TWI825637B - 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式I化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其中R 1、R 2、R 3和R 4係如本文所定義。本發明進一步關於包含此等化合物和鹽之醫藥組成物、及使用此等化合物、鹽及組成物治療有其需要的個體之異常細胞生長(包括癌症)之方法及用途。本發明進一步關於8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之固體形式。

Description

作為ＭＥＫ抑制劑之３，４－二氫－２，７－啶－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－二酮
本發明關於新穎3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係作為MEK抑制劑見效且有用於治療患者之異常細胞生長(諸如癌症)。本發明亦關於含有該化合物之醫藥組成物及使用該化合物及該組成物治療有其需要的個體之異常細胞生長(諸如癌症)之方法。本發明亦關於8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之固體形式、含有該固體形式之醫藥組成物及使用該固體形式及其組成物治療有其需要的個體之異常細胞生長(諸如癌症)之方法。
MEK激酶(促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK))為Ras-RAF-MEK-ERK細胞存活路徑的重要組分。Ras路徑係藉由生長因子、細胞激素及激素與其同族受體之結合而活化。然而，在癌細胞中，此路徑經持續性活化且導致增加的癌細胞存活、細胞增生、血管生成及轉移。顯示路徑持續性活化之腫瘤包括但不限於結腸、胰臟、乳房、腦、卵巢、肺和皮膚的腫瘤。Ras之活化(由於上游傳訊或由於活化Ras腫瘤基因中的點突變)導致Raf激酶之磷酸化及活化，進而磷酸化及活化MEK1和MEK2(亦稱為MAPKK1和MAPKK2)。MEK1和MEK2為雙特異性激酶，其係藉由磷酸化及活化ERK1/2激酶(亦稱為MAP激酶)來活化ERK1和ERK2，其進一步磷酸化及調控涉及細胞存活及細胞凋亡之蛋白質(諸如Mcl-1、Bim和Bad)的功能。因此，此經磷酸化調介之級聯的活化導致增強的細胞增生、細胞存活及減少的細胞死亡，此等為引發及維持致瘤表型所必需的。已知抑制此路徑，特別為抑制 MEK活性有利於治療過度增生性疾病。MEK抑制劑在幾種環境中顯示多變的活性程度，包括BRAF V600突變的黑色素瘤、NRAS突變的黑色素瘤、低級別漿液性卵巢癌、叢狀神經纖維瘤、甲狀腺癌和低級別神經膠質瘤，以KRAS突變的胰臟癌或肺癌中的反應更有限。 已知經常轉移至腦的癌症(例如黑色素瘤和非小細胞肺癌)攜帶MAPK路徑活化之改變，諸如BRAF V600E和KRAS G12突變(Cancer Genome Atlas N., Cell 2015; 161: 1681-96)。儘管活化之突變可以不同的程度發生在典型的路徑中，但是該等突變全部皆需要經由促分裂原/細胞外信號調控之激酶(MEK)傳訊以增加增生及存活(Schubbert S, Shannon K, Bollag G.之Nat Rev Cancer. 2007;7:295-308)。在惡性腫瘤及MEK之中心和下游位置中常見的MAPK路徑活化亦使得MEK抑制劑對顱內腫瘤治療具有潛在的重要性。 血腦界面包含形成血腦屏障(BBB)之腦微血管內皮及形成血-CSF屏障(BCSFB)之脈絡叢上皮。血腦屏障(BBB)為高選擇性生理、轉運及代謝屏障，其分開CNS及血液。BBB可阻止特定的藥物進入腦組織且因此為許多經末梢投予劑遞送至CNS的限制因素。許多分子靶向劑在中樞神經系統腫瘤中的功效受到穿越血腦屏障(BBB)的限制，該血腦屏障係由緊密接合連接之單層內皮細胞所組成，其充當為保護腦的生理屏障。另外，該等內皮細胞表現多種外排轉運蛋白，包括P-醣蛋白(P-gp)和乳癌抗性蛋白(BCRP)，已知彼等使許多抗癌劑排除於腦外(Ohtsuki和Terasaki之2007, Pharm Res 24:1745-1758；Agarwal等人之2011, Pharm Res 24:1745-1758)。與血腦屏障類似，血-CSF屏障的功能為阻礙大多數血源性物質進入腦中的通路，同時選擇性地允許通路特定物質進入腦中且促進腦代謝物及代謝產物移入血液中。 因此，對治療由MEK調介之腫瘤的治療法仍有需求，包括可穿透BBB及/或BCSFB且靶向CNS中之腫瘤的治療法。
本文部分地提供式I及式II化合物和其醫藥上可接受的鹽。此等化合物可抑制MEK活性，從而實現生物學功能，且可有用於治療患有MEK相關腫瘤的個體。本文亦提供8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之固體形式。亦提供包含根據本文所述之式中任一者之化合物和其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物及藥劑，彼等可有用於單獨或與附加的抗癌療法組合治療患有MEK相關腫瘤的個體。本文亦提供用於製備根據本文所述之式中任一者之化合物、醫藥上可接受的鹽及醫藥組成物和其醫藥上可接受的鹽之方法及使用彼等之方法。提供此發明內容而以簡化形式介紹概念的選擇，此等概念係於下文的詳細說明中進一步說明。此發明內容不意欲識別所請求之主題的關鍵特徵或基本特徵，亦不意欲獨立地用作確定所主張之主題範圍的輔助。 根據本發明之實施態樣，本文提供式I化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R 4為經1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 本文亦提供式II化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R a和R b係獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在一個實施態樣中，本文提供8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之固體形式。 在一個實施態樣中，本文提供包含根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含二或更多種醫藥上可接受的載劑及/或賦形劑。 在一個實施態樣中，本文提供治療方法及用途，其包含對個體投予根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供用於治療有其需要的個體之異常細胞生長(例如腫瘤，例如MEK相關腫瘤)之方法，其包含對個體投予治療有效量的根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。根據本文所述之式中任一者之化合物可以單一劑投予或與一或多種抗癌療法組合投予。 在一個實施態樣中，本文提供用於治療有其需要的個體之異常細胞生長(例如腫瘤，例如MEK相關腫瘤)之方法，其包含對個體投予一定量的根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽與一定量的附加抗癌劑之組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。 在一個實施態樣中，本文提供用作為藥劑的根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供用於治療異常細胞生長(例如腫瘤，例如MEK相關腫瘤)之根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的異常細胞生長(例如腫瘤，例如MEK相關腫瘤)。 在一個實施態樣中，本文提供包含根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組成物。 根據本文所述之式中任一者之化合物的實施態樣中之各者可與根據本文所述之式中任一者之化合物的一或多個其他實施態樣組合，與其組合之實施態樣不相互矛盾。 應理解如請求之前述一般說明及下述詳細說明兩者僅具有例示性及解釋性，且不是對所主張之本發明的限制。
本發明之詳細說明 在一個態樣中，本發明提供式I化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R 4為經1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 當提及取代基時，如本文所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非另有其他的指示。例如，「一(a)」取代基包括一或多個取代基。 關於本文所使用之複合的化學名稱，取代基通常命名在其連接之基團之前。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主鏈。 術語「鹵素」意指-F(在本文有時稱為「氟(fluoro或fluoros)」、-Cl、-Br和-I。 如本文所使用之術語「C1-C6烷基」係指一至六個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烴基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。 如本文所使用之術語「羥基C1-C6烷基-」係指如本文所定義之C1-C6烷基，其中氫原子中之一者經羥基置換。 術語「羥基」係指-OH基團。 術語「C3-C6環烷基」意指具有3至6個環碳原子的完全飽和碳環。實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 如本文所使用之術語「氟C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基，其中一、二或三個氫原子分別經一、二或三個氟原子置換。實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。 如本文所使用之術語「C1-C6烷氧基」係指與氧原子單一鍵結的如本文所定義之C1-C6烷基，其中該基團係在氧原子上(亦即C1-C6-O-)。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。 如本文所使用之術語「氟C1-C6烷氧基」係指如本文所定義之C1-C6烷氧基，其中一、二或三個氫原子分別經一、二或三個氟原子置換。實例包括但不限於三氟甲氧基。 術語「(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-」係指如本文所定義之C1-C6烷氧基-，其中氫原子中之一者經如本文所定義之C3-C6環烷基置換。 如本文所使用之術語「C1-C6烷硫基」係指(C1-C6烷基)S-基團，其中C1-C6烷基部分係如本文所定義。 如本文所使用之術語「氟C1-C6烷硫基」係指如本文所定義之C1-C6烷硫基，其中一、二或三個氫原子分別經一、二或三個氟原子置換。 在式I的一個實施態樣中，R 1為H。 在式I的一個實施態樣中，R 1為Br。 在式I的一個實施態樣中，R 1為C1-C6烷基。在式I的一個實施態樣中，R 1為甲基。 在式I的一個實施態樣中，R 1為苯基。 在式I的一個實施態樣中，R 2為H。 在一個實施態樣中，R 2為鹵素。 在式I的一個實施態樣中，R 2為F。 在式I的一個實施態樣中，R 2為Cl。 在式I的一個實施態樣中，R 2為Br。 在式I的一個實施態樣中，R 2為I。 在式I的一個實施態樣中，R 2為CH 3-。 在式I的一個實施態樣中，R 1為H，且R 2為H。 在式I的一個實施態樣中，R 3為H。 在式I的一個實施態樣中，R 3為羥基C1-C6烷基-。非限制性實例包括2-羥乙基。 在式I的一個實施態樣中，R 3為羥基C1-C6烷氧基-。非限制性實例包括分別具有以下結構之2-羥乙氧基和2-羥基丙氧基： 。 在式I的一個實施態樣中，R 3為C1-C6烷氧基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基和2,2-二甲基乙氧基。 在式I的一個實施態樣中，R 3為氟C1-C6烷氧基。非限制性實例包括2,2-二氟乙氧基。 在式I的一個實施態樣中，R 3為C3-C6環烷基。非限制性實例為環丙基。 在式I的一個實施態樣中，R 3為(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-。非限制性實例為環丙基甲氧基。 在式I的一個實施態樣中，R 4為經1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：氟、氯、溴、碘、乙基、丙基、異丙基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、環丙基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式I的一個實施態樣中，R 4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式I的一個實施態樣中，R 4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：氟、氯、溴、碘、乙基、丙基、異丙基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、環丙基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式I的一個實施態樣中，R 4為經1個選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式I的一個實施態樣中，R 4為經1個選自下列的取代基取代之苯基：氟、氯、溴、碘、乙基、丙基、異丙基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、環丙基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式I的一個實施態樣中，R 4係選自以下結構： 。 在式I的一個實施態樣中，R 4為 。 在式I的一個實施態樣中，R 4為 。 在式I的一個實施態樣中，R 4係選自以下結構： 。 在式I的一個實施態樣中，R 4係選自以下結構： 。 在一個實施態樣中，R 4具有以下結構： 其中R a和R b係獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。在一個實施態樣中，其中R a為鹵素。在一個實施態樣中，R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。在一個實施態樣中，其中R a為鹵素，且R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。 在一個實施態樣中，本文提供式II化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R a和R b係獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 在式II的一個實施態樣中，R 1為H。 在式II的一個實施態樣中，R 1為Br。 在式II的一個實施態樣中，R 1為C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R 1為甲基。 在式II的一個實施態樣中，R 1為苯基。 在式II的一個實施態樣中，R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R 2為鹵素。 在式II的一個實施態樣中，R 2為F。 在式II的一個實施態樣中，R 2為Cl。 在式II的一個實施態樣中，R 2為Br。 在式II的一個實施態樣中，R 2為I。 在式II的一個實施態樣中，R 2為CH 3-。 在式II的一個實施態樣中，R 2為H或CH 3-。 在式II的一個實施態樣中，R 1為H，且R 2為H或CH 3-。 在式II的一個實施態樣中，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R 3為H。 在式II的一個實施態樣中，R 3為羥基C1-C6烷基-。非限制性實例包括2-羥乙基。 在式II的一個實施態樣中，R 3為羥基C1-C6烷氧基-。非限制性實例包括分別具有以下結構之2-羥乙氧基和2-羥丙氧基： 。 在式II的一個實施態樣中，R 3為C1-C6烷氧基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基和2,2-二甲基乙氧基。 在式II的一個實施態樣中，R 3為氟C1-C6烷氧基。非限制性實例包括2,2-二氟乙氧基。 在式II的一個實施態樣中，R 3為C3-C6環烷基。非限制性實例為環丙基。 在式II的一個實施態樣中，R 3為(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-。非限制性實例為環丙基甲氧基。 在式II的一個實施態樣中，R 3為H或羥基C1-C6烷氧基-。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素。在式II的一個實施態樣中，R a為氟或氯。在式II的一個實施態樣中，R a為氟。 在式II的一個實施態樣中，R b為氟、氯、溴、碘、乙基、丙基、異丙基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、環丙基或CH 3C(=O)-。 在式II的一個實施態樣中，R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。 在式II的一個實施態樣中，R b為溴、碘、乙基、甲硫基或二氟甲氧基。在式II的一個實施態樣中，R b為甲硫基。 在式II的一個實施態樣中，R a為氟，且R b為甲硫基。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6烷基-C(=O)-。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為鹵素。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為鹵素，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為C1-C6烷基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為C1-C6烷硫基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為C1-C6烷硫基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為氟C1-C6烷硫基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為氟C1-C6烷硫基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為氟，R b為甲硫基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為氟C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為氟C1-C6烷基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為C1-C6烷氧基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為C1-C6烷氧基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為氟C1-C6烷氧基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為氟C1-C6烷氧基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為C3-C6環烷基。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為C3-C6環烷基，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，且R b為C1-C6烷基-C(=O)-。在式II的一個實施態樣中，R a為鹵素，R b為C1-C6烷基-C(=O)-，R 1為H，且R 2為H。 在式II的一個實施態樣中，R 1為H，R 2為H或CH 3-，R 3為H或羥基C1-C6烷氧基-，R a為鹵素，且R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6烷基-C(=O)-。 在式II的一個實施態樣中，R 1為H，R 2為H或CH 3-，R 3為H或羥基C1-C6烷氧基-，R a為鹵素，且R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。 在式II之上述實施態樣中任一者的一個實施態樣中，基團 係選自以下結構： 。 如本文所使用之術語「化合物」意味著包括所描述之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。以名稱或結構識別為一種特定的互變異構物形式之本文化合物意欲包括其他的互變異構物形式，除非另有其他指定。 本文所提供的式之化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文中可使用實線( )、實心楔形( )或虛線楔形( )描述。用於描述連接至不對稱碳原子之鍵的實線意在表明包括在該碳原子上所有可能的立體異構物(例如特定的鏡像異構物、消旋性混合物等)。用於描述連接至不對稱碳原子之鍵的實心或虛線楔形意在表明僅意味著包括所示之立體異構物。本發明化合物有可能可含有超過一個不對稱碳原子。在該等化合物中，用於描述連接至不對稱碳原子之鍵的實線意在表明意味著包括所有可能的立體異構物及連接之立體中心。例如，除非另有其他陳述，否則意欲使本發明化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或以其消旋物和混合物存在。用於描述連接至本發明化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵的實線及用於描述連接至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵的實心或虛線楔形意在表明以非鏡像異構物之混合物存在。 具有手性中心的本發明化合物可以立體異構物，諸如消旋物、或鏡像異構物或非鏡像異構物存在。 本文式之化合物的立體異構物可包括本發明化合物之順式和反式異構物、光學異構物，諸如(R)和(S)鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、構形異構物及互變異構物，包括展現超過一種類型的異構現象之化合物；及其混合物(諸如消旋物和非鏡像異構物對)。 亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。 當任何消旋物結晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正的消旋物)，其中得到一種含有兩種呈等莫耳量的鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或晶團，其中得到兩種呈等莫耳量形式的晶體，各包含單一鏡像異構物。 用於製備/單離個別鏡像異構物之常規技術包括自適合的光學純前驅物之手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)或超流體臨界層析法(SFC)解析消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)。 另一選擇地，消旋物(或消旋物前驅物)可與適合的光學活性化合物(例如醇，或在其中化合物含有酸性或鹼性部分的例子中之酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺))反應。所得非鏡像異構物混合物可以層析法及/或分級結晶分離，且非鏡像異構物中之一或兩者係以熟習本技術領域者熟知的方式轉變成對應的純鏡像異構物。 本發明之手性化合物(及其手性前驅物)可使用在不對稱樹脂上以含有0至50%(通常為2至20%)之異丙醇的烴(通常為庚烷或己烷)及0至5%之烷基胺(通常為0.1%之二乙胺)所組成之流動相的層析法(通常為HPLC)而以鏡像異構物富集形式獲得。濃縮溶析物供給富集之混合物。 立體異構物晶團可以那些熟習本技術領域者已知的常規技術分離；參見例如E L Eliel 之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, New York, 1994)，將其揭示內容以其整體併入本文以供參考。 本文所述之化合物的鏡像異構物純度可以鏡像異構物超越量(ee)的方式說明，其表明樣品含有一種鏡像異構物比另一種鏡像異構物更大量的程度。消旋性混合物具有0%之ee，而完全純的單一鏡像異構物具有100%之ee。非鏡像異構物純度可類似地以非鏡像異構物超越量(de)的方式說明。 本發明化合物可展現互變異構現象及結構異構現象之現象。例如，化合物可以幾種互變異構物形式(包括烯醇和亞胺形式及酮和烯胺形式)和幾何異構物及其混合物存在。所有此等互變異構物形式皆包括在本發明化合物的範圍內。互變異構物係以呈溶液的互變異構物組之混合物存在。在固體形式中，通常以一種互變異構物佔優勢。即使可能說明一種互變異構物，但是本發明包括所提供的式之化合物的所有互變異構物。式I化合物可出現互變異構物，例如當R 3為氫時，亦即： 另外，本發明之一些化合物可形成阻轉異構物(例如經取代之聯芳基)。阻轉異構物為構形立體異構物，其係在圍繞於分子中的單一鍵由於與分子的其他部分之空間相互作用而使旋轉受阻或大幅減慢及在單鍵兩端的取代基不對稱時出現。阻轉異構物的相互轉變足夠緩慢而容許在預定的條件下分離及單離。對熱消旋化之能量障壁可藉由形成手性軸的一或多個鍵的自由旋轉之空間位阻來測定。 本發明亦包括醫藥上可接受的經同位素標記之化合物，其與所提供的式中之一者所列舉之化合物相同，但事實在於一或多個原子經具有與經常於自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。 經同位素標記之本發明化合物通常可藉由那些熟習本技術領域者已知的常規技術或類似於那些本文所述之方法使用適當的經同位素標記之試劑代替否則會使用的未經標記之試劑來製備。 可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯之同位素，諸如但不限於 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 32P、 35S、 18F和 36CI。特定的經同位素標記之本發明化合物類(例如那些併入放射性同位素，諸如 2H、 3H和 14C之化合物)有用於藥物及/或受質組織分布檢定法。氚化(亦即 3H)及碳14(亦即 14C)同位素係出於彼等容易製備及可檢測性而為特佳的。再者，經較重的同位素(諸如氘，亦即 2H)取代可起因於更大的代謝穩定性而供給特定的治療優點，例如增加的活體內半生期或減少的劑量需求，且因此在某些情況下可能較佳。經正子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O和 13N)取代可有用於檢查受質受體佔有率之正子發射斷層攝影術(PET)研究。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行以下流程及/或實施例及製備例中所揭示之程序來製備。 依照本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括那些其中結晶作用之溶劑可經同位素取代(例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO)之溶劑合物。 除非另有其他指示，否則本文所有述及之本發明化合物皆包括述及之其鹽、溶劑合物、水合物和複合物，及其鹽之溶劑合物、水合物和複合物，包括其多晶形物、立體異構物和經同位素標記之形式。 本發明化合物可以醫藥上可接受的鹽形式存在，諸如本文所提供的式中之一者之化合物的酸加成鹽及鹼加成鹽。如本文所使用之術語「醫藥上可接受的鹽」係指那些保留母體化合物之生物學有效性及性質的鹽。如本文所使用的短語「醫藥上可接受的鹽」包括可存在於本文所揭示的式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽，除非另有其他指示。 例如，具有鹼性本質的本發明化合物能夠與各種無機和有機酸形成廣泛各種的鹽。儘管此等鹽對動物投予必須為醫藥上可接受的，但是實際上往往希望最初自反應混合物分離出作為醫藥上不可接受的鹽之本發明化合物，且接著將該醫藥上不可接受的鹽以鹼試劑處理而簡單地轉化回游離鹼化合物及隨後將後者的游離鹼轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明之鹼式化合物的酸加成鹽可藉由以實質上等量的經選擇之無機酸或有機酸於水性溶劑介質中或適合的有機溶劑中(諸如甲醇或乙醇)處理鹼式化合物來製備。在溶劑蒸發之後，獲得所欲固體鹽。所欲酸式鹽(acid salt)亦可藉由添加適當的無機酸或有機酸至溶液中而自有機溶劑中的游離鹼溶液沉澱。 可用於製備此等鹼式化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽之酸為那些形成無毒性酸加成鹽之酸，亦即含有藥理上可接受的陰離子之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)。 鹽的實例包括但不限於乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽和甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edislyate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽。 適合的鹽之例證性實例包括自胺基酸(諸如甘胺酸和精胺酸)、氨、一級胺、二級胺和三級胺及環胺(諸如哌啶、嗎啉和哌𠯤)所衍生之有機鹽，以及自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰所衍生之無機鹽。 包括鹼性部分(諸如胺基)的本發明化合物可與除了上文述及之酸以外的各種胺基酸形成醫藥上可接受的鹽。 另一選擇地，具有酸性本質之有用的化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼式鹽。此等鹽的實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且特別為鈉鹽和鉀鹽。該等鹽全部皆以常規技術製備。用作為製備本發明之醫藥上可接受的鹼式鹽之試劑的化學鹼為與本文之酸式化合物形成無毒性鹼式鹽的化學鹼。該等鹽可以任何適合的方法製備，例如以無機鹼或有機鹼(諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似者)處理游離酸。該等鹽亦可藉由以含有所欲藥理上可接受的陽離子之水溶液處理對應的酸式化合物且接著蒸發所得溶液至乾燥(較佳地在減壓下)來製備。另一選擇地，該等鹽亦可藉由將酸式化合物之低碳烷醇溶液與所欲鹼金屬烷氧化物一起混合且接著與上述相同的方式蒸發所得溶液至乾燥來製備。在任一例子中，較佳地使用化學計量的試劑量以確保反應完全及最大產率的所欲最終產物。 可用作為製備具有酸性本質的本發明化合物之醫藥上可接受的鹼式鹽之試劑的化學鹼為與此等化合物形成無毒性鹼式鹽的化學鹼。此等無毒性鹼式鹽包括但不限於那些自此等藥理上可接受的陽離子，諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)及鹼土金屬陽離子(諸如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡萄糖胺(meglumine))和低碳烷醇銨所衍生之鹽、及醫藥上可接受的有機胺之其他鹼式鹽。 亦可形成酸及鹼的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。 關於適合的鹽之綜述，參見Stahl和Wermuth之 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Wiley VCH, 2002)。用於製造本發明化合物之醫藥上可接受的鹽之方法為熟習本技術領域者已知。 本發明的鹽可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備。本發明化合物之醫藥上可接受的鹽可藉由將化合物與適當的所欲酸或鹼之溶液一起混合而輕易地製備。鹽可自溶液沉澱且以過濾收集，或可藉由蒸發溶劑而回收。鹽的離子化程度可自完全離子化至幾乎非離子化不等。 那些熟習本技術領域者應理解具有鹼性官能基之游離鹼形式的本發明化合物可藉由以化學計量過量之適當的酸處理而轉化成酸加成鹽。本發明化合物的酸加成鹽可藉由以化學計量過量之適合的鹼(諸如碳酸鉀或氫氧化鈉)在通常水性溶劑的存在下及在介於約0℃與100℃之間的溫度下處理而再轉化成對應的游離鹼。游離鹼形式可以常規方式單離，諸如以有機溶劑萃取。另外，本發明化合物的酸加成鹽可藉由利用鹽之差異化溶解度、酸之揮發性或酸度、或以適當地裝填之離子交換樹脂處理而交換。例如，交換可藉由本發明化合物的鹽與化學計量略過量的酸(其pK值比起始鹽之酸組份低)之反應來實現。此轉化通常係在介於約0℃與用作為程序的介質之溶劑的沸點之間的溫度下進行。以鹼加成鹽可能有類似的交換，通常經由游離鹼形式的中間性。 本發明化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式兩者存在。當緊密地結合溶劑或水時，複合物具有與濕度無關的明確界定之化學計量。然而，當弱結合溶劑或水時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水/溶劑含量係取決於濕度及乾燥條件而定。在此等例子中，以非化學計量為標準。本文使用術語「溶劑合物」說明包含本發明化合物及一或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當溶劑為水時，使用術語「水合物」。依照本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括水合物及溶劑合物，其中結晶作用之溶劑可經同位素取代，例如D 2O、d6-丙酮、d6-DMSO。 本發明亦關於本文所提供的式之化合物的前藥。因此，本發明化合物之本身可具有極少或不具有藥理活性的特定衍生物在投予患者時可例如藉由水解分裂而轉化成本發明化合物。此等衍生物被稱為「前藥」。前藥用途的更多訊息可見於‘Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)； Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987(編輯者E B Roche, American Pharmaceutical Association)；Guarino, V.R、Stella, V.J.：Biotech Pharm. Aspects 2007 5 (Pt2) 133-187；及J. Rautio等人之Nature Reviews Drug Discovery, 17, 559-587(2018)，將該等揭示內容以彼之整體併入本文以供參考。 依照本發明之前藥可例如藉由以那些熟習本技術領域者已知為「前部分」的特定部分置換存在於本發明化合物中之適當的官能基來生產，如例如在H Bundgaard之 “Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)中所述，將其揭示內容以其整體併入本文以供參考。 依照本發明之前藥的一些非限制性實例包括： (i) 當化合物含有羧酸官能基(-COOH)時，其酯，例如以(C1-C6)烷基置換氫； (ii) 當化合物含有醇官能基(-OH)時，其醚，例如以(C1-C6)烷醯氧基甲基或以磷酸醚基團置換氫；及 (iii) 當化合物含有一級或二級胺基官能基(NH 2或NHR，其中R不為H)時，其醯胺，例如以適合的代謝不穩定基團(諸如醯胺、胺甲酸酯、尿素、膦酸酯、磺酸酯等)置換一或兩個氫。 依照前述實例之置換基團的更多實例及其他前藥類型的實例可見於前述的參考文獻中。 最後，特定的本發明化合物本身可作為其他的本發明化合物之前藥見效。 本文所述的式之化合物的代謝物亦包括在本發明之範圍內，亦即在投予藥物之後於活體內形成化合物，往往藉由氧化或去烷基化。依照本發明之代謝物的一些實例包括但不限於 (i) 在本發明化合物含有烷基的情況下，其羥烷基衍生物(-CH ＞ -COH)； (ii) 在本發明化合物含有烷氧基的情況下，其羥基衍生物(-OR -＞ -OH)； (iii) 在本發明化合物含有三級胺基的情況下，其二級胺基衍生物(-NRR’ -＞ -NHR或-NHR’)； (iv) 在本發明化合物含有二級胺基的情況下，其一級胺衍生物(-NHR -＞ -NH 2)； (v) 在本發明化合物含有苯基部分的情況下，其酚衍生物(-Ph -＞ -PhOH)； (vi) 在本發明化合物含有醯胺基團的情況下，其羧酸衍生物(-CONH 2-＞ COOH)；及 (vii) 在化合物含有羥基或羧酸基團的情況下，化合物可以共軛代謝，例如與葡萄糖醛酸形成葡萄糖醛酸化物(glucuronide)。有其他的共軛代謝途徑存在。該等路徑常被稱為第2期代謝且包括例如硫酸化或乙醯化。其他的官能基(諸如NH基團)亦可進行共軛。 在一個實施態樣中，本文提供8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之固體形式。在一個實施態樣中，固體形式為晶形。在一個實施態樣中，固體形式為非晶形。 如本文所使用之術語「結晶」意指具有規律地重複排列之分子或外表面。單一化合物可引起多種晶形，其中各晶形具有不同且區別的固態物理性質，諸如不同的溶解度分布、溶解速率、熔點溫度、流動性及/或不同的X射線繞射峰。物理性質的差異可能影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性和密度(其在調配物及產物製造中可具有重要性)及溶解速率(其可為生物可利用性的重要因素)。 術語「非晶形」係指其中材料以分子層級缺乏長範圍有序性且可取決於溫度而展現固體或液體之物理性質的狀態。此等材料通常不給出獨特的X射線繞射圖案，且雖然展現固體性質，但更正式地說明為液體。在加熱之後，發生自固體性質改變成液體性質，其係以狀態改變為特徵，通常為二級改變(「玻璃轉變」)。 固態化學領域的普通技能者可使用許多分析方法來分析固體形式。粉末X射線繞射亦可能適合於量化混合物中的固體晶形(或多種晶形)的量。在粉末X射線繞射中，X射線定向在結晶粉末上，且繞射之X射線的強度係作為X射線源與以樣品繞射之光束之間的角度為函數來測量。該等繞射之X射線的強度可作為峰值繪製在圖上，x軸為X射線源與繞射之X射線之間的角度(將其稱為「2θ」角)及y軸為繞射之X射線的強度。此圖稱為粉末X射線繞射圖案或粉末圖案。不同的固體晶形展現不同的粉末圖案，因為x軸上的峰位置為晶體之固態結構的性質。 本技術之普通技能者應認知在粉末圖案上的x軸之峰的2θ值之典型精度為約正或負0.2度2θ(±0.2度2θ)。因此，例如出現在「約18.0度2θ」之繞射峰意指該峰出現在「18.0度±0.2度2θ」，亦即在大多數的情況下在多種X射線繞射儀上測量時，其可能介於17.8度2θ與18.2度2θ之間。再者，熟習本技術領域者應認知相對峰強度顯示裝置間的可變性以及由於結晶度、較佳的定向、製備之樣品表面及那些熟習本技術領域者已知的其他因素的可變性，且應該僅視為定性測量。因此，如本文關於粉末X射線繞射峰位置所使用之術語「基本相同」意指峰位置及強度的典型可變性為約±0.2度2θ。 粉末X射線繞射只是可用於特徵化及/或識別固體晶形的幾種分析技術中之一者。光譜技術，諸如拉曼(包括顯微拉曼)、紅外線和固態NMR光譜法可用於特徵化及/或識別固體晶形。該等技術亦可用於量化混合物中的一或多種固體晶形的量，且峰值亦可以峰值前的修飾符「約」來報告。 如本文所使用之術語「無水」係指晶格中沒有任何溶劑或水分子的晶形。 術語「水合物」係指包含化合物及化學計量或非化學計量的水量之溶劑合物。術語「單水合物」係指每一化合物分子包含一分子水之水合物(亦即1:1之化學計量的水對化合物)。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1。 在一個實施態樣中，無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1係以粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)特徵化。 表X提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1以度2θ(±0.2度2θ)計之PXRD峰列表。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1，其具有包含在5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8和20.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1，其具有包含在基本上與圖1中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。 在一個實施態樣中，無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2係以粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)為特徵。在一個實施態樣中，無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2之PXRD分析係在25℃及低於10%之相對濕度下進行，例如實施例77中所述。 表Y提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2以度2θ(±0.2度2θ)計之PXRD峰列表。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，其具有包含在7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5和37.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，其具有包含在基本上與圖2中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3。 在一個實施態樣中，晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3係以粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)為特徵。在一個實施態樣中，晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之PXRD分析係在25℃及大於30%之相對濕度下進行。 表Z提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3以度2θ(±0.2度2θ)計之PXRD峰列表。 在一個實施態樣中，本發明提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有包含在13.7、18.0和18.3度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有包含在6.9、9.1、13.7、18.0和18.3度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有包含在6.9、9.1、11.8、12.0、13.7、14.0、15.2、15.8、18.0、18.3、19.0、19.3、20.2、20.9、21.6、22.6、23.6、24.0、24.9、25.2、25.8、27.5、28.1、28.4、29.8、30.9、31.7、32.3和36.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有包含在基本上與圖3中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4。 在一個實施態樣中，非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4係以粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)特徵化。 在一個實施態樣中，本發明提供非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4，其具有包含在基本上與圖4中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 本發明進一步提供治療方法及用途，其包含單獨或與其他治療劑或舒減劑組合投予本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。 式I及式II化合物和其醫藥上可接受的鹽有用於治療可以MEK激酶抑制劑治療之疾病和疾患，諸如MEK相關疾病和疾患，例如用於治療異常細胞生長，諸如腫瘤，例如MEK相關腫瘤。式I及式II化合物和其醫藥上可接受的鹽作為MEK抑制劑見效的能力可以實施例A所述之檢定法證明。IC 50值顯示於表A中。 因此，在一個實施態樣中，本文提供治療腫瘤之方法，其包含對有其需要的個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，腫瘤為MEK相關腫瘤。 如本文所使用之術語「MEK激酶抑制劑」及「MEK抑制劑」係互換使用且係指抑制促分裂原活化蛋白激酶激酶酵素MEK1及/或MEK2之化合物。 術語「MEK相關」及「MEK調介」係互換使用且係指可以MEK抑制劑治療之具有持續性活化MEK激酶的疾病或疾患。實例包括MEK相關的異常細胞生長，諸如MEK相關腫瘤，例如MEK相關癌症。在一個實施態樣中，術語「MEK相關」係指具有MEK激酶表現或活性失調或BRAF基因或BRAF激酶失調的疾病或疾患。 短語「MEK激酶表現或活性失調」係指導致MEK蛋白過度表現之基因擴增或起因於細胞中的MEK基因過度表現之自迴分泌活性，其導致致病性增加細胞中的MEK蛋白之激酶結構域(例如MEK蛋白持續性活化之激酶結構域)的活性。 短語「BRAF基因或BRAF激酶失調」係指基因突變(例如導致融合蛋白表現之BRAF基因易位、導致與野生型BRAF蛋白相比而包括至少一個胺基酸缺失的BRAF蛋白表現之BRAF基因缺失、或導致與野生型BRAF蛋白相比而具有一或多個點突變的BRAF蛋白表現之BRAF基因突變)。作為另一實例，BRAF基因、BRAF蛋白或其任一者之表現或活性或水平之失調可為編碼BRAF蛋白之BRAF基因中的突變，其與以不包含突變的BRAF基因編碼之蛋白質相比而持續性活化或具有增加的活性。例如，BRAF基因、BRAF蛋白或其任一者之表現或活性或水平之失調可為基因或染色體易位的結果，其導致含有包括功能性激酶結構域之第一部分的BRAF及第二部分的伴體蛋白(亦即不為BRAF)之融合蛋白表現。 在一個實施態樣中，MEK相關疾病或疾患具有活化之BRAF突變。在一個實施態樣中，MEK相關疾病或疾患為具有活化之BRAF突變的MEK相關癌症。BRAF突變的非限制性實例包括BRAF V600突變，例如V600E、V600D、V600K、V600R和V600S。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E突變。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600K突變。 在一個實施態樣中，MEK相關疾病或疾患為MEK相關腫瘤，其具有一或多種導致持續性激酶活化及轉型之BRAF融合，包括但不限於 KIAA11549-BRAF 、 MKRN1-BRAF 、 TRIM24-BRAF 、 AGAP3-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 AKAP9-BRAF 、 CCDC6-BRAF 、 AGK-BRAF 、 EPS15-BRAF 、 NUP214-BRAF 、 ARMC10-BRAF 、 BTF3L4-BRAF 、 GHR-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 ZNF767-BRAF 、 CCDC91-BRAF 、 DYNC112-BRAF 、 ZKSCAN1-BRAF 、 GTF2I-BRAF 、 MZT1-BRAF 、 RAD18-BRAF 、 CUX1-BRAF 、 SLC12A7-BRAF 、 MYRIP-BRAF 、 SND1-BRAF 、 NUB1-BRAF 、 KLHL7-BRAF 、 TANK-BRAF 、 RBMS3-BRAF 、 STRN3-BRAF 、 STK35-BRAF 、 ETFA-BRAF 、 SVOPL-BRAF 、 JHDM1D-BRAF或 BCAP29-BRAF。 在一個實施態樣中，MEK相關疾病或疾患為具有BRAF融合蛋白之MEK相關腫瘤，其中腫瘤為乳癌(例如侵襲性乳管癌)、結腸直腸癌(例如結腸腺癌)、食管癌(例如食管腺癌)、神經膠質瘤(例如腦促結締組織增生性嬰兒神經結神經膠質瘤、腦毛狀星形細胞瘤、腦多形性黃色星狀細胞瘤、脊髓低級別神經膠質瘤(NOS)、退行性寡樹突神經膠質瘤、退行性神經節神經膠質瘤)、頭頸部癌(例如頭頸部神經內分泌系癌)、肺癌(例如肺腺癌、肺部非小細胞肺癌(NOS))、黑色素瘤(例如斯皮茨痣樣(Spitzoid)皮膚黒色素瘤、非斯皮茨痣樣黏膜黑色素瘤、斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤、未知的原發性黑色素瘤、非斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤)、胰臟癌(例如腺癌、胰腺泡細胞癌)、前列腺癌(例如前列腺腺泡腺癌)、肉瘤(惡性實性纖維瘤)、甲狀腺癌(甲狀腺乳突狀癌)、未知的原發癌(例如未知的原發性腺癌)、胸膜間皮瘤、直腸腺癌、子宮內膜癌(例如子宮內膜腺癌(NOS))或卵巢漿液性癌。 在一個實施態樣中，MEK相關癌症係選自具有表1中所述之BRAF融合蛋白的癌症(J.S. Ross,等人之Int. J. Cancer: 138, 881-890 (2016))。 表1. 例示性BRAF融合伴體及癌症
腫瘤群組 組織學 腫瘤 　　類型 融合
乳癌       BCAP29-BRAF
乳癌 乳癌 轉移性 KIAA11549-BRAF
結腸直腸癌 結腸腺癌 原發性 MKRN1-BRAF
結腸直腸癌 結腸腺癌 轉移性 TRIM24-BRAF
結腸直腸癌 結腸腺癌 原發性 AGAP3-BRAF
食管癌 食管腺癌 原發性 ZC3HAV1-BRAF
神經膠質瘤 腦促結締組織增生性嬰兒神經節神經膠質瘤 原發性 KIAA11549-BRAF
神經膠質瘤 腦毛狀星形細胞瘤 原發性 KIAA11549-BRAF
神經膠質瘤 腦多形性黃色星狀細胞瘤 原發性 KIAA11549-BRAF
神經膠質瘤 脊髓低級別神經膠質瘤(NOS) 原發性 KIAA11549-BRAF
神經膠質瘤 腦毛狀星形細胞瘤 原發性 AKAP9-BRAF
神經膠質瘤 腦多形性黃色星狀細胞瘤 原發性 CCDC6-BRAF
神經膠質瘤 腦多形性黃色星狀細胞瘤 原發性 AGK-BRAF
神經膠質瘤 非毛狀；退行性寡樹突神經膠質瘤 原發性 AGK-BRAF
神經膠質瘤 非毛狀；退行性神經節神經膠質瘤 原發性 KIAA11549-BRAF
頭頸部癌 頭頸部神經內分泌系癌 原發性 MKRN1-BRAF
肺癌 肺腺癌 轉移性 EPS15-BRAF
肺癌 肺非小細胞肺癌(NOS) 原發性 NUP214-BRAF
肺癌 肺腺癌 原發性 ARMC10-BRAF
肺癌 肺腺癌 原發性 BTF3L4-BRAF
肺癌 肺腺癌 原發性 AGK-BRAF
肺癌 肺腺癌 轉移性 GHR-BRAF
肺癌 肺腺癌 原發性 ZC3HAV1-BRAF
肺癌 肺非小細胞肺癌(NOS) 原發性 TRIM224-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 原發性 TRIM24-BRAF
黑色素瘤 非斯皮茨痣樣黏膜黑色素瘤 轉移性 ZNF767-BRAF
黑色素瘤 非斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 CCDC91-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 原發性 DYNC112-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 AKAP9-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 ZKSCAN1-BRAF
黑色素瘤 未知的原發性黑色素瘤 轉移性 GTF2I-BRAF
黑色素瘤 非斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 AGAP3-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 AGK-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 MZT1-BRAF
黑色素瘤 非斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 原發性 RAD18-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 CUX1-BRAF
黑色素瘤 斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤 轉移性 SLC12A7-BRAF
胰臟癌 胰管腺癌 原發性 MYRIP-BRAF
胰臟癌 胰腺泡細胞癌 轉移性 SND1-BRAF
前列腺癌 前列腺腺泡腺癌 轉移性 NUB1-BRAF
肉瘤 惡性實性纖維瘤 原發性 KIAA1549-BRAF
甲狀腺癌 甲狀腺乳突狀癌 原發性 KLHL7-BRAF
甲狀腺癌 甲狀腺乳突狀癌 原發性 TANK-BRAF
甲狀腺癌 甲狀腺乳突狀癌 轉移性 RBMS3-BRAF
未知的原發癌 未知的原發性腺癌 轉移性 STRN3-BRAF
未知的原發癌 未知的原發癌(NOS) 轉移性 SND1-BRAF
胸膜間皮瘤 胸膜間皮瘤 原發性 STK35-BRAF
直腸腺癌 直腸腺癌 轉移性 ETFA-BRAF
子宮內膜癌 子宮內膜腺癌(NOS) 轉移性 SVOPL-BRAF
卵巢漿液性癌 卵巢漿液性癌 轉移性 JHDM1D-BRAF
在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為BRAF野生型腫瘤。 術語「野生型」說明通常在未患有與參考核酸或蛋白質相關的疾病或疾患的個體中發現之核酸(例如BRAF基因或BRAF mRNA)。 術語「野生型BRAF」說明在不具有活化之BRAF突變的個體中發現之BRAF核酸(例如BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白。 如本文所使用之「異常細胞生長」係指與正常的調控機制(例如接觸抑制之喪失)無關的細胞生長，除非另有其他指示。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)。 術語「癌症」或「癌的」係指由異常細胞生長引起的任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。癌症包括起源於體內的特定位點之原發癌、自開始的地方向身體的其他部分擴散之轉移癌、在緩和後自最初原發癌復發及第二原發癌，其為具有先前癌病史的患者內與繼發性原發癌不同類型的新型原發癌。癌症包括以形成其之細胞類型命名之實性腫瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。實性腫瘤為組織的異常生長或腫塊，其通常不含有囊腫或液體區域。實性腫瘤的實例為肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液癌)通常不構成實性腫瘤(國家癌症研究所，癌症術語詞典(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms))。 如本文所使用之術語「治療(treat)」或「治療( treatment)」係指治療或舒減措施。有益或希望的臨床結果包括但不限於與疾病或疾患或病症相關聯的症狀之全部或部分緩解、疾病程度的縮減、疾病的穩定(亦即不惡化)狀態、疾病進展的延遲或減緩、疾病狀態(例如疾病的一或多種症狀)的改善或舒減及緩和(無論是部分或全部)，無論是可檢測的或不可檢測的。 如本文所使用之「治療(treat)」或「治療(treating)」癌症意指對患有癌症或被診斷出癌症的個體投予本發明化合物以達成至少一種積極的治療效果，諸如減少癌細胞數目、縮減腫瘤大小、降低癌細胞浸潤至末梢器官的速率或降低腫瘤轉移或腫瘤生長的速率、逆轉、緩解或抑制此術語適用的疾患或病症或該等疾患或病症的一或多種症狀之進展。如本文所使用之術語「治療(treatment)」係指剛如上文定義之「治療(treating)」的治療行為，除非另有其他指示。術語「治療(treating)」亦包括個體的輔助性及新輔助性治療。 出於本發明之目的，有益或希望的臨床結果包括但不限於下列中之一或多者：減少(或破壞)贅瘤或癌細胞的增生；抑制轉移或贅瘤細胞；縮小或減小腫瘤大小；增加個體的緩和期(例如與未接受治療或接受不同治療之患有類似癌症的個體之一或多個度量相比，或與同一個體在治療前的一或多個度量相比)；減少源於癌症的症狀；提高那些患有癌症者之生活質量；減少治療癌症所需之其他藥劑的劑量；延遲癌症的進展；治癒癌症；克服癌症的一或多種抵抗機制；及/或延長癌症患者的存活期。癌症之積極的治療效果可以許多方式測量(參見例如W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1 :1 S-10S(2009)。例如，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究所(NCI)標準，小於或等於42%之T/C為最低的抗腫瘤活性水平。T/C＜10%被認為是高的抗腫瘤活性水平，其中T/C(%)=經治療之中位腫瘤體積/對照的中位腫瘤體積x100。 在一個實施態樣中，以投予本發明化合物達成的治療係參考下列中任一者來定義：部分反應(PR)、完全反應(CR)、總反應(OR)、無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)及總存活期(OS)。亦稱為「至腫瘤進展的時間」之PFS表明在治療期間及治療後癌未生長的時間長度，且包括患者經歷CR或PR之時間量，以及患者經歷穩定的疾病(SD)之時間量。DFS係指在治療期間及治療後患者維持無疾病的時間長度。OS係指與原態或未經治療的個體或患者相比而預期壽命的延長。在一個實施態樣中，對以本發明化合物治療的反應為PR、CR、OR、PFS、DFS或OS中任一者，該反應係使用實性腫瘤之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST) 1.1反應準則評定。 有效治療癌症患者的本發明化合物之治療方案可根據以下因素改變：諸如患者的疾病狀態、年齡和體重，及在個體中引發抗癌反應的治療能力。雖然本發明之態樣中任一者的實施態樣可能無法有效地在每一個體中達成積極的治療效果，但是應有統計學上顯著數目的個體達成，如以本技術中已知的任何統計學試驗所測定，諸如學生t試驗(Student’s t-test)、chi2試驗、根據曼(Mann)與惠特尼(Whitney)之U試驗、克拉斯卡-瓦立斯(Kruskal-Wallis)試驗(H試驗)、瓊克希爾-特普斯推特(Jonckheere-Terpstrat)-試驗和威爾康試驗(Wilcon on-test)。 術語「治療方案」、「給藥計畫」及「給藥方案」可互換使用，其係指單獨或與另一治療劑組合投予之本發明化合物的劑量及時序。 「改善」意指與未投予組合相比，在以本文所述之組合治療後減輕或改進一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀的持續時間。 如本文所使用之術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如人類。在一個實施態樣中，個體已經歷及/或展現出欲治療及/或預防之疾病或疾患的至少一種症狀。在一個實施態樣中，個體已被鑑定或診斷為患有MEK相關腫瘤(例如使用經管制機構核准(例如經FDA核准)之檢定或套組所測定)。在一個實施態樣中，個體患有對BRAF突變為陽性的MEK相關腫瘤(例如使用經管制機構核准之檢定或套組所測定)。個體可為其腫瘤具有MEK突變的個體(例如其中腫瘤係使用經管制機構核准(例如經FDA核准)之套組或檢定鑑定)。在一個實施態樣中，個體被懷疑患有MEK相關腫瘤。在一個實施態樣中，個體具有表明個體患有具有BRAF突變之MEK相關腫瘤的臨床記錄(且臨床記錄視需要地指示個體應以本文所提供的組成物中任一者治療)。在一個實施態樣中，個體為人類。在一個實施態樣中，人類個體為兒科個體。 如本文所使用之術語「兒科個體」係指在診斷或治療時不到21歲的個體。術語「兒科」可進一步分成各種亞群，其包括：新生兒(自出生至生命的第一個月)；嬰兒(1個月至最多兩歲)；兒童(2歲至最多12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括22歲生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE之Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人之 Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一個實施態樣中，兒科個體係自出生至生命的最初28天、自29天至小於兩歲、自兩歲至小於12歲或12歲到21歲(直到但不包括二十二歲生日)。在一個實施態樣中，兒科個體係自出生至生命的最初28天、自29天至小於1歲、自一個月至小於四個月、自三個月至小於七個月、自六個月至小於1歲、自1歲至小於2歲、自2歲至小於3歲、自2歲至小於7歲、自3歲至小於5歲、自5歲至小於10歲、自6歲至小於13歲、自10歲至小於15歲或自15歲至小於22歲。 在一個實施態樣中，本文提供治療腫瘤之方法，該方法包含對有其需要的個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，腫瘤為MEK相關腫瘤。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤具有BRAF突變。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E及/或V600K及/或V600D及/或V600R及/或V600S。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600K。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤具有BRAF融合，例如本文所揭示之BRAF融合。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為BRAF野生型腫瘤。 在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，腫瘤為實性腫瘤。在本文所揭示之方法中任一者的一個實施態樣中，實性腫瘤為MEK相關腫瘤。在一個實施態樣中，腫瘤係於顱內。在一個實施態樣中，腫瘤係於顱外。在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，腫瘤(例如MEK相關腫瘤)為惡性腫瘤(亦即癌症)，例如MEK相關癌症。在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，MEK相關癌症為黑色素瘤、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳突狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、乳癌、卵巢癌、CNS之癌、骨癌、肛門癌、肛管癌或肛門直腸癌、眼癌、膽管癌、原位管癌(ductal carcinoma in situ)、肝癌、膽囊癌或胸膜癌、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、唇癌、口咽癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、外陰癌、食管癌、子宮頸癌、胃腸類癌腫瘤(gastrointestinal carcinoid tumor)、下咽癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、周邊神經系統癌(例如神經母細胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、網膜癌和腸繫膜癌、咽癌、前列腺癌、腎癌(例如腎細胞癌(RCC))、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸尿管癌或尿道膀胱癌(urinary bladder cancer)。 在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，MEK相關癌症為顱外癌(亦即顱外腫瘤)。在一個實施態樣中，顱外癌係選自黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為黑色素瘤。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為結腸直腸癌。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為甲狀腺癌。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為卵巢癌。在一個實施態樣中，MEK相關癌症為神經母細胞瘤。 在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，MEK相關癌症為CNS癌。 在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，MEK相關癌症為顱內癌(腦癌)。 在本文所述之使用方法中任一者的一個實施態樣中，癌症為轉移癌。 術語「轉移」為本技術已知的術語，其係指癌細胞自彼等最初形成的地方(原發位點)擴散至個體的一或多個其他位點(一或多個繼發位點)。在轉移時，癌細胞自原始(原發性)腫瘤逃脫，行經血液或淋巴系統，且在身體的其他器官或組織中形成新的腫瘤(轉移性腫瘤)。新的轉移性腫瘤包括與原發性腫瘤相同或類似的癌細胞。在繼發位點上，腫瘤細胞可能增生且開始在此遠端位點上生長或群落化(colonization)繼發性腫瘤。 如本文所使用之術語「轉移癌」(亦稱為「繼發癌」)係指起源於一種組織類型，但接著擴散至(原發)癌起源以外的一或多個組織的癌症類型。轉移性腦癌係指腦內之癌，亦即起源於腦以外的組織且已轉移至腦之癌。 在一個實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽和式II化合物或其醫藥上可接受的鹽展現驚人的腦及/或CNS穿透性(penetrance)。此等化合物能夠跨越BBB且抑制腦及/或其他CNS結構中的MEK激酶。因此，在一個實施態樣中，本文所提供之化合物有用於治療CNS腫瘤，諸如CNS癌。 在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為惡性CNS腫瘤(亦即MEK相關CNS癌)。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌具有BRAF突變。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌具有BRAF V600突變。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E及/或V600K及/或V600D及/或V600R及/或V600S。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌具有BRAF V600E突變。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌具有BRAF V600K突變。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤具有BRAF融合。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為BRAF野生型腫瘤。 如本文可互換使用之術語「CNS癌(CNS cancer)」或「CNS之癌(cancer of the CNS)」係指CNS之癌(亦即惡性腫瘤)，包括腦癌(亦稱為顱內腫瘤)、脊髓癌及腦和脊髓周圍之腦膜癌。腦癌包括轉移性腦癌(亦即轉移性顱內癌)和惡性原發性腦腫瘤。 在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌為MEK相關轉移性腦癌。MEK相關轉移性腦癌可為本文所述之任何癌症的結果，其中個體已發展至少一種腦轉移。在一個實施態樣中，轉移性腦癌為黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌或轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為轉移性結腸直腸癌。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，轉移性腦癌為轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，MEK相關轉移性腦癌為腎癌。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關聯轉移癌(亦即轉移性腦癌)。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關轉移性結腸直腸癌。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，癌症為具有至少一種腦轉移之MEK相關神經母細胞瘤。在該MEK相關轉移性腦癌中任一者的一個實施態樣中，癌症具有BRAF突變。在一個實施態樣中，癌症具有BRAF V600突變。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E及/或V600K及/或V600D及/或V600R及/或V600S。在一個實施態樣中，癌症具有BRAF V600E突變。在一個實施態樣中，癌症具有BRAF V600K突變。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤具有BRAF融合。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為BRAF野生型腫瘤。 在一個實施態樣中，MEK相關癌症為軟腦膜轉移癌(軟腦膜病(LMD))。LMD表示在腦或脊髓內層及/或腦脊髓液(CSF)或軟腦膜癌病中生長之CNS轉移的子集。在哺乳動物中，腦膜為硬腦膜、蛛網膜及軟腦膜。CFS係位於蛛網膜與軟腦膜之間的蛛網膜下腔。蛛網膜和軟腦膜有時一起被稱為軟腦膜。當LMD發生在脊髓周圍的軟腦膜及/或CSF中時，其可稱為「顱外LMD」。當LMD發生在腦的軟腦膜及/或CSF中時，其可稱為「顱內LMD」。因為LMD癌細胞可懸浮在CSF中，所以彼等可迅速地擴散至整個CNS內。因此，LMD具有差的預後，通常有數月的生存期。在一個實施態樣中，轉移癌為LMD。在一個實施態樣中，轉移癌為MEK相關LMD。在一個實施態樣中，轉移癌為MEK相關顱內LMD。在一個實施態樣中，轉移癌為MEK相關顱外LMD。在一個實施態樣中，MEK相關LMD為自黑色素瘤轉移衍生之LMD (亦即LMD為轉移性黑色素瘤)。在一個實施態樣中，MEK相關LMD為自結腸直腸癌轉移衍生之LMD (亦即LMD為轉移性結腸直腸癌)。在一個實施態樣中，MEK相關LMD為自非小細胞肺癌轉移衍生之LMD (亦即LMD為轉移性非小細胞肺癌)。在該MEK相關LMD中任一者的一個實施態樣中，LMD具有BRAF突變。在一個實施態樣中，MEK相關LMD具有BRAF V600突變。在一個實施態樣中，BRAF突變為V600E及/或V600K及/或V600D及/或V600R及/或V600S。在一個實施態樣中，MEK相關LMD具有BRAF V600E突變。在一個實施態樣中，MEK相關LMD具有BRAF V600K突變。在一個實施態樣中，MEK相關LMD具有BRAF融合。在一個實施態樣中，MEK相關LMD為BRAF野生型腫瘤。 在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為具有高轉移風險之癌症。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之腫瘤為具有BRAF V600E、V600D、V600K、V600R及/或V600S突變之癌症。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症具有BRAF融合，例如本文所揭示之BRAF融合中任一者。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為BRAF野生型腫瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌或神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為黑色素瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之黑色素瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為結腸直腸癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之結腸直腸癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為甲狀腺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之甲狀腺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為卵巢癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之卵巢癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症為具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變之神經母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之癌症具有 KIAA11549-BRAF融合。 在一個實施態樣中，CNS腫瘤為原發性腦腫瘤。原發性腦腫瘤為在腦或脊髓中開始的腫瘤且統稱為神經膠質瘤。使用術語「神經膠質瘤」說明起源於存在於CNS中的神經膠細胞之腫瘤。根據WHO腦腫瘤分類，神經膠質瘤係以細胞活性及攻擊性分級，等級包括第I級(良性CNS腫瘤)及第II至IV級(惡性CNS腫瘤)： 第I級神經膠質瘤(毛狀星形細胞瘤)：通常發生在兒童的小腦或腦幹中及偶爾在大腦半球中，且生長緩慢。第I級可發生於成人中。儘管彼等為良性(WHO第I級)，但治癒此疾病的難度使其生長行為呈惡性，具有高發病率(Rostami之Acta Neurochir (Wien)。2017; 159(11): 2217-2221)。 第II級神經膠質瘤(低級別神經膠質瘤)：包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質細胞瘤和混合型寡樹突星形細胞瘤。第II級神經膠質瘤通常發生在年輕成人(20至50歲)中且最常見於大腦半球中。由於該等腫瘤的浸潤本質，可能發生復發。一些第II級神經膠質瘤復發且演變成更具攻襲性的腫瘤(第III級或第IV級)。 第III級神經膠質瘤(惡性神經膠質瘤)：包括退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤和退行性混合型寡樹突星形細胞瘤。第III級腫瘤具攻擊性、高級別癌且以觸手狀突起侵襲附近的腦組織，使得完全手術移除更困難。 第IV級神經膠質瘤：包括多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)和神經膠肉瘤；(GBM)為惡性神經膠質瘤。GBM為最具攻擊性及最常見的原發性腦腫瘤。多形性神經膠質母細胞瘤通常迅速地擴散且侵入腦的其他部位，具有觸手狀突起物，使得完全手術切除更困難。神經膠肉瘤為惡性癌且被定義為由神經膠質組分和肉瘤組分所組成之神經膠質母細胞瘤。 在一個實施態樣中，原發性腦腫瘤為神經膠質瘤。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為低級別神經膠質瘤。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為兒科低級別神經膠質瘤。 在一個實施態樣中，原發性腦腫瘤為良性原發性腦腫瘤。良性原發性腦腫瘤可引起劇烈疼痛、永久性腦損傷及死亡，且在一些情況下變成惡性。良性原發性腦腫瘤的非限制性實例包括第I級神經膠質瘤、乳突狀顱咽管瘤、腦膜瘤(包括橫紋肌樣腦膜瘤)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤和胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor)(DNT)、毛狀星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、混合型寡樹突星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、退行性混合型寡樹突星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、室管膜瘤、多形性黃色星狀細胞瘤(PXA)、神經結神經膠質瘤、神經膠肉瘤或退行性神經節神經膠質瘤。 在一個實施態樣中，癌症為周邊神經系統癌。在一個實施態樣中，周邊神經系統癌為神經母細胞瘤。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關CNS腫瘤之方法，其包含對有其需要的個體投予(例如經口投予)治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤具有BRAF V600突變。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤具有BRAF V600E及/或V600K及/或V600D及/或V600R突變及/或V600S。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤具有BRAF V600E突變。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤具有BRAF V600K突變。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤具有例如本文所揭示之BRAF融合中任一者之BRAF融合，例如 KIAA11549-BRAF融合。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤為BRAF野生型腫瘤。在一個實施態樣中，個體在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前已經一或多種獨立地選自抗癌劑、手術和放射療法之抗癌療法治療，例如下文所述。在一個實施態樣中，個體係以治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種獨立地選自一或多種抗癌劑、手術及/或放射療法之抗癌療法組合治療，例如下文所述。在一個實施態樣中，個體在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之後以一或多種獨立地選自抗癌劑、手術和放射療法之抗癌療法治療，例如下文所述。在一個實施態樣中，MEK相關腫瘤為CNS腫瘤。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤為惡性CNS腫瘤(亦即CNS癌)。在一個實施態樣中，惡性CNS腫瘤為轉移性CNS癌。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌和轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌為轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌為結腸直腸癌。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌為轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌為轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，轉移性CNS癌為轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌為LMD。在一個實施態樣中，LMD係於顱內。在一個實施態樣中，LMD係於顱外。在一個實施態樣中，LMD為轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，LMD係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌和轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，LMD為轉移性結腸直腸癌。在一個實施態樣中，LMD為轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，MEK相關CNS癌為原發性腦腫瘤。在一個實施態樣中，原發性腦腫瘤為第2級神經膠質瘤。在一個實施態樣中，原發性腦腫瘤為第3級神經膠質瘤。在一個實施態樣中，原發性腦腫瘤為第4級神經膠質瘤。在一個實施態樣中，MEK相關CNS腫瘤為良性腫瘤。在一個實施態樣中，良性CNS腫瘤為乳突狀顱咽管瘤、腦膜瘤(包括橫紋肌樣腦膜瘤)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤或胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(DNT)。在一個實施態樣中，化合物為式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，化合物為式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，化合物係選自實施例1至69之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 測定化合物是否可適合於治療CNS癌的能力可例如藉由鑑定化合物是否為外排轉運蛋白的受質及/或測量細胞滲透性及/或測量游離血液對游離血漿之比率來測定，如本文所述。 在一個實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽和式II化合物或其醫藥上可接受的鹽展現高細胞滲透性。用於測定本發明化合物的滲透性之方法可根據實施例B確定，且滲透性係數提供於表B1中。 本發明化合物展現低外排率。評估本發明化合物是否為外排轉運蛋白P-醣蛋白(P-gp或多重抗藥性1 (MDR1)蛋白)及乳癌抗性蛋白(BCRP)的受質之試管內方法說明於實施例B中，且本發明化合物之外排率提供於表B3中。 在一個實施態樣中，本發明化合物展現中至高的腦(未結合)/血漿(未結合)之比率(亦即中至高的游離腦/血漿之比率)。本發明化合物穿透個體(例如人類)之BBB的能力可於適合的動物模式中(例如囓齒動物，諸如小鼠)測定。例如，特定的化合物穿透小鼠之BBB的能力係藉由評估小鼠的未結合之腦對未結合之血漿濃度(游離B/P)之比率來測定，例如實施例C所述，且游離腦對游離血漿之比率提供於表C2中。計算化合物的游離腦對游離血漿之比率能夠基於動物模式中的劑量相關暴露來預測在周邊及腦中達成療效所需的有效濃度。該等分布數據與相關聯的藥物動力學數據可一起用於建模及預測在人類患者中達成療效所需的劑量。 因此，在一個實施態樣中，本發明之方法包括用於治療有其需要的個體之MEK相關CNS癌之方法，其包含投予式II化合物或醫藥上可接受的鹽，其中至少一部分的式II化合物穿透BBB，如在適合的動物模式中所證明。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.3。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.35。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.4。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.45。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.5。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.55。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.6。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.65。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.7。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.75。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.8。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.85。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.9。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約0.95。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.0。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.0。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.1。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.2。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.3。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.4。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.5。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.6。在一個實施態樣中，在投予(例如經口或靜脈內投予)個體之後，總藥物的腦/血漿之比率為至少約1.7。應注意穿透BBB之化合物百分比係基於腦相對於血漿的給出之時間段的濃度-時間曲線下面積(AUC 0-t)來計算。因此，百分比表示濃度比率。亦即若化合物之(AUC 0-24h)在腦中為20 ng/mL及在血漿中為80 ng/mL，則穿透BBB之化合物百分比為20%(在腦中的20 ng/mL除以(20 ng/mL+80 ng/mL)之總濃度)(亦即腦對血漿之比率為0.20)。在一個實施態樣中，百分比係基於自t=0 (給藥時間)至最後一個可量化的濃度點之時間段的濃度-時間曲線下面積，亦即(AUC 0- 最後)來計算。 已知經常轉移至腦的癌症攜帶MAPK路徑活化之改變，諸如BRAF突變(包括本文所揭示之BRAF突變)或BRAF融合(包括本文所揭示之BRAF融合)。儘管活化之突變可以不同的程度發生在典型的路徑中，但是該等突變全部皆需要經由促分裂原/細胞外信號調控之激酶(MEK)傳訊以增加增生及存活(Schubbert S, Shannon K, Bollag G.之Nat Rev Cancer. 2007;7:295-308)。已於惡性黑色素瘤、乳突狀甲狀腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌及其轉移性腫瘤，及在原發性腦腫瘤中鑑定出BRAF基因中的突變(Davies H.,等人之Nature 417(6892):949-954, 2002)。例如，已於許多轉移性CNS腫瘤中觀察到BRAF突變(諸如BRAF V600突變)，包括黑色素瘤腦轉移(Flaherty KT等人之Nat Rev Cancer (2012) 12(5):349-61)、結腸直腸癌之腦轉移和非小細胞肺癌之腦轉移(Berghoff, AS, Preusser M.之Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696)、乳突狀甲狀腺癌(Kim, WW等人之J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47:4, 1-6)及卵巢癌(Grisham RN.等人之Cancer, 2013;119:548-554)。 亦於兒科及成人族群的惡性原發性腦腫瘤中觀察到BRAF突變(例如本文所揭示之BRAF突變)及BRAF融合(例如本文所揭示之BRAF融合)，包括第IV級神經膠質瘤，例如神經膠質母細胞瘤和神經膠肉瘤、退行性星形細胞瘤(高級別腫瘤)和WHO第III級退行性神經節神經膠質瘤(Berghoff, AS, Preusser M.之Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696)；Schindler等人之(Acta Neuropathol 121 (3):397-405, 2011)；Behling等人之(Diagn Pathol 11(1):55, 2016)；K.C. Schreck等人之Cancers, 2019, 11, 1262))。 亦於兒科及成人族群的良性原發性腦腫瘤中觀察到BRAF突變(例如本文所揭示之BRAF突變)及BRAF融合(例如本文所揭示之BRAF融合)，例如在WHO第II級星形細胞瘤、WHO第II級多形性黃色星狀細胞瘤(PXA)、多形性黃色星狀細胞瘤伴退行性、毛狀星形細胞瘤(PA)、乳突狀顱咽管瘤、神經節神經膠質瘤、星狀母細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、非典型類畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤、橫紋肌樣腦膜瘤中(Berghoff, AS, Preusser M.之Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696；Schindler等人之(Acta Neuropathol 121(3): 397-405, 2011)；Behling等人之(Diagn Pathol 11(1):55, 2016)；(Behling等人之Diagn Pathol 11(1):55, 2016；Brastianos等人之Nat Genet 46(2):161-165, 2014；Dougherty等人之Neuro Oncol 12(7):621-630, 2010；Lehman等人之Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017；Mordechai等人之Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015；Myung等人之Transl Oncol 5(6):430-436, 2012；Schindler等人之Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011))。 亦於復發性神經母細胞瘤中檢測出BRAF突變( Eleveld, TF等人之Nat Genet 47(8):864-871, 2015)。神經母細胞瘤為周邊神經系統的兒科腫瘤。大多數神經母細胞瘤個體的腫瘤最初對化療法有反應，但很大一部分個體經歷治療抗性復發。 因此，本文亦提供用於治療經診斷或鑑定為患有MEK相關腫瘤(例如本文所揭示之例示性MEK相關腫瘤中任一者)的個體之方法，其包含對個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中個體已經鑑定或診斷為患有具有BRAF融合之BRAF突變的腫瘤，例如經由使用經管制機構核准(例如經FDA核准)之試驗或檢定法以鑑定個體或來自個體之生檢樣品中的BRAF突變或融合，或藉由執行本文所述之檢定法的非限制性實例中任一者。在一個實施態樣中，試驗或檢定法係以套組提供。在一個實施態樣中，檢定法係利用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分裂(break apart) FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS 分析、北方墨點法或基於PCR之擴增(例如RT-PCR和定量性實時RT-PCR)。在一個實施態樣中，檢定法為經管制機構核准之檢定法，例如FDA核准之套組。 在一個實施態樣中，生檢為腫瘤生檢(例如在傳統手術或立體定位穿刺切片，例如以CT或MRI掃描引導之立體定位穿刺切片期間所獲得的腫瘤樣品)。組織生檢方法可用於檢測總腫瘤負荷量及/或BRAF突變及/或BRAF融合。 在一個實施態樣中，BRAF突變或融合可使用液體生檢(不同地稱為流體生檢或流體相生檢)來鑑定。參見例如Karachialiou等人之“Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體生檢方法可用於檢測總腫瘤負荷量及/或BRAF突變。液體生檢可在自個體相對容易獲得的生物學樣品上執行(例如經由簡單的抽血)，且通常比用於檢測腫瘤負荷量及/或BRAF突變的傳統方法更少的侵入性。在一個實施態樣中，液體生檢可用在比傳統方法更早的階段來檢測BRAF突變的存在。在一個實施態樣中，用於液體生檢的生物學樣品可包括CSF、血液、血漿、尿液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗液、膽汁、淋巴液、囊液、糞便、腹水及其組合。在一個實施態樣中，液體生檢可用於檢測循環腫瘤細胞(CTC)。在一個實施態樣中，液體生檢可用於檢測無細胞DNA。在一個實施態樣中，使用液體生檢檢測到的無細胞DNA為自腫瘤細胞衍生之循環腫瘤DNA(ctDNA)。ctDNA之分析(例如使用敏感性檢測技術，諸如但不限於次世代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於檢測鑑定BRAF突變或BRAF融合。 在一個實施態樣中，使用液體生檢所鑑定之BRAF突變或BRAF融合亦存在於癌細胞中，該癌細胞係存在於個體中(例如腫瘤中)。在一個實施態樣中，BRAF突變或融合類型中任一者可使用液體生檢檢測。在一個實施態樣中，經由液體生檢鑑定之基因突變可用於鑑定作為特定治療之候選者的個體。 亦稱為「腫瘤負荷量(tumor load)」之「腫瘤負荷量(tumor burden)」係指分布於全身之腫瘤物質的總量。腫瘤負荷量係指全身(包括淋巴結和骨髓)之癌細胞的總數目或腫瘤的總大小。腫瘤負荷量可以本技術中已知的多種方法測定，諸如藉由在自個體移出之後測量腫瘤尺寸，例如使用測徑器，或在體內時使用造影技術，例如磁振造影(MRI)掃描、電腦斷層掃描(CT)、多檢測器CT(MDCT)、正子發射斷層攝影術(PET)、X射線、超音波或骨掃描。 術語「腫瘤大小」意指可以腫瘤長度及寬度測量之腫瘤的總大小。腫瘤大小可以本技術中已知的多種方法測定，諸如藉由在自個體移出之後測量腫瘤的尺寸，例如使用測徑器，或在體內時使用造影技術，例如MRI掃描、骨掃描、超音波或CT。 在對個體投予治療之後，液體生檢可在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間以多個時間點執行，以測定一或多個臨床相關參數，包括而不限於疾病的進展或治療的功效。例如，第一液體生檢可在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間的第一時間點執行及第二液體生檢可在該等期間的第二時間點執行。在一個實施態樣中，第一時間點可為診斷出個體患有疾病之前的時間點(例如當個體健康時)，及第二時間點可為個體發展出疾病之後的時間點(例如第二時間點可用於診斷患有疾病的個體)。在一個實施態樣中，第一時間點可為診斷出個體患有疾病之前的時間點(例如當個體健康時)，在此之後監測個體，及第二時間點可為監測個體之後的時間點。在一個實施態樣中，第一時間點可為診斷出個體患有疾病之後的時間點，在此之後對個體投予治療，及第二時間點可為投予治療之後的時間點；在此等情況下，第二時間點可用於評定治療功效(例如若在第一時間點檢測到的基因突變之豐度降低或檢測不到)。 式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽可單獨或與一或多種不同形式的治療組合使用以治療患有異常細胞生長(諸如MEK相關腫瘤，例如MEK相關癌症)的個體。 在一個實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種，例如一或多種附加的抗癌療法，例如一或多種獨立地選自手術、放射療法和以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑的治療法組合使用。在一個實施態樣中，以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種，例如一或多種例如獨立地選自手術、放射療法和抗癌劑(例如下文所述之抗癌劑中任一者，其中該抗癌劑不同於式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽)中之一或多者的附加治療法組合治療患有MEK相關癌症的個體與以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽作為單一療法治療相同的個體或相似的個體相比，該組合治療可具有增加的治療功效。當使用組合療法時，且一或多種，例如一、二或三種抗癌療法係獨立地選自一或多種抗癌劑，諸如本文所揭示之抗癌劑中任一者，抗癌劑可以可變的中介時間限制及任何順序與本發明化合物以任何順序及使用不同的給藥時程同時或分開投予。在一個實施態樣中，抗癌劑係在投予本發明化合物之前投予個體。在另一實施態樣中，抗癌劑係在投予本發明化合物之後投予個體。在另一實施態樣中，抗癌劑係與投予本發明化合物的同時投予個體。在一個實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽係與一種附加的抗癌療法組合使用，該抗癌療法為手術、放射療法或以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑。 因此，在一個實施態樣中，本文提供治療患有MEK相關腫瘤(例如本文所述之MEK相關腫瘤中任一者)的個體之方法，其包含對個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽一或多種附加的抗癌療法之組合。在一個實施態樣中，抗癌療法為除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的一或多種抗癌劑。在一個實施態樣中，抗癌療法為除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的一種抗癌劑。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為手術。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為放射療法。 本文亦提供與一或多種，例如一或多種抗癌療法組合使用之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法係獨立地選自一或多種獨立地選自手術、放射療法及/或一或多種以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑的治療法。 本文亦提供與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之一或多種，例如一或多種抗癌療法。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法係獨立地選自一或多種獨立地選自手術、放射療法及/或一或多種以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑的治療法。 本文亦提供與一或多種，例如一或多種附加的抗癌療法組合用於治療MEK相關腫瘤之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。 本文亦提供藉由與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽共同投予而用於治療MEK相關腫瘤之一或多種，例如一或多種附加的抗癌療法。 在用於治療患有MEK相關腫瘤之個體的一個實施態樣中，在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，個體被投予除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的一或多種抗癌療法。在一個實施態樣中，一或多種抗癌療法係選自手術、放射療法和以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑。例如，在一個實施態樣中，在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，有其需要的個體可經歷至少部分的腫瘤切除。在一個實施態樣中，在投予一或多個劑量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，發生以至少部分的腫瘤切除之治療縮減腫瘤大小(例如腫瘤負荷量)。在一個實施態樣中，在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，有其需要的個體可經歷放射療法。在一個實施態樣中，在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，有其需要的個體可經歷除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的一或多種抗癌劑之治療。在一個實施態樣中，個體患有對先前的一或多種治療法為難治或不耐受的癌症。 因此，在一個實施態樣中，本文提供治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法，其包含(i)對該個體投予一或多種，例如一或多種抗癌療法，且(ii)在(i)之後，投予(a)作為單一療法之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽或(b)式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種，例如一或多種附加的抗癌療法之組合。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法獨立地選自手術、放射療法及/或一或多種以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑中之一或多者。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為以相同或不同的作用機制起作用之一或多種抗癌劑。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為以相同或不同的作用機制起作用之一種抗癌劑。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為手術。在一個實施態樣中，附加的抗癌療法為放射療法。 可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之附加抗癌劑的非限制性實例包括除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的附加激酶抑制劑，包括MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2及/或HER3抑制劑、SHP2抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號傳導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向治療劑和免疫靶向劑，包括免疫療法。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為靶向治療劑。如本文所使用之「靶向治療劑」包括、係指藉由干擾致癌及腫瘤生長所需的特異性靶向分子，而非藉由簡單地干擾所有迅速分裂的細胞(例如以傳統的細胞毒性化學療法)來阻斷癌細胞生長之分子，且包括但不限於受體酪胺酸激酶-靶向治療劑、信號傳導路徑抑制劑(例如Ras-Raf-MEK-ERK路徑抑制劑、PI3K-Akt-mTOR-S6K路徑抑制劑(「PI3K抑制劑」))和細胞凋亡路徑調節劑。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為BRAF抑制劑。其他BRAF抑制劑的非限制性實例包括恩考非尼(encorafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、維羅菲尼(vemurafenib)、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)和其醫藥上可接受的鹽、在2020年12月30日以PCT公開案第 WO 2020/261156 A1號公開之國際申請案第 PCT/IB2020/055992號中所揭示之化合物，包括例如選自下列之化合物： N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}丙烷‐1‐磺醯胺； N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；及 N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷‐1‐磺醯胺； 或其醫藥上可接受的鹽 以及在2021年12月16日以PCT公開案第 WO 2021/250521號中所揭示之化合物，包括例如N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-磺醯胺、(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺和N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，BRAF抑制劑係選自恩考非尼或其醫藥上可接受的鹽、 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽和N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，BRAF抑制劑為恩考非尼或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，BRAF抑制劑為 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，BRAF抑制劑為N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 BRAF抑制劑的額外實例為本技術中已知。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為EGFR抑制劑。EGFR抑制劑的非限制性實例包括西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)、奧希替尼(osimertinib)(默來替尼(merelectinib)，Tagrisso®)、埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、萊西單抗(necitumumab)(Portrazza™)、來那替尼(neratinib)(Nerlynx®)、拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb®)、 凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®)、布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®)及在PCT公開案第WO 2019/071351號和第 WO 2017/117680號中所揭示之EGFR抑制劑。EGFR抑制劑的額外實例為本技術中已知。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為SHP2抑制劑。SHP2抑制劑的非限制性實例包括6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡𠯤-2-胺(SHP099)、[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡𠯤-2-基]甲醇(RMC-4550)、RMC-4630、TNO155及WO 2020/081848、WO 2020/201991、 WO 2015/107493、WO 2015/107494、WO 2015/107495和WO 2019/075265中所揭示之化合物。在一個實施態樣中，SHP2抑制劑為WO 2020/201991中所揭示之化合物。在一個實施態樣中，SHP2抑制劑為(S)-1’-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三𠯤-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為PI3K抑制劑。非限制性實施例包括布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719)、沙莫托利昔布(samotolisib) (LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)胺基]乙基]-N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-4H-𠳭烯-6-甲醯胺(AZD8186)、特納昔布(tenalisib)(RP6530)、沃塔昔布(voxtalisib)鹽酸鹽(SAR-245409)、吉達昔布(gedatolisib) (PF-05212384)、帕紐昔布(panulisib)(P-7170)、泰希昔布(taselisib)(GDC-0032)、反式-2-胺基-8-[4-(2-羥乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜維昔布(duvelisib)(ABBV-954)、N2-[4-側氧基-4-[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-2-基)嗎啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁醯基]-L-精胺醯基-甘胺醯基-L-天冬胺醯基-L-絲胺酸乙酸鹽(SF-1126)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-6-(嗎啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(GSK2636771)、艾德斯布(idelalisib)(GS-1101)、烏布昔布(umbralisib)甲苯磺酸鹽(TGR-1202)、皮克昔布(GDC-0941)、考班昔布(copanlisib)鹽酸鹽(BAY 84-1236)、達妥利昔布(dactolisib)(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-胺基-6-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡𠯤-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(嗎啉-4-基)-8,9-二氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、西羅莫司和坦羅莫司(temsirolimus)。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌劑為免疫療法。術語「免疫療法」係指調節免疫系統之藥劑。在一個實施態樣中，免疫療法可增加免疫系統調節劑的表現及/或活性。在一個實施態樣中，免疫療法可降低免疫系統調控劑的表現及/或活性。在一個實施態樣中，免疫療法可募集及/或增強免疫細胞的活性。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之免疫療法為抗體療法(例如單株抗體、共軛的抗體)。在一個實施態樣中，抗體療法為貝伐珠單抗(bevacizumab)(Mvasti™，Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin®)、利妥昔單抗(rituximab)(MabThera™、Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab)(Panorex)、達拉單抗(daratumuab) (Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo™)、奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、派立珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)、迪奴替單抗(dinutiximab)(Unituxin®)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva®)、曲美木單抗(tremelimumab) (CP-675,206)、雷莫盧單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼單抗(Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (Empliciti™)、萊西單抗(Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab)(UC-961)、伊貝莫單抗(ibritumomab) (Zevalin®)、伊薩妥單抗(isatuximab) (SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008)、利瑞魯單抗(lirilumab)(INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)(AV-299)、德諾單抗(denosumab) (Xgeva®)、加尼妥單抗(ganitumab)、優瑞魯單抗(urelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、布林莫單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一個實施態樣中，免疫療法包括一或多種，例如一或兩種免疫檢查點抑制劑。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一個實施態樣中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab)(Yervoy®)或曲美木單抗(CP-675,206)。在一個實施態樣中，PD-1抑制劑為派立珠單抗(Keytruda®)、納武單抗(nivolumab)(Opdivo®)和薩善利單抗(sasanlimab)(RN888)。在一個實施態樣中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)(Tecentriq®)或德瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi™)。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌療法為放射療法。放射療法的非限制性實例包括外部輻射束療法(例如使用仟伏X射線或百萬伏X射線之外部輻射束療法)或內部放射療法。內部放射療法(亦稱為近接療法)可包括使用例如低劑量內部放射療法或高劑量內部放射療法。低劑量內部放射療法包括例如將放射性小顆粒插入或接近個體的癌組織。高劑量內部放射療法包括例如將薄管(例如導管)或植入物插入或接近個體的癌組織，且使用輻射機遞送高劑量輻射至薄管或植入物中。在患有癌症的個體上執行放射療法之方法為本技術中已知。在其中腫瘤為CNS腫瘤的實施態樣中，放射療法可包括全腦放射療法(WBRT)或立體定位放射手術(SRS)，諸如Cyberknife®、XKnife®、Gamma knife®或ExacTrac®。 在一個實施態樣中，可根據本文所述之組合治療法中任一者與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽組合使用之抗癌療法為手術。手術的非限制性實例包括例如開放性手術或微創手術。手術可包括例如至少部分的腫瘤切除、移除整個腫瘤、腫瘤減積(debulking)或移除在個體中引起疼痛或壓力的腫瘤。在患有癌症的個體上執行開放性手術及微創手術之方法為本技術中已知。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關腫瘤(例如本文所述之MEK相關腫瘤中任一者)之方法，其包含對有其需要的個體以任何順序一起或分開投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及BRAF抑制劑(例如本文所揭示之BRAF抑制劑中任一者)。在一個實施態樣中，式I化合物為選自實施例1至69之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關腫瘤(例如本文所述之MEK相關腫瘤中任一者)之方法，其包含對有其需要的個體以任何順序一起或分開投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及EGFR抑制劑(例如本文所揭示之EGFR抑制劑中任一者)。在一個實施態樣中，式I化合物為選自實施例1至69中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關腫瘤(例如本文所述之MEK相關腫瘤中任一者)之方法，其包含對有其需要的個體以任何順序一起或分開投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及SHP2抑制劑(例如本文所揭示之SHP2抑制劑中任一者)。在一個實施態樣中，式I化合物為選自實施例1至69中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關腫瘤(例如本文所述之MEK相關腫瘤中任一者)之方法，其包含對有其需要的個體以任何順序一起或分開投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑)。在一個實施態樣中，式I化合物為選自實施例1至69中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 本文亦提供用於治療有其需要的個體之MEK相關腫瘤之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及(b)至少一種附加抗癌劑(例如本文所述或本技術中已知的例示性附加抗癌劑中任一者)，其中式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種，例如一或多種附加抗癌劑係分開調配而用於同時或分開治療腫瘤，其中式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽的量及附加抗癌劑的量一起有效治療腫瘤；(ii)使用此組合製備用於治療腫瘤之藥劑；及(iii)包含此組合之商業包裝或產品，作為同時、分開或依序使用之組合製劑；及治療有其需要的個體的腫瘤之方法。 如本文所使用之術語「醫藥組合」係指活性成分的非固定組合。術語「非固定組合」意指式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種，例如一或多種附加抗癌劑調配成分開的組成物或劑量，使得彼等可以可變的中介時間限制及任何順序同時或分開投予有其需要的個體，其中此投予在個體體內提供有效水平的二或更多種化合物。該等亦應用於雞尾酒療法，例如投予三或更多種活性成分。同樣地，當述及式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗癌劑組合使用時，術語「組合」係指非固定組合。 因此，本文亦提供治療MEK相關腫瘤之方法，其包含對有其需要的個體投予用於治療該腫瘤之醫藥組合，該組合包含同時、分開或依序用於治療腫瘤之(a)式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽及(b)一或多種，例如一或多種附加抗癌劑，其中式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽的量及附加抗癌劑的量一起有效治療腫瘤。 在一個實施態樣中，本文提供治療MEK相關腫瘤(例如良性、惡性或轉移性腫瘤)之方法，其包含對有其需要的個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中在投予該式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，個體未已接受過以抗癌療法治療，其中抗癌療法係選自一或多種，例如一或多種獨立地選自手術、放射療法和以相同或不同的作用機制起作用之抗癌劑的抗癌療法。在一個實施態樣中，在投予該式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，個體未曾以抗癌劑治療。在一個實施態樣中，在投予該式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，個體未曾以手術治療。在一個實施態樣中，在投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前，個體未曾以放射療法治療。 在一個實施態樣中，本文提供治療患有MEK相關腫瘤(例如良性、惡性或轉移性腫瘤)的個體之方法，其包含投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中個體已以預先療法或標準療法治療(例如以除了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及/或放射療法及/或手術以外的一或多種抗癌劑治療)，其中MEK相關腫瘤成為該預先療法難治的或不耐受的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺、(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以BRAF抑制劑及MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))，及MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼(binimetinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法美替尼(refametinib)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)，及MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼和考比替尼)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以恩考非尼及畢尼替尼治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以達拉菲尼及曲美替尼治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以維羅菲尼及考比替尼治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗旱派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以一或多種，例如一或兩種PI3K抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種，例如一或兩種選自下列的PI3K抑制劑治療：布帕昔布(BKM120)、艾培昔布(BYL719)、沙莫托利昔布(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)胺基]乙基]-N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-4H-𠳭烯-6-甲醯胺(AZD8186)、特納昔布(RP6530)、沃塔昔布鹽酸鹽(SAR-245409)、吉達昔布(PF-05212384)、帕紐昔布(P-7170)、泰希昔布(GDC-0032)、反式-2-胺基-8-[4-(2-羥乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜維昔布(ABBV-954)、N2-[4-側氧基-4-[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-2-基)嗎啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁醯基]-L-精胺醯基-甘胺醯基-L-天冬胺醯基-L-絲胺酸乙酸鹽(SF-1126)、皮克昔布(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-6-(嗎啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(GSK2636771)、艾德斯布(GS-1101)、烏布昔布甲苯磺酸鹽(TGR-1202)、皮克昔布(GDC-0941)、考班昔布鹽酸鹽(BAY 84-1236)、達妥利昔布(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-胺基-6-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡𠯤-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(嗎啉-4-基)-8,9-二氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)、依維莫司、雷帕黴素、哌立福新、西羅莫司和坦羅莫司。在一個實施態樣中，個體已於先前以單獨或組合的布帕昔布或艾培昔布治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤 (例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以BRAF抑制劑及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))，及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗旱派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以BRAF抑制劑、MEK抑制劑及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))、MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))，及一或檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)、MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼和考比替尼)、及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗和派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性黑色素瘤(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性黑色素瘤)的個體已接受過以一或多種，例如一或兩種烷化劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以烷化劑(其係選自替莫唑胺(temozolomide)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)和卡莫司汀(carmustine))治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以替莫唑胺治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性結腸直腸癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性結腸直腸癌)的個體已接受過以MEK抑制劑及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))及一或檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼和考比替尼)及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗和派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以MEK抑制劑(其為畢尼替尼)、及檢查點抑制劑(其為納武單抗、伊匹單抗或派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性結腸直腸癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性結腸直腸癌)的個體已接受過以一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種，例如一或兩種獨立地選自伊匹單抗、納武單抗、派立珠單抗和薩善利單抗之檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，具有轉移性結腸直腸癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之突變的轉移性結腸直腸癌)的個體已接受過以一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，個體已接受過以奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、FOLFOXIRI(奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI (醛葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他濱(capecitabine)和奧沙利鉑)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性結腸直腸癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性結腸直腸癌)的個體已接受過以EGFR抑制劑、BRAF抑制劑及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，患有轉移性結腸直腸癌的個體已於先前以EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、埃羅替尼、吉非替尼、萊西單抗、來那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼)、BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))、及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗和帕尼單抗)、BRAF抑制劑(其為維羅菲尼)、及細胞毒性化學治療劑(其為伊立替康)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性結腸直腸癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性結腸直腸癌)的個體已接受過以EGFR抑制劑及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、埃羅替尼、吉非替尼、萊西單抗、來那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼)及一或多種化學治療劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗和帕尼單抗)及細胞毒性化學治療劑(其為伊立替康或FOLFIRI(醛葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康))治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性非小細胞肺癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性非小細胞肺癌)的個體已接受過以一或多種，例如一或兩種EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種，例如一或兩種EGFR抑制劑(其係獨立地選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、埃羅替尼、吉非替尼、萊西單抗、來那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以埃羅替尼治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以吉非替尼治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以治療埃羅替尼和吉非替尼治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性非小細胞肺癌(例如具有BRAF突變之轉移性非小細胞肺癌)的個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))、MEK抑制劑(其係選自(畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))及EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、埃羅替尼、吉非替尼、萊西單抗、來那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼)治療。在一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自維羅菲尼、達拉菲尼和恩考非尼)及EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗和帕尼單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，患有轉移性甲狀腺癌(例如具有BRAF V600突變或BRAF融合之轉移性甲狀腺癌)的個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))、MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))、及EGFR抑制劑(其係選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、埃羅替尼、吉非替尼、萊西單抗、來那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼)治療。在一個實施態樣中，在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前，個體已於先前以選自維羅菲尼、達拉菲尼和恩考非尼之BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，個體在該預先治療期間發展出腦轉移。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有LMD，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以BRAF抑制劑及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗和派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有LMD，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以BRAF抑制劑、MEK抑制劑及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))、MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))、及檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)、MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼和考比替尼)、及一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗和派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有LMD，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(例如本文所揭示之檢查點抑制劑中任一者，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種，例如一或兩種檢查點抑制劑(其係獨立地選自伊匹單抗、納武單抗和派立珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以手術治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以放射療法(例如全腦放射療法或立體定位放射手術)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以一或多種獨立地選自順鉑(cisplatin)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)和紫杉醇之細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以鳥胺酸去羧酶抑制劑(其為依氟鳥胺酸(eflornithine)(呈消旋物或D或L鏡像異構物)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以烷化劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以選自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀之烷化劑治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以烷化劑及鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以烷化劑(其係選自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀)及鳥胺酸去羧酶抑制劑(其為依氟鳥胺酸(呈消旋物或D或L鏡像異構物))治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以放射療法(例如全腦放射療法或立體定位放射手術)及烷化劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以放射療法(例如全腦放射療法或立體定位放射手術)及烷化劑(其係選自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以抗體療法治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以抗體療法(其為貝伐珠單抗)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以手術及放射療法治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以手術、放射療法及烷化劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以手術、放射療法(例如全腦放射療法或立體定位放射手術)及烷化劑(其係選自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式II化合物或其醫藥上可接受的鹽之前已於先前以BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、維羅菲尼、達拉菲尼、恩考非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或多晶形物或式II或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或多晶形物治療之前已於先前以BRAF抑制劑及MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、維羅菲尼、達拉菲尼、恩考非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))及MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、皮馬瑟替、瑞法美替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733))治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)及MEK抑制劑(其係選自畢尼替尼、曲美替尼和考比替尼)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。在一個實施態樣中，神經膠質瘤為第2級、第3級或第4級神經膠質瘤。 在本文所揭示用於治療患有MEK相關腫瘤的個體之方法的一個實施態樣中，個體患有MEK相關腦幹神經節神經膠質瘤，且在以式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、式II化合物或其醫藥上可接受的鹽治療之前已於先前以BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼、維羅菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394))治療。在一個實施態樣中，個體已於先前以BRAF抑制劑(其係選自恩考非尼、達拉菲尼和維羅菲尼)治療。在一個實施態樣中，個體成為該預先治療難治的。 儘管腫瘤形成之遺傳基礎可能在介於不同的癌症類型之間改變，但是所有實性腫瘤類型之轉移所需的細胞及分子機制似乎皆相似。在轉移性級聯期間，癌細胞喪失生長抑制反應、經歷黏附性改變且產生可降解細胞外基質組分的酵素。這導致腫瘤細胞自原始腫瘤脫離、通過新形成的血管分布浸潤至循環中、遷移及腫瘤細胞在彼等可能形成群落之有利的遠端位點上外滲。許多基因已被鑑定為轉移的啟動子或抑制子。 因此，本文亦提供用於治療、抑制、預防、協助預防或降低有其需要的個體之BRAF相關癌症轉移之方法，該方法包含對個體投予治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或式II化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽係與一或多種獨立地選自手術(例如至少部分的腫瘤切除)、放射療法和抗癌劑之抗癌療法組合使用。 如本文所使用之術語「治療轉移」意指減少一或多種轉移的大小、進展及/或進一步擴散。 如本文所使用之術語「抑制轉移」意指減少一或多種轉移的出現(或復發)、預防一或多種轉移的出現(或復發)或減少一或多種轉移的擴散。 在一個實施態樣中，根據本文所揭示之方法中任一者治療之個體可根據本技術中已知的一或多種標準的反應評定準則評定，包括RECIST(在實性腫瘤中的反應評估準則，例如RECIST 1.0版、RECIST 1.1版和修改的RECIST 1.1(mRECIST 1.1))、RANO-BM (在神經腫瘤學腦轉移中的反應評定)、Macdonald、RANO-LMD和NANO(在神經腫瘤學中的神經評定)。在該準則中任一者的一個實施態樣中，腫瘤係以造影研究(例如MRI、CT、MDCT或PET)評定。在一個實施態樣中，治療反應係依照RECIST 1.1版來評定，其中：完全反應(CR)經定義為所有的腫瘤病灶完全消失；部分反應(PR)經定義為腫瘤測量值的總和減少至少30%；進行性疾病(PD)經定義為腫瘤測量值的總和增加至少20%(其中新病灶的發展或非目標病灶的實質進展亦定義為PD)，其中自基線增加至少5 mm經評估為PD；及穩定的疾病(SD)經定義為既未充分縮小至合乎PR的條件，亦未充分增加至合乎PD的條件，取治療時最小的總直徑作為參考值。在一個實施態樣中，評定包括顱內反應(依照修改的RECIST，使用經釓增強之MRI評定)、顱外反應、整體反應率(global response rate)、疾病控制率(DCR)、反應的持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)。 如本文所使用之藥物、化合物或醫藥組成物的「有效劑量」或「有效量」為足以影響疾病、其併發症及在疾病發展期間呈現的中間病理學表型之任何一或多種有益或希望的包括生化學、組織學及/或行為症狀的量。用於治療用途之「治療有效量」係指使治療之疾患的症狀中之一或多者減輕至一定程度的所投予之化合物的量。關於癌症的治療，治療有效量係指具有以下效果的量：(1)縮減腫瘤大小，(2)抑制(亦即減緩至一定程度，較佳為停止)腫瘤轉移，(3)抑制腫瘤生長或腫瘤侵襲至一定程度(亦即減緩至一定程度，較佳為停止)，(4)減輕一或多個與癌症相關聯的體徵或症狀至一定程度(或較佳為消除)，(5)減少治療疾病所需的其他藥劑之劑量，及/或(6)增強另一藥劑的效果，及/或(7)延遲患者的疾病進展。 有效劑量可以一或多次投予方式投予。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如臨床背景中所理解，藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量可與或可不與另一藥物、化合物或醫藥組合物一起達成。 「醫藥組成物」係指作為活性成分的本發明化合物中之一或多者或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥與至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑之混合物。在一個實施態樣中，醫藥組成物包含二或更多種醫藥上可接受的載劑及/或賦形劑。 在一個實施態樣中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組成物。在一個實施態樣中，醫藥組成物包含二或更多種醫藥上可接受的載劑及/或賦形劑。 因此，在一個實施態樣中，本發明提供用於治療有其需要的個體之異常細胞生長之醫藥組成物，該醫藥組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑。 如本文所使用之「醫藥上可接受的載劑」係指對有機體不引起顯著的刺激且不消除所投予之化合物的生物學活性及性質之載劑或稀釋劑。 醫藥上可接受的載劑可包含任何常規的醫藥載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑的選擇很大的程度取決於下列因素：諸如特別的投予模式、載劑或賦形劑對溶解度和穩定性的效應及劑型的本質。 適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。若要求時，醫藥組成物可含有附加成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及類似者。 本文使用術語「賦形劑」說明除了本發明化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇很大的程度取決於下列因素：諸如投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的效應及劑型的本質。 如本文所使用之「賦形劑」包括生理上可相容的任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、載劑、稀釋劑及類似者。賦形劑的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及類似者中之一或多者，以及其組合，且可包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(諸如甘露醇或山梨醇)於組成物中。賦形劑的實例亦包括各種有機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。若要求時，醫藥組成物可含有附加的賦形劑，諸如調味劑、黏合劑(binder)/黏合劑(binding agent)、潤滑劑、崩解劑、甜味劑或調味劑、著色物質或染料及類似者。例如，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)的錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸和特定的複合矽酸鹽)及黏合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起用於經口投予。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。因此，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)的錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸和特定的複合矽酸鹽)及黏合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起用於經口投予。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，出於製錠目的而常使用潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。類似型式的固體組成物亦可有用於軟及硬填充式明膠膠囊中。材料的非限制性實例因此包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當希望以水性懸浮液或酏劑經口投予時，其中的活性化合物可與下列者組合：各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及(若要求時)乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)。 賦形劑的實例亦包括醫藥上可接受的物質，諸如濕潤劑或少量的輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、保存劑或緩衝劑，其增強化合物的擱置壽命或有效性。 醫藥組成物可呈例如適合於經口投予的錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放型調配物、溶液懸浮液、液體溶液(例如可注射或可輸液溶液)形式，適合於腸胃外注射的無菌溶液、懸浮液或乳液形式，適合於局部投予的軟膏或乳膏、粉劑、脂質體和栓劑(例如用於直腸投予的栓劑)形式。例示性腸胃外投予形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如水性丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液或懸浮液。若要求時，可將此等劑型適當地緩衝。劑型係取決於意欲的投予模式及治療應用而定。 醫藥組成物可呈適合於單一投予精確劑量的單位劑型。 本發明化合物可經口投予。經口投予可包含吞嚥，使得化合物進入胃腸道中，或可使用頰內或舌下投予，藉此使化合物自嘴巴直接進入血流中。適合於經口投予之調配物包括固體調配物(諸如錠劑)、含有微粒的膠囊、液體、粉劑、菱形錠(包括充液式)、咀嚼劑、多和奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜附著劑)、卵狀劑、噴霧劑及液體調配物。此等膠囊或錠劑可包含控制釋放型調配物。在膠囊、錠劑及藥丸的例子中，劑型亦可包含緩衝劑或可以腸溶性包膜製備。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此等調配物可用作為軟或硬膠囊中的填充劑且通常包括載劑或佐劑，例如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)或芳香劑中之一或多者，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由重組例如來自小藥囊的固體來製備。 本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如那些在Liang和Chen之(2001) Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 986中所述，將其揭示內容以其整體併入本文以供參考。 關於錠劑劑型，藥物可取決於劑量而構成劑型的1 wt%至80 wt%，更典型為劑型的5 wt%至60 wt%。除了藥物以外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和海藻酸鈉。崩解劑通常構成劑型的1 wt%至25 wt%，較佳為5 wt%至20 wt%。通常使用黏合劑賦予錠劑調配物之黏結特性。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然膠和合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及類似者)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。錠劑亦可視需要地包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑的量通常為錠劑的0.2 wt%至5 wt%，及助滑劑的量通常為錠劑的0.2 wt%至1 wt%。錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以錠劑的0.25 wt%至10 wt%的量存在，較佳為0.5 wt%至3 wt%。其他的常規成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、保存劑及味覺掩蔽劑。可將錠劑摻合物直接或以滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物的一部分可另一選擇地在製錠之前經濕式、乾式或熔融造粒、熔融凍凝或擠壓。最後的調配物可包括一或多層且可包膜或未包膜；或膠囊化。用於經口投予之固體調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。 用於經口投予之組成物可以含有0.01、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0或100毫克之活性成分的錠劑或膠囊形式提供，對患者進行症狀性劑量調整。藥劑通常含有約0.01 mg至約100 mg之活性成分。在另一實施態樣中，藥劑含有約0.01至0.25 mg之活性成分。在另一實施態樣中，藥劑含有約0.25、0.5、1.0、5.0、15或25 mg之活性成分。 本發明化合物亦可直接投予血流中、肌肉中或內臟器官中。適合於腸胃外投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、椎管內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。適合於腸胃外投予之器材包括針(包括微型針)注射器、無針注射器和輸液技術。可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑、濕潤劑或懸浮劑中之一或多者調配。腸胃外調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳為3至9之pH)，但對一些應用而言，該調配物可能更適合調配成無菌非水性溶液或與適合的媒劑(諸無菌的無熱源水)一起使用的乾燥形式。在無菌條件下製備腸胃外調配物(例如藉由冷凍乾燥)可使用那些熟習本技術領域者熟知的標準醫藥技術輕易地完成。在製備腸胃外溶液所使用之本發明化合物的溶解度可使用適當的調配技術來增加，諸如併入溶解增強劑。 用於腸胃外投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。因此，本發明化合物可調配成以植入式儲庫投予之固體、半固體或觸變性液體，以提供經修飾釋放之活性化合物。此等調配物的實例包括塗藥支架和PGLA微球。 本發明化合物亦可經局部投予皮膚或黏膜上，亦即經皮膚或透皮(諸如經由透皮貼劑或電離子透入器材)、眼內投予或鼻內或吸入給藥。局部調配物可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域吸收或穿透之化合物。當本發明化合物以透皮器材投予時，投予係使用貯器和多孔膜類型的貼劑或固體基質種類的貼劑來完成。出此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼劑、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液態礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑。其他的局部投予方式包括以電穿孔、電離子透入、超音波透入、超音波導入和微型針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射遞送。 適合於局部投予睛眼之調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合的賦形劑中。適合於經眼或耳投予之典型的調配物可為經pH調整之等滲性無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於經眼及耳投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(亦即可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(例如聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如泡囊體(niosome)或脂質體。聚合物(諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異元多醣聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))可與保存劑(諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride))一起併入。此等調配物亦可藉由電離子透入法遞送。 用於局部投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。 本發明化合物亦可經鼻內或吸入投予，通常呈來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨、以例如與乳糖乾燥摻合之混合物或以例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合型組分粒子)，或呈來自使用或不使用適合的推噴劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之施壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力產生細霧之霧化器)或氣霧器的氣溶膠噴霧形式。用於鼻內的粉劑可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。施壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、水性乙醇或適合於活性物分散、溶解或延長釋放之替代劑、作為溶劑的推噴劑及視需要的界面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。在使用乾粉或懸浮液調配物之前，可將藥產物微粉化至適合以吸入遞送的大小(通常小於5微米)。這可藉由形成奈米粒子之任何適當的粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)、高壓均質化或噴霧乾燥來達成。 用在吸入器或吹藥器中的膠囊(例如以明膠或HPMC製成)、泡殼及藥筒可經調配以含有本發明化合物、適合的粉末基底(諸如乳糖或澱粉)及性能修飾劑(諸如I白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水物或呈乳糖單水合物形式，以後者較佳。其他適合的賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。 可將適合的調味劑(諸如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至意欲吸入/鼻內投予的那些本發明調配物中。 本發明化合物可經直腸或陰道投予，例如呈栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底，但可在適當時使用各種替代物。 用於直腸/陰道投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。 本發明化合物亦可直接投予眼或耳，通常呈經pH調整之等滲性無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於經眼及耳投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(例如聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如泡囊體或脂質體。聚合物(諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異元多醣聚合物(例如結蘭膠)可與保存劑(諸如羥基氯苯胺)一起併入。此等調配物亦可藉由電離子透入法遞送。 用於眼/耳投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。 亦可使用在醫藥技術中已知的其他賦形劑及投予模式。本發明之醫藥組成物可以熟知的藥學技術中任一者(諸如有效的調配及投予程序)製備。上述關於有效的調配及投予程序的考量為本技術中所熟知且說明於標準教科書中。藥物的調配於例如Hoover, John E.之Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980及Kibbe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999。 適合的賦形劑以所使用的劑量及濃度對個體為無毒的，且可包含下列中之一或多者：1)緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他的有機酸；2)鹽，諸如氯化鈉；3)抗氧化劑，諸如抗壞血酸或甲硫胺酸；4)保存劑，諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨、氯化六烴季銨、羥基氯苯胺、氯化本索寧(benzethonium chloride)、酚、丁醇或苯甲醇；5)對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚；6)低分子量多肽(少於約10個殘基)；7)蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；8)親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；9)胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；10)單醣、雙醣或其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；11)螯合劑，諸如EDTA；12)糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；13)成鹽相對離子，諸如鈉、金屬複合物(例如Zn-蛋白複合物)；或14)非離子性界面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(poloxamer)或聚乙二醇(PEG)。 含有本發明化合物之脂質體可以本技術中已知的方法製備(參見例如Chang, H.I.; Yeh, M.K.之Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy; Int J Nanomedicine 2012; 7; 49-60)。特別有用的脂質體可以包含磷脂醯膽鹼、膽固醇和經PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組成物之反相蒸發方法產生。脂質體可通過限定孔徑的過濾器擠壓以產出具有所欲直徑之脂質體。 