JP2024512624A - Mek阻害剤としての3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2h,7h)-ジオン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである]。
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
RaおよびRbは、独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から選択される]。
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである]。
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
RaおよびRbは、独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から選択される]。
(i)化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含有している場合、そのエステル、例えば(C1~C6)アルキルによる水素の置換え、
(ii)化合物がアルコール官能基(-OH)を含有している場合、そのエーテル、例えば、(C1~C6)アルカノイルオキシメチルまたはホスフェートエーテル基による水素の置換え、および
(iii)化合物が第一級または第二級アミノ官能基(NH2またはNHR、ここでRはHではない)を含有している場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネートなどの好適には代謝的に不安定な基による、一方または両方の水素の置換え
が挙げられる。
(i)本発明の化合物がアルキル基を含有している場合、そのヒドロキシアルキル誘導体(-CH→-COH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有している場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR→-OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有している場合、その第二級アミノ誘導体(-NRR’→-NHRまたは-NHR’)、
(iv)本発明の化合物が第二級アミノ基を含有している場合、その第一級誘導体(-NHR→-NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有している場合、そのフェノール誘導体(-Ph→-PhOH)、
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有している場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2→COOH)、および
(vii)化合物がヒドロキシまたはカルボン酸基を含有している場合、化合物は、例えばグルクロン酸とのコンジュゲーションにより代謝されて、グルクロニドを形成することができる
が挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートによる代謝の他の経路が存在する。これらの経路は、多くの場合、第2相代謝として公知であり、それには、例えば硫酸化またはアセチル化が含まれる。NH基などの他の官能基も、コンジュゲーションを受け得る。
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-メチル-3-(メチル-d3)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}プロパン‐1‐スルホンアミド;
N-(3-クロロ-4-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド;および
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}‐3‐フルオロプロパン‐1‐スルホンアミド;
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、PCT公報WO2020/261156A1として2020年12月30日公開の国際出願PCT/IB2020/055992に開示されている化合物、
ならびに例えばN-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド、およびN-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を含む、2021年12月6日公開のPCT公報WO2021/250521に開示されている化合物
が挙げられる。
(a)R1がHであり、R2がHであり、R3がC3~C6シクロアルキルであり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式7の化合物
(b)R1がHであり、R2がHであり、R3がヒドロキシ-C1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシもしくは(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式15の化合物
(c)R1がHであり、R2がCH3-であり、R3がヒドロキシ-C1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシもしくは(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式18の化合物
(d)R1がHであり、R2がHであり、R3がHであり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式22の化合物
(e)R1がHであり、R2がHであり、R3がヒドロキシC1~C6アルキルであり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式26の化合物
(f)R1がHであり、R2がHであり、R3がヒドロキシC1~C6アルキルであり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式30の化合物
(g)R1がHであり、R2がハロゲンであり、R3がヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシもしくは(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式31の化合物
(h)R1がHであり、R2がHであり、R3がヒドロキシ-C1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシもしくは(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式29の化合物
(i)R1がフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が式Iについて記載されている通りである式Iの化合物については、式41を有する化合物
(j)R1がメチルであり、R2が水素であり、R3がヒドロキシ-C1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシもしくは(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシであり、R4が式Iについて定義されている通りである式Iの化合物については、式49を有する化合物
式Iの化合物を薬学的に許容できる塩に変換してもよいこと
を含む。
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである]。
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
RaおよびRbは、独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から選択される]。
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-エトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-アセチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-エチルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-エトキシ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-メトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-(tert-ブトキシ)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(S)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(S)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
5-クロロ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
5-ブロモ-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
4-ブロモ-8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ヨード-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-プロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
から選択される実施形態E1に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-メチル-3-(メチル-d3)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}プロパン‐1‐スルホンアミド;
N-(3-クロロ-4-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド;および
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}‐3‐フルオロプロパン‐1‐スルホンアミド;
または薬学的に許容できるその塩から選択される、実施形態E61の方法。
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド、
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド、および
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド、
または薬学的に許容できるその塩から選択される、実施形態E61の方法。
(実施例A)
細胞ホスホp44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)アッセイ
ERK1/2(Thr202/Tyr204)リン酸化の阻害を、細胞を化合物と共に1時間インキュベートし、固定した細胞でIn-Cell WesternによってpERKシグナルを定量化し、GAPDHシグナルに標準化することを含む以下の細胞アッセイによって決定した。A375細胞をATCCから得、10%ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、Glutamax(C)、非必須アミノ酸、およびピルビン酸ナトリウムを補充したDMEM中で成長させた。細胞を96ウェルプレートに30,000細胞/ウェルでプレートし、37℃/5%CO2で一晩接着させた。細胞を、最終DMSO濃度0.5%を用いて、10点の1:3希釈系列(範囲:20μM~0.05nM;最大濃度は20μM~1μMで変わった)として調製した化合物で処理した。対照ウェルは、0.5%DMSO単独(阻害対照なし)または1μMの強力な対照化合物(完全な阻害対照)のいずれかを含有していた。1時間のインキュベーションの後、細胞を、dPBS(ダルベッコリン酸緩衝溶液)中3.7%ホルムアルデヒドで、室温で20分間固定した。次に、細胞をdPBSで洗浄し、100%MeOH中、室温で10分間透過処理した。透過処理の後、細胞をdPBSで洗浄し、LI-CORブロッキングバッファー(LI-COR Biosciences、カタログ番号927-40000)中で1時間以上インキュベートした。次に、プレートを、MAPキナーゼシグナル伝達経路におけるMEKの下流にある、MEK依存性ERK1/2リン酸化部位であるスレオニン202およびチロシン204に特異的な抗体(Cell Signaling Technologies、カタログ番号9101)、ならびにGAPDH(Millipore、カタログ番号MAB374)と共にインキュベートした。pErk1/2(Thr202/Tyr204)抗体を、0.05%Tween-20を1:250で含有しているLI-CORブロッキングバッファーで希釈し、GAPDHを1:2,500で希釈した。プレートを4℃で一晩インキュベートした。PBS/0.05%Tween-20で洗浄した後、細胞を、蛍光標識二次抗体(抗ラビットAlexa Flour680、Invitrogenカタログ番号A21109;抗マウスIRDye800CW、LI-COR Biosciencesカタログ番号926-32210、共に1:1000希釈)と共に1時間インキュベートした。次に、細胞を上述の通り洗浄し、Odyssey CLx赤外イメージング系(LI-COR Biosciences)を使用して、680nmおよび800nmの両方の波長で蛍光について分析した。リン酸化Erk1/2(Thr202/Tyr204)シグナルを、ウェルごとにGAPDHシグナルに標準化した。IC50値を、BioAssayソフトウェアで4パラメータフィットを使用して、標準化した値から計算し、それを表Aに提供する。
MDR1 LLC-PK1およびBCRP MDCKII透過性アッセイ
LLC-PK1およびMDR1の両方をトランスフェクトしたLLC-PK1細胞を、継代時間を7日まで延長するために継代培地がわずか2%ウシ胎児血清を含有していたことを除いて、製造者の推奨に従って培養し、プレートした。
LC-MS/MS系は、HTS-PALオートサンプラー(Leap Technologies、Carrboro、NC)、HP1200 HPLC(Agilent、Palo Alto、CA)、およびMDS Sciex 4000QTrap系(Applied Biosystems、Foster City、CA)からなっていた。分析物および内部標準のクロマトグラフ分離は、C18カラム(反応速度(登録商標)、50×300mm、粒径2.6μm、Phenomenex、Torrance、CