出的方法来制备。
然而，本公开不应被解释为将本发明的范围限制于上文中公开的式(I)的化合物。
反应路线1(R1是H)
其中R1是H的式(I)的化合物可以如反应路线1中所示来制备，其详细情况在下文中给出。
步骤-1
其中R1是N-保护基团的式(II)的化合物，可以通过将II的化合物(按照参考文献WO2005121142制备)(Z是任何适合的离去基团例如Cl、Br、I、-O(SO)2(4-MePh)、-O(SO)2CH3、-O(SO)2CF3等)与R2NH2在适合的碱例如2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、n-BuLi、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等存在下，在溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(III)的化合物。
步骤-2
其中R1是N-保护基团的式(III)的化合物，可以通过将式(III)的化合物与适合的碱例如NaOMe、K2CO3等在溶剂如甲醇、乙醇、THF、DMF等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(IV)的化合物。
步骤-3
其中R1是N-保护基团的式(IV)的化合物，可以通过将式(IV)的化合物与适合的N-去保护试剂例如AlCl3、Pd-C/H2等在溶剂例如苯甲醚、甲苯、二甲苯、THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(I)的化合物。
反应路线-2：
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(I)的化合物，可以如反应路线2中所示来制备，其详细情况在下文中给出。
步骤-1
其中R1是H的式(Ia)的化合物，可以通过将I的化合物与R1Z(Z是任何适合的离去基团例如Cl、Br、I、-O(SO)2(4-MePh)、-O(SO)2CH3、-O(SO)2CF3等)，在适合的碱例如2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、n-BuLi、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等存在下，在溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(I)的化合物。
反应路线-3：
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(I)的化合物，可以如反应路线3中所示来制备，其详细情况在下文中给出。
步骤-1
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(II)的化合物，可以通过将II的化合物(Z是任何适合的离去基团例如Cl、Br、I、-O(SO)2(4-MePh)、-O(SO)2CH3、-O(SO)2CF3等)与R2NH2在适合的碱例如2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、n-BuLi、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等存在下，在溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(III)的化合物。
步骤-2
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(III)的化合物，可以通过将式(III)的化合物与适合的碱例如NaOMe、K2CO3等在溶剂如甲醇、乙醇、THF、DMF等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(I)的化合物。
本发明的中间体和化合物，以本身已知的方式，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂并将获得的残留物从适合的溶剂例如丙烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合重结晶，或者对其进行纯化方法之一，例如在适合的支持材料例如氧化铝或硅胶上，使用洗脱剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮及其组合进行柱层析(例如快速层析)，以纯的形式获得。制备型LC-MS方法也被用于本文描述的分子的纯化。
式I的化合物的盐可以如下获得：将所述化合物溶解在适合的溶剂例如氯代烃例如一氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需的酸或碱，按照Berge S.M.等，“制药用盐”(Pharmaceutical Salts)，Journal of Pharmaceutical sciences第66卷，第1-19页(1977)中的综述文章和《制药用盐的性质、选择和使用手册》(handbook of pharmaceutical salts properties,selection,and use)(P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth,Wiley-VCH(2002))中所描述进行处理。
本发明的式I的化合物的立体异构体可以通过立体特异性合成，或使用光学活性胺、酸或复合物形成试剂对非手性化合物进行拆分，并通过分级结晶或通过柱层析分离非对映异构的盐/复合物，来制备。
下面的实施例被提供以进一步说明本发明，因此不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。所有1HNMR谱在标明的溶剂中测定，化学位移以从内标四甲基甲硅烷(TMS)向低场位移的δ单位来报告，质子间耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。
具体实施方式
除非另有指明，否则精制包括将反应混合物在括号内标明的有机与水性相之间分配，分离层，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发溶剂。除非另有指明，否则纯化包括通过硅胶层析技术的纯化，一般使用具有适合极性的流动相。在文本中使用下列缩写：DMSO-d6：六氘二甲基亚砜；DMSO：二甲基亚砜；CDI：1,1'-羰基二咪唑；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMA：二甲基乙酰胺；HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲；DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺；HOBT：1-羟基-1H-苯并三唑；J：以Hz为单位的耦合常数；RT或rt：室温(22-26℃)；Aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量；hr.或h：小时。
下面的实施例演示了式(I)所体现的几种代表性化合物的制备；然而，这不应被解释为限制本发明的范围。
中间体：
中间体-i：(3-氨基苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
步骤a：3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸的合成：
向3-氨基苯甲酸(5g，36.5mmol)在水(40.0ml)中的搅拌的溶液加入氢氧化钠水溶液(2.187g，54.7mmol)，然后在并冷却下加入二噁烷(20.0ml)中的(BOC)2O(10.16ml，43.8mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌30min，并在室温下继续搅拌12小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(50.0ml)并分离水性层。使用2N HCl将水性层酸化直至pH 4，并通过过滤收集沉淀的晶体(7.2gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(brs,1H),9.54(s,1H),8.14(s,1H),7.62(dd,1H,J＝0.8Hz,J＝8Hz),7.54-7.52(m,1H),7.35(t,1H,J＝7.6Hz),1.48(s,9H)。
步骤b：(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在室温下，在氮气气氛下，向3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(1.5g，6.32mmol)在DMF(15ml)中的搅拌的溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(2.208ml，12.64mmol)和邻苯并三唑-1-基-四甲基六氟磷酸脲(2.398g，6.32mmol)，然后加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.183g，12.64mmol)。将反应在室温搅拌24小时，并通过TLC监测。向反应混合物加入水(25.0ml)，并用乙酸乙酯提取(30ml x 3)。将水性层用乙酸乙酯再次提取。将所有有机层合并，用冷水(20.0ml)含盐水(20ml)洗涤；在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发掉溶剂，得到标题化合物(1.1gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.74-7.73(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.31(t,1H,J＝8Hz),7.19-7.16(m,1H),4.25(t,2H,J＝8Hz),4.01(t,2H,J＝7.6),2.32-2.22(m,2H),1.47(s,9H)。ESI-MS：[m/z:277.09(M+1)]。
步骤c：(3-氨基苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
在0℃和在氮气气氛下，向(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(600mg，2.171mmol)在DCM(5.0ml)中的搅拌的溶液加入三氟乙酸(0.167ml，2.171mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发至干，并将残留的固体溶解在DCM(20ml)中，并用NaHCO3饱和溶液洗涤。将DCM层在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发。将得到的固体用戊烷和乙醚洗涤，给出标题化合物(310mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(t,1H,J＝8Hz),6.80(t,1H,J＝2Hz),6.70-6.67(m,1H),6.65-6.62(m,1H),5.24(s,2H),4.25(t,2H,J＝7.6Hz),3.98(t,2H,J＝7.6Hz),2.24-2.18(m,2H)。GCMS：176.13[M+]。
中间体-ii：2-(3-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺的合成
步骤a：N-环丙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺的合成
在室温和氮气气氛下，向2-(3-硝基苯基)乙酸(2.5g，13.80mmol)在DMF(20ml)中的搅拌的溶液加入HBTU(4.19g，16.56mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(4.82ml，27.6mmol)，然后加入环丙胺(1.946ml，27.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，将反应混合物用水(80.0ml)稀释，并用乙酸乙酯提取(20.0ml x 3)。将合并的有机相用冷水(20.0ml)和盐水(10.0ml)洗涤；在硫酸钠上干燥。在真空下蒸发掉溶剂，给出粗品化合物，将其通过柱层析进行纯化，得到标题化合物(2.41gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H,J＝2.4Hz),8.12-8.09(m,1H),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.60(t,1H,J＝7.6Hz),3.52(s,2H),2.63-2.58(m,1H),0.63-0.55(m,2H),0.41-0.37(m,2H)。GCMS：221.09[M+]
步骤b：2-(3-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺的合成
向N-环丙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(2.4g，10.90mmol)在甲醇(25.0ml)中的搅拌的溶液加入Pd/C悬液(10％，0.232g)。在室温下(反应是放热的)向上述反应混合物缓慢地逐滴加入三乙基甲硅烷(8.70ml，54.5mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空下蒸发。将残留物在己烷中研磨，将获得的固体过滤并在真空下干燥，给出产物(1.95gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),6.90(t,1H,J＝7.6Hz),6.49-6.35(m,1H),5.02(s,2H),3.15(s,2H),2.60-2.59(m,1H),0.69-0.58(m,2H),0.48-0.38(m,2H).GCMS：190.11[M+]。
中间体-iii：2-(3-氨基苯氧基)-N-环丙基乙酰胺的合成
步骤a：N-环丙基-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺的合成
将3-硝基酚(4g，28.8mmol)、2-氯-N-环丙基乙酰胺(4.61g，34.5mmol)、K2CO3(7.95g，57.5mmol)和18-CROWN-6(0.228g，0.863mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30.0ml)中的混合物，在N2气氛下在50℃搅拌18小时。在冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc(250ml)与水(250ml)之间分配。将水性相再次用EtOAc(200ml)提取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发掉溶剂。将粗品残留物通过快速层析进行纯化，获得N-环丙基-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺(4.21gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.82(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),4.60(s,2H),2.72-2.66(m,1H),0.67-0.60(m,2H),0.50-0.46(m,2H)。GCMS：236.14[M+]。
步骤b：2-(3-氨基苯氧基)-N-环丙基乙酰胺的合成
向N-环丙基-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺(4g，16.93mmol)和Pd/C(10％，400mg)在MeOH(50ml)中的悬液逐滴加入三乙基甲硅烷(27.0ml，169mmol)。将得到的悬液在RT搅拌20min，并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下蒸发并在己烷中研磨以获得晶体，将其通过过滤收集，得到2-(3-氨基苯氧基)-N-环丙基乙酰胺(2.86gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(t,J＝8.0Hz,1H),6.18-6.12(m,2H),6.07-6.04(m,1H),5.21(brs,1H),5.08(s,2H),4.29(s,2H),2.70-2.66(m,1H),0.62-0.59(m,2H),0.50-0.45(m,1H)。GCMS：206.11[M+]。
中间体-iv：(3-氨基苯基)(1,1-二氧化噻唑烷-3-基)甲酮的合成
步骤a：(3-硝基苯基)(噻唑烷-3-基)甲酮的合成
在0℃下向3-硝基苯甲基氯(5.00g，26.9mmol)在DCM(50ml)中的搅拌的溶液加入噻唑烷(3.60g，40.4mmol)。在5min内将三乙胺(7.51ml，53.9mmol)逐滴加入到反应混合物中，并将反应混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用冷水稀释。分离有机相，并使用DCM提取水性相(3X 10.0ml)。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发掉溶剂，得到标题化合物(5.0gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.31(m,2H),8.01-7.98(m,1H),7.79(t,1H,J＝8Hz),4.65-4.52(m,2H),3.84-3.70(m,2H),3.08-2.97(m,2H)。GCMS：237.96[M+]。
步骤b：(1,1-二氧化噻唑烷-3-基)(3-硝基苯基)甲酮的合成
向(3-硝基苯基)(噻唑烷-3-基)甲酮(4g，16.79mmol)在乙酸(30ml)中的搅拌的溶液加入H2O2(12ml，30％溶液)，并将得到的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物在真空下浓缩，并将残留物用MeOH处理。过滤出得到的固体并在真空下干燥，得到标题化合物(3gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.32(m,2H),7.99-7.97(m,1H),7.79(t,1H J＝7.6Hz),4.69(s,2H),4.20-3.90(m,2H),3.51-3.47(m,2H)。ESI-MS：[m/z:270.08(M+1)]。
步骤c：(3-氨基苯基)(1,1-二氧化噻唑烷-3-基)甲酮的合成
将(1,1-二氧化噻唑烷-3-基)(3-硝基苯基)甲酮(3g，11.10mmol)在MeOH(30ml)中的溶液和10％Pd-C(300mg)在H2(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下蒸发，得到标题化合物(2.3gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12-7.08(m,1H),6.84-6.70(m,1H),6.61-6.59(d,1H,J＝8Hz),5.35(s,2H),4.60(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.45-3.41(m,2H)。ESI-MS：[m/z＝241.71(M+1)]。
中间体-v：(3-氨基苯基)(1,1-二氧化硫代吗啉基)甲酮的合成
步骤a：(3-硝基苯基)(硫代吗啉基)甲酮的合成
向3-硝基苯甲酸(6.5g，38.9mmol)在DCM(50ml)中的悬液分别加入草酰氯(5ml，58.1mmol)和DMF(0.5ml，6.46mmol)。将得到的混合物在室温搅拌，直至形成透亮溶液。在真空下除去溶剂。将由此获得的3-硝基苯甲基氯溶解在DCM(50ml)中，在0℃下加入Et3N(10.13ml，72.7mmol)和硫代吗啉(5g，48.5mmol)。允许反应混合物逐渐达到室温并搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，并向残留物加入冷水，将获得的固体过滤并在真空下干燥，给出产物9.2gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.28(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.74(t,1H,J＝8Hz),3.88(brs,2H),3.52(brs,2H),2.71(brs,2H),2.60(brs,2H)。ESI-MS：[m/z＝252.7(M+1)].
步骤b：(1,1-二氧化硫代吗啉基)(3-硝基苯基)甲酮的合成
向(3-硝基苯基)(硫代吗啉基)甲酮(12g，47.6mmol)在乙酸(80ml)中的搅拌的溶液加入H2O2(45ml，30％溶液)，将反应混合物在90℃加热3小时。将溶剂在真空下蒸发，将残留物溶解在DCM：MeOH(20：20ml)中并通过硅藻土垫。将滤液在真空下浓缩，获得粗产物(7.3gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.40(m,1H),8.33-8.30(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.76(t,1H,J＝8Hz),4.03(brs,2H),3.66(brs,2H),3.33-3.16(m,4H)。ESI-MS：[m/z＝284.6(M+1)].
步骤c：(3-氨基苯基)(1,1-二氧化硫代吗啉基)甲酮的合成
在RT下，向(1,1-二氧化硫代吗啉基)(3-硝基苯基)甲酮(3.5g，12.31mmol)在MeOH(20ml)中的搅拌的溶液加入Pd-C(10％，350mg)，然后缓慢添加三乙基甲硅烷(8.5ml)。将反应在RT搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤(50ml)。将滤液在真空下浓缩并在己烷中研磨，得到粗产品(2.8gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08-7.05(t,1H,J＝7.6Hz),6.63-6.56(m,3H),5.28(s,2H),3.94-3.73(m,4H),3.16(brs,4H)。GCMS：254.09[M+]
中间体-vi：2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺的合成
步骤a：2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈的合成
向50％NaH(6.84g，171mmol)在无水THF(30.0ml)中的冰冷的悬液缓慢加入2-(3-硝基苯基)乙腈(4.2g，25.9mmol)在无水THF(30ml)中的溶液。30min后，缓慢加入碘代甲烷(12.63ml，202mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将它用冰水淬灭。然后将反应混合物用乙酸乙酯提取，分离有机层并用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥；过滤并浓缩，得到粗品油状物。将粗品油状物在硅胶上通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(5:95)洗脱，给出2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.33-8.32(m,1H),8.24-8.21(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.63(t,J＝8.00Hz,1H),1.82(s,6H)。GCMS：190.11[M+]
步骤b：2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酰胺的合成
向2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈(1.5g，7.89mmol)在2-丙醇中的溶液加入苯甲基三乙基氯化铵(0.054g，0.237mmol)和25％aq.KOH溶液(5.0ml)。将得到的溶液搅拌5min，并加入H2O2(2.5ml，30％水溶液)(缓慢添加)。将反应混合物在75℃加热4小时。在真空下蒸发掉溶剂，并将残留物悬浮在水(200ml)中。将沉淀物过滤并干燥，获得2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酰胺(0.98gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.10(m,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.00Hz,1H),7.11(brs.,1H),7.05(brs.,1H)1.50(s,6H)。
步骤c：2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺的合成
向2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酰胺(0.9g，4.32mmol)在甲醇中的搅拌的溶液加入Pd-C(10％，0.23g)，然后在RT缓慢添加三乙基甲硅烷(6.90ml，43.2mmol)。将反应在相同温度下搅拌25min。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用甲醇(50ml)洗涤。收集滤液并在真空下浓缩，得到2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(0.611g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(brs.,1H),6.72(brs.,1H),6.55-6.47(m,2H),6.41-6.38(m,1H),4.98(s,2H),1.35(s,6H)。GCMS：178.15[M+]。
中间体-vii：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
步骤a：2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙基酯的合成
向1-碘-3-硝基苯(1.450g，5.82mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙基酯(1.3g，6.40mmol)在无水DMSO(10ml)中的溶液加入铜粉(0.740g，11.64mmol)。将混合物用N2吹扫，并在密封管中在70℃加热17h。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒在20％NH4Cl水溶液(100ml)中，并用EtOAc(2x 100ml)提取。将有机提取物用盐水洗涤(2x 30ml)，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化，得到2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙基酯(0.714g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝6.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(dd,J＝0.8&8Hz,1H),7.89(t,J＝8.4Hz,1H),4.3(q,J＝9.2Hz,2H),1.24(t,J＝6.4Hz,3H)。GCMS：245.15[M+]。
步骤b：2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酰胺的合成
将2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙基酯(0.701g，2.86mmol)在氨的甲醇溶液(7M，20.0ml)中的溶液转移到密封管中。将得到的混合物在75℃加热3小时。将反应混合物在真空下浓缩并加入冷水以获得沉淀物。将固体过滤，获得2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(0.515g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(brs.,1H),8.44-8.37(m,2H),8.18(brs.,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(t,J＝8Hz,1H)。GCMS：215.98[M+]
步骤c：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
向2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(0.5g，2.313mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌的溶液加入Pd-C(100mg)，然后在RT缓慢添加三乙基甲硅烷(3.7ml，23.13mmol)。将反应在相同温度下搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用甲醇(50ml)洗涤。收集滤液并在真空下浓缩，得到2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(0.301g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(brs.,1H),7.90(brs.,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,2H),5.42(s,2H)。GCMS：186.01[M+]。
中间体-viii：2-(3-氨基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的合成
步骤a：N,N-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺的合成
向2-(3-硝基苯基)乙酸(0.2g，1.104mmol)在THF(6ml)中的溶液加入CDI(0.269g，1.656mmol)。将得到的混合物在50℃加热1小时，冷却至室温，然后顺序加入二甲胺盐酸盐(0.108g，1.325mmol)和Et3N(0.15ml，1.104mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌24h。在真空下蒸发溶剂。将残留物通过快速层析进行纯化，获得N,N-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(0.192，84％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.08(m,2H),7.68-7.58(m,2H),3.89(s,2H),3.05(s,3H),2.85(s,3H)。GCMS：208.12[M+]。
步骤b：2-(3-氨基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的合成
在RT下向N,N-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(1.6g，7.68mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌的溶液加入10％Pd-C(0.327g)，然后缓慢添加三乙基甲硅烷(12.3ml，77mmol)。将反应在相同温度下搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩，得到2-(3-氨基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(1.21g，88％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.43-6.34(m,3H),5.05(s,2H),3.49(s,2H),2.95(s,3H),2.81(s,3H)。GCMS：178.15[M+]。
中间体-ix：3-(3-氨基苯基)-N-甲基丙酰胺的合成
步骤a：N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺的合成
向3-硝基肉桂酸(5.0g)在无水甲苯(100ml)中的溶液小心地加入草酰氯(11.33ml)，然后加入无水DMF(0.1ml)。将得到的黄色溶液回流3小时，然后蒸发至干，得到作为固体残留物的3-硝基肉桂酰氯。将该固体残留物溶解在THF中，将得到的溶液在0℃冷却，并向反应混合物加入2M甲胺(13ml)，将反应混合物搅拌30min。在真空下蒸发溶剂，将粗品材料从二乙醚重结晶，得到标题化合物(4gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.26-8.25(d,1HJ＝4.4Hz),8.20-8.18(m,1H),8.02-8.00(d,1H,J＝7.6Hz),7.72-7.68(m,1H)7.56-7.52(d,1H,J＝16Hz),6.85-6.81(d,1H,J＝15.6Hz),2.71-2.70(d,3HJ＝4.4Hz).GCMS：207.05[M+]。
步骤b：3-(3-氨基苯基)-甲基丙酰胺的合成
在室温下，在1小时时间段内，向N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(4g，19.40mmol)和Pd-C(10％，200mg)在MeOH(30.0ml)中的搅拌的溶液逐滴加入三乙基甲硅烷(31ml，194mmol)。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在真空下浓缩，给出标题化合物(2.5gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.75(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.88(m,1H),6.38-6.32(m,3H),5.10(s,2H),2.62-2.58(t,2H,J＝6.8Hz),2.55-2.54(d,3H,J＝4.4Hz)2.32-2.25(t,2H,J＝6.9Hz)。GCMS：177.88[M+]。
中间体-x：(3-氨基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成
步骤a：(4-羟基哌啶-1-基)(3-硝基苯基)甲酮的合成
向3-硝基苯甲基氯(10.0g，53.9mmol)在DCM(10ml)中的搅拌的溶液加入哌啶-4-酮盐酸盐(10.96g，81.0mmol)和三乙胺(22.53ml，162.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并蒸发至干。将粗品材料用二乙醚处理，将获得的固体过滤并在真空下干燥，给出标题化合物(9.0gm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.35-8.32(m,2H),7.82(d,1H,J＝7.6Hz),7.69-7.65(m,1H),4.12(bs,2H),3.77(bs,2H),2.55(bs,4H)。GCMS：248.11[M+]。
步骤-b：(4-羟基哌啶-1-基)(3-硝基苯基)甲酮的合成
在室温下向1-(3-硝基苯甲基)哌啶-4-酮(1.5g，6.04mmol)在THF：甲醇(20ml，1：1)中的搅拌的溶液加入硼氢化钠(0.229g，6.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，并用水(20.0ml)稀释，用乙酸乙酯提取(3X 30.0ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，并在真空下除去溶剂，获得标题化合物(1gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.27(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.74(t,1H,J＝7.6Hz),4.81(bs,1H),3.98(bs,1H),3.77-3.72(m,1H),3.42(bs,1H),3.28(bs,1H),3.13(bs,1H),1.68(bs,1H),1.53(bs,1H)1.42(bs,1H)1.35(bs,1H).GCMS：250.19[M+]。
步骤-c：(3-氨基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成
在室温下向(4-羟基哌啶-1-基)(3-硝基苯基)甲酮(1g，4.00mmol)和Pd-C(10％，0.425g)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液逐滴加入三乙基甲硅烷(3.19ml，19.98mmol)。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在真空下浓缩，给出标题化合物(0.8gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(t,1H,J＝8Hz),6.58(dd,1H,J＝8.0和1.6Hz),6.51-6.50(m,1H),6.42(d,1H,J＝7.2Hz),5.23(s,1H),4.78(d,1H,J＝3.6Hz),3.98(bs,1H),3.73-3.69(m,1H),3.50(bs,1H),3.13(bs,2H),1.70(bs,2H),1.30(bs,2H)。GCMS：220.15[M+]。
中间体-xi：3-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的合成
步骤-a：3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的合成
将3-硝基苯甲酸(0.50g，2.99mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(0.219g，2.99mmol)转移到吡啶(0.5ml)，并在在氮气气氛下加入EDC.HCl(0.574g，2.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯提取(2X5ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.64(t,1H,J＝2Hz),8.43-8.40(m,1H),8.21-8.18(m,1H),7.85(bs,1H),7.70(t,1H,J＝8Hz),5.33-5.23(m,1H),5.07(t,2H,J＝7.2Hz),4.66(t,2H,J＝6.8Hz)。
步骤-b：3-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺的合成
向3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(0.06g，0.270mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌的溶液加入Pd/C(2.87mg)，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌20min。将反应混合物用甲醇(10ml)稀释并将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.25-7.21(m,1H),7.15-7.14(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.55(bs,1H),5.29-5.08(m,1H),5.06-4.98(m,2H),4.64-4.60(m,2H),3.95-3.85(bs,2H)。GCMS：192(M+)。
中间体-xii：3-氨基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺的合成
步骤-a：3-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺的合成
将四氢呋喃-3-胺(0.1g，1.148mmol)和3-硝基苯甲酸(0.192g，1.148mmol)转移到吡啶(2ml)中，向混合物加入EDC.HCl(0.220g，1.148mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气下搅拌10小时。将反应混合物用冷水(15ml)稀释，用乙酸乙酯提取(2X10ml)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和稀HCl洗涤，将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到标题产物(240mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.61(m,1H),8.39-8.36(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.67(t,1H,J＝8Hz),6.62(d,1H,J＝6Hz),4.79-4.75(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.93-3.83(m,3H),2.44-2.37(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
步骤-b：3-氨基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺的合成
将3-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(0.24g，1.016mmol)转移到甲醇(5ml)中，加入Pd-C(10％，0.108g)，并将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析进行纯化，使用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(t,1H,J＝7.6Hz),7.13-7.12(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.24(bs,1H),4.74-4.71(m,1H),4.04-3.77(m,6H),2.39-2.32(m,1H),1.94-1.91(m,1H)。GCMS：206(M+)。
中间体-xiii：2-(3-氨基苯基-2-羟基乙酰胺的合成
步骤-a：(叔丁基)-2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺的合成
在氮气气氛下，在室温下将氯化锌(8.12g，59.6mmol)和分子筛(200mg)转移到THF(10ml)中。向上述混合物加入3-硝基苯甲醛(3.00g，19.85mmol)、N-甲基羟胺盐酸盐(2.65g，31.8mmol)和碳酸氢钠(2.67g，31.8mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后加入2-异氰基-2-甲基丙烷(3.30g，39.7mmol)和乙酸(3.58g，59.6mmol)，并将反应混合物搅拌48小时。加入水(50ml)并将混合物用乙酸乙酯提取(2X 50ml)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并在硫酸钠上干燥。将混合物在真空下浓缩，并将获得的粗产物通过柱层析纯化，得到黄色油状物(2.4gm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.18(t,1H,J＝2Hz),8.73-8.70(m,1H),8.49-8.45(m,1H),7.69(t,1H,J＝8.0Hz),7.03(bs,1H),1.48(s,9H)。
步骤-b：2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺的合成
在氮气气氛下，在室温下将(叔丁基)-2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺(1.50g，5.99mmol)转移到甲苯(10ml)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.378ml，5.99mmol)并将反应混合物在100℃加热8小时。将反应混合物在真空下浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合物用乙酸乙酯提取(3X 20ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，并将混合物在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析纯化，得到黄色固体产物(440mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(t,1H,J＝2Hz),8.74-8.72(m,1H),8.52-8.49(m,1H),7.73(bs,1H),7.03(bs,1H),5.78(bs,1H)。
步骤-c：2-(3-氨基苯基-2-羟基乙酰胺的合成
在0℃下，向2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺(1.00g，5.15mmol)、甲酸铵(0.974g，15.45mmol)和甲醇(20ml)的混合物加入Pd/C(10％，0.17g)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩。将残留物转移到乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩，得到黄色固体产物(330mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(s,1H),7.12(s,1H),6.93(t,1H,J＝7.6Hz),6.6(s,1H),6.55(d,1H,J＝7.6Hz),6.44(dd,1H,J＝1.2和5.2Hz),5.78(d,1H,J＝4Hz),5.01(bs,1H),4.64(d,1H,J＝3.2Hz)。GCMS：166[M+]。
中间体-xiv：3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺的合成
步骤-a：3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺的合成
在氮气气氛下，将3-硝基苯甲酸(1.00g，5.98mmol)转移到THF(20ml)中，并将混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.85ml，7.78mmol)和氯甲酸乙酯(6.58mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(0.6ml，5.98mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在真空下浓缩，并将残留物转移到乙酸乙酯(20ml)中，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到固体产物(1.2gm)。
步骤-b：3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺的合成
在0℃下，向3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(360mg，1.439mmol)、甲酸铵(272mg，4.32mmol)在甲醇(20ml)中的混合物加入Pd/C(10％，0.04g)，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩。将残留物转移至乙酸乙酯中，并将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21(t,1H,J＝8Hz),7.14-7.13(m,1H),7.05(d,1H,J＝7.6Hz),6.82-6.80(m,1H),5.94(d,lH,J＝6Hz),4.22-4.18(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.98-3.80(bs,2H),3.55(t,2H,J＝9.6Hz),2.03-2.00(m,2H),1.55-1.44(m,2H)。
中间体-xv：2-(3-氨基苯基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤-a：l-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮的合成
向2-(3-硝基苯基)乙酸(1g，5.52mmol)和CDI(1.34g，8.28mmol)的混合物加入THF(30mL)，将混合物在0℃搅拌2小时，然后加入三乙胺(2.308ml，16.56mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(1.033g，11.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将粗品残留物通过柱层析纯化，使用己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物(0.53g)。
步骤-b：2-(3-氨基苯基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
在0℃下，将1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮(0.5g，2.27mmol)转移到甲醇(20ml)中，加入Pd-C(10％，0.05g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.34gm)。
中间体-xvi：2-(3-氨基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺的合成
步骤-a：2-(3-硝基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺的合成
向2-(3-硝基苯基)乙酸(0.8g，4.42mmol)、CDI(1.07g，8.28mmol)的混合物加入THF(30ml)，将混合物在0℃搅拌2小时，然后加入三乙胺(1.8ml，13.25mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(0.484g，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将粗品残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物(0.5g)。
步骤-b：2-(3-氨基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺的合成
在0℃下将2-(3-硝基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(0.5g，2.11mmol)转移到甲醇(20ml)中，加入10％Pd-C(0.5g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.42gm)。
中间体-xvii：2-(3-氨基苯基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
步骤-a：1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮的合成
向2-(3-硝基苯基)乙酸(0.5g，2.76mmol)、CDI(0.671g，4.14mmol)的混合物加入THF(30ml)，并将混合物在0℃搅拌2小时，然后加入三乙胺(1.2154ml，8.28mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.756g，6.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将粗品残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物(0.51g)。
步骤-b：2-(3-氨基苯基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成
将1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-硝基苯基)乙酮(0.5g，2.117mmol)转移到甲醇(20ml)中，并在0℃下加入Pd-C(10％，0.5g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.42gm)。
中间体xviii：3-(3-氨基苯基)-N-环丙基丙酰胺的合成
向3-(3-氨基苯基)丙酸(1g，6.05mmol)在10ml DMF中的搅拌的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.174g，9.08mmol)、环丙胺(0.415g，7.26mmol)，将得到的透明溶液在室温搅拌，加入HATU(3.45g，9.08mmol)并将得到的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯提取(3X 30ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发，给出粗品化合物，将粗品化合物通过柱层析进行纯化，得到纯的标题化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.89-7.85(m,1H),6.92-6.83(m,1H),6.38-6.30(m,3H),4.94(brs,2H),2.68-2.63(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.25-2.21(m,2H),0.59-0.55(m,2H),0.35-0.32(m,2H)
ESI-MS(m/z)：205.0[M+1]
中间体xix：3-氨基-N-(1-氨甲酰基环丙基)苯甲酰胺的合成
步骤-a：1-(3-硝基苯甲酰氨基)环丙烷甲酸乙基酯的合成
在氮气下，向3-硝基苯甲酸(1g，5.98mmol)在吡啶(10ml)中的悬液加入1-氨基环丙烷甲酸乙基酯盐酸盐(1.090g，6.58mmol)，然后加入EDC.HC1(1.721g，8.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用冷水(100ml)稀释并用乙酸乙酯提取(2X25ml)。将分离的有机层用盐水和水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩至干，获得产物(1.26g，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59(bs,1H),8.41-8.38(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.68(t,1H,J＝8Hz),6.82(bs,1H),4.19(q,2H,J＝7.2Hz),1.70-1.34(m,2H),1.37-1.33(m,2H),1.26(t,3H,J＝7.2Hz)。
ESI-MS(m/z):279.58(M+1)
步骤-b：1-(3-硝基苯甲酰氨基)环丙烷甲酸的合成
向1-(3-硝基苯甲酰氨基)环丙烷甲酸乙基酯(0.5g，1.797mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入氢氧化钠(aq)(5ml，25.00mmol，并在室温搅拌10小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，并通过加入5NHCl进行酸化。将获得的白色沉淀物过滤。通过与甲苯共沸蒸馏将残留物干燥(0.38g，85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.51(s,1H),9.38(s,1H),8.69(t,1H,J＝1.2Hz),8.41-8.39(dd,1H,J＝1.2和8Hz),8.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.79(t,1H,J＝8Hz),1.64-1.13(m,2H),1.45-1.42(m,2H)。
步骤-c：N-(1-氨甲酰基环丙基)-3-硝基苯甲酰胺的合成
向1-(3-硝基苯甲酰氨基)环丙烷甲酸(0.38g，1.519mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬液加入草酰氯(0.199ml，2.278mmol)，然后加入DMF(0.024ml，0.304mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在化合物完全溶解后，在冷却下加入冷氨水(5ml)。允许并将内含物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩以除去二氯甲烷，并将获得的悬液过滤，以获得标题化合物(0.28g，74％)。
步骤-d：3-氨基-N-(1-氨甲酰基环丙基)苯甲酰胺的合成
在氮气下，向N-(1-氨甲酰基环丙基)-3-硝基苯甲酰胺(0.28g，1.123mmol)在甲醇(5ml)中的悬液加入Pd-C(0.05g)，并将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物过滤并在真空下浓缩，得到固体化合物(0.2g,81％)。
ESI-MS(m/z):220.83(M+1)
中间体xx：3-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基)苯甲酰胺的合成
步骤-a：N-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-硝基苯甲酰胺的合成
向1-(3-硝基苯甲酰氨基)环丙烷甲酸乙基酯(0.400g，1.438mmol)在四氢呋喃(10ml)中的悬液加入LiBH4(0.063g，2.88mmol)，并将内含物在45℃加热15小时。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯提取(2X10ml)。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，将其通过柱层析进一步纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-70％)洗脱，得到产物(0.05g，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(s,1H),8.69(t,1H,J＝1.6Hz),8.38-8.35(m,1H),8.30-8.27(m,1H),7.75(t,1H,J＝7.6Hz),4.80(t,1H,J＝6Hz),3.53(d,2H,J＝5.6Hz),0.77-0.72(m,4H)。ESI-MS(m/z):237(M+1)。
步骤-b：3-氨基-N-(l-(羟基甲基)环丙基)苯甲酰胺的合成
向N-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-硝基苯甲酰胺(0.135g，0.571mmol)在甲醇中的溶液加入Pd-C(50％，湿)(0.015g)，在氢气气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到产物(0.1g，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(bs,1H),7.05-7.00(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.67-6.64(m,1H),5.18(s,2H),4.73(t,1H,J＝6Hz),3.50(d,2H,J＝5.6Hz),0.75-0.64(m,4H)。GCMS：206.98(M+)
中间体xxi：(3-氨基苯基)(吗啉基)甲酮的合成
步骤-a：吗啉基(3-硝基苯基)甲酮的制备
在RT下，向3-硝基苯甲酸(5g，29.9mmol)在DCM：DMF(30ml，29：1)中的搅拌的溶液逐滴加入草酰氯(3.14ml，35.9mmol)。将得到的反应混合物搅拌1h。将混合物浓缩并将残留物溶解在DCM(25ml)中，将反应混合物冷却至0℃，加入三乙胺(6.26ml，44.9mmol)和吗啉(3.13ml，35.9mmol)，并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物用冷水稀释，将分离出的固体过滤并用正己烷洗涤，在真空下干燥，给出产物(4.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.32-8.29(m,1H),8.23-8.22(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.75(t,J＝8.00Hz,1H),3.65-3.55(m,8H)。GCMS-236.22(M+)。
步骤-b：(3-氨基苯基)(吗啉基)甲酮的制备
向吗啉基(3-硝基苯基)甲酮(2g，8.47mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液加入脱水氯化锡(II)(7.64g，33.9mmol)。将得到的反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用NaOH(2N)中和，将混合物过滤并将滤液用乙酸乙酯提取(250ml x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，给出标题产物(1.4g)。
GCMS-206.24
中间体xxii：2-(3-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺的合成
步骤-a：2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酸乙基酯的制备
向3-硝基酚(7.5g，53.9mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙基酯(12.62g，64.7mmol)在DMF(25ml)中的溶液加入K2CO3(14.90g，108mmol)。在rt搅拌16小时后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取(3X 30ml)，将合并的有机层用NaOH溶液(10％，75ml)、水(75ml)和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，给出标题产物(6.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.89-7.86(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.30-7.28(m,1H),4.18-4.01(m,2H),1.59(s,6H),1.21-1.14(m,3H)。GCMS-253.25。
步骤-b：2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酸的制备
将2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酸乙基酯(3.5g，13.82mmol)和LiOH.H2O(2.320g，55.3mmol)在四氢呋喃(7ml)、MeOH(7ml)和水(7ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物用1N HCl中和，将分离的固体过滤并用戊烷处理，得到标题产物(2.68g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：13.40(bs,1H),7.86(dd,J＝1.6&8.0Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.31(dd,J＝2&8.4Hz,1H),1.57(s,6H)。GCMS-225.19(M+)
步骤-c：2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酰胺的制备
将2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酸(1g，4.44mmol)和CDI(1.080g，6.66mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温搅拌3小时，加入氨(2.0M，在甲醇中，10ml)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物用戊烷处理，得到标题产物(0.914g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：7.88-7.85(m,1H),7.70-7.56(m,2H),7.40(bs,1H),7.36-7.32(m,1H),7.01(bs,1H),1.49(s,6H)。GCMS-224.21(M+)。
步骤-d：2-(3-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺的制备
在室温下，向2-甲基-2-(3-硝基苯氧基)丙酰胺(0.910g，4.06mmol)在MeOH(15ml)中的搅拌的溶液加入Pd-C(10％，0.346g)和三乙基甲硅烷(6.48ml，40.6mmol)(缓慢添加)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min并通过硅藻土过滤，用甲醇(50ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到粗品化合物。将粗品化合物通过快速层析进行纯化，给出标题产物(0.516g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：7.39(bs,1H),7.19(bs,1H),6.86(t,J＝8.00Hz,1H),6.21-6.18(m,1H),6.14-6.13(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.03(s,2H),1.38(s,6H)。GCMS-194.23(M+)。
中间体xxiii：(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
步骤-a：(4-甲基哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮的制备
向3-硝基苯甲基氯(4.5g，24.25mmol)在THF(30ml)中的溶液加入1-甲基哌嗪(8.50g，85mmol)。将反应在室温搅拌20min。将反应混合物用50mL水稀释并用乙酸乙酯提取(2x100ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤。将盐水用乙酸乙酯返回提取(2x50ml)并将所有有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩，给出标题产物(5.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.32-8.29(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.77-7.72(m,1H),3.64(bs,2H),3.30(bs,2H),2.38-2.27(m,2H),2.19(s,3H)。GCMS-249.26(M+)。
步骤-b：(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
在RT下向(4-甲基哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮(5.5g，22.06mmol)在MeOH(50ml)中的搅拌的溶液加入Pd-C(10％，0.470g)，然后加入三乙基甲硅烷(14.10ml，88mmol)(缓慢添加)。将反应混合物在相同温度下搅拌25min并通过硅藻土过滤，用甲醇(50ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩，给出标题产物(4.11g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：7.05(t,J＝8.0Hz,1H)6.61-6.58(m,1H),6.53-6.52(m,1H),6.45-6.43(m,1H),5.25(s,2H),3.55-3.32(m,4H),2.50-2.28(m,4H),2.18(s,3H)。GCMS-219.28(M+)。
下面在表1中给出的中间体，分别按照下列参考文献中描述的制备程序来制备。
表-1：
中间体xxx：4-甲基苯磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-l,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯的合成
在氮气气氛下，向1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(41g,72.8mmol)(按照参考文献WO2005121142制备)在乙腈(300ml)中的溶液缓慢加入三乙胺(30.4ml，218mmol)和三甲基胺盐酸盐(3.48g，36.4mmol)，然后在0℃下加入乙腈(300ml)中的对甲苯磺酰氯(27.8g，146mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌24h。向反应混合物加入甲醇(220ml)，并将混合物在室温搅拌1h。通过过滤收集沉淀的晶体，在真空下干燥，得到标题化合物(40.5g，78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.95(dd,J＝1.6和9.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(dd,J＝1.2和8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(d,J＝16Hz,1H),4.77(d,J＝16Hz,1H),3.71(s,3H),2.76(s,3H),2.42(s,3H),1.53(s,3H)。
MS(ESI)：717.9。
中间体xxxi：1-(3-氨基苯基)环丙烷甲酰胺的合成
步骤a：1-(3-硝基苯基)环丙烷甲腈的合成
将2-(3-硝基苯基)乙腈(2.5g，15.42mmol)和1,2-二溴乙烷(1.329ml，15.42mmol)在DMSO/Et2O(1：1，10ml)中的溶液逐滴加入到NaH(1.233g，30.8mmol)在DMSO中的悬液(体积：10ml，比率：1.000)中，将温度保持在0℃。将得到的混合物在N2气氛下在室温搅拌24h。通过加入IPA(2ml)和水将反应混合物淬灭；在水(300ml)与EtOAc(300ml)之间分配。将水性相用EtOAc(300ml)再次提取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化，得到1-(3-硝基苯基)环丙烷甲腈(1.799g，9.56mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.16(m,1H),8.07-8.06(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),1.91-1.84(m,2H),1.56-1.48(m,2H)。
GCMS：188.01[M+]
步骤b：1-(3-硝基苯基)环丙烷甲酰胺的合成：
向1-(3-硝基苯基)环丙烷甲腈(1.6g，8.50mmol)在2-丙醇(50ml)中的溶液加入三乙基苯甲基氯化铵(0.058g，0.255mmol)和25％aqKOH溶液(5ml)。将得到的溶液搅拌5min，并加入H2O2(10ml，98mmol，在水中的约30％溶液)。将反应混合物在50℃加热4h。在真空中蒸发溶剂并将残留物悬浮在水(200ml)中。将沉淀物过滤并干燥，获得1-(3-硝基苯基)环丙烷甲酰胺(1.104g，5.36mmol，63％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.13(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.11(s,1H),6.58(s,1H),1.42-1.35(m,2H),1.08-1.03(m,2H)。
GCMS：206.04[M+]
步骤c：1-(3-氨基苯基)环丙烷甲酰胺的合成
向1-(3-硝基苯基)环丙烷甲酰胺(1g，4.85mmol)和Pd/C(10％，250mg)在MeOH(20ml)中的悬液逐滴加入三乙基甲硅烷(7.75ml，48.5mmol)。将得到的悬液在RT搅拌20min并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并在己烷中研磨以获得晶体，通过过滤收集所述晶体，得到标题化合物(0.68g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(brs,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.56(m,1H),6.49-6.45(m,2H),5.90(brs,1H),5.09(s,2H),1.26-1.23(m,2H),0.88-0.85(m,2H)。
GCMS：176.07[M+]
实施例-1：3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物1)的合成
步骤-1：3-(3-((l-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)丙酰胺(1b)的合成
向4-甲基苯磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯(xxx)(2gm，2.79mmol)在DMA(5ml)中的搅拌的溶液加入2,6-二甲基吡啶(0.597g，5.57mmol)和3-(3-氨基苯基)丙酰胺(中间体xxvi)(0.915gm，5.57mmole)。将反应混合物在130℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并加入水，直至获得固体沉淀物。将固体过滤，用水和少量MeOH洗涤。将固体通过硅胶柱层析进行纯化，用DCM：甲醇(9:1)洗脱，得到标题化合物(1b)(1.7g)[m/z＝710.20(M+1)]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),7.97(dd,2.0和9.6Hz,1H),7.75(dd,1.2和8.4Hz,1H),7.37(t,J＝8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,3H),7.20(t,J＝8Hz,1H),6.86(m,3H),6.76(m,3H),5.00(m,2H),3.70(s,3H),2.75(m,5H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.50(s,3H)。
步骤-2：3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(1c)的合成
在0℃下，向3-(3-((1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)丙酰胺(1b)(1.7gm，2.396mmol)在THF(8ml)中的溶液加入甲醇钠(在MeOH中的30％溶液(0.431mg，2.396mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并通过添加2N HCl溶液淬灭。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残留物在IPA、甲醇和水中重结晶，得到标题化合物(1c)(1.5g，88％)[m/z＝710.20(M+1)]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.78(dd,J＝2Hz和10.4Hz,1H),7.52(dd,J＝1.2Hz和9.6Hz,1H),7.35(t,J＝8Hz,2H),7.22(m,5H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.96(s,2H),3.67(s,3H),3.14(s,3H),2.78(m,2H),2.42(m,2H),1.22(s,3H)。
步骤-3：3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(1)的合成
向3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(1c)(1.500g，2.114mmol)在苯甲醚(15ml)中的溶液中分成小份加入氯化铝(2.82g，21.14mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌24h，然后通过加入MeOH(15ml)和2N HCl(0.5ml)淬灭。将得到的混合物在真空下浓缩，并将由此获得的残留物通过硅胶柱层析进行纯化，得到标题化合物(1)(0.450g，44％)[m/z＝590.1(M+1)]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.22(s,1H),7.78(dd,J＝2&10.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(brs,1H),7.26(brs,1H),7.24-7.21(m,2H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),6.78(brs,1H),3.06(s,3H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝6.4Hz,2H),1.19(s,3H)。
下面表2中给出的化合物，通过与上面实施例1中描述的程序类似的程序，使用上面陈述的中间体，并对反应物、反应条件和试剂的量进行适当改变，来制备。
表-2：
实施例-2：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(22)的合成
步骤-1：3-((1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸(2b)的合成
向4-甲基苯磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯(2a)(2.0gm，2.79mmol)在DMA(5ml)中的搅拌的溶液加入2,6-二甲基吡啶(0.98ml，8.36mmol)和3-氨基苯甲酸(1.147gm，8.36mmol)。将反应混合物在130℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并加入水，随后用乙酸乙酯提取。将有机相在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂并将残留固体通过硅胶柱层析进行纯化，用己烷：乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物(2b)(1.4g)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),10.24(s,1H),7.96(dd,J＝1.2和8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝1.2和8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.22(m,3H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.04-4.94(m,2H),3.69(s,3H),2.77(s,3H),1.52(s,3H)。[m/z＝682.5(M+1)]。
步骤-2：1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(2c)的合成
向3-((1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸(2b)(800mg，1.172mmol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液加入EDC.HCl(494mg，2.58mmol)、HOBT(395mg，2.58mmol)、DIPEA(0.819ml，4.69mmol)和吡咯烷-3-醇盐酸盐(290mg，2.35mmol)。将反应混合物在室温和N2气氛下搅拌6h。然后将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。取出有机相，用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂，得到粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(2c)(550mg)，其不需进一步纯化即可进入到下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.97(dd,J＝1.6和9.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.2和8.4Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(brs,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.04-4.93(m,3H),4.31-4.21(m,1H),3.70(s,3H),3.55-3.48(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.76(s,3H),1.94-1.78(m,2H),1.53(s,3H),1.26-1.23(m,1H)。[m/z＝752.0(M+1)]。
步骤-3：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(2d)的合成
在RT下向1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(550mg，0.732mmol)在THF(2ml)和甲醇(1ml)中的搅拌的溶液加入K2CO3(202mg，1.464mmol)。将反应混合物在室温和N2气氛下搅拌3h。在真空中蒸发溶剂并将残留物悬浮在稀HCl(10ml)中。将悬液用乙酸乙酯提取几次。将合并的有机相用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂，得到粗品5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(2d)(500mg)，其不需进一步纯化即可进入到下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.78(dd,J＝2.0和10.4Hz,1H),7.58-7.53(m,5H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.03-4.96(m,3H),4.32-4.24(m,1H),3.70(s,3H),3.58-3.51(m,2H),3.13-3.12(m,1H),3.09(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.22(s,3H),1.19-1.15(m,1H)。[m/z＝751.80(M+1)]。
步骤-4：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的合成
向粗品5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(2d)(0.500g，0.665mmol)在苯甲醚(5ml)中的溶液中分成小份加入氯化铝(0.887g，6.65mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌16h，然后通过添加MeOH(15ml)和2N HCl(0.5ml)将其淬灭。将得到的化合物在真空下浓缩，并将由此获得的残留物通过硅胶柱层析进行纯化，得到标题化合物(22)(0.13g)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.19(s,1H),7.78(dd,J＝1.6和10.4Hz,1H),7.56-7.51(m,5H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),5.0(brs,1H),4.32-4.24(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.41-3.37(m,1H),3.06(s,3H),1.95-1.92(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.25(s,3H),1.24-1.21(m,1H)。[[m/z＝631.50(M+1)]。
实施例-3：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物23)的合成
步骤-1：3-((1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸甲基酯(3b)的合成
向4-甲基苯磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯(3a)(8.70gm,12.13mmol)在DMA(10ml)中的搅拌的溶液加入2,6-二甲基吡啶(3.5ml，30.3mmol)和3-氨基苯甲酸甲基酯(5.5g，36.4mmol)。将反应混合物在130℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并加入水，然后用乙酸乙酯提取。将有机相在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂并将残留的固体通过硅胶柱层析进行纯化，用己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3b)(4.2g)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),7.30-7.23(m,3H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.04-4.94(m,2H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.78(s,3H),1.53(s,1H)。[m/z＝630.7(M+1)]。
步骤-2：3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸甲基酯(3c)的合成
在RT下，向3-((1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸甲基酯(3b)(3.20g，4.59mmol)在THF(5ml)和甲醇(10ml)中的搅拌的溶液加入K2CO3(2.54g，18.38mmol)。将反应混合物在室温和N2气氛下搅拌3h。在真空中蒸发溶剂并将残留物悬浮在水中，通过过滤收集沉淀的产物并在高真空下干燥，得到标题化合物(3c)(2.1g)。粗产物不需进一步纯化即可进入到下一步骤。[m/z＝697.0(M+1)]。
步骤-3：3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(3d)的合成
将3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸甲基酯(0.500g，0.718mmol)和LiOH.H2O(0.120g，2.87mmol)在THF(5.0ml)、MeOH(5.0ml)和水(5.0ml)中的混合物在室温搅拌17h。在真空中蒸发溶剂，并将残留物用1N HCl酸化，直至固体沉淀。通过过滤收集产物并在戊烷中研磨，将该固体在真空下干燥，得到标题化合物(3d)(0.312g，63.7％)；其不需进一步纯化即可进入到下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),11.09(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.79(dd,J＝1.6和10.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.09(s,3H),1.17(s,3H)。[m/z＝683.0(M+1)]。
步骤-4：4-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3e)的合成
向冷却至0℃的3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(1g，1.465mmol)、EDC(0.421g，2.198mmol)、HOBT(0.337g，2.198mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.409g，2.198mmol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液加入Hunig's碱(0.512ml，2.93mmol)。将得到的混合物在室温和N2气氛下搅拌2h。在真空中蒸发溶剂并将残留物在乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间分配。分离有机相，并将水性相再次用乙酸乙酯提取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中蒸发，以获得粗产物，其不需进一步纯化即可进入到下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝2.0和6.0Hz,1H),7.58-7.46(m,5H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.96(s,2H),3.72(s,3H),3.58-3.30(m,6H),3.09(s,3H),1.40(s,9H),1.17(s,3H)。
步骤-5：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(23)的合成
向粗品4-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g，1.176mmol)在苯甲醚(5ml)中的溶液中分成小份加入氯化铝(1.57g，11.76mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌17h，逐滴加入甲醇(10ml)，并将得到的混合物在真空中浓缩。向得到的残留物加入氨水，并将反应混合物用DCM提取几次。将合并的有机相用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中蒸发溶剂，并将残留物在中性氧化铝上通过柱层析进行纯化，得到标题化合物(23)(0.113g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.78(dd,J＝2&10.4Hz,1H),7.56-7.39(m,5H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.25(m,4H),3.06(s,3H),2.73-2.64(m,4H),1.21(s,3H)。[m/z＝630.4(M+1)]。
实施例4：1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物24)
步骤-1：5-((3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(4b)的合成
将4-甲基苯磺酸3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯(4a)(0.5g，0.78mmol)、(3-氨基苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(中间体1)(0.27g，1.56mmol)转移到密封管中，向混合物加入DMA(2ml)和2,6-二甲基吡啶(0.42mg，3.92mmol)，并将混合物在130℃和氮气气氛下加热16小时。在反应完成后，将反应混合物倾倒在冰冷的水中，过滤出分离的固体，用水洗涤并在真空下干燥。将粗品固体通过柱层析进行纯化，得到标题化合物(0.11g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s,1H),7.95(dd,J＝1.6&9.2Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.37(t,J＝8Hz,1H),7.27(t,J＝8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),4.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.28-2.21(m,2H),1.52(s,3H),1.01-0.99(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。[m/z＝642.1(M+1)]。
步骤-2：1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(24)的合成
在室温下将5-((3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(4b)(0.11g，0.17mmol)转移到四氢呋喃(3ml)中，加入甲醇钠(25％，在MeOH中，371mg，1.71mmol)，并将反应混合物在相同温度下在氮气气氛下搅拌1小时。通过HPLC监测反应的进展。在底物完全消耗后，将反应混合物用HCl(2ml，2N)稀释并在真空下浓缩。向残留物加入DCM(20ml)，将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩以给出粗品化合物，将其通过柱层析进行纯化，给出标题产物(0.09g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.58-7.51(m,3H),6.96-6.92(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.07(s,3H),2.62-2.59(m,1H),2.27-2.23(m,2H),1.18(s,3H),0.97-0.95(m,2H),0.72-0.60(m,2H)。ESI-MS：[m/z＝642.1(M+1)]。
下面表3中给出的化合物，通过与上面实施例4中描述的程序类似的程序，使用上面陈述的中间体，并对反应物、反应条件和试剂的量进行适当改变，来制备。
表-3：
实施例-5：N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物54)
向N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(2)(110mg，0.183mmol)和K2CO3(0.51mg，0.37mmol)在DMF(3ml)中的混合物中分成小份加入碘代甲烷(9.15μl，0.146mmol)。将溶液在60℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水并将混合物用乙酸乙酯提取(3x 10ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。将有机层浓缩以获得粗产物，将其通过柱层析纯化，得到产物(55)(0.06gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.53(d,1H,J＝4Hz),7.87-7.84(m,1H),7.80-7.77(m,2H),7.59-7.54(m,3H),6.95(t,1H,J＝8.0Hz),3.21(s,3H),3.09(s,3H),2.85-2.83(m,1H),1.18(s,3H),0.70-0.68(m,2H),0.58-0.57(m,2H)。
MS:m/z 616.1(M+1)]。
下面表4中给出的化合物，通过与上面实施例5中描述的程序类似的程序，使用上面制备的化合物作为起始原料，并对反应物、反应条件和试剂的量进行适当改变，来制备。
表-4：
实施例6：N-环丙基-3-(3-(二氟甲基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物72)
向N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物2)(200mg，0.333mmol)加入5ml DMF，向混合物加入碳酸钾(230mg，1.663mmol)，并将混合物在60℃搅拌20min的时间段，加入一氯二氟乙酸钠(101mg，0.665mmol)，并将混合物在90℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯提取(3x10ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。将有机层浓缩以获得粗产物，将其通过柱层析进行纯化，得到作为固体的产物(72)(0.05mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.56-8.55(d,1H,J＝4Hz),7.87-7.84(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.65-7.51(m,4H),7.07-7.03(t,1H J＝8Hz),3.09(s,3H),2.85-2.82(m,1H),1.19(s,3H),0.70-0.68(m,2H),0.59-0.58(m,2H)。