本發明化合物亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別呈膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子和奈米膠囊)或粗滴乳液的羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此等技術揭示於Remington之The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)中。 可使用持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合的實例包括含有本發明化合物的固體疏水性聚合物之半透性基質，該基質係呈成形物件的形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放型基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與7-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥乙酸共聚物(諸如那些在儲庫懸浮液(由乳酸-羥乙酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所組成之可注射微球)之乙酸柳菩林中所使用者)、蔗糖乙酸異丁酸酯和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。 用於靜脈內投予之調配物必須為無菌。這係藉由例如通過無菌過濾薄膜過濾而輕易地達到。通常將本發明化合物放入具有無菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射針可刺穿的塞子之靜脈內溶液袋或小瓶。 適合的乳液可使用市場上可取得的下列脂肪乳液製備：諸如包含大豆油之脂質乳液、用於靜脈內投予之脂肪乳液(例如包含在水中的紅花子油、大豆油、卵磷脂和甘油)、含有豆油和中鏈三酸甘油酯之乳液及棉籽油之脂質乳液。可將活性成分溶解在預混合之乳液組成物中，或另一選擇地可將其溶解在油中(例如大豆油、紅花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成乳液。應認知可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)以調整乳液的滲壓性。適合的乳液通常含有至多20%之油，例如介於5與20%之間。脂肪乳液可包含介於0.1與1.0 μm之間，特別為介於0.1與0.5 μm之間的脂肪滴，且具有5.5至8.0之範圍的pH。 例如，乳液組成物可藉由將本發明化合物與包含大豆油或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油和水)之脂質乳液混合來製備。 藥產物中間物(DPI)為經部分加工之材料，其在成為原料藥(bulk drug product)之前必須經過進一步的加工步驟。本發明化合物可調配成含有比晶形更高的自由能形式之活性成分的藥產物中間物DPI。使用DPI的一個原因為改進經口吸收特徵，由於低溶解度、緩慢溶解、通過鄰近上皮細胞的黏液層之改進的質量轉運，且在一些情況下由於生物學屏障(諸如代謝和轉運蛋白)的限制。其他原因可包括改進的固態穩定性和下游可製造性。在一個實施態樣中，藥產物中間物含有經分離且穩定的非晶態之本發明化合物(例如非晶形固態分散體(ASD))。有許多本技術已知用於製造ASD之技術，其生產適合於整合至原料藥中的材料，例如經噴霧乾燥之分散體(SDD)、熔融擠出物(通常稱為HME)、共沉澱物、非晶形藥物奈米粒子和奈米吸附物。在一個實施態樣中，非晶形固態分散體包含本發明化合物及聚合物賦形劑。其他賦形劑以及該賦形劑及本發明化合物的濃度為本技術中所熟知且說明於標準教科書中。參見例如Navnit Shah等人之“Amorphous Solid Dispersions Theory and Practice”。 在另一態樣中，本發明提供用作為藥劑，特別為用於治療異常細胞生長之藥劑的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。 在又另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的異常細胞生長，例如腫瘤，例如個體的MEK相關腫瘤。 在又另一態樣中，本發明提供用於治療異常細胞生長(例如腫瘤，例如MEK相關腫瘤)的根據本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 本發明化合物之投予可以能夠遞送化合物至作用位點之任何方法實現。該等方法包括經口途徑、十二指腸途徑、腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸液)、局部和直腸投予。 可調整劑量方案以提供最適化所欲反應。例如，可投予單一快速推注，可隨時間投予數個分次劑量，或劑量可依治療情況的迫切性之指示而依比例減少或增加。為了容易投予及劑量一致性，尤其有利於調配呈單位劑型之腸胃外組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合作為用於欲治療之哺乳動物個體的單一劑量之物理分立單位；各單位含有預定量之活性化合物，其經計算與所需之醫藥載劑結合以產生所欲治療效果。本發明之單位劑型的規格可依下列者規定且直接取決於下列者：(a)所投予之化合物的獨特特徵及欲達成之特定的治療或預防效果，及(b)在化合此活性化合物以治療個體的敏感性之技術中固有的限制。 因此，熟習的技術員係基於本文所提供的揭示內容而認知劑量及給藥方案係依照治療技術中熟知的方法調整。亦即可輕易地確立最大耐受劑量且亦可確定提供患者可檢測的治療效益之有效劑量，同樣可確定投予各藥劑以提供患者可檢測的治療效益之時間需求。因此，雖然本文例示特定的劑量及投予方案，但是該等實例不以任何方式限制可提供患者以實施本發明之劑量及投予方案。 應注意劑量值可隨欲減輕之病症的類型及嚴重性而改變，且可包括單一或多次劑量。應進一步理解用於任何特定個體的特殊劑量方案應根據個體需求及管理或監督組成物投予之人的專業判斷而隨時間調整，且本文所提出之劑量範圍僅為例示且不意欲限制所主張之組成物的範圍或實施。例如，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數調整，該參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗室數值。因此，本發明包含由熟習的技術員確定之同一患者的劑量增量。確定用於投予化學治療劑之適當的劑量及給藥方案為相關技術中所熟知，且一經提供本文所揭示之教導，熟習的技術員便理解所包含的該確定方式。在一個實施態樣中，呈單一或分次劑量的有效劑量通常係在約0.001至約100 mg/公斤體重/天之範圍內，且時常為約0.01至約35 mg/kg/天。對70公斤的人類而言，此劑量可總計約0.07 mg/天至約7000 mg/天，更常為約10 mg/天至約1000 mg/天。該劑量有時為約10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、800、900或1000 mg/天。該劑量有時為約10 mg/天至約1000 mg/天、約10 mg/天至約750 mg/天、約10 mg/天至約600 mg/天、約10 mg/天至約300 mg/天、約10 mg/天至約150 mg/天、約20 mg/天至約750 mg/天、約20 mg/天至約600 mg/天、約20 mg/天至約300 mg/天、約20 mg/天至約150 mg/天、約50 mg/天至約750 mg/天、約50 mg/天至約600 mg/天、約50 mg/天至約300 mg/天、約50 mg/天至約150 mg/天、約75 mg/天至約750 mg/天、約75 mg/天至約600 mg/天、約75 mg/天至約300 mg/天、或約75 mg/天至約150 mg/天。在一些情況下，低於前述範圍的下限之劑量值可能更適當，而在其他例子中，仍可使用更大的劑量而不引起任何有害的副作用，其中此更大的劑量通常分成數個較小劑量於一天內投予。在一個實施態樣中，個體被投予約50 mg/天。 由於可能希望投予活性化合物之組合，例如出於治療特定的疾病或病症之目的，在本發明之範圍內可使二或更多種醫藥組成物(其中至少一者含有依照本發明之化合物)合宜地組合成適合於共同投予組成物的套組形式。因此，本發明之套組包括二或更多種單獨的醫藥組成物(其中至少一者含有本發明化合物)及分開保留該組成物的器具，諸如容器、分次瓶或分次箔包。此種套組的實例為用於包裝錠劑、膠囊及類似者之常見的泡殼包裝。 本發明之套組特別適合於投予不同的劑型(例如經口和腸胃外)、以不同的劑量間隔投予單獨的組成物、或單獨的組成物彼此相對滴定。為了協助遵守醫囑，套組通常包括投予指示且可具備有記憶輔助工具。在一些實施態樣中，套組包括化合物或其醫藥組成物及診斷劑。在另一實施態樣中，套組包括化合物或其醫藥組成物及一或多種治療劑，諸如BRAF抑制劑，例如選自下列之BRAF抑制劑：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}丙烷‐1‐磺醯胺；N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷‐1‐磺醯胺；N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-磺醯胺；(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺；和N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。 下列流程及書面說明提供關於製備本發明化合物的一般細節。 本發明化合物可以本技術已知用於製備類似結構之化合物的任何方法製備。本發明化合物可特別以參考緊接的流程所述之程序或以實施例中所述之特定方法或與任一者類似的方法來製備。 技術人員應認知在緊接的流程中提出之實驗條件為適合於實現所示之轉變的條件例證，且可能需要或希望改變用於製備式I化合物和落在式I內的化合物(例如式II化合物)及類似者之精確條件。 另外，技術人員應認知可能需要或希望在合成本發明化合物的任何階段保護一或多個敏感基團以防止不希望的副反應。可能特別需要或希望保護胺基或醇基團。在製備本發明化合物時所使用的保護基(PG)可以常規方式使用。參見例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts之第三版‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’ (John Wiley and Sons, 1999)，特別在章節7(“Protection for the Amino Group”)及2(“Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols”)中所述者，將其併入本文以供參考，其亦說明移除此等基團之方法。 流程1說明用於製備化合物8之通用方法，該化合物8為其中R 1為H，R 2為H，R 3為C3-C6環烷基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。市售的2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸(化合物1)可在以(三甲基矽基)重氮甲烷處理之後轉化成酯類似物2。化合物2可在以N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理之後轉化成二甲基胺基乙烯基中間物化合物3。化合物3可在以適合的酸(諸如氫氯酸)在適合的溶劑(諸如醚)中處理之後轉化成醛中間物化合物4。化合物4之環化可藉由以具有式R 3NH 2(其中R 3為C3-C6環烷基)之試劑在還原劑(例如氰基硼氫化鈉)存在下，在適合的溶劑(諸如甲醇)中處理化合物4而達成，以提供化合物5。化合物5可在以三甲基碘矽烷在適合的溶劑(諸如乙腈)中處理之後轉化成化合物6。化合物6可藉由以碘甲烷在適合的鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)存在下，在適合的溶劑(諸如THF)存在下處理而甲基化，以提供化合物7。化合物7可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide))存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物8。 流程2說明用於製備化合物17之通用方法，該化合物17為其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基- ，且R 4係如式I所定義之式I化合物。市售的4-溴-2,6-二氯吡啶可以試劑(諸如二異丙胺鋰)鋰化且以二氧化碳捕獲，以供給羧酸10。化合物10可藉由在水性鹼(諸如4M氫氧化鈉)中回流而轉化成化合物11。化合物11可藉由以碘甲烷在適合的鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)存在下，在適合的溶劑(諸如DMF)存在下處理而甲基化，以提供化合物12。化合物12可經由與(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(化合物(i))使用觸媒(諸如甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II))及鹼性鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，例如水性碳酸鉀)在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中之鈴木(Suzuki)反應而轉化成乙烯基醚中間物13。化合物13可在以式R 3a-NH 2HCl(其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑處理之後，使用三乙胺和HCl且在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中加熱而經歷肟(oximine)形成，以提供化合物14。化合物14可使用適當的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)在適合的溶劑(諸如異丙醇)中還原成烷氧胺中間物15。化合物15可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代且同時環化，若化合物16含有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件，諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-之化合物17。 流程3說明用於製備化合物20之通用方法，該化合物20為其中R 1為H，R 2為CH 3-，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且R 4係如式I所定義之式I化合物。如流程2所述製備之化合物15 (其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且P 1為醇保護基(諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)，且其中R 4係如式I所定義)可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後環化，以提供化合物16。化合物16可使用n-碘琥珀醯亞胺及對甲苯磺酸在適合的溶劑(諸如1:1之MeOH：THF)中碘化，以提供化合物18。化合物18可與氯化甲基鋅(II)使用觸媒(例如鈀觸媒，諸如雙(三-三級丁膦)鈀(0))在適合的溶劑(諸如THF)中經歷根岸(Negishi)偶合，若化合物19含有保護基，則隨後進行視需要的去保護(使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件，諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物20。 流程4說明用於製備化合物24之通用方法，該化合物24為其中R 1為H，R 2為H，R 3為H，且R 4係如式I所定義之式I化合物。如流程2所述製備之化合物13可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物21。化合物21可在酸性條件下使用酸(諸如三氟乙酸)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中水解成醛中間物22。化合物22可在以具有式P 2-NH 2(其中P 2為胺保護基，諸如苯甲基、對甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基)之試劑處理之後，使用還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)在適合的溶劑(諸如二氯乙烷)中環化，以提供化合物23。化合物23之去保護可使用熟習本技術領域者已知標準的去保護條件達成，諸如與三氟乙酸或氫氯酸加熱以提供化合物24。 流程5說明用於製備化合物27之通用方法，該化合物27為其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基C1-C6烷基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。如流程2所述製備之化合物13可使用適合的酸(諸如三氟乙酸)水解成醛中間物25。化合物25可與式P 1O-(C1-C6烷基)-ONH 2HCl(其中P 1為醇保護基，諸如三級丁基二甲基矽基)之試劑使用適合的還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)及乙酸在適合的溶劑(諸如二氯乙烷)中於60℃下反應，以供給經環化之去保護化合物26。化合物26可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物27。 流程6說明用於製備化合物17之替代的通用方法，該化合物17為其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基-C1-C6烷氧基- 、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。根據類似於化合物13所述之方法製備之化合物28可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物29。化合物29可在以式R 3aNH 2HCl(其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑處理之後，使用三乙胺及HCl且在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中加熱而經歷肟形成，以提供化合物30。化合物30可以適當的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)及乙酸在適合的溶劑(諸如異丙醇)中環化，若化合物30含有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件，諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物17。 流程7說明用於製備化合物17之替代的通用方法，該化合物17為其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。化合物28可在以式TBSO-(C1-C6烷基)-ONH 2HCl之試劑處理之後，使用三乙胺及HCl且在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中加熱而經歷肟形成，以提供化合物32。化合物32可以適當的醇保護基P 1(諸如三級丁基二甲基矽基)使用三級丁基二甲基氯矽烷及適合的鹼(諸如咪唑)在適合的溶劑(諸如DMF)中保護，以提供化合物14。化合物14可使用適當的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)在適合的溶劑(諸如異丙醇)中還原成烷氧胺中間物15。化合物15可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物16。化合物16可使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件(諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)去保護，以提供化合物17。 流程8說明用於製備化合物20之替代的通用方法，該化合物20為其中R 1為H，R 2為CH 3-，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。化合物28可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物29。化合物29可使用適合的酸(諸如三氟乙酸)水解成醛中間物22。化合物22可與式R 3aNH 2HCl(其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基- 、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑使用適合的還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)及乙酸在溶劑(諸如二氯乙烷)中於60℃下反應，以供給經環化之化合物16。化合物16可使用n-碘琥珀醯亞胺及對甲苯磺酸在適合的溶劑(諸如1:1之MeOH：THF)中碘化，以提供化合物18。化合物18可與氯化甲基鋅(II)使用觸媒(諸如雙(三-三級丁膦)鈀(0))在適合的溶劑(諸如THF)中經歷根岸偶合，若化合物18含有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件，諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物20。 流程9說明用於合成化合物35之通用方法，該化合物35為其中R 1為H，R 2為鹵素，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。化合物12可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物33。化合物33可經由與(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷使用觸媒(例如鈀觸媒，諸如甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II))及鹼性鹼(例如鹼金屬碳酸鹽鹼，諸如水性碳酸鉀)在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中之鈴木反應而轉化成乙烯基醚中間物21。化合物21可在以式R 3aNH 2HCl(其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑處理之後，使用三乙胺及HCl且在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中加熱而經歷肟形成，以提供化合物30。化合物30可以適當的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)及乙酸在適合的溶劑(諸如異丙醇)中處理，以產生經環化之化合物31。化合物31可使用以下條件鹵化：諸如以N-碘琥珀醯亞胺及對甲苯磺酸在1:1之THF/MeOH中處理，或以N-溴琥珀醯亞胺在適合的溶劑(諸如DMF)中處理，或以N-氯琥珀醯亞胺在適合的溶劑(諸如DMF)中處理，或以Selectfluor在適合的溶劑(諸如乙腈)中處理，若化合物31具有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 2分別為碘、溴、氯或氟，及R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物35。 流程10說明用於製備化合物17之替代的通用方法，該化合物為其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。化合物12可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在適合的鹼(諸如三級丁醇鉀)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物36。化合物36可經由與(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷使用觸媒(例如鈀觸媒，諸如甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II))及適合的鹼(諸如鹼性鹼，例如鹼金屬碳酸鹽鹼，例如水性碳酸鉀)在溶劑(諸如2-甲基四氫呋喃)中之鈴木反應而轉化成乙烯基醚中間物29。化合物29可與式R 3aNH 2HCl(其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑使用三乙胺及氫氯酸在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中反應，接著以適合的還原劑(諸如吡啶硼烷)及氫氯酸處理，且在60℃下加熱，若化合物29具有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物17。 流程11說明用於製備化合物43之方法，該化合物43為其中R 1為苯基，R 2為氫，R 3為氫，且R 4係如式I所述之式I化合物。市售的2,6-二氯-4-碘吡啶可以試劑(諸如二異丙胺鋰)鋰化且以二氧化碳捕獲，以供給化合物37。化合物37可藉由在水性鹼(諸如4M氫氧化鈉)中回流而轉化成化合物38。化合物38可藉由以碘甲烷在適合的鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)存在下，在適合的溶劑(諸如DMF)存在下處理而甲基化，以提供化合物39。化合物39可經由與4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷使用適合的觸媒(例如鈀觸媒，例如 Pd(dppf)Cl 2)及鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如水性碳酸鉀)在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中之鈴木反應而轉化成乙烯基醚中間物40。化合物40可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，以提供化合物41。化合物41可以(2,4-二甲氧基苯基)甲胺在路易斯酸(諸如三甲鋁)存在下藉由在適合的溶劑(諸如甲苯)中加熱而環化，以供給化合物42。化合物42可藉由與適合的酸(諸如TFA)加熱而去保護以供給化合物43。 流程12說明用於製備化合物51之方法，該化合物51為其中R 1為甲基，R 2為氫，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物。化合物44可以NH 3、Fe(NO 3) 3.9H 2O及NaNH 2在低溫度下處理，隨後以碘甲烷處理以提供化合物45。化合物45可與苯并[d][1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborole)在適合的溶劑(諸如甲苯)中以觸媒(諸如NiCl 2(dppe))加熱，以提供化合物46。化合物46可藉由與化合物39使用例如在觸媒(例如鈀觸媒，諸如Pd(dppf)Cl 2)及鹼(諸如K 3PO 4、K 2CO 3、KOtBu、Cs 2CO 3、NaOH或三乙胺)存在下在適合的溶劑(例如1溶劑混合物，諸如甲苯/THF)中之鈴木反應條件反應而轉化成化合物47。化合物47可在以式R 3aNH 2HCl (其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且P 1為醇保護基，諸如三級丁基、苯甲基或三級丁基二甲基矽基)之試劑處理之後，使用三乙胺及HCl且在適合的溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中加熱而經歷肟形成，以提供化合物48。化合物48可以適當的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)及乙酸在適合的溶劑(諸如異丙醇)中處理，以產生經環化之產物49。化合物49可在以具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼(諸如六甲基二矽胺化鋰)存在下在適合的溶劑(諸如THF)中處理之後經歷芳族親核性取代，若化合物49含有P 1保護基，則隨後進行視需要的去保護(使用熟習本技術領域者已知標準的醇去保護條件，諸如磷酸、三氟乙酸或氟化四丁基銨)，以提供其中R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基之化合物51。 如本文所使用之術語「胺保護基」係指當反應於化合物上的其他官能基上進行的同時，通常用於阻隔或保護胺基的基團之衍生物。適合用於本文所述之方法中任一者之保護基的實例包括胺甲酸酯、醯胺、烷基和芳基、亞胺、以及許多可移除以重新產生所欲胺基之N-雜原子衍生物。胺保護基的非限制性實例為三級丁氧基羰基(「Boc」)、2-三甲基矽基乙氧基甲基(SEM)和對甲氧基苯甲基(PMB)。該等基團及其他保護基的更多實例可見於T. W. Greene等人之Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006中。 如本文所使用之術語「醇保護基」係指當反應於化合物上的其他官能基上進行的同時，通常用於阻隔羥基的基團之衍生物。適合用於本文所述之方法中任一者之保護基的實例包括苯甲基、三苯甲基、矽基醚及類似者。 如以上流程所例證之中間物化合物7、15、18、22、26、29、30和31亦為有用於製備式I化合物之新穎中間物且提供本發明之其他實施態樣。 在一個實施態樣中，本文提供用於製備式I化合物之方法，其包含： (a)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為C3-C6環烷基，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式7化合物 與具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼存在下反應；或 (b)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基-C1-C6烷氧基- 、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式15化合物 其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且P 1為醇保護基，在具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑存在下、在強鹼存在下環化，視需要地隨後移除若存在的醇保護基；或 (c)關於其中R 1為H，R 2為CH 3-，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式18化合物 其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，P 1為醇保護基，且R 4係如式I所定義，以氯化甲基鋅(II)在鈀觸媒存在下處理，隨後移除若存在的醇保護基；或 (d)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為H，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式22化合物 其中R 4係如式I所定義，在具有式P 2-NH 2(其中P 2為胺保護基)之試劑存在下環化，隨後移除胺保護基；或 (e)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基C1-C6烷基，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式26化合物 在具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑存在下、在強鹼存在下反應；或 (f)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基C1-C6烷基，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將具有式30之化合物 其中P 1為醇保護基，且R 4係如式I所定義，在還原劑存在下環化，隨後移除醇保護基；或 (g)關於其中R 1為H，R 2為鹵素，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式31化合物鹵化 其中R 4係如式I所定義，R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基- ，且P 1為醇保護基，隨後移除若存在的醇保護基；或 (h)關於其中R 1為H，R 2為H，R 3為羥基-C1-C6烷氧基- 、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將式29化合物 其中R 4係如式I所定義，與式P 1O-(C1-C6烷基)-ONH 2HCl(其中P 1為醇保護基)之試劑在三乙胺及氫氯酸存在下反應，隨後移除醇保護基；或 (i)關於其中R 1為苯基，R 2為氫，R 3為氫，且R 4係如式I所述之式I化合物，將具有式41之化合物 其中R 4係如式I所定義，以(2,4-二甲氧基苯基)甲胺在路易斯酸存在下於升溫下環化，以提供具有式42之化合物： 隨後以酸處理化合物42；或 (j)關於其中R 1為甲基，R 2為氫，R 3為羥基-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基，且R 4係如式I所定義之式I化合物，將具有式49之化合物 其中R 3a為P 1O-C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-，且P 1為醇保護基，與具有式R 4NH 2(其中R 4係如式I所定義)之試劑在強鹼存在下反應，隨後移除若存在的P 1保護基；且 將式I化合物視需要地轉化成醫藥上可接受的鹽。 合成的中間物3、4、5、6、7、13、14、15、16、18、21、22、23、25、26、28、29、30、32、33、36、37、38、39、40、41、42、47、48和49亦被認為是新穎的且為本發明之其他實施態樣。 本發明可藉由參考以下詳細說明的本發明之實施態樣及本文所包括的實施例而進一步理解。應理解本發明不限於當然可使其改變之特定的合成方法。亦應理解本文使用之術語僅以說明特定的實施態樣為目的且不意欲為限制性。 E1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R 4為經1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 E2. 根據實施態樣E1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 1為H。 E3. 根據實施態樣E1或E2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 2為H。 E4. 根據實施態樣E1或E2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 2為CH 3-。 E5. 根據實施態樣E1至E4中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 3為羥基C1-C6烷基-。 E6. 根據實施態樣E1至E5中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 E7. 根據實施態樣E1至E6中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素和C1-C6烷硫基。 E8. 一種式II化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中 R 1為H、Br、C1-C6烷基或苯基； R 2為H、鹵素或CH 3-； R 3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且 R a和R b係獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。 E9. 根據實施態樣E8之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 1為H。 E10. 根據實施態樣E8或E9之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 2為H。 E11. 根據實施態樣E8或E9之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 2為CH 3-。 E12. 根據實施態樣E8至E11中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 3為羥基C1-C6烷基-。 E13. 根據實施態樣E8至E11中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 3為H。 E14. 根據實施態樣E8至E13中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R a為鹵素。 E15. 根據實施態樣E8至E14中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R b為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。 E16. 根據實施態樣E15之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R b為C1-C6烷硫基。 E17. 根據實施態樣E1之化合物，其係選自： 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-乙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 2-環丙基-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 2-環丙基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氯-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2,3-二氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-乙醯基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 2-乙氧基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 2-(三級丁氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； (S)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； (R)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； (S)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氯-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 5-氯-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氟-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 5-溴-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 4-溴-8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 2-(2,2-二氟乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮； 或其醫藥上可接受的鹽。 E18. 一種化合物，其為具有以下結構之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮： 或其醫藥上可接受的鹽。 E19. 一種化合物，其為具有以下結構之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮： 。 E20. 一種晶體，其包含8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。 E21. 一種無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1。 E22. 根據實施態樣E21之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1，其具有包含在5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8和20.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 E23. 根據實施態樣E21之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1，其具有包含在基本上與圖1中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 E24. 一種無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。 E25. 根據實施態樣E24之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，其具有包含在7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5和37.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的PXRD圖案。 E26. 根據實施態樣E24之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，其具有包含在基本上與圖2中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 E27. 根據實施態樣E25或E26之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，其中PXRD圖案係以在25℃及低於10%之相對濕度下進行之PXRD分析獲得。 E28. 一種晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3。 E29. 根據實施態樣E28之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有在13.7、18.0和18.3度2θ(±0.2度2θ)之PXRD峰。 E30. 根據實施態樣E28之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有在6.9、9.1、13.7、18.0和18.3度2θ(±0.2度2θ)之PXRD峰。 E31. 根據實施態樣E28之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有以2θ計在6.9、9.1、11.8、12.0、13.7、14.0、15.2、15.8、18.0、18.3、19.0、19.3、20.2、20.9、21.6、22.6、23.6、24.0、24.9、25.2、25.8、27.5、28.1、28.4、29.8、30.9、31.7、32.3和36.5度2θ(±0.2度2θ)之PXRD峰。 E32. 根據實施態樣E28之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其具有包含在基本上與圖3中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 E33. 根據實施態樣E29至E32中任一者之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其中PXRD圖案係以在25℃及大於35%之相對濕度下進行之PXRD分析獲得。 E34. 一種非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4。 E35. 根據實施態樣E34之非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4，其具有包含在基本上與圖4中所示相同的2θ值之峰的PXRD圖案。 E36. 一種醫藥組成物，其包含根據實施態樣E1至E35中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 E37. 一種治療MEK相關腫瘤之方法，其包含對有其需要的個體投予治療有效量的根據實施態樣E1至E35中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E38. 根據實施態樣E37之方法，其中腫瘤具有選自V600E、V600K、V600D、V600R和V600S之BRAF V600突變。 E39. 根據實施態樣E37或E38之方法，其中腫瘤具有BRAF V600E突變。 E40. 根據實施態樣E37至E39中任一者之方法，其中腫瘤為顱外腫瘤。 E41. 根據實施態樣E40之方法，其中顱外腫瘤係選自黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和神經母細胞瘤。 E42. 根據實施態樣E37至E39中任一者之方法，其中腫瘤為CNS腫瘤。 E43. 根據實施態樣E42之方法，其中CNS腫瘤為顱內腫瘤。 E44. 根據實施態樣E43之方法，其中顱內腫瘤為腦癌。 E45. 根據實施態樣E44之方法，其中腦癌為轉移性腦癌。 E46. 根據實施態樣E45之方法，其中轉移性腦癌係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌和轉移性卵巢癌。 E47. 根據實施態樣E42之方法，其中CNS腫瘤為顱內LMD或顱外LMD。 E48. 根據實施態樣E47之方法，其中LMD係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌和轉移性非小細胞肺癌。 E49. 根據實施態樣E43之方法，其中顱內腫瘤為原發性腫瘤。 E50. 實施態樣E49之方法，其中原發性腦腫瘤為惡性腫瘤。 E51. 根據實施態樣E50之方法，其中原發性腦腫瘤為第2級神經膠質瘤、第3級神經膠質瘤或第4級神經膠質瘤。 E52. 根據實施態樣E49之方法，其中原發性腦腫瘤為良性腫瘤。 E53. 根據實施態樣E37之方法，其中腫瘤具有BRAF融合。 E54. 根據實施態樣E53之方法，其中腫瘤具有選自 KIAA11549-BRAF 、 MKRN1-BRAF 、 TRIM24-BRAF 、 AGAP3-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 AKAP9-BRAF 、 CCDC6-BRAF 、 AGK-BRAF 、 EPS15-BRAF 、 NUP214-BRAF 、 ARMC10-BRAF 、 BTF3L4-BRAF 、 GHR-BRAF 、 ZC3HAV1-BRAF 、 ZNF767-BRAF 、 CCDC91-BRAF 、 DYNC112-BRAF 、 ZKSCAN1-BRAF 、 GTF2I-BRAF 、 MZT1-BRAF 、 RAD18-BRAF 、 CUX1-BRAF 、 SLC12A7-BRAF 、 MYRIP-BRAF 、 SND1-BRAF 、 NUB1-BRAF 、 KLHL7-BRAF 、 TANK-BRAF 、 RBMS3-BRAF 、 STRN3-BRAF 、 STK35-BRAF 、 ETFA-BRAF 、 SVOPL-BRAF和 JHDM1D-BRAF之BRAF融合。 E55. 根據實施態樣E54之方法，其中腫瘤為乳癌(例如侵襲性乳管癌)、結腸直腸癌(例如結腸腺癌)、食管癌(例如食管腺癌)、神經膠質瘤(例如腦促結締組織增生性嬰兒神經結神經膠質瘤、腦毛狀星形細胞瘤、腦多形性黃色星狀細胞瘤、脊髓低級別神經膠質瘤(NOS)、退行性寡樹突神經膠質瘤、退行性神經節神經膠質瘤)、頭頸部癌(例如頭頸部神經內分泌系癌)、肺癌(例如肺腺癌、肺非小細胞肺癌(NOS))、黑色素瘤(例如斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤、非斯皮茨痣樣黏膜黑色素瘤、斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤、未知的原發性黑色素瘤、非斯皮茨痣樣皮膚黑色素瘤)、胰臟癌(例如腺癌、胰腺泡細胞癌)、前列腺癌(例如前列腺腺泡腺癌)、肉瘤(惡性實性纖維瘤)、甲狀腺癌(甲狀腺乳突狀癌)、未知的原發癌(例如未知的原發性腺癌)、胸膜間皮瘤、直腸腺癌、子宮內膜癌(例如子宮內膜腺癌(NOS))或卵巢漿液性癌。 E56. 根據實施態樣E37之方法，其中腫瘤為BRAF野生型腫瘤。 E57. 根據實施態樣E37至E56中任一者之方法，其中該方法另外包含投予一或多種附加的抗癌療法。 E58. 根據實施態樣E57之方法，其中一或多種附加的抗癌療法係獨立地選自手術、放射療法和抗癌劑。 E59. 根據實施態樣E58之方法，其中附加的抗癌療法係選自一或多種抗癌劑。 E60. 根據實施態樣E59之方法，其中抗癌劑係選自MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2及/或HER3抑制劑、SHP2抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號傳導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向治療劑和免疫靶向劑，包括免疫療法。 E61. 實施態樣E60之方法，其中抗癌劑為BRAF抑制劑。 E62. 實施態樣E61之方法，其中BRAF抑制劑為恩考非尼或其醫藥上可接受的鹽。 E63. 實施態樣E61之方法，其中BRAF抑制劑係選自： N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺； N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}丙烷‐1‐磺醯胺； N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；及 N‐{2‐氯‐3‐[(3,5‐二甲基‐4‐側氧基‐3,4‐二氫喹唑啉‐6‐基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷‐1‐磺醯胺； 或其醫藥上可接受的鹽。 E64. 實施態樣E63之方法，其中BRAF抑制劑為 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉 -6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 E65. 實施態樣E61之方法，其中BRAF抑制劑係選自： N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-磺醯胺， (R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺，及 N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺， 或其醫藥上可接受的鹽。 E66. 實施態樣E65之方法，其中BRAF抑制劑為N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 E67. 實施態樣E60之方法，其中抗癌劑為SHP2抑制劑。 E68. 實施態樣E67之方法，其中SHP2抑制劑為(S)-1’-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三𠯤-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺或其醫藥上可接受的鹽。 E69. 根據實施態樣E37至E68中任一者之方法，其中化合物為8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，且其中個體被投予一天一次50 mg之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。 E70. 根據實施態樣E1至E35中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用作為藥劑。 E71. 根據實施態樣E1至E35中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療MEK相關腫瘤。 E72. 一種根據實施態樣E1至E35中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療個體的MEK相關腫瘤。 為了更好地理解本發明，提出以下的實施例。該等實施例僅以例證為目的，且不被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。 下文所述之化合物及中間物係使用以ChemDraw版本 20.1.1.125(Perkin Elmer Informatics)提供的命名約定命名。以ChemDraw版本20.1.1.125提供的命名約定為那些熟習本技術領域者所熟知且咸信以ChemDraw版本20.1.1.125提供的命名約定通常與基於有機化學命名法的IUPAC (國際純粹及應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry))建議及CAS索引規則相符。除非另有其他註明，否則所有的反應物皆於市場上獲得而無需進一步純化或使用文獻中已知的方法製備。 生物學實施例 實施例A 細胞磷酸化-p44/42 MAPK (Erk1/2)(Thr202/Tyr204)檢定法 ERK1/2(Thr202/Tyr204)磷酸化之抑制係以下列細胞檢定法確定，該檢定法包含將細胞以化合物培育1小時且在固定的細胞上以In-Cell Western量化pERK信號及標準化成GAPDH信號。A375細胞係自ATCC獲得且在以10%之胎牛血清、青黴素/鏈黴素、Glutamax ©、非必需胺基酸及丙酮酸鈉補充之DMEM中生長。將細胞以30,000個細胞/孔接種在96孔盤中且容許在37℃/5%之CO 2下經隔夜附著。將細胞以製備成10點，1:3之稀釋系列(範圍：20 µM至0.05 nM；最大濃度係自20 µM至1 µM不等)的化合物處理，最終的DMSO濃度為0.5%。對照孔僅含有0.5%之DMSO(無抑制對照)或1 µM高效對照化合物(完全抑制對照)。在1小時培育之後，將細胞在室溫下在dPBS(杜爾貝寇(Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽水)中的3.7%之甲醛中固定20分鐘。接著將細胞以dPBS清洗且在室溫下在100%之MeOH中滲透10分鐘。在滲透之後，將細胞在dPBS中清洗且在LI-COR阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences，目錄#927-40000)中培育1小時或更久。接著將盤以對MAP激酶信號傳導路徑中的MEK下游之MEK依賴性ERK1/2磷酸化位點，蘇胺酸202和酪胺酸204(Cell Signaling Technologies；目錄#9101)具有特異性的抗體，以及GAPDH (Millipore；目錄#MAB374)培育。將pErk1/2(Thr202/Tyr204)抗體在含有0.05%之Tween-20的LI-COR阻斷緩衝液中以1:250稀釋；將GAPDH以1:2,500稀釋。將盤在4℃下經隔夜培育。在以PBS/0.05%之Tween-20清洗之後，將細胞以經螢光標記之二級抗體(抗兔Alexa Flour680，Invitrogen 目錄#A21109；抗小鼠IRDye800CW ，LI-COR Biosciences目錄#926-32210，兩者皆以1:1000稀釋)培育1小時。接著將細胞如上述清洗且使用Odyssey CLx紅外造影系統(LI-COR Biosciences)在兩個680及800 nm波長下都進行螢光分析。將各孔之磷酸化Erk1/2 (Thr202/Tyr204)信號標準化成GAPDH信號。IC 50值係使用BioAssay軟體中的4參數擬合自標準化值計算且提供於表A中。 實施例B MDR1 LLC-PK1及BCRP MDCKII滲透性檢定法 將LLC-PK1及經MDR1轉染之LLC-PK1細胞兩者根據製造商的建議進行培養及接種，除了傳代培養基僅含有2%之胎牛血清以外，以便延長傳代時間至七天。 將經BCRP轉染之MDCKII犬P-gp基因剔除細胞系根據製造商的建議進行培養及接種。 使用陽性及陰性對照物兩者評定在檢定中的P-gp或BCRP外排之功能。用於檢定對照物及試驗物品之儲備溶液係在DMSO中製備，最終試驗濃度分別為10及1 µM。在檢定中的最終有機物濃度為1%。所有的配量溶液皆含有10 µM螢蝦黃(lucifer yellow)以監測LLC‑PK1或MDCKII細胞單層完整性。 將運輸緩衝液中的75 µL之試驗物品添加至個別的transwell頂端及將沒有化合物或螢蝦黃的250 µL之底側培養基添加至各孔中，用於頂端至底側測定(A至B)。將運輸緩衝液中的250 µL之試驗物品添加至各孔中及將沒有化合物或螢蝦黃的75 µL之運輸緩衝液添加至各transwell中，用於底側至頂端測定(B至A)。所有的試驗係以一式三份執行，且測試各化合物之頂端至底側運輸及底側至頂端運輸兩者。將盤在Lab-Line Instruments Titer Orbital Shaker (VWR，West Chester, PA)上以50 rpm及在37℃與5%之CO 2下培育2小時。自培養箱移出所有的培養盤，自各孔的頂端及底側部分移出50 µL之培養基且將其添加至2:1之乙腈(乙腈)：H 2O，v/v中的150 µL之1 µM拉貝他樂(labetalol)中。 將盤使用Molecular Devices (Sunnyvale，CA) Gemini螢光計讀取，以評估在425/535 nm之激發/發射波長下的螢蝦黃濃度。當發現跨越經MDR1轉染之LLC-PK1或經BCRP轉染之MDCKII細胞單層的頂端至底側通量少於2%及底側至頂端通量少於5%時，則該等值為可接受。將盤密封且將各孔的內容物以LC MS/MS分析。化合物濃度係自與配量溶液相比的化合物對內標準物(拉貝他樂)之峰面積比來測定。 LC-MS分析 LC-MS/MS系統係由HTS-PAL自動取樣器(Leap Technologies，Carrboro, NC)、HP1200 HPLC(Agilent，Palo Alto, CA)及MDS Sciex 4000 Q Trap系統(Applied Biosystems，Foster City, CA)所組成。分析物及內標準物之層析分離係在室溫下使用C18管柱(Kinetics ®，50×300 mm，2.6 µm粒徑，Phenomenex，Torrance, CA)與使用流動相A (含有1%之異丙醇及0.1%之甲酸的水)及B(在乙腈中的0.1%之甲酸)之梯度條件一起達成。單次注射的總操作時間(包括再平衡)為1.2分鐘。分析物之質譜檢測係使用正離子噴霧模式完成。分析物反應係以對各化合物獨特躍遷之多重反應監測(MRM)來測量(各試驗物品之質子化前趨物離子及選定之產物離子，及內標準物拉貝他樂之 m/z 329至 m/z 162)。 滲透性係數(P app)係自以下公式計算 其中C d、V、t及C 0分別為檢測濃度(µM)、配量端體積(mL)、培育時間(s)及初始配量濃度(µM)。進行各一式兩份之P app計算且接著將其平均。式I化合物之滲透性係數提供於表B1中。在此檢定中，若滲透性大於8×10 -6cm/sec，則化合物被定義具有高滲透性，若滲透性為2×10 -6cm/sec至8×10 -6cm/sec，則化合物被定義具有中滲透性，及若滲透性小於2×10 -6cm/sec，則化合物被定義具有低滲透性。 外排率係自頂端至底側(A-B)之平均P app數據及自底側至頂端(B-A)之平均P app數據來計算： 外排率係自頂端至底側(A-B)之平均P app數據及自底側至頂端(B-A)之平均P app數據來計算： 表B2提供在此檢定中測試之式I化合物的外排率。 實施例C PK(游離腦對游離血漿比)(小鼠) 代表性化合物穿透小鼠之BBB的能力係藉由評估雄性CD-1小鼠中未結合之腦對未結合之血漿(亦稱為游離腦對游離血漿)濃度比來測定。 腦化合物濃度係自經口給藥之小鼠PK產生，其中典型的取樣時間為以10 mg/kg之經口胃管灌食法給藥之後2、4、8、12及24小時。在分析之前，將腦樣品儲存在-20 ± 5℃下。在小鼠腦均質物中的試驗化合物濃度係在以乙腈沉澱蛋白質之後以液相層析法串聯質譜法(LC-MS/MS)測定。以一式兩份準備範圍自0.5至10,000 ng/mL之12點校準曲線。將二甲亞碸(DMSO)中的400 μg/mL之試驗化合物溶液在100%之DMSO中連續稀釋(3倍)，且接著將2.5 μL之各標準溶液添加至100 μL之原態雄性CD-1小鼠腦均質物中。為了模擬在標準曲線中的提取，將2.5 μL之DMSO添加至所有試驗樣本中。校準及試驗腦均質物樣品兩者摻入10 μL之IS(1 μg/mL之結構類似物)。腦均質物係藉由將0.75 mL之4:1之水：MeOH添加至各腦樣品中，隨後使用MP Fast Prep-24®之珠磨機試管以6 m/s均質化1分鐘而產生。蛋白質係藉由添加300 μL之乙腈而自100 μL之腦均質物樣品沉澱。將樣品渦旋混合5分鐘，且在4℃下於Allegra X-12R離心機(Beckman Coulter，Fullerton, CA；SX4750A轉子)中以約1,500 x g旋轉15分鐘。將各上清液的100 μL之等分試樣經由550 μL之Personal移液管(Apricot Designs，Monrovia, CA)轉移至96孔盤中，且以HPLC等級之水以1：1稀釋。將所得盤以鋁密封用於LC-MS/MS分析。 腦對血漿比係使用在腦中所測量的化合物濃度除以在血漿中所測量的化合物濃度來計算。腦對血漿比總是自單一動物及時間點產生。游離腦對游離血漿比係使用以下公式計算，將腦對血漿比乘上試管內(in vitro)腦均質物游離部分除以試管內血漿游離部分：(B/P)*(B fu/P fu)。 表C提供本文所揭示之實施例6、7、8、14、22、36和46的代表性化合物之游離腦對游離血漿比。 合成實施例 (E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸鹼酸甲酯 步驟1. 2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯之製備。將(三甲基矽基)重氮甲烷(3.3 mL，2M於己烷中，6.6 mmol)添加至0℃下在1：1之MeOH：二㗁烷(10 mL)中的2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸(1.0 g，4.9 mmol)之溶液中。將混合物自冰浴移出且攪拌10分鐘，接著濃縮至一半體積且分溶在水(20 mL)與EtOAc(20 mL)之間。將水層以EtOAc(2×20 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且小心地濃縮。將殘餘物以0至15%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(0.81 g，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) ppm。 步驟2. (E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸鹼酸甲酯之製備。將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(978 mL，7.36 mmol)添加至DMF (5 mL)中的2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(810 mg，3.68 mmol)之溶液中，且將混合物在100℃下攪拌16小時。將冷卻之混合物以水(40 mL)處理，攪拌10分鐘且接著以過濾收集固體，以水清洗且在真空中乾燥，以供給(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸鹼酸甲酯(764 mg，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.3 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.9 (s, 6H) ppm。 4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟1. 4-溴-2,6-二氯菸鹼酸之製備。將THF(1000 mL)中的4-溴-2,6-二氯吡啶(100 g，440.7 mmol)之溶液冷卻至 -78℃。在-78℃下逐滴添加LDA(2 M於THF中，242.4 mL，484.8 mmol)且在-78℃下持續攪拌1小時。將固體CO 2(155.1 g，3.53 mol)分批添加至反應中且在-78℃下持續攪拌2小時。將反應以添加1 M Na 2CO 3(1600 mL)，接著添加水(500 mL)淬滅且攪拌10分鐘。將水層以EtOAc(300 mL)萃取。將水層之pH值以2 N HCl調整以供給具有pH 2之溶液。接著將水層以EtOAc(3×300 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給4-溴-2,6-二氯菸鹼酸(540 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm。 步驟2. 4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸之製備。將NaOH溶液(4 M，1.62 L，6.46 mol)加熱至110℃，且以一份添加4-溴-2,6-二氯菸鹼酸(70 g，258.4 mmol)。將混合物攪拌8小時，接著冷卻至0℃。將反應以HCl (6 M)調整pH至1且攪拌30分鐘。以過濾收集固體且在真空中乾燥，以供給4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(假定為100%)。 步驟3. 4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將碘甲烷(168.6 g，1.19 mol，73.98 mL)及K 2CO 3(164.2 g，1.19 mol)以一份添加至DMF (800 mL)中的4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(100 g，396 mmol)之混合物中。將混合物在25℃下攪拌3小時，接著倒入飽和NH 4Cl(1800 mL)中且將水相以EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(400 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將合併的殘餘物(5批)以2至100%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(來自5批，141.83 g，24.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 3H)；MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H)。 (Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 將4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(20.0 g，71.3 mmol)、甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(5.96 g，7.13 mmol)及(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(14.8 g，74.9 mmol)懸浮在1,4-二㗁烷(700 mL)中，且添加K 2CO 3(53.5 mL，107 mmol)(2 N水性)。將混合物在氬氛圍下在60℃下攪拌6小時，接著在周圍溫度下攪拌12小時。將反應分溶在水(1500 mL)與EtOAc (500 mL)之間。將水層以EtOAc(2×400 mL)萃取，且將合併的有機層以鹽水(500 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40至60%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(13.3 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 272.0 (M+H)。 4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 步驟1. (E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.95 g，3.50 mmol)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(593 mg，3.50 mmol)組合在1,4-二㗁烷(10 mL)中。添加Et 3N (487 mL，3.50 mmol)及HCl (1.75 mL，6.99 mmol)(4N/二㗁烷)。將懸浮液加熱至60℃經1小時，接著冷卻且過濾。將濾液濃縮，以供給成為1：1之異構物混合物的(E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(假定為100%)。MS (apci, m/z) = 359.1 (M+H)。 步驟2. 4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將氰基硼氫化鈉(1.09 g，17.4 mmol)添加至IPA(20 mL)中的(E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.25 g，3.48 mmol)之溶液中，隨後添加乙酸(1.0 mL，17.4 mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌16小時，接著分溶在飽和NaHCO 3(50 mL)與EtOAc(50 mL)之間。將水層以EtOAc(2×30 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(30 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.66 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H)。 2-氯-4-乙基苯胺 步驟1. N-(4-乙基苯基)乙醯胺之製備。將4-乙基苯胺(513 μL，4.13 mmol)溶解在DCM(10.3 mL)中。在添加三乙胺(690 μL，4.95 mmol)且冷卻至0℃之後，逐滴添加乙酸酐(467 μL，4.95 mmol)。在30分鐘之後，將反應以添加飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅。將有機層分開且將水層以DCM(2×25 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以己烷濕磨且以過濾收集固體，以供給 N-(4-乙基苯基)乙醯胺(600 mg，89 %)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.38 (d, 2H), 7.16 - 7.14 (d, 2H), 7.07 (br s, 1H), 2.64 - 2.58 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (t, 3H) ppm。 步驟2. N-(2-氯-4-乙基苯基)乙醯胺之製備。將 N-(4-乙基苯基)乙醯胺(50 mg，0.31 mmol)溶解在DMF(613 μL)中。在添加 N-氯琥珀醯亞胺(65 mg，0.49 mmol)之後，將溶液加熱至70℃經6小時，接著容許經16小時冷卻至周圍溫度。將反應混合物倒入2N HCl(4 mL)中且攪拌15分鐘。將混合物以EtOAc(10 mL)萃取。將有機層以水(3×10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至25%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給 N-(2-氯-4-乙基苯基)乙醯胺(36 mg，59%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 - 8.21 (d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.20 - 7.19 (d, 1H), 7.11 - 7.08 (dd, 1H), 2.63 - 2.57 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (t, 3H) ppm。 步驟3. 2-氯-4-乙基苯胺之製備。將 N-(2-氯-4-乙基苯基)乙醯胺(36 mg，0.18 mmol)溶解在EtOH(0.5 mL)中且添加12N HCl(0.5 mL，6.0 mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，以添加6N NaOH來到pH 10，接著以MTBE(3×25 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-氯-4-乙基苯胺(26 mg，92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09 - 7.08 (d, 1H), 6.91 - 6.88 (dd, 1H), 6.71 - 6.69 (d, 1H), 2.55 - 2.49 (q, 2H), 1.20 - 1.16 (t, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 156.1 (M+H)。 4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯胺 將LiBF 4(196 mg，2.10 mmol)及LiH(17.5 mg，2.10 mmol)組合在DMF(8.8 mL，1.75 mmol)中。添加4-胺基-3-氟苯硫酚(250 mg，1.75 mmol)且將混合物在周圍溫度下攪拌5分鐘。迅速地添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.644 mL，4.37 mmol)，接著將溶液在相同的溫度下攪拌10分鐘。迅速地添加TBAF(6 mL，1N/THF，6.00 mmol)，接著將溶液在相同的溫度下攪拌10分鐘。將反應混合物以水(50 mL)淬滅。將混合物以EtOAc(2×25 mL)萃取，且將合併的有機層以水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯胺(56 mg，17%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.25 - 7.22 (dd, 1H), 7.19 - 7.16 (ddd, 1H), 6.86 - 6.58 (t, 1H), 6.77 - 6.73 (dd, 1H), 3.95 (br s, 1H) ppm。 2-氯-4-(甲硫基)苯胺 將2-氯-4-碘苯胺(250 mg，0.986 mmol)、NiBr 2(22 mg，0.099 mmol)、Zn粉(129 mg，1.97 mmol)及2,2’-聯吡啶(15 mg，0.099 mmol)在Ar氛圍下溶解在THF(1.6 mL)中。添加1,2-二甲基二硫烷(44 μL，0.493 mmol)，將混合物密封且加熱至65℃經16小時。將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋，且以濃縮NH 4OH (50 mL)，隨後以10%之檸檬酸溶液(50 mL)清洗。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-氯-4-(甲硫基)苯胺(116 mg，68 %)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (dd, 1H), 6.71 - 6.69 (d, 1H), 4.02 (br s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 174.0 (M+H)。 (E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 將4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.0 g，3.565 mmol)、甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(0.2982 g，0.3565 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.7414 g，3.743 mmol)懸浮在1,4-二㗁烷(35.65 mL)中，且添加碳酸鉀(2.674 mL，2 N水性，5.35 mmol)。在以氬氣脫氣之後，將混合物在60℃下攪拌4小時。將冷卻之反應分溶在水(150 mL)與EtOAc(50 mL)之間。將水層以EtOAc(2×40 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(150 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給(E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(379 mg，39%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.53 (d, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (t, 2H) ppm。MS (apci, m/z) = 272.1 (M+H)。 實施例1 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2,6-二氯-4-(2-側氧基乙基)菸鹼酸甲酯之製備。將Et 2O(30 mL)及1N HCl(30 mL)中的(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸鹼酸甲酯(0.797 g，2.90 mmol)之懸浮液在周圍溫度下劇烈攪拌1小時。將所得溶液以鹽水(20 mL)處理且以Et 2O(3×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經MgSO 4乾燥，過濾且小心地濃縮，以供給2,6-二氯-4-(2-側氧基乙基)菸鹼酸甲酯(假定為100%)，其立即使用。 步驟2. 8-氯-2-環丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1(2H)-酮之製備。將環丙胺(201 mL，2.90 mmol)添加至0℃下在1：1之IPA：MeOH(20 mL)中的2,6-二氯-4-(2-側氧基乙基)菸鹼酸甲酯(0.719 g，2.90 mmol)之溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著添加氰基硼氫化鈉(546 mg，8.70 mmol)及乙酸(498 mL，8.70 mmol)。在周圍溫度下攪拌16小時之後，將混合物分溶在飽和NaHCO 3(50 mL)與EtOAc(20 mL)之間，且將水層以EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(10 mL)中，以1 N NaOH(3.33 mL，3.33 mmol)處理且在周圍溫度下攪拌1小時。將混合物濃縮至一半體積，接著分溶在水(20 mL)與DCM(20 mL)之間。將水層以DCM(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至10%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給8-氯-2-環丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1(2H)-酮(310 mg，42%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.9 (m, 3H), 0.9 (m, 2H), 0.7 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 253.1, 255.1 (M+H)。 步驟3. 8-氯-2-環丙基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將三甲基碘矽烷(2.94 mL，1.96 mmol)添加至乙腈(2 mL)中的8-氯-2-環丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1(2H)-酮(99 mg，0.39 mmol)之溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌48小時，接著濃縮。將殘餘物以0至15至20%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給8-氯-2-環丙基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(假定為100%) 其立即使用。MS (apci, m/z) = 239.0 (M+H)。 步驟4. 8-氯-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將K 2CO 3(110 mg，0.78 mmol)添加至THF(2 mL)中的8-氯-2-環丙基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(93 mg，0.39 mmol)之溶液中，隨後添加碘甲烷(29 mL，0.47 mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著以額外的碘甲烷(50 mL，0.84 mmol)處理且再攪拌16小時。將混合物過濾，以(4:1) DCM/MeOH (10 mL)清洗且將濾液濃縮。將殘餘物以0至15%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給8-氯-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(31 mg，31%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.29 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 253.1 (M+H)。 步驟5. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將LiHMDS(1.84 mL，1.0 M/THF，0.184 mmol)添加至-78℃及N 2下在THF (1 mL)中的4-溴-2-氟苯胺(24 mg，0.12 mmol)之溶液中。將混合物攪拌45分鐘，接著添加在THF (2 mL)中的8-氯-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(31 mg，0.13 mmol)之懸浮液。將混合物在-78℃下攪拌20分鐘，接著以飽和NH 4Cl(10 mL)淬滅，在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(24.9 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.6 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (ddd, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 406.0, 408.0 (M+H)。 實施例2 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例1製備，以O-(環丙基甲基)羥胺鹽酸鹽代替步驟2中的環丙胺，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(20 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.32 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 436.0, 438.0 (M+H)。 實施例3 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-乙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例1製備，以O-乙基羥胺鹽酸鹽代替步驟2中的環丙胺，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-乙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(22 mg，55%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 11.34 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 410.0, 412.0 (M+H)。 實施例4 2-環丙基-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例1製備，以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替步驟5中的4-溴-2-氟苯胺，以供給2-環丙基-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(50.4 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.62 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 374.1 (M+H)。 實施例5 2-環丙基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例1製備，以2-氟-4-碘苯胺代替步驟5中的4-溴-2-氟苯胺，以供給2-環丙基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(46.7 mg，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dt, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 454.0 (M+H)。 實施例6 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮係以方法A或方法B製備。 方法A 步驟1. 4-溴-2,6-二氯菸鹼酸之製備。將THF (1000 mL)中的4-溴-2,6-二氯吡啶(100 g，440.7 mmol)之溶液冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加LDA (242.4 mL，2 M/THF，484.8 mmol)且在-78℃下持續攪拌1小時。將固態CO 2(155.1 g，3.53 mol)分批添加至反應中且在-78℃下持續攪拌2小時。將反應以添加1 M Na 2CO 3(1600 mL)，隨後添加水(500 mL)淬滅且攪拌10分鐘。將水層以EtOAc(300 mL)萃取。將水層之pH值以2 N HCl調整以供給具有pH 2之溶液。接著將水層以EtOAc(3×300 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給4-溴-2,6-二氯菸鹼酸(540 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm。 步驟2. 4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸之製備。將NaOH溶液(1.62 L，4 M，6.46 mol)加熱至110℃且以一份添加步驟1所獲得的4-溴-2,6-二氯菸鹼酸(70 g，258.4 mmol)。將混合物攪拌8小時，接著冷卻至0℃。將反應之pH以HCl(6 M)調整至1且攪拌30分鐘。以過濾收集固體且在真空中乾燥，以供給4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(假定為100%)。 步驟3. 4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將碘甲烷(168.6 g，1.19 mol，73.98 mL)及K 2CO 3(164.2 g，1.19 mol)以一份添加至DMF(800 mL)中的4-溴-2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(100 g，396 mmol)之混合物中。將混合物在25℃下攪拌3小時，接著倒入飽和NH 4Cl(1800 mL)中且將水相以EtOAc(2×500 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(400 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將合併的殘餘物(5批)以2至100%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(來自5批，141.83 g，24.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 3H)；MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H)。 步驟4. (Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將步驟3所獲得的4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(20.0 g，71.3 mmol)、甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(5.96 g，7.13 mmol)及(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(14.8 g，74.9 mmol)懸浮在1,4-二㗁烷(700 mL)中，且添加K 2CO 3(53.5 mL，2 N水性，107 mmol)。將混合物在氬氛圍下在60℃下攪拌6小時，接著在周圍溫度下攪拌12小時。將反應分溶在水(1500 mL)與EtOAc(500 mL)之間。將水層以EtOAc(2×400 mL)萃取且將合併的有機層以鹽水(500 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40至60%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(13.3 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 272.0 (M+H)。 步驟5. (E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將步驟4所獲得的(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.95 g，3.50 mmol)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(593 mg，3.50 mmol)組合在1,4-二㗁烷(10 mL)中。添加Et 3N(487 mL，3.50 mmol)及HCl(1.75 mL，4 N/二㗁烷，6.99 mmol)。將懸浮液加熱至60℃經1小時，接著冷卻且過濾。將濾液濃縮，以供給成為1:1之異構物混合物的(E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(假定為100%)。MS (apci, m/z) = 359.1 (M+H)。 步驟6. 4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將氰基硼氫化鈉(1.09 g，17.4 mmol)添加至IPA(20 mL)中以步驟5所獲得的(E/Z)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.25 g，3.48 mmol)之溶液中，隨後添加乙酸(1.0 mL，17.4 mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌16小時，接著分溶在飽和NaHCO 3(50 mL)與EtOAc (50 mL)之間。將水層以EtOAc(2×30 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(30 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.66 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H)。 步驟7. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-氟-4-(甲硫基)苯胺(114 mg，0.73 mmol)溶解在THF(5.0 mL，0.69 mmol)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(1.39 mL，1.0 m/THF，1.39 mmol)，接著將混合物攪拌45分鐘。接著逐滴添加在THF(5.0 mL)中以步驟6所獲得的4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.69 mmol)之溶液。在攪拌10分鐘之後，添加額外的LiHMDS(1.0 mL，1.0 mmol)且在-78℃下持續攪拌1小時。將反應混合物以飽和NH 4Cl(20 mL)淬滅，接著以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%(20%之MeOH/DCM)/DCM)溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(111 mg，36 %)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (dd, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (t, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 - 2.95 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 450.2 (M+H)。 步驟8. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將H 3PO 4(2.0 mL，38.5 mmol)添加至乙腈(2.0 mL)中以步驟7所獲得的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(111 mg，0.247 mmol)之溶液中。將溶液加熱至60℃經15分鐘，接著冷卻且以飽和NaHCO 3(20 mL)滅淬。將混合物以EtOAc(3×10 mL)萃取且將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至20%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法，接著以反相HPLC(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經30 min)純化。將含有純淨的所欲產物之流份合併且將產物以DCM/NaHCO 3轉化成游離鹼，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(62 mg，64%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.17 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 394.1 (M+H)。PXRD分析係如實施例77所述執行。顯示於圖4中的PXRD圖案確認所獲得的材料為非晶形。以此為基礎，該材料被指定為非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4。 方法B 步驟1. 4-溴-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將三級丁醇鉀(34.9 g，311 mL，1.0 M，311 mmol)經40分鐘添加至0℃下在THF (50 mL)中的4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(根據本文所述之方法中任一者製備；50.0 g，87.2%，155 mmol)及2-氟-4-(甲硫基)苯胺(24.4 g，55 mmol)之溶液中。將反應保持在0℃下50分鐘，接著以飽和NH 4Cl(600 mL)及EtOAc (500 mL)稀釋。添加水以溶解固體且將層分開。將水層以EtOAc(2×300 mL)萃取且將合併的有機相以水(500 mL)及鹽水(500 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物懸浮在MeOH(57 mL)中且經短暫地音波處理，接著加熱至60℃經10分鐘。容許混合物緩慢地冷卻至周圍溫度，接著冷卻至0℃經30分鐘。過濾且收集固體，以供給4-溴-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(40.14 g，64.4%)。 1H NMR CDCl 3δ 9.03 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 401.0, 403.0 (M+H)。 步驟2. (Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(80.25 g，82.3 mL，405.17 mmol)添加至周圍溫度及氬氣下在2-甲基四氫呋喃(860 mL)中的根據步驟1之程序所獲得的4-溴-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(130.06 g，324.14 mmol)、K 2CO 3(67.2 g，243.10 mL，2M，486.21 mmol)及甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)’2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(6.78 g，8.10 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物以氬氣噴洗30分鐘。將反應加熱至60℃且攪拌13小時，接著在周圍溫度下攪拌6小時。將反應以水(1800 mL)及EtOAc(1100 mL)稀釋，接著通過GF/F紙過濾。將濾液層分開且將水層以EtOAc(2×650 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(1500 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以MTBE (30 mL)處理，濃縮且在真空中乾燥。將殘餘物懸浮在MTBE (330 mL)中且在60℃下攪拌1小時。容許混合物緩慢地冷卻至周圍溫度，接著在0℃下攪拌40分鐘。將固體過濾，以冷MTBE(110 mL)，接著以冷MTBE：庚烷(1:1之混合物，150 mL)清洗且在真空中乾燥，以供給(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(98.54 g，77.46 %)。1H NMR CDCl 3δ 8.65 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 393.1 (M+H)。 步驟3. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將三乙胺(2.84 g，3.91 mL，28.0 mmol)添加至1,4-二㗁烷(255 mL)中的根據步驟2之程序所獲得的(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(10.0 g，25.5 mmol)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(4.95 g，96%, 28.0 mmol)之攪拌溶液中。將反應放入冷水浴中，以Ar沖洗且經由加料漏斗逐滴添加HCl(2.04 g，14.0 mL，4 M/二㗁烷，56.1 mmol)。將混合物在60℃下加熱1小時，接著使用冷水浴冷卻至周圍溫度。緩慢地添加吡啶硼烷(4.74 g，5.42 mL，51.0 mmol)且將混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。經5分鐘添加HCl(1.11 g，7.64 mL，4 M/二㗁烷，30.6 mmol)且持續攪拌20分鐘。將反應在60℃下加熱21小時，接著冷卻至周圍溫度。將冷卻之混合物以緩慢添加飽和NaHCO 3(140 mL)中和至約pH 7，接著以EtOAc(400 mL)及H 2O(300 mL)稀釋。將層分開且將水層以EtOAc(2×150 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(600 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解在最少的DCM中且通過以3%之MeOH：DCM(1 L)溶析之5英寸矽膠塞過濾。將濾液濃縮，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(假定為100%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 450.2 (M+H)。 步驟4. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將磷酸(36.36 g，21.60 mL，85%，315.4 mmol)經20分鐘逐滴添加至周圍溫度下在乙腈(63.09 mL，31.54 mmol)中的根據步驟3之程序所獲得的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(14.18 g，31.54 mmol)之溶液中。將反應加熱至60℃經4小時，接著緩慢地冷卻至周圍溫度。將反應緩慢地倒入冰浴中劇烈攪拌的磷酸鉀冷溶液(66.95 g，157.7 mL，2 M，315.4 mmol)中。在攪拌10分鐘之後，添加EtOAc(300 mL)且將層分開。將有機層以鹽水(300 mL)清洗，接著將水層以EtOAc(100 mL)萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%(20%之MeOH/DCM)/MTBE溶析之管柱層析法純化，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.48 g，76.4%)。PXRD分析確認所獲得的材料為非晶形。 1H NMR CDCl 3δ 11.19 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.76 (m, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.21 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.54 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (td, 2H), 2.48 (s, 3H)。MS (apci, m/z) = 394.1 (M+H)。 實施例7 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以4-溴-2-氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15 mg，63%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.14 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 426.0, 428.0 (M+H)。 實施例8 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以4-碘-2-氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(12 mg，74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.11 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 474.0 (M+H)。 實施例9 8-((2-氯-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以2-氯-4-碘苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((2-氯-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6.4 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.14 (s, 3 H), 3.00 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 490.0 (M+H)。 實施例10 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以4-溴-2-氯苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(7.9 mg，52%)。 1H NMR 11.10 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 442.0, 444.0 (M+H)。 實施例11 8-((4-溴-2,3-二氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以4-溴-2,3-二氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-2,3-二氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(12.2 mg，75%)。 1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.65 (dt, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H)。 實施例12 8-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A製備，以4-溴-3-氯-2-氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10.6 mg，68%)。 1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 460.0, 462.0 (M+H)。 實施例13 8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氟-4-(三氟甲基)苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(11 mg，22%)。MS (apci, m/z) = 472.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6 mg，62%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.18 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (dd, 1H), 7.38 - 7.36 (d, 1H), 6.92 - 6.88 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 416.1 (M+H)。 實施例14 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以4-乙基-2-氟苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(19 mg，42%)。MS (apci, m/z) = 432.2 (M+H)。 步驟2. 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.17 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.97 (t, 2H), 2.66 - 2.61 (q, 2H), 1.25 - 1.21 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 376.2 (M+H)。 