MS:m/z 651.9(M+1)]。
实施例7：N-环丙基-3-(3-(2,3-二羟基丙基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物73)
向3-(3-烯丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物70)(180mg，0.281mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(32.9mg，0.281mmol)在THF(3ml)中的搅拌的溶液缓慢加入四氧化锇(10％，在水中)(0.088ml，0.281mmol)。将反应在室温搅拌3小时。向反应混合物加入水(20ml)，并将混合物用乙酸乙酯提取(3x 10ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。将有机层在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过柱层析进行纯化，用己烷-己烷中的90％乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物(73)(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.56(d,1H,J＝4Hz),7.87-7.84(m,1H),7.83-7.78(m,2H),7.57-7.52(m,3H),6.96(t,1H,J＝8.8Hz),4.79(d,1H,J＝5.6),4.59(t,1H,J＝5.6Hz),4.01-3.98(m,IH),3.82-3.76(m,2H),3.40-3.30(m,2H),3.08(s,3H),2.86-2.81(m,1H),1.18(s,3H),0.70-0.68(m,2H),0.58-0.57(m,2H)。
MS:m/z 676.1(M+1)]。
实施例8：2-(1-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-l,2,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(化合物74)
向2-(1-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸乙基酯(化合物64)(66mg，0.096mmol)在THF:水(2ml，7:3)中的溶液加入氢氧化锂(8.06mg，0.192mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在真空下浓缩并用2N HCl处理，通过过滤收集沉淀物并通过快速层析进行纯化，给出纯产物(74)(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(bs,1H),11.03(s,1H),8.57(d,J＝4Hz,1H),7.83(m,3H),7.61-7.54(m,3H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.51(s,2H),3.08(s,3H),2.86-2.83(m,1H),1.19(s,3H),0.70-0.68(m,2H),0.58-0.50(m,2H)。
MS:m/z 659.9(M+1)]。
实施例9：
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物47)的对映异构体分离
使用制备型HPLC，通过下面描述的方法对化合物47进行对映异构体分离。
方法-1
柱子：CHIRAL PAK IA，250mm X 4.6μ。流速1.5ml/min，流动性：A＝己烷：IPA(90：10％v/v，0.1％DEA)，B＝MeOH：EtOH(1：1)。A：B＝60：40v/v
方法-2
柱子：CHIRAL IA，250mm X 4.6μ。流速1.5ml/min，流动性：A＝正己烷：IPA(90：10％v/v，0.1％DEA)，B＝MeOH：EtOH(1:1)。A：B＝85：15v/v
(R)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物75)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),7.78(dd,H,J＝2和8.4Hz),7.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.48-7.33(m,5H),7.22(s,1H),6.93(t,1H,J＝8.4Hz),6.15(bs,1H),4.88(d,1H,J＝4.8Hz),3.21(s,3H),3.08(s,3H),1.17(s,3H).MS:m/z 606.1(M+1)]。
保留时间为6.56。
(S)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物76)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),7.78(dd,H,J＝2和8.4Hz),7.55(dd,1H,J＝1.2和7.2Hz),7.48-7.33(m,5H),7.22(s,1H),6.93(t,1H,J＝8.4Hz),6.15(bs,1H),4.88(d,1H,J＝4.8Hz),3.21(s,3H),3.08(s,3H),1.17(s,3H)。
MS:m/z 606.1(M+1)]。
保留时间为8.93。
药理活性：
体外实验：
实施例A：抑制MEK激酶活性的化合物的鉴定
在25μL反应中，将MEK酶(终浓度2-4μg/ml)和ERK底物(终浓度50-100μg/m)与各种不同浓度的试验化合物(稀释，使得反应具有1％DMSO)在摇床培养箱上，在25-30℃温育20min至120min。通过添加ATP来起始反应。通过加入等体积的KinaseGlo试剂(Promega)，按照制造商的说明书来终止反应。在照度仪上读板。IC50的计算使用GraphPad Prism 5进行。
本发明的化合物的IC50值提供在下面的表5中。表现出1nM至499nM范围内的IC50的化合物被分组为“a”，表现出0.5μM至1.5μM范围内的IC50值的化合物被分组为“b”，表现出1.6μM至3.0μM范围内的IC50值的化合物被分组为“c”。
表5：化合物的MEK激酶抑制活性(IC50)：
实施例-B：ERK磷酸化的分析
这一测定法使用人类黑素瘤细胞、人类和小鼠结肠癌细胞来进行。将细胞用各种不同浓度的试验化合物处理1h。使用AlphascreenSureFire Phospho-ERK 1/2试剂盒(Perkin Elmer)，按照制造商的说明书进行ERK磷酸化分析。ERK磷酸化的抑制％被确定为：
100-{(RFU试验-RFU裂解缓冲液对照)/(RFU介质处理的对照-RFU裂解缓冲液对照)}×100。使用上述测定法程序来试验所制备的化合物，并将获得的结果给出在表6中。在这里列出了对于所陈述的实施例来说，在0.01nM、0.03nM、0.1-0.9nM、1nM至3nM、4-100nM和>100nM的浓度下的抑制百分率。在下面的组中给出了在所陈述的化合物的上述浓度下的抑制百分率。
表-6：
实施例-C：B-Raf介导的MEK磷酸化的分析
这一测定法使用人类黑素瘤细胞来进行。将细胞用各种浓度的试验化合物处理1h。使用Alphascreen SureFire Phospho-MEK试剂盒(Perkin Elmer)，遵照制造商的说明书来进行MEK磷酸化(S218和S222)分析。ERK磷酸化的抑制％被确定为：
100-{(RFU试验-RFU裂解缓冲液对照)/(RFU介质处理的对照-RFU裂解缓冲液对照)}×100。对于本发明的某些化合物来说，在100nM、10nM和1nM浓度下的MEK磷酸化的抑制的％示出在表-7中。
表-7：
体内实验
在细胞接种之前，将无胸腺裸小鼠在实验动物房中驯化15天。将5x106个COLO205/A375细胞(在0.2mL PBS中)的无团集的存活率为98％的单细胞悬液皮下接种到小鼠的右胁中。在细胞接种后，当肿瘤变得明显时，使用数字化Vernier卡尺(Mitutoyo,Japan)测量肿瘤维度。肿瘤体积使用下述公式计算：
肿瘤体积(单位为mm3)＝(长度×宽度×宽度)/2
在细胞接种后的目标天，将小鼠在肿瘤体积的基础上以约略相等的平均值和相等的变差随机分配到不同组中。所有组每天一次/两次口服给药本发明的某些化合物和介质对照，共21/22天。每周两次使用Vernier卡尺进行肿瘤测量。每日记录小鼠体重。
体重变化的百分率按照下述公式计算：
(最终体重-初始体重)/(初始体重)×100
肿瘤生长抑制的百分数被计算为：
1 - ( ( Tf - Ti ) ( Cf - Ci ) ) × 100
其中，Tf和Ti分别是最终和初始的治疗肿瘤体积，Cf和Ci分别是最终和初始对照平均肿瘤体积。
肿瘤减退百分数(TR％)被计算为：
通过GraphPad Prism 5.00软件，使用双因素ANOVA然后进行Bonferroni事后检验来分析数据。治疗组与对照组相比，在*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001时差异被认为是显著的。
将化合物2、5、9和35在Colo205异种移植裸小鼠模型中，使用上面给出的测定法程序来试验肿瘤生长；在1mg/kg剂量下，在20天后肿瘤生长抑制的％，被发现在60％至100％的范围内。
上面的描述被认为是仅仅说明本公开的原理。此外，由于对于本领域技术人员来说大量修改和改变是显而易见的，因此不打算将本公开限制于如本文中所述示出的准确构造和方法。因此，所有适合的修改和等同物可以被认为落于本公开的范围之内，正如权利要求书所定义的。
当在本说明书和权利要求书中高使用时，短语“包含”、“包括”意图说明所陈述的特点、整数、组分或步骤的存在，但是它们不排除其一个或多个其他特点、整数、组分或步骤的存在或添加。

Claims (39)

1.通式I的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R2选自-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7、-C(＝O)N(R8)R9和-O-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R5是取代或未取代的芳基，其中所述取代基选自Ra和Rb；
R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；
R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；
前提是R8和R9两者不能同时为氢；并且
当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
Ra和Rb选自氢、卤素和卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基和取代或未取代的烷基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基；
m是选自1、2、3和4的整数；
此外，其中：
当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基或环烯基被取代时，所述环烷基或环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，所述硫被1或2个氧代基团取代；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、二氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁烷基、-CH2COOH、-CH2COOC2H5、-CH2CH(OH)CH2(OH)和-C2H4OH。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R3和R4独立地是取代或未取代的烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3和R4是甲基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Ra和Rb独立地是氢或卤素。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中Ra和Rb独立地是氟或碘。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Rc和Rd独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤素和羟基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基环。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Rc和Rd独立地选自氢、甲基、氟和羟基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成环丙基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中m是1或2。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成取代或未取代的杂环。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、甲基、环丙基和3-氧杂环丁烷；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成氮杂环丁烷基或3-羟基氮杂环丁烷基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；其前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R8和R9独立地选自氢、环丙基、被-C(＝O)NH2或-CH2OH取代的环丙基、3-氧杂环丁烷基、四氢呋喃-3-基和四氢-2H-吡喃基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成1,1-二氧化噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基或4-羟基哌啶基；其前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基和取代或未取代的杂环基；
R3和R4独立地是取代或未取代的烷基；
Ra和Rb独立地是氢或卤素；
Rc和Rd独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤素和羟基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基环；
m是1或2；
R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成取代或未取代的杂环；
R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；其前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中：
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、二氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁烷基、-CH2COOH、-CH2COOC2H5、-CH2CH(OH)CH2(OH)和-C2H4OH；
R3和R4是甲基；
Ra和Rb独立地是氢、氟或碘；
Rc和Rd独立地选自氢、甲基、氟和羟基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环丙基；
m是1或2；
R6和R7独立地选自甲基、环丙基和3-氧杂环丁烷；或者R6和R7与它们所附连的氮原子合在一起形成氮杂环丁烷基或3-羟基氮杂环丁烷基；
R8和R9独立地选自氢、环丙基、被-C(＝O)NH2或-CH2OH取代的环丙基、3-氧杂环丁烷基、四氢呋喃-3-基和四氢-2H-吡喃基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成1,1-二氧化噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基或4-羟基哌啶基；其前提是R8和R9两者不同时是氢，并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