實施例15 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以4-環丙基-2-氟苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(32 mg，52%)。MS (apci, m/z) = 444.2 (M+H)。 步驟2. 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(19 mg，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.18 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.0 - 2.96 (t, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 388.1 (M+H)。 實施例16 8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氟-4-甲氧基苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(8 mg，17%)。MS (apci, m/z) = 434.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.18 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (t, 1H), 6.07 - 6.64 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 378.1 (M+H)。 實施例17 8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(17 mg，31%)。MS (apci, m/z) = 504.1 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (dd, 1H), 7.40 - 7.38 (d, 1H), 6.86 - 6.82 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 - 4.02 (t, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H); MS (apci, m/z) = 448.1 (M+H)。 實施例18 8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氟-4-異丙基苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(17 mg，34%)。MS (apci, m/z) = 446.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (t, 1H), 4.03 - 4.01 (t, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (d, 6H) ppm；MS (apci, m/z) = 390.2 (M+H)。 實施例19 8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氯-4-環丙基苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(21 mg，41%)。MS (apci, m/z) = 460.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(12 mg，65%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.13 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 - 6.88 (dd, 1H), 6.69 - 6.67 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 - 4.44 (t, 1H), 4.04 - 4.01 (t, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 404.1 (M+H)。 實施例20 8-((4-乙醯基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙炔基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-氟-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺(30.2 mg，0.145 mmol)溶解在THF (1.0 mL，0.139 mmol)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS (0.277 mL，1 N/THF，0.277 mmol)且將混合物在相同的溫度下攪拌45分鐘。將4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.139 mmol)溶解在THF(1.0 mL，0.139 mmol)中且逐滴添加至反應混合物中。在攪拌10分鐘之後，添加LiHMDS(0.160 mL，1 N/THF，0.160 mmol)且將反應在相同的溫度下攪拌1小時。將反應混合物以飽和NH 4Cl(25 mL)淬滅，接著以EtOAc(3×25 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將材料溶解在THF(1.0 mL，0.139 mmol)中且以TBAF(0.1 mL，1 N/THF，0.100 mmol)在周圍溫度下處理30分鐘。將混合物分溶在EtOAc(25 mL)與飽和NH 4Cl(25 mL)之間。移出有機層且將水層以EtOAc(2×25 mL)清洗。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙炔基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(19 mg，32%)。MS (apci, m/z) = 428.2 (M+H)。 步驟2. 8-((4-乙醯基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙炔基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-乙醯基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(11 mg，64%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.19 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (dd, 1H), 7.71 - 7.69 (dd, 1H), 6.87 - 6.83 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H), 2.58 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 390.1 (M+H)。 實施例21 8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氯-4-(甲硫基)苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15 mg，29%)。MS (apci, m/z) = 466.1 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9 mg，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 - 7.06 (dd, 1H), 6.71 - 6.69 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.04 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H)。 實施例22 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(17 mg，33%)。MS (apci, m/z) = 470.2 (M+H)。 步驟2. 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.18 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.68 - 6.31 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (t, 1H), 4.04 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 414.1 (M+H)。 實施例23 8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氯-4-乙基苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9 mg，14%)。MS (apci, m/z) = 448.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.13 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.02 - 7.00 (dd, 1H), 6.72 - 6.70 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 2.65 - 2.59 (q, 2H), 1.24 - 1.21 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 392.1 (M+H)。 實施例24 8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(22 mg，41%)。MS (apci, m/z) = 488.2 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(13 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.17 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (d, 1H), 7.02 - 6.99 (d, 1H), 6.94 - 6.90 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.99 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 432.1 (M+H)。 實施例25 8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟7製備，以4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯胺代替2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(19 mg，35%)。δ 11.31 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (dd, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.94 - 6.66 (t, 1H), 6.80 - 6.76 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (t, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 1.21 (s, 9H) ppm。MS (apci, m/z) = 486.2 (M+H)。 步驟2. 8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。根據實施例6，方法A的步驟8製備，以2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮代替2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(11 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (dd, 1H), 7.33 - 7.32 (d, 1H), 6.96 - 6.68 (t, 1H), 6.87 - 6.82 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37 - 4.33 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.03 - 2.99 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 430.1 (M+H)。 實施例26 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以O-異丙基羥胺鹽酸鹽代替步驟5中的O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽及以4-溴-2-氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10.3 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.37 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dq, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm；MS (apci, m/z) = 424.1, 426.1 (M+H)。 實施例27 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以O-異丙基羥胺鹽酸鹽代替步驟5中的O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽及以2-氟-4-碘苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15.2 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.36 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dt, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm；MS (apci, m/z) = 472.1 (M+H)。 實施例28 2-乙氧基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以O-乙基羥胺鹽酸鹽代替步驟5中的O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽及以2-氟-4-碘苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給2-乙氧基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(24.3 mg，25%)。 1H NMR 11.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.31 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 458.0 (M+H)。 實施例29 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以O-甲基羥胺鹽酸鹽代替步驟5中的O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽及以2-氟-4-碘苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(16.7 mg，33%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.32 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H)。 實施例30 2-(三級丁氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1至7. 4-(2-(三級丁氧基胺基)乙基)-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以O-(三級丁基)羥胺鹽酸鹽代替步驟5中的O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽及以2-氟-4-碘苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給4-(2-(三級丁氧基胺基)乙基)-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(40.3 mg，62%)。MS (apci, m/z) = 518.1 (M+H)。 步驟8. 2-(三級丁氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將THF (1 mL)中的4-(2-(三級丁氧基胺基)乙基)-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(40.3 mg，0.078 mmol)之溶液以Et 3N(10.9 µL，0.078 mmol)處理。將反應混合物加熱至50℃經1小時。將更多的Et 3N (10.9 µL，0.078 mmol)添加至反應中且留置在50℃下再攪拌1小時。添加額外等份的Et 3N(10.9 µL，0.078 mmol)且將反應在50℃下攪拌5天。將反應混合物分溶在水(40 mL)與EtOAc(20 mL)之間。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)且將純淨的流份合併，以飽和碳酸氫鹽清洗且以EtOAc(3×15 mL)萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鹽(20 mL)及鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以供給2-(三級丁氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(16.5 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.49 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (td, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 1.34 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 486.1 (M+H)。 實施例31 (S)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. (S,E)-2-氯-4-(2-((2-羥基丙氧基)亞胺基)乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.736 mmol)及(S)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺(151 mg，0.736)溶解在1,4-二㗁烷(5 mL)中。添加TEA(103 µL，0.736 mmol)及HCl(368 µL，4 N/二㗁烷，1.47 mmol)。將懸浮液加熱至60℃經3小時。反應混合物過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(S,E)-2-氯-4-(2-((2-羥基丙氧基)亞胺基)乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(66.6 mg，29 %)。MS (apci, m/z) = 317.1 (M+H)。 步驟2. (S,E)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸-2-烯-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(S,E)-2-氯-4-(2-((2-羥基丙氧基)亞胺基)乙基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(66.6 mg，0.210 mmol)及咪唑(0.043 g，0.631 mmol)溶解在DMF(2 mL)中且冷卻至0℃。然後添加TBS-Cl(63.4 mg，0.421 mmol)且容許反應經2小時溫熱至室溫。將反應以水(40 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以水(5×20 mL)及鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(S,E)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸-2-烯-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(63.4 mg，70%)。MS (apci, m/z) = 431.2 (M+H)。 步驟3. (S)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(S,E)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸-2-烯-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(63.4 mg，0.147 mmol)溶解在2-丙醇(1 mL)中。添加氰基硼氫化鈉(46.2 mg，0.735 mmol)及乙酸(42.1 µL，0.735 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物分溶在飽和碳酸氫鹽(30 mL)與EtOAc(20 mL)之間。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(S)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(30.6 mg，48%)。MS (apci, m/z) = 433.2 (M+H)。 步驟4. (S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將LiHMDS(0.141 mL，1 M/THF ，0.141 mmol)添加至-78℃及N 2下在無水THF (1 mL)中的2-氟-4-碘苯胺(16.9 mg，0.071 mmol)之溶液中。將混合物攪拌45分鐘，接著添加在THF (0.5 mL)中的(S)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(6,8,8,9,9-五甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(30.6 mg，0.071 mmol)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl(30 mL)淬滅，在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(20 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15.2 mg，36%)。MS (apci, m/z) = 602.2 (M+H)。 步驟5. (S)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將(S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15.2 mg，0.025 mmol)溶解在MeOH(0.5 mL)中。將反應混合物以HCl(12.6 µL，4 N/二㗁烷，0.051 mmol)處理且攪拌1小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)且將純淨的流份合併，以飽和碳酸氫鹽清洗且以EtOAc(3×20 mL)萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鹽(15 mL)及鹽水(15 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給(S)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6.8 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dt, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H)。 實施例32 (R)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例31製備，以(R)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺代替步驟1中的(S)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺，以供給(R)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(8.6 mg，49%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dt, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H)。 實施例33 (S)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例31製備，以4-溴-2-氟苯胺代替步驟4中的2-氟-4-碘苯胺，以供給(S)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.2 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 440.1, 442.1 (M+H)。 實施例34 (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例31製備，以(R)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺代替步驟1中的(S)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺及以4-溴-2-氟苯胺代替步驟4中的2-氟-4-碘苯胺，以供給(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.2 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.17 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.24 (dt, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H)。 實施例35 (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1至4：(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例31，步驟1至4製備，以(R)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺代替步驟1中的(S)-O-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)羥胺，以供給(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(63.5 mg，62%)。MS (apci, m/z) = 554.1 (M+H)。 步驟5. (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(42.3 mg，0.076 mmol)溶解在THF(1 mL)及MeOH(1 mL)中。添加對甲苯磺酸單水合物(21.8 mg，0.114 mmol)。在5分鐘之後，添加N-碘琥珀醯亞胺(17.2 mg，0.076 mmol)且留置攪拌30分鐘。將反應混合物分溶在EtOAc(15 mL)與飽和碳酸氫鹽(30 mL)之間且將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(23.8 mg，54%)。MS (apci, m/z) = 566.0 (M+H)。 步驟6. (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將Pd(Pt-Bu 3) 2(1.96 mg，0.004 mmol)添加至0℃下在THF(400 µL)中的(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(21.7 mg，0.038 mmol)之溶液中，隨後添加氯化甲基鋅(II)(19.4 µL，0.039 mmol)。將混合物自冰浴移出且攪拌5分鐘。將混合物分溶在飽和NH 4Cl(20 mL)與EtOAc (15 mL)之間。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(20 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)且將純淨的流份合併，以飽和碳酸氫鹽清洗且以EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鹽(25 mL)及鹽水(30 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(7.5 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.97 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (dt, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (d, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 454.1 (M+H)。 實施例36 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將LiHMDS (694 mL，1.0 M/THF，0.694 mmol)添加至-78℃及N 2下在無水THF (5 mL)中的4-溴-2-氟苯胺(88 mg，0.47 mmol)之溶液中。將混合物攪拌45 min，接著添加在THF(2 mL)中的4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)胺基)乙基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(167 mg，0.46 mmol)之溶液。在-78℃下持續攪拌10分鐘，接著添加LiHMDS(300 mL，1.0 M/THF，0.300 mmol)。在-78℃下再攪拌10分鐘之後，添加LiHMDS(100 mL，1.0 M/THF，0.100 mmol)且持續攪拌10分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅，在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(78 mg，35 %)。MS (apci, m/z) = 482.1 (M+H)。 步驟2. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將對甲苯磺酸單水合物(46 mg，0.24 mmol)添加至THF(2 mL)及MeOH(2 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(78 mg，0.16 mmol)之溶液中。在5分鐘之後，添加N-碘琥珀醯亞胺(36 mg，0.16 mmol)。在周圍溫度下攪拌30分鐘之後，將反應混合物分溶在EtOAc(10 mL)與飽和NaHCO 3(10 mL)之間。將水相以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至30%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(62 mg，63%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.54 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.17 – 4.13 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.63 – 3.59 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 1.22 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 608.0 (M+H)。 步驟3. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將Pd(Pt-Bu 3) 2(5 mg，0.01 mmol)添加至0℃下在無水THF(2 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(62 mg，0.10 mmol)之溶液中，隨後添加氯化甲基鋅(II)(61 mL，2 M/THF，0.12 mmol)。將混合物自冰浴移出且攪拌5分鐘，接著分溶在飽和NH 4Cl (10 mL)與EtOAc(10 mL)之間。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至60%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(39 mg，77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.11 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.17 – 4.13 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.64 – 3.59 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.22 (s, 9H) ppm；MS (apci, m/z) = 496.1 (M+H)。 步驟4. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將磷酸(0.5 mL)添加至乙腈(0.5 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(39 mg，0.079 mmol)之溶液中。將混合物溫熱至60℃經1小時，接著冷卻至周圍溫度。將混合物與飽和NaHCO 3(10 mL)及EtOAc(10 mL)攪拌10分鐘且將層分開。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(0至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20 min)且將純淨的流份以飽和NaHCO 3/EtOAc後處理，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(18 mg，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.96 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (dt, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H)。 實施例37 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氯-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例6，方法A的步驟1至7製備，以4-溴-2-氟苯胺代替步驟7中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(28 mg，35%)。MS (apci, m/z) = 482.1 (M+H)。 步驟2. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將NCS (8 mg，0.058 mmol)添加至DMF (0.5 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(28 mg，0.058 mmol)之溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時，接著在50℃下攪拌2小時。將冷卻之混合物分溶在飽和NaHCO 3(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間且將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以水(5×10 mL)及鹽水(10 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(14 mg，47%)。MS (apci, m/z) = 516.0 (M+H)。 步驟3. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氯-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將磷酸(0.5 mL)添加至乙腈(0.5 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(14 mg，0.027 mmol)之溶液中。將混合物溫熱至60℃經30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。將混合物與飽和NaHCO 3(10 mL)及EtOAc(10 mL)攪拌10分鐘且將層分開。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15%(20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氯-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(11 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.22 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 460.0 (M+H)。 實施例38 5-氯-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例37製備，以4-碘-2-氟苯胺代替步驟1中的4-溴-2-氟苯胺，以供給5-氯-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.21 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dt, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 508.0 (M+H)。 實施例39 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氟-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氟-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將乙腈(9.0 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(77 mg，0.16 mmol)及四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓鹽(57 mg，0.16 mmol)之溶液在℃下攪拌1小時。將反應混合物以EtOAc(50 mL)稀釋且以水(25 mL)，隨後以鹽水(25 mL)清洗。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)。將含有所欲產物的流份合併且以飽和NaHCO 3(15 mL)稀釋，接著以EtOAc(2×25 mL)萃取。將有機相合併且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氟-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，13%)。MS (apci, m/z) = 500.1 (M+H)。 步驟2. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氟-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將乙腈(1.0 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5-氟-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(13 mg，0.026 mmol)及濃縮H 3PO 4(0.20 mL，3.0 mmol)之溶液在60℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，接著以K 3PO 4(1M於水中，3.0 mL，3.0 mmol)稀釋。將水相以EtOAc(2×15 mL)萃取且將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以HPLC純化(10至95%之乙腈/水/0.1%之TFA)。將含有所欲產物的流份合併且以飽和NaHCO 3(15 mL)稀釋。將水相以EtOAc(2×15 mL)萃取且將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氟-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(5.0 mg，43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.79 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H)。 實施例40 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例36，步驟1至3製備；65 mg，0.13 mmol)、碘化銅(I)(6.2 mg，0.033 mmol)、碘化鈉(39 mg，0.26 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(9.3 mg，0.065 mmol)組合在1,4-二㗁烷(1 mL)且以氬氣噴洗。將混合物在110℃下加熱18小時，接著在周圍溫度下48小時。將混合物分溶在EtOAc(20 mL)與氫氧化銨(10 mL/水10 mL)之間。將有機相分開且將水相以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(49 mg，69%)。MS (apci, m/z) = 544.1 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將磷酸(0.5 mL)添加至乙腈(1 mL)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(49 mg，0.09 mmol)之溶液中。將混合物溫熱至60℃經1小時，接著冷卻至周圍溫度。將混合物與飽和NaHCO 3(10 mL)及EtOAc(10 mL)攪拌10分鐘且將層分開。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA經20 min)且將純淨的流份以EtOAc/飽和NaHCO 3後處理，以供給8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(23 mg，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.95 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (dt, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.02 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H)。 實施例41 8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 4-溴-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將LiHMDS(1.34 mL，1.0 M/THF，1.34 mmol)添加至-78℃及N 2下在無水THF(5 mL)中的2-氟苯胺(100 mg，0.90 mmol)之溶液中。將混合物攪拌45分鐘，接著添加在THF(5 mL)中的4-溴-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.89 mmol)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌50分鐘。添加額外的LiHMDS(0.5 mL，1.0 M/THF，0.5 mmol)且再持續攪拌10分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅，在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著以EtOAc(3×20 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給4-溴-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(291 mg，92%)。MS (apci, m/z) = 355.0 (M+H)。 步驟2. (E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將4-溴-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(188 mg，0.529 mmol)、甲磺酸(2-二環己膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯)-2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(44.3 g，0.053 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(123 µL，0.582 mmol)懸浮在1,4-二㗁烷(5 mL)中，且添加碳酸鉀(0.397 mL，2 N水性，0.794 mmol)。在以氬氣脫氣之後，將混合物在周圍溫度下攪拌23小時。將反應分溶在水(40 mL)與EtOAc(30 mL)之間。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(40 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(91.5 mg，50%)。MS (apci, m/z) = 347.1 (M+H)。 步驟3. (E)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(91.5 mg，0.264 mmol)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(44.8 mg，0.264 mmol)溶解在1,4-二㗁烷(2 mL)中。添加TEA (36.8 µL，0.264 mmol)及HCl(66 µL，4 N/二㗁烷，0.264 mmol)。將懸浮液加熱至60℃。在2小時之後，添加額外的HCl(66 µL，4 N/二㗁烷，0.264 mmol)且在60℃下再持續攪拌2小時。將反應混合物過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給(E)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(67.6 mg，59%)。MS (apci, m/z) = 434.2 (M+H)。 步驟4. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將(E)-4-(2-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(67.6 mg，0.156 mmol)溶解在MeOH(1.0 mL)及2-丙醇(1.0 mL)中。添加氰基硼氫化鈉(49 mg，0.780 mmol)及乙酸(44.6 µL，0.780 mmol)，且將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。將反應在40℃下加熱16小時。將反應分溶在飽和碳酸氫鹽(20 mL)與EtOAc(10 mL)之間。將水層以EtOAc(2×10 mL)清洗。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(37.8 mg，60%)。MS (apci, m/z) = 404.2 (M+H)。 步驟5. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(19 mg，0.047 mmol)溶解在THF(0.5 mL)及MeOH(0.5 mL)中。添加對甲苯磺酸單水合物(13 mg，0.071 mmol)。在5分鐘之後，添加N-碘琥珀醯亞胺(11 mg，0.047 mmol)且留置攪拌1小時。將反應混合物分溶在EtOAc(20 mL)與飽和碳酸氫鹽(40 mL)之間。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至30%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.9 mg，40%)。MS (apci, m/z) = 530.1 (M+H)。 步驟6. 8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.9 mg，0.019 mmol)溶解在乙腈(0.5 mL)中，且添加磷酸(0.5 mL)。將溶液加熱至60℃經1小時。將反應混合物分溶在飽和碳酸氫鹽(15 mL)與EtOAc(10 mL)之間。將水層以EtOAc(2×8 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(15 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)且將純淨的流份合併，以飽和碳酸氫鹽清洗且以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鹽(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給(8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(4.5 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.41 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 474.0 (M+H)。 實施例42 5-溴-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例41製備，以4-溴-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟苯胺及以N-溴琥珀醯亞胺代替步驟5中的N-碘琥珀醯亞胺，以供給5-溴-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6.5 mg，29%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.28 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 504.0 (M+H)。 實施例43 4-溴-8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將氯化甲基鋅(II)(140 mL，2 M，0.14 mmol)添加至周圍溫度下在無水THF (5 mL)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(75 mg，0.14 mmol)之溶液中。在攪拌5分鐘之後，將混合物濃縮。將殘餘物以0至80%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(38 mg，64%)。MS (apci, m/z) = 418.2 (M+H)。 步驟2. 4-溴-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將NBS (17 mg，0.09 mmol)添加至無水DMF (1 mL)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(38 mg，0.09 mmol)之溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著分溶在飽和NaHCO 3(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間。將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取且將合併的有機相以水(5×10 mL)及鹽水(10 mL)清洗，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至60%之EtOAc/己烷溶析之管柱層析法純化，以供給4-溴-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(30 mg，66%)。MS (apci, m/z) = 496.2 (M+H)。 步驟3. 4-溴-8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將磷酸(0.5 mL)添加至乙腈(0.5 mL)中的4-溴-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(30 mg，0.060 mmol)之溶液中。將混合物溫熱至60℃經1小時，接著冷卻且與飽和NaHCO 3(10 mL)及EtOAc(10 mL)攪拌10分鐘。將層分開且將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至15% (20%之MeOH/DCM)/DCM溶析之管柱層析法純化，以供給4-溴-8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(10 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.08 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, 1H) ppm；MS (apci, m/z) = 440.1 (M+H)。 實施例44 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. (Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將LiHMDS (2.21 mL，1 M/THF，2.21 mmol)添加至-78℃及N 2下在THF(2 mL)中的4-乙基-2-氟苯胺(155 mg，1.12 mmol)之溶液中。將混合物攪拌40分鐘，接著經由注射器添加在THF (1 mL)中的(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，1.10 mmol)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl(35 mL)淬滅，在周圍溫度下攪拌5分鐘，接著以EtOAc(3×15 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(30 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(298 mg，72%)。MS (apci, m/z) = 375.2 (M+H)。 步驟2. 2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(298 mg，0.797 mmol)溶解在DCM (800 µL)中，且添加TFA(921 µL，11.9 mmol)。將反應在周圍溫度下攪拌16小時。將混合物分溶在DCM(20 mL)與飽和碳酸氫鈉(35 mL)之間。將水層以DCM(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉(30 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(276 mg，100%)。MS (apci, m/z) = 347.1 (M+H)。 步驟3. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(276 mg，0.797 mmol)、O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(117 mg，0.876 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(203 mg，0.956 mmol)及乙酸(45.6 µL，0.797 mmol)溶解在DCE (8 mL)中。將反應在周圍溫度下攪拌1小時。將反應加熱至55℃經20分鐘。將更多的三乙醯氧基硼氫化鈉(400 mg)及乙酸(90 µL)添加至反應中且在周圍溫度下攪拌16小時。將氰基硼氫化鈉(250 mg，3.98 mmol)及乙酸(250 µL)添加至反應中且容許在周圍溫度下攪拌3小時。將溶液分溶在DCM(40 mL)與飽和碳酸氫鈉(70 mL)之間。將水層以DCM(2×20 mL)清洗。將合併的有機層以鹽水(50 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(137 mg，40%)。MS (apci, m/z) = 432.2 (M+H)。 步驟4. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(137 mg，0.317 mmol)溶解在THF (1 mL)/MeOH (1mL)中。添加對甲苯磺酸單水合物(90.4 mg，0.475 mmol)。在5分鐘之後，添加N-碘琥珀醯亞胺(71.3 mg，0.317 mmol)且留置攪拌30分鐘。將反應混合物分溶在EtOAc(20 mL)與飽和碳酸氫鈉(30 mL)之間且將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(143 mg，81%)。MS (apci, m/z) = 558.1 (M+H)。 步驟5. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將Pd(Pt-Bu 3) 2(13.1 mg，0.026 mmol)添加至0℃下在THF(2.5 mL，0.256 mmol)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(143 mg，0.256 mmol)之溶液中，隨後添加氯化甲基鋅(II)(130 µL，0.259 mmol)。將混合物自冰浴移出且攪拌45分鐘。將混合物分溶在飽和NH 4Cl(50 mL)與EtOAc(20 mL)之間且將水層以EtOAc(2×15 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(40 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(53.7 mg，47%)。MS (apci, m/z) = 446.2 (M+H)。 步驟6. 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(53.7 mg，0.121 mmol)溶解在乙腈(0.75 mL)中，且添加磷酸(0.75 mL)。將反應加熱至60℃經60分鐘。將反應混合物分溶在飽和碳酸氫鈉(40 mL)與EtOAc(20 mL)之間。將水層以EtOAc(2×10 mL)清洗。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉(30 mL)及鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(40.6 mg，87%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 390.2 (M+H)。 實施例45 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例44製備，以4-環丙基-2-氟苯胺代替步驟1中的4-乙基-2-氟苯胺，以供給8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(30.7 mg，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.00 (s, 1H), 6.81-6.71 (m, 3H), 4.52 (t, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 402.2 (M+H)。 實施例46 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽 步驟1. ( E)-2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將4-溴-2-氟苯胺(492 mg，2.59 mmol)及( E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(670 mg，2.47 mmol)溶解在THF (12.3 mL，0.2 M)中且在氮氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(4.9 mL，1.0 M/THF，4.9 mmol)，接著容許混合物自-78℃經1小時溫熱至周圍溫度。將反應混合物以飽和水性NH 4Cl(15 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給( E)-2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(810 mg，77%)。MS (apci, m/z) = 425.0 (M+H)。 步驟2. 2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TFA (5.0 mL)添加至DCM (5.0 mL)中的( E)-2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(810 mg，1.90 mmol)之溶液中。容許溶液在周圍溫度下攪拌16小時，接著濃縮。接著將粗製混合物以DCM(10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(751 mg，99%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 397.0, 399.0 (M+H)。 步驟3. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(751 mg，1.89 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(272 mg，1.99 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(441 mg，2.08 mmol)及乙酸(11.4 mg，0.189 mmol)溶解在DCE(19 mL)中且容許在周圍溫度下攪拌1小時。將反應溫熱至60℃且容許攪拌1小時。接著將反應冷卻至周圍溫度，以DCM (10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(15 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(630 mg，69%)。MS (apci, m/z) = 486.0 (M+H)。 步驟4. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽之製備。將8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(630 mg，1.30 mmol)溶解在TFA (8.0 mL)中，且加熱至80℃經16小時。容許反應冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份凍乾以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽(226 mg，48%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.28 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm。MS (apci, m/z) = 366.0, 368.0 (M+H)。 實施例47 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例46製備；41 mg，0.11 mmol)及對甲苯磺酸(29 mg，0.17 mmol)溶解在1 mL之1：1之THF/MeOH溶液中。在5分鐘之後，添加NIS (25 mg，0.11 mmol)。容許反應在周圍溫度下攪拌30分鐘。接著將粗製反應混合物分溶在EtOAc (10 mL)與飽和水性NaHCO 3(15 mL)之間且以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，其無需進一步純化而使用(55 mg，100%)。MS (apci, m/z) = 493.9 (M+H)。 步驟2. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(55 mg，0.112 mmol)及雙(三-三級丁膦)鈀(0)(5.71 mg，0.0112 mmol)溶解在THF (1.1 mL)中，且逐滴添加氯化甲基鋅(II)(55.9 µL，2 M/THF，0.112 mmol)。容許反應在周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物以飽和水性NaHCO 3(2 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以5至95%之乙腈/H 2O溶析之反相層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(24 mg，56%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.08 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 380.0 (M+H)。 實施例48 8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 將8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例46製備；20 mg，0.053 mmol)、碘化銅(I)(2.5 mg，0.013 mmol)、碘化鈉(16 mg，0.11 mmol)及(1 S,2 S)- N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(3.7 mg，0.026 mmol)組合在1,4-二㗁烷(0.5 mL)中。將反應加熱至120℃經16小時。接著將反應冷卻至周圍溫度，以飽和水性NH 4Cl(2 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份合併且將產物以DCM/NaHCO 3轉化成游離鹼，以供給8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(5.0 mg，22%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.07 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 428.10 (M+H)。 實施例49 8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽 步驟1. ( E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將4-碘-2-氟苯胺(266 mg，1.12 mmol)及( E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(290 mg，0.920 mmol)溶解在THF (9.2 mL)中，且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(2.1 mL，1.0 M/THF，2.1 mmol)，接著容許混合物自-78℃經1小時溫熱至周圍溫度。將反應混合物以飽和水性NH 4Cl(10 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給( E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(389 mg，77%)。MS (apci, m/z) = 473.1 (M+H)。 步驟2. 2-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TFA (4.0 mL)添加至DCM(4.0 mL)中的( E)-2-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(389 mg，0.824 mmol)之溶液中。容許溶液在周圍溫度下攪拌16小時，接著濃縮。接著將粗製混合物以DCM(10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(351 mg，96%)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。MS (apci, m/z) = 445.0 (M+H)。 步驟3. 8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(351 mg，0.790 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(114 mg，0.830 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(184 mg，0.869 mmol)及乙酸(4.8 mg，0.079 mmol)溶解在DCE(10 mL)中，且容許在周圍溫度下攪拌1小時。在此時，將反應溫熱至60℃且容許攪拌1小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度，以DCM(5 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(321 mg，76%)。MS (apci, m/z) = 534.1 (M+H)。 步驟4. 8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽之製備。將8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(321 mg，0.602 mmol)溶解在TFA(6.0 mL)中且加熱至60℃經16小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份凍乾以供給8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽(102 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.27 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm。MS (apci, m/z) = 414.0 (M+H)。 實施例50 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽 步驟1. ( E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將( E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，1.47 mmol)及2-氟-4-(甲硫基)苯胺(243 mg，1.55 mmol)溶解在THF(9.8 mL)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(2.9 mL，1.0 M/THF，2.9 mmol)，接著容許混合物自-78℃經1小時溫熱至周圍溫度。將反應混合物以飽和水性NH 4Cl(10 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給( E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(495 mg，86%)。MS (apci, m/z) = 393.1 (M+H)。 步驟2. 2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TFA(4.0 mL)添加至DCM(4.0 mL)中的( E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(495 mg，1.26 mmol)之溶液中。容許溶液在周圍溫度下攪拌隔夜，接著濃縮。接著將粗製混合物以DCM(10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯，其無需進一步純化而使用(391 mg，85%)。MS (apci, m/z) = 365.1 (M+H)。 步驟3. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(391 mg，1.07 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(155 mg，1.13 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(250 mg，1.18 mmol)及乙酸(6.4 mg，0.079 mmol)溶解在DCE(11 mL)中且容許在周圍溫度下攪拌1小時。在此時，將反應溫熱至60℃且容許攪拌1小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度，以DCM(5 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(401 mg，82%)。MS (apci, m/z) = 454.1 (M+H)。 步驟4. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽之製備。將8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(401 mg，0.884 mmol)溶解在TFA(8.0 mL)中且加熱至60℃經16小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份合併且凍乾，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽(131 mg，44%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.10 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 334.1 (M+H)。 實施例51 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例50製備，以4-乙基-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(14.9 mg，47%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.25 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 316.1 (M+H)。 實施例52 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例50製備，以4-環丙基-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(5.8 mg，17%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.24 (s, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 328.1 (M+H)。 實施例53 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例50製備，以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(30.6 mg，47%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.29 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 354.1 (M+H)。 實施例54 8-((2-氟-4-丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1至4：8-((4-烯丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例50製備，以4-烯丙基-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟-4-(甲硫基)苯胺，以供給8-((4-烯丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3.8 mg，10%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 1.88 (dd, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 328.1 (M+H)。 步驟5. 8-((2-氟-4-丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將MeOH(0.5 mL)中的8-((4-烯丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3.8 mg，0.012 mmol)及Pd/C(5%德固薩型(Degussa type)，1 mg，0.009 mmol)之攪拌混合物脫氣且在H 2氛圍下攪拌24小時。將反應以DCM稀釋，過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/水/0.1%之TFA經20分鐘)且將純淨的流份合併，以飽和碳酸氫鹽清洗且以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鹽(30 mL)及鹽水(30 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給8-((2-氟-4-丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(2.5 mg，65%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.22 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 330.1 (M+H)。 實施例55 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。將8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(41.2 mg，0.124 mmol)及對甲苯磺酸(31.9 mg，0.185 mmol)溶解在1 mL之1：1之THF/MeOH溶液中。在5分鐘後，添加NIS(27.8 mg，0.124 mmol)。容許反應在周圍溫度下攪拌30分鐘。接著將粗製反應混合物分溶在EtOAc (10 mL)與飽和水性NaHCO 3(15 mL)之間且以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以10至80%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(37 mg，65%)。MS (apci, m/z) = 460.0 (M+H)。 步驟2. 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(37.0 mg，0.0806 mmol)及雙(三-三級丁膦)鈀(0)(4.12 mg，0.00806 mmol)溶解在THF(0.8 mL)中，且逐滴添加氯化甲基鋅(II)(80.6 µL，2 M/THF，0.161 mmol)。容許反應在周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物以飽和水性NH 4Cl(2 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份合併且將產物以DCM/NaHCO 3轉化成游離鹼，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(15.5 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.10 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H)。 實施例56 8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例55製備，以8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例51製備)代替步驟1中的8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(6.7 mg，62%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.06 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.21(t, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 330.2 (M+H)。 實施例57 8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例55製備，以8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例52製備)代替步驟1中的8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(2.3 mg，47%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.05 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.69 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H) ppm；MS (apci, m/z) = 342.2 (M+H)。 實施例58 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例55製備，以8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(根據實施例53製備)代替步驟1中的8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，以供給8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(9.5 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm；MS (apci, m/z) = 368.1 (M+H)。 實施例59 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. ( E)-2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將( E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(140 mg，0.515 mmol)及4-溴-2-氯苯胺(108 mg，0.520 mmol)溶解在THF(5.2 mL)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(1.0 mL，1.0 M/THF，1.0 mmol)，接著容許混合物自-78℃經1小時溫熱至周圍溫度。將反應混合物以飽和水性NH 4Cl(5 mL)淬滅，接著以EtOAc(2×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給( E)-2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(145 mg，64%)。MS (apci, m/z) = 441.0, 443.0 (M+H)。 步驟2. 2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TFA (2.0 mL)添加至DCM (2.0 mL)中的( E)-2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(145 mg，0.328 mmol)之溶液中。容許溶液在周圍溫度下攪拌隔夜，接著濃縮。接著將粗製混合物以DCM(5 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(5 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯，其無需進一步純化而使用(136 mg，100%)。MS (apci, m/z) = 415.2 (M+H)。 步驟3. 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(136 mg，0.329 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(47.4 mg，0.345 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(76.6 mg，0.362 mmol)及乙酸(2.0 mg，0.033 mmol)溶解在DCE(3.3 mL)中，且容許在周圍溫度下攪拌1小時。在此時，將反應溫熱至60℃且容許攪拌1小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度，以DCM(5 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(104 mg，63%)。MS (apci, m/z) = 502.1, 504.1 (M+H)。 步驟4. 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(79.1 mg，0.207 mmol)溶解在TFA(3.0 mL)中且加熱至60℃經16小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份合併且將產物以DCM/NaHCO 3轉化成游離鹼，以供給8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(28 mg，35%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (t, 2H) ppm。MS (apci, m/z) = 382.0, 384.0 (M+H)。 實施例60 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽 步驟1. 2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TFA (5.0 mL)添加至DCM (5.0 mL)中的( E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(331 mg，1.22 mmol)之溶液中。容許溶液在周圍溫度下攪拌16小時，接著濃縮。接著將粗製混合物以DCM(10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(10 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(236 mg，80%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 244.1 (M+H)。 步驟2. 8-氯-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(2-側氧基乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(122 mg，0.501 mmol)、2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-胺(105 mg，0.601 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(127 mg，0.601 mmol)及乙酸(6.0 mg，0.10 mmol)溶解在DCE(5 mL)中，且容許在周圍溫度下攪拌2小時。將反應溫熱至60℃且攪拌16小時。接著容許反應冷卻至周圍溫度，以DCM(10 mL)稀釋且以飽和水性NaHCO 3(15 mL)清洗。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將含有純淨的所欲產物之流份合併且將產物以DCM/NaHCO 3轉化成游離鹼，以供給8-氯-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(20 mg，16%)。MS (apci, m/z) = 257.0 (M+H)。 步驟3. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽之製備。將4-溴-2-氟苯胺(17.7 mg，0.093 mmol)及8-氯-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(20 mg，0.077 mmol)溶解在THF(0.7 mL)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS (233 µL，1.0 M/THF，0.233 mmol)，接著容許混合物自-78℃經1小時溫熱至周圍溫度。將反應混合物以飽和NH 4Cl(5 mL)淬滅，接著以EtOAc(3×5 mL)萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化(5至95%之乙腈/H 2O/0.1%之TFA)。將純淨的流份凍乾以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽(10.1 mg，32%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.36 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (t, 2H) ppm。MS (apci, m/z) = 410.1, 412.1 (M+H)。 實施例61 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例44製備，以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替步驟1中的4-乙基-2-氟苯胺，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(2.1 mg，21%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.01 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.77 (m, 1), 4.48 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 408.1 (M+H)。 實施例62 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1至5：2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。根據實施例41，步驟1至5製備，以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺代替步驟1中的2-氟苯胺，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(156 mg，94%)。MS (apci, m/z) = 596.1 (M+H)。 步驟6. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將Pd(Pt-Bu 3) 2(13.4 mg，0.026 mmol)添加至0℃下在THF(2.5 mL)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(156 mg，0.262 mmol)之溶液中，隨後添加氯化甲基鋅(II)(132 µL，0.265 mmol)。將混合物自冰浴移出且攪拌10分鐘。將反應分溶在飽和NH 4Cl(40 mL)與EtOAc(20 mL)之間且將水層以EtOAc(2×10 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(30 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(89.9 mg，71%)。MS (apci, m/z) = 484.2 (M+H)。 步驟7. 8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(89.9 mg，0.186 mmol)溶解在ACN(750 µL)中且添加磷酸(750 µL)。將反應加熱至60℃經30分鐘。將反應混合物分溶在飽和碳酸氫鈉(50 mL)與EtOAc(20 mL)之間。將水層以EtOAc(2×15 mL)清洗。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉(25 mL)、鹽水(25 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(65.9 mg，83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.00 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.09 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 428.1 (M+H)。 實施例63 2-(2,2-二氟乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. (Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。根據實施例44，步驟1製備，以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替4-乙基-2-氟苯胺，以供給(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.373 g，69%)。MS (apci, m/z) = 393.1 (M+H)。 步驟2. (E)-4-(2-((2,2-二氟乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。根據實施例6，步驟5製備，以(Z)-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯代替(Z)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯及以O-(2,2-二氟乙基)羥胺鹽酸鹽代替O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽，以供給(E)-4-(2-((2,2-二氟乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(假定為100%)。MS (apci, m/z) = 444.1 (M+H)。 步驟3. 2-(2,2-二氟乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將氰基硼氫化鈉(26 mg，0.406 mmol)及乙酸(23 μL，0.406 mmol)添加至MeOH(0.8 mL)中的(E)-4-(2-((2,2-二氟乙氧基)亞胺基)乙基)-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(36 mg，0.081 mmol)之溶液中。將混合物在45℃下攪拌2小時，接著在周圍溫度下攪拌72小時。將混合物以飽和水性NaHCO 3(25 mL)及EtOAc(25 mL)稀釋。將有機相分開，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以5至100%之EtOAc/庚烷溶析之管柱層析法純化，以供給2-(2,2-二氟乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(11.8 mg，35.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.26 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.76 (m, 1H), 6.51 - 5.64 (m, 2H), 4.22 (td, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 414.1 (M+H)。 實施例64 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 2,6-二氯-4-碘菸鹼酸之製備。將THF (30 mL)中的2,6-二氯-4-碘吡啶(4.0 g，14.6 mmol)之溶液冷卻至 -78℃。將LDA(10.95 mL，2 M，21.9 mmol)逐滴添加至-78℃下的溶液中且在-78℃下攪拌2小時。將過量CO 2氣體在 -78℃下起泡進入反應溶液中20分鐘。接著將反應混合物倒入乾冰(10 g)中且以水(30 mL)淬滅。將反應以2 N HCl調整至pH 3至4且以EtOAc(3×100 mL)萃取。將有機層合併且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2,6-二氯-4-碘菸鹼酸(3.0 g，64.6%)。MS (apci, m/z) = 317.9, 319.8 (M+H)。 步驟2. 2-氯-4-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸之製備。將NaOH溶液(100 mL，4 M，236 mmol)加熱至110℃，且接著添加一份2,6-二氯-4-碘菸鹼酸(3.0 g，9.44 mmol)且攪拌8小時。將反應在0℃下以HCl(6 M)調整pH至1且攪拌30分鐘。以過濾收集所得固體且在真空中乾燥，以供給2-氯-4-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(3.0 g，假定為100%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 299.9, 301.9 (M+H)。 步驟3. 2-氯-4-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將MeI(4.27 g，30.06 mmol)及K 2CO 3(4.15 g，30.06 mmol)在25℃下以一份添加至DMF(30 mL)中的2-氯-4-碘-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(3.0 g，10.02 mmol)之混合物中。在攪拌3小時之後，將反應倒入飽和NH 4Cl(10 mL)中且將水相以乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以2至100%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給2-氯-4-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(850 mg，25.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 327.9 (M+H)。 步驟4. 2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.148 g，0.641 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.061 mmol)、Na 2CO 3(0.194 g，1.83 mmol)及H 2O(1 mL)添加至1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中的2-氯-4-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.2 g，0.611 mmol)之溶液中。接著將混合物脫氣3次且在80℃下攪拌3小時。添加4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(37 mg，0.153 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.061 mmol)。將混合物脫氣3次且在80℃下再攪拌1.5小時。將冷卻之混合物過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以0至20%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(95 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33-7.32 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 303.7 (M+H)。 步驟5. 2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將LiHMDS (0.74 mL，1.0 M，0.74 mmol)在-78℃添加至THF (5 mL)中的4-溴-2-氟苯胺(56 mg，0.29 mmol)之溶液中且在-78℃下攪拌0.5小時。接著添加在THF (0.5 mL)中的2-氯-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(90 mg，0.296 mmol)之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl溶液(5 mL)淬滅且以EtOAc(3×50 mL)萃取。將合併的有機相以鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至20%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，89%)。MS (apci, m/z) = 459.2 (M+H)。 步驟6. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將DMB-NH 2(43.8 mg，0.26 mmol)及AlMe 3(0.4 mL，2.0 M，0.79 mmol)在25℃及N 2下添加至甲苯(10 mL)中的2-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-4-(1-苯基乙烯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，0.29 mmol)之溶液中，且將混合物在80℃下攪拌48小時。將混合物以飽和NH 4Cl溶液(5 mL)淬滅且過濾。將濾液以EtOAc(3×10 mL)萃取且將有機層以鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至50%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(80.0 mg，52%)。MS (apci, m/z) = 594.2 (M+H)。 步驟7. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮。將TFA(5 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(80 mg，0.14 mmol)之混合物在80℃下攪拌1小時。將冷卻之混合物濃縮且將殘餘物溶解在MeOH(5 mL)中。添加固體NaHCO 3(~1 g)且將混合物攪拌15分鐘，接著以DCM(20 mL)處理且過濾。將濾液濃縮且以prep HPLC純化(Prep HPLC條件：管柱：Boston Prime C18 150*25mm*5um；流動相：水(0.225%之氫氧化銨v/v)-ACN；B%：40%至70%；流速(ml/min)：25)。將流份凍乾以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(5.49 mg，9%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 442.2, 444.1 (M+H)。 實施例65 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例64製備，以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替步驟5中的4-溴-2-氟苯胺，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(21 mg，29%)。 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.54 (bs, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H)。 實施例66 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例64製備，以4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替步驟4中的4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3 mg，13%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 1.33 (d, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 380.0, 382.2 (M+H)。 實施例67 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例64製備，以4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替步驟4中的4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷及以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替步驟5中的4-溴-2-氟苯胺，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3.8 mg，22%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H),1.33 (d, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H)。 