17.通式Ia的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素和卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基和取代或未取代的烷基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基；
m是选自1、2、3和4的整数；
当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基或环烯基被取代时，所述环烷基或环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，所述硫被1或2个氧代基团取代；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
18.通式Ib的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；
其前提是R8和R9两者不同时是氢，
并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素和卤代烷基；
当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基或环烯基被取代时，所述环烷基或环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，所述硫被1或2个氧代基团取代；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
19.通式Ic的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素和卤代烷基；
Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基；
m是选自1、2、3和4的整数；
当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基或环烯基被取代时，所述环烷基或环烯基被1至3个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；当杂环基在“杂环”的环硫上被取代时，所述硫被1或2个氧代基团取代；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
20.权利要求1-19任一项的化合物，其中所述化合物选自
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物-1)；
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物2)；
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物-3)；
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物4)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物5)；
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物6)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物7)；
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物9)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物10)；
2,2-二氟-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物11)；
N-(1-氨甲酰基环丙基)-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物12)；
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物13)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物14)；
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物15)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物16)；
1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物17)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物18)；
N-环丙基-3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物19)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺(化合物20)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物21)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物22)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物23)；
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物24)；
N-环丙基-2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物25)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物26)；
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物27)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物28)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物29)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物30)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物31)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物32)；
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物33)；
3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物34)；
2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物35)；
3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物36)；
N-环丙基-3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物37)；
3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物38)；
3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物39)；
N-环丙基-3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物40)；
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物41)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物42)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(化合物43)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物44)；
2,2-二氟-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物45)；
1-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物46)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物47)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H,6H)-三酮(化合物48)；
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(化合物49)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物50)；
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物51)；
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物52)；
3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)苯甲酰胺(化合物53)；
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物54)；
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(2-羟基乙基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物55)；
1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物56)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物57)；
N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物58)；
N-环丙基-2-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(化合物59)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物60)；
3-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物61)；
N-环丙基-3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物62)；
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物63)；
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物65)；
1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物66)；
2-(3-(3-乙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物67)；
3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺(化合物68)；
N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-异丙基-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物69)；
2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺(化合物71)；
N-环丙基-3-(3-(二氟甲基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物72)；
N-环丙基-3-(3-(2,3-二羟基丙基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(化合物73)；
2-(1-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸(化合物74)；
(R)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物75)；
(S)-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺(化合物76)；
1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物77)；
1-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物78)；以及
1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物79)。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20任一项的化合物或可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
22.一种用于抑制MEK酶的方法，所述方法包括将所述MEK酶与足以抑制所述酶的量的包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体、它们的可药用盐的组合物相接触，其中所述酶被抑制。
23.权利要求22的方法，其中所述MEK酶是MEK激酶。
24.权利要求22的方法，其中所述接触在细胞内发生。
25.一种在患有MEK介导的障碍的个体中治疗所述障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。
26.权利要求25的方法，其还包括施用其他疗法。
27.权利要求25的方法，其中所述其他疗法是放疗、化疗或两者的组合。
28.权利要求25的方法，其还包括给药至少一种其他治疗剂。
29.权利要求25的方法，其中所述MEK介导的障碍选自炎性疾病、感染、自体免疫障碍、中风、局部缺血、心脏障碍、神经障碍、纤维化障碍、增殖性障碍、过度增殖性障碍、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性肿瘤、代谢疾病和恶性疾病。
30.权利要求25的方法，其中所述MEK介导的障碍是过度增殖性疾病。
31.权利要求25的方法，其中所述MEK介导的障碍是癌症、肿瘤、白血病、赘生物或恶性肿瘤。
32.权利要求25的方法，其中所述MEK介导的障碍是炎性疾病。
33.权利要求25的方法，其中所述个体是哺乳动物。
34.一种在需要的个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。
35.权利要求34的方法，其中所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自体免疫疾病或动脉粥样硬化。
36.一种在需要的个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐的组合物。
37.权利要求36的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化症。
38.一种降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的组合物相接触以降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞，其中所述组合物包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐。
39.一种在个体中抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的组合物以抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖，其中所述组合物包含权利要求1-20任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的立体异构体或它们的可药用盐。
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