實施例68 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 步驟1. 1-乙氧基丙-1-炔之製備。將無水NH 3(300 mL)在-70℃下冷凝於反應燒瓶中且於緩慢攪拌下添加壓碎的Fe(NO 3) 3·9 H 2O(252 mg，0.625 mmol)。在-60至-40℃下經10分鐘添加固體NaNH 2(34.14 g，0.875 mol)，接著在此溫度下經30分鐘期間逐滴添加2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(38.15 g，0.25 mol)。在經30分鐘逐滴添加MeI (177.42 g，1.25 mol)之前，將反應在-30℃下回流1小時。將反應混合物在此溫度下劇烈攪拌90分鐘，接著以逐滴添加冷卻的飽和NH 4Cl溶液(40 mL)，隨後Et 2O(100 mL)及額外的飽和NH 4Cl(50 mL)而小心地淬滅。移出冷卻浴且容許反應混合物溫熱至15℃。添加水(50 mL)，將有機層分開且以水(50 mL)及鹽水(50 mL)清洗。將合併的水溶液以Et 2O(50 mL)萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾，以供給1-乙氧基丙-1-炔之~1.3 M醚溶液(100 mL，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.99 (q, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (t, 3H) ppm。 步驟2. (Z)-2-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)苯并[d][1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷之製備。將1-乙氧基丙-1-炔(7.7 mL，1.3 M/Et 2O，11.89 mmol)及NiCl 2(dppe)(314 mg，0.59 mmol)在N 2下添加至甲苯(50 mL)中的苯并[d][1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷(1.43 g，11.89 mmol)之溶液中。將反應混合物脫氣三次且在50℃下攪拌3小時。將混合物過濾以供給(Z)-2-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)苯并[d][1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷之甲苯溶液(1.5 g，62%)，其無需進一步純化而使用。 步驟3. (E)-2-氯-4-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將2-氯-4-碘-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.2 g，3.66 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(299 mg，0.37 mmol)、K 3PO 4(2.33 g，10.99 mmol)及H 2O(3 mL)添加至甲苯(50 mL)及THF(30 mL)中的(Z)-2-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)苯并[d][1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷(1.5 g，7.33 mmol)之溶液中。將混合物脫氣3次且在75℃下攪拌3小時。將冷卻之混合物過濾。將濾液以EtOAc(50 mL)稀釋，接著以水(3×10 mL)及鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給(E)-2-氯-4-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(650 mg，62%)。MS (apci, m/z) = 286.0 (M+H)。 步驟4. (E/Z)-4-(1-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)丙-2-基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備。將TEA(212 mg，2.1 mmol)及HCl(1 mL，4 M/二㗁烷，4.2 mmol)添加至二㗁烷(10 mL)中的(E)-2-氯-4-(1-乙氧基丙-1-烯-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，2.1 mmol)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(356 mg，2.1 mmol)之溶液中。將混合物加熱至60℃且攪拌2小時。添加1,4-二㗁烷(20 mL)，將混合物過濾且濃縮，以供給(E/Z)-4-(1-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)丙-2-基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(780 mg，99.6%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 317.1 (M+H–t-Bu)。 步驟5. 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-氯-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將NaCNBH 3(657 mg，10.46 mmol)及AcOH(628 mg，10.46 mmol)添加至IPA(10 mL)中的(E/Z)-4-(1-((2-(三級丁氧基)乙氧基)亞胺基)丙-2-基)-2-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(780 mg，2.09 mmol)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌48小時。添加EtOAc(100 mL)且將混合物以飽和NaHCO 3(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0至40%之EtOAc/石油醚溶析之管柱層析法純化，以供給 2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-氯-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(200 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.31 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.15 (s, 9H) ppm。MS (apci, m/z) = 343.1 (M+H)。 步驟6. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將LiHMDS(0.73 mL，1 M，0.73 mmol)在-78℃及N 2下逐滴添加至THF(8 mL)中的4-溴-2-氟苯胺(55 mg，0.29 mmol)之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著逐滴添加在THF(2 mL)中的2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-氯-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(100 mg，0.29 mmol)之溶液且在-78℃下持續攪拌30分鐘。將混合物以飽和NH 4Cl(5 mL)處理且以EtOAc(2×30 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(5 mL)清洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(144.8 mg，100%)，其無需進一步純化而使用。MS (apci, m/z) = 496.2 (M+H)。 步驟7. 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之製備。將TFA (5 mL)中的8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(144.8 mg，0.292 mmol)之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，溶解在MeOH(10 mL)中且以固體NaHCO 3(73 mg，0.876 mmol)處理。在攪拌30分鐘之後，添加DCM (50 mL)。將混合物過濾，濃縮且以prep HPLC純化(Prep HPLC條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；流動相：水(0.05%之氫氧化銨v/v)-ACN；B%：24%至64%，流速(ml/min)：25)。將純淨的流份凍乾以供給8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(34.8 mg，27%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.09-3.08 (m, 1H), 1.29 (d, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 440.1 (M+H)。 實施例69 8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮 根據實施例68製備，以2-氟-4-(甲硫基)苯胺代替步驟6中的4-溴-2-氟苯胺，以供給8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(27.5 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (d, 3H) ppm。MS (apci, m/z) = 408.2 (M+H)。 實施例70 無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1之製備 將磷酸(37.4 g，25.8 mL，14.8 M，50 Eq，382 mmol)添加至空氣下在乙腈(ACN)中的根據本文所揭示之方法中任一者可製備之2-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3.43 g，1 Eq，7.63 mmol)之攪拌溶液中。將混合物溫熱至60℃且攪拌15分鐘，然後以LCMS表明完全反應。將反應冷卻至0℃且以K 3PO 4(382 mL，1 M，382 mmol)處理。將混合物以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(50 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以供給鮮黃色泡沫體。將粗製殘餘物在先以二氯甲烷(DCM)中的0%至15%之甲醇，接著增加至DCM中的20%之甲醇的梯度溶析之80 g矽膠匣上純化，以供給成為鮮黃色泡沫體的產物(2.17 g)。將其溶解在DCM(50 mL)中，以Norit CA1活化炭(600 mg)處理且攪拌15 min。將混合物通過GF紙過濾且將殘餘物濃縮以供給鮮黃色泡沫體。使用Darco G-60活化炭重複此程序以供給成為淡粉紅色泡沫體的產物。將此材料以添加的2-丙醇(20 mL)及DCM(5 mL)處理至完全溶解。將混合物濃縮，在此期間開始形成固體，但是材料在完全濃縮時變成油狀。將殘餘物以2-丙醇(10 mL)處理且溫熱至40℃，此時出現濃稠沉澱物。將混合物冷卻至室溫且以冷2-丙醇(5 mL)稀釋以助於攪拌。接著將混合物過濾且使用15 mL之冷2-丙醇沖洗及清洗，在真空中乾燥之後供給成為灰白色固體的無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1 (1.61 g，4.09 mmol，53.6%)。圖1描述根據此方法製備之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1之粉末X射線繞射圖案，其中PXRD分析係使用實施例77中所述之儀器方法進行。 實施例71 無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2的晶種之製備 步驟1：將4-溴-2-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(根據本文所述之方法中任一者製備)(1.0當量，7.5 kg)、XPhos(0.075當量)及MeThF(10體積)添加至反應器中且將反應脫氣。將乙酸Pd (II)(0.015當量)裝入反應器中且將反應脫氣。將(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.8當量)及經噴洗之45 wt% KOH溶液(4當量)裝入反應器中。將反應混合物在50℃下加熱1小時，然後添加額外的(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.3當量)且再持續加熱1小時。將反應混合物以水(2體積)，隨後以1 M乙酸(2當量)清洗，接著與SiliaMetS®硫醇(SiliCycle Inc., Quebec City, Quebec, Canada)(0.3 g/g)在50℃下攪拌18小時，然後過濾。將濾餅以MeTHF(5體積)清洗。將有機層濃縮至3體積，移出小部分且冷卻以產生晶種。將晶種裝回反應器中且容許在50℃下攪拌1小時，然後緩慢地冷卻至30℃。接著將1:4之MeTHF/庚烷(5體積)緩慢地裝入反應器中且將混合物攪拌1小時。接著將混合物緩慢地冷卻至10℃且容許攪拌18小時，然後過濾。將濾餅以1:1之MeTHF/庚烷(5體積)清洗。接著將固體在真空烘箱中乾燥，以供給4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟2：將4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(5.0 g，12.5 mmol)與2-甲基四氫呋喃(20體積)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(1.3當量，16.3 mmol)組合且加熱至約75℃。將所得混合物冷卻至20℃。添加硼烷-吡啶複合物(2.0 eq，25.0 mmol)以及在環戊基甲基醚(CPME)中的HCl(3 M，1.3 eq，16.3 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌45 min，接著加熱至60℃。在攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至20℃且以HCl(1 M，30 mL)淬滅。在此期間觀察到一些起泡及放熱。在排氣似乎完成之後(~5分鐘)，將有機層分開，以水(8體積)清洗且經由減壓蒸餾濃縮至約6體積。在此時添加磷酸(14.6 M，15 eq，187 mmol)且將混合物在65℃下攪拌。在攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至20℃且以2-甲基四氫呋喃(7體積)稀釋。緩慢地添加氫氧化鉀溶液(11.5 M，20 eq)。在攪拌約10分鐘之後，容許層分開。將有機相以水(10體積)清洗，然後以減壓蒸餾濃縮至約5體積，以供給在2-甲基四氫呋喃中的8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮之溶液。將環戊基甲基醚(2體積)溫熱至約40℃，然後添加8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮溶液。將混合物攪拌1小時。在此期間沉澱出固體。將溶劑經由減壓蒸餾交換成CPME(約8體積)且將所得懸浮液在15℃下攪拌2小時。收集所得固體且在45℃及真空下乾燥，以提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。晶形係以使用實施例77中所述之儀器方法的PXRD分析確認。 實施例72 無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2之製備 將如實施例71，步驟1所述製備之4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g，5.0 mmol)與2-甲基四氫呋喃(20體積)組合且加熱至約75℃。將O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(1.3 eq，6.50 mmol)添加至混合物中且將所得混合物冷卻至20℃。添加硼烷-吡啶複合物(2.0 eq，10.0 mmol)以及在環戊基甲基醚(CPME)中的HCl(3 M，1.3 eq，6.5 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌。在攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至20℃且以HCl(1 M，12 mL)淬滅。在此期間觀察到一些起泡及放熱。在反應似乎完成之後(~5分鐘)，將有機層分開，以水(8體積)清洗且經由減壓蒸餾濃縮至約6體積。在此時添加磷酸(14.6 M，15 eq，75.0 mmol)且將混合物在65℃下攪拌。在攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至20℃且以2-甲基四氫呋喃(7體積)稀釋。緩慢地添加氫氧化鉀溶液(11.5 M，20 eq)。在攪拌約10分鐘之後，容許層分開。將有機相以水(10 mL)清洗，然後以減壓蒸餾濃縮至約5體積。接著將混合物加熱至50℃且添加環戊基甲基醚(2體積)。在此時添加無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2之晶種(如實施例71所述製備)且將所得懸浮液冷卻至30℃。將溶劑經由減壓蒸餾交換成環戊基甲基醚(約9體積)且將所得懸浮液在40℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至20℃且攪拌隔夜。收集所得固體，以環戊基甲基醚(4體積)清洗且在45℃及真空下乾燥，以提供無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。圖2描述根據此方法製備之無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2之粉末X射線繞射圖案，其中PXRD分析係使用實施例77中所述之儀器方法進行。 實施例73 晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3的晶種之製備 將2-甲基四氫呋喃(20體積)、如實施例71，步驟1所述製備之4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-[2-氟-4-(甲基硫烷基)苯胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(5.0 kg；限制試劑–所有後續的裝料皆以此數量為基礎)及O-(2-(三級丁氧基)乙基)羥胺鹽酸鹽(2.89 kg)裝入反應器中。將後續混合物加熱至70℃。在完成反應之後，將混合物冷卻至20℃且添加硼烷-吡啶(8 M，3.3 L)及在CPME中的HCl(3 M，5.95 L)。將混合物在20℃下攪拌。在完成還原之後，將混合物加熱至65℃，直到完成環化。將反應冷卻至25℃，以1 M HCl(6體積)淬滅且以水(8體積)清洗。將有機層濃縮至約7體積。裝入磷酸(13.1 L)且將所得混合物加熱至60℃，直到完成去保護。將反應以溶解在水(7體積)中的水性45 wt.%氫氧化鉀(22.8 L)淬滅且接著以水(10體積)清洗。接著將有機物通過無規格過濾器過濾。在45℃之反應溫度下，將有機層濃縮至約5體積且以KF測量水含量及調整至5%之水。移出約5%之反應混合物且冷卻至20℃以供給漿液，將其裝回反應器中以接種成批。在45℃下攪拌三小時之後，將溶劑交換成CPME(8體積)，具有介於5%至10%之間的殘留2-MeTHF及至少0.5%之KF。接著將反應經3小時冷卻至15℃且經8小時粒化。收集固體且以CPME(4體積)清洗。將固體在真空下乾燥以移除殘餘溶劑。乾燥過程將固體形式脫水成無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。接著將所得無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2在具有水盤的25至40℃之烘箱(非真空)中再水合。最終的固體再成為水合以供給基於KF及PXRD分析之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，其中PXRD分析係使用實施例77中所述之儀器方法進行。 實施例74 以晶種結晶製備晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3 將2-MeTHF(6體積，19 L)及水(0.27體積，0.87 L)裝入反應器中。添加根據實施例6，方法A或B製備之非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(3.22 kg)且將混合物加熱至65℃。固體在此期間溶解且獲得溶液。將混合物冷卻至45℃且添加如實施例73製備之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之晶種。將混合物攪拌約2小時，然後經3小時緩慢地裝入庚烷(4體積)。將混合物經4小時冷卻至15℃且攪拌至少2小時。接著收集固體且以50:50之庚烷/2-MeTHF (4體積，13 L)清洗。將固體在真空下乾燥以移除殘餘溶劑。乾燥過程將固體形式脫水成無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2。接著將所得無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2在具有水盤的25至40℃之烘箱(非真空)中再水合。在烘箱中放置8至24小時之後，將固體再水合以供給基於KF及PXRD分析之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3。 實施例75 晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之替代製備 將根據實施例6，方法A或B製備之非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮(404.88 mg)與2-丙醇(1.50 mL，3.7體積)以磁攪拌組合。將混合物加熱至60℃。混合物在此期間變成均勻的深紅色且所有的固體溶解。添加水(2.5 mL，6.2體積)且容許混合物冷卻至室溫且攪拌2小時。在此期間沉澱出固體，混合物變成非常濃稠。在此時加入較大的攪拌棒。取出等分試樣用於PXRD分析且容許混合物在室溫下攪拌。在攪拌隔夜之後，收集固體且以9:1之2-丙醇：水(2×1.00 mL)清洗。在具有一盆水的50℃之預熱烘箱中經3小時乾燥，隨後在工作臺上以未加蓋放置隔夜。回收371 mg，91%。經分離之材料以PXRD分析測定為晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3。圖3描述根據此方法製備之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之粉末X射線繞射圖案，其中PXRD分析係使用實施例77中所述之儀器方法進行。 實施例76 晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之吸濕分析 水吸附及去吸附研究係在自動化蒸氣吸附分析儀(TA instruments Q5000 SA)上進行。使用100 mg標準砝碼校準微量天平。在5.0、11.3、32.8、52.8、75.3和84.3%之RH (25℃)下使用飽和鹽溶液校準相對濕度感測器。將約10至20 mg之晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3放置於石英樣品架中且在≤3%之相對濕度(RH)及在25℃下乾燥。接著將RH以5%增量自0%逐漸增加至40%之RH，隨後以5%之RH增量減少至最終0%之RH。所有步驟使用120分鐘之最大平衡時間。每一% RH步驟之增重係基於在0%之RH的最初乾燥步驟之後的重量。不使用樣品的重量變化評定平衡，而是將所有步驟程控為120分鐘。在完成數據收集之後，使用市售的TA通用分析軟體及 Microsoft Excel進行數據分析。 圖5描述晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之吸附等溫線。如圖5中所示，將晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3在15%之RH及25℃下脫水成無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2，如以PXRD分析所確認。將無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2在25%之RH及25℃下再水合成晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3，如以PXRD分析所確認。基於此分析，無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2在低於10%之RH及25℃下為穩定的，及晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3在高於30%之RH及25℃下為穩定的。 實施例77 以PXRD之固體形式分析的通用程序 儀器方法 無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1、無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2及非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4之粉末X射線繞射分析係使用配備有Cu輻射源之Rigaku MiniFlex 6G繞射儀進行。樣品係使用矽低背景樣品架(2 mm×0.5 mm孔)來準備。經繞射之輻射係以D/teX Ultra2檢測器檢測。X射線管電壓及電流分別設定至40 kV及15 mA。在使用0.02°之步長及2.00°/分鐘之步速的Miniflex測角儀中於Cu波長下收集自3.0至45.0° 2θ之數據。入射狹縫框設定至1.25°及長度限制狹縫設定在10 mm。在收集期間以10 RPM旋轉樣品。數據係使用Rigaku軟體SmartLab Studio II輸出至*txt檔案且以EVA diffract plus軟體分析。如實施例76所示，無水形式2係在25%之RH及25℃下再水合成單水合物形式3。因此，以PXRD之無水形式2的分析係在約25℃及低於10%之相對濕度下進行。 晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之粉末X射線繞射分析係使用配備有Cu輻射源之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀進行。發散狹縫設定在10 mm連續照明。經繞射之輻射係以設定在4.11度之檢測器PSD開口的PSD-Lynx Eye檢測器檢測。X射線管電壓及電流分別設定至40 kV及40 mA。在θ-θ測角儀中於Cu波長(CuKᾱ = 1.5418 λ)下收集自3.0至40.0度2θ之數據。使用0.02度之步長及0.3秒之步時(step time)。防散射屏設定至1.5 mm之固定距離。在數據收集期間旋轉樣品。樣品係藉由將其放置於矽低背景樣品固定架中來準備且在數據收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集數據且以EVA diffract plus軟體執行分析。PXRD數據檔案在峰搜尋之前未經處理。使用EVA軟體中的峰搜尋演算法，選擇具有閾值1之峰用於進行初步的峰分配。為了確保有效性，以手動進行調整；以目測檢查自動化分配的輸出且調整峰位置至最大峰值。通常選擇相對強度≥3%之峰。通常不選擇未解析或與雜訊一致之峰。在USP中聲明與PXRD之峰位置相關聯的典型誤差為最高+/-0.2° 2θ(USP-941)。如實施例76所示，單水合物形式3在15%之RH及25℃下脫水成無水形式2。因此，以PXRD之單水合物形式3的PXRD分析係在約25℃及高於30%之相對濕度下進行。 PXRD峰揀選參數 使用EVA軟體中的峰搜尋演算法，選擇具有閾值1之峰用於進行初步的峰分配。為了確保有效性，以手動進行調整；以目測檢查自動化分配的輸出且調整峰位置至最大峰值。通常選擇相對強度≥3%之峰。通常不選擇未解析或與雜訊一致之峰。在USP中聲明與PXRD之峰位置相關聯的典型誤差為最高+/-0.2° 2θ (USP-941)。 那些熟習本技術者將顯而易知可在不背離本發明之範圍或精神下進行本發明之各種修飾及變化。本發明之其他實施態樣將自斟酌本文所揭示之本發明說明書及實施而為那些熟習本技術者顯而易知。意欲使說明書及實施例僅被視為例示性，本發明之真實範圍及精神係由以下的申請專利範圍指示。 將本文所引用之所有參考文獻(包括專利、專利申請、論文、教科書及類似者)及尚未引用的其中所引用之參考文獻特此以其整體併入本文以供參考。如果併入之文獻及類似材料中之一或多者與本申請案不同或相悖，包括但不限於定義之術語、術語使用、所述之技術或類似者，則以本申請案為準。 將2021年3月31日申請之美國臨時專利申請案第63/168,456號及2022年2月11日申請之美國臨時專利申請案第63/309,346號出於所有目的而併入本文以供參考。
[圖1]描述無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式1之粉末X射線繞射圖案。 [圖2]描述無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式2之粉末X射線繞射圖案。 [圖3]描述晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之粉末X射線繞射圖案。 [圖4]描述非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式4之粉末X射線繞射圖案。 [圖5]描述晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-㖠啶-1,6(2H,7H)-二酮，形式3之吸附等溫線。

Claims (49)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 111111624-A0305-02-0309-1
     或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1為H、Br、C1-C6烷基或苯基；R2為H、鹵素或CH3-；R3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；且R4為經1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為H。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為CH3-。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R3為羥基C1-C6烷基-。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4為經1或2個獨立地選自下列的取代基取代之苯基：鹵素和C1-C6烷硫基。
  8. 一種式II化合物：
    Figure 111111624-A0305-02-0310-2
     或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H、Br、C1-C6烷基或苯基；R2為H、鹵素或CH3-；R3為H、羥基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷氧基-；及Ra和Rb係獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷硫基、氟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基和C1-C6烷基-C(=O)-。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Ra為鹵素。
  10. 如請求項8或9之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Rb為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或氟C1-C6烷氧基。
  11. 如請求項1之化合物，其係選自：8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-環丙基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-60
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(環丙基甲氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-61
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-乙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-62
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；2-環丙基-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-63
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；2-環丙基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-64
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-65
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-66
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-67
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氯-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-68
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0311-69
    啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2,3-二氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-70
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-71
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-72
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-73
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-74
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-75
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-((三氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-76
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-異丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-77
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氯-4-環丙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-78
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-乙醯基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-79
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氯-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-80
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0312-81
    啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((2-氯-4-乙基苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-48
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-49
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-((二氟甲基)硫基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-50
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-51
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-異丙氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-52
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；2-乙氧基-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-53
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-54
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；2-(三級丁氧基)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-55
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；(S)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-56
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；(R)-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-57
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；(S)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-58
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；(R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0313-59
    啶-1,6(2H,7H)-二酮； (R)-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥基丙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-35
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-36
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氯-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-37
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；5-氯-8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-38
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5-氟-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-39
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-40
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5-碘-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-41
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；5-溴-8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-42
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；4-溴-8-((2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-43
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-45
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-46
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0314-47
    啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-23
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-24
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-碘-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-25
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-26
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-27
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-28
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-29
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-丙基苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-30
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-31
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-乙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-32
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-環丙基-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-33
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0315-34
    啶-1,6(2H,7H)-二酮； 8-((4-溴-2-氯苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-12
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-13
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-14
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-5,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-15
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；2-(2,2-二氟乙氧基)-8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-16
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-17
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-7-甲基-4-苯基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-18
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-19
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-20
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；8-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-21
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；及8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0316-22
    啶-1,6(2H,7H)-二酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  12. 一種化合物，其為具有以下結構之8- ((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0317-8
    啶-1,6(2H,7H)-二酮：
    Figure 111111624-A0305-02-0317-3
     或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 一種化合物，其為具有以下結構之8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0317-9
    啶-1,6(2H,7H)-二酮：
    Figure 111111624-A0305-02-0317-4
  14. 一種無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0317-10
    啶-1,6(2H,7H)-二酮，其具有包含在5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8、和20.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的PXRD圖案。
  15. 一種無水晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0317-11
    啶-1,6(2H,7H)-二酮，其具有包含在7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5、和37.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的PXRD圖案。
  16. 一種晶形單水合物8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0318-6
    啶-1,6(2H,7H)-二酮，其具有包含在13.7、18.0、和18.3度2θ(±0.2度2θ)之峰的PXRD圖案。
  17. 一種非晶形8-((2-氟-4-(甲硫基)苯基)胺基)-2-(2-羥乙氧基)-7-甲基-3,4-二氫-2,7-
    Figure 111111624-A0305-02-0318-7
    啶-1,6(2H,7H)-二酮。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於治療個體之MEK相關腫瘤之藥劑的用途。
  20. 如請求項19之用途，其中該腫瘤具有選自V600E、V600K、V600D、V600R和V600S之BRAF V600突變。
  21. 如請求項19之用途，其中該腫瘤具有BRAF V600E突變。
  22. 如請求項19之用途，其中該腫瘤為CNS腫瘤。
  23. 如請求項22之用途，其中該CNS腫瘤為顱內腫瘤。
  24. 如請求項23之用途，其中該顱內腫瘤為腦癌。
  25. 如請求項24之用途，其中該腦癌為轉移性腦癌。
  26. 如請求項25之用途，其中該轉移性腦癌係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌和轉移性卵巢癌。
  27. 如請求項22之用途，其中該CNS腫瘤為顱內LMD或顱外LMD。
  28. 如請求項27之用途，其中該LMD係選自轉移性黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌和轉移性非小細胞肺癌。
  29. 如請求項23之用途，其中該顱內腫瘤為原發性腦腫瘤。
  30. 如請求項29之用途，其中該原發性腦腫瘤為惡性腫瘤。
  31. 如請求項30之用途，其中該原發性腦腫瘤為第2級神經膠質瘤、第3級神經膠質瘤或第4級神經膠質瘤。
  32. 如請求項29之用途，其中該原發性腦腫瘤為良性腫瘤。
  33. 如請求項19之用途，其中該腫瘤具有BRAF融合。
  34. 如請求項33之用途，其中該腫瘤具有選自下列的BRAF融合：KIAA11549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9- BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC112-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF21-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLCI2A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF和JHDMID-BRAF。
  35. 如請求項34之用途，其中該腫瘤為乳癌、結腸直腸癌、食管癌、神經膠質瘤、頭頸部癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、甲狀腺癌、未知的原發癌、胸膜間皮瘤、直腸腺癌、子宮內膜癌或卵巢漿液性癌。
  36. 如請求項19之用途，其中該腫瘤為BRAF野生型腫瘤。
  37. 如請求項19之用途，其中該治療另外包含投予一或多種附加的抗癌療法。
  38. 如請求項37之用途，其中該附加的抗癌療法係選自一或多種抗癌劑。
  39. 如請求項38之用途，其中該抗癌劑為BRAF抑制劑。
  40. 如請求項39之用途，其中該BRAF抑制劑為恩考非尼(encorafenib)或其醫藥上可接受的鹽。
  41. 如請求項39之用途，其中該BRAF抑制劑係選自：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺；N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙烷-1-磺醯胺；N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；及N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。
  42. 如請求項41之用途，其中該BRAF抑制劑為N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受 的鹽。
  43. 如請求項39之用途，其中該BRAF抑制劑係選自：N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-磺醯胺，(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺，及N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺，或其醫藥上可接受的鹽。
  44. 如請求項43之用途，其中該BRAF抑制劑為N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟氮呾-1-磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
  45. 如請求項38之用途，其中該抗癌劑為SHP2抑制劑。
  46. 如請求項45之用途，其中該SHP2抑制劑為(S)-1’-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三
    Figure 111111624-A0305-02-0322-5
    -3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺或其醫藥上可接受的鹽。
  47. 如請求項19之用途，其中該個體為人類。
  48. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用作為藥劑。
  49. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療MEK相關腫瘤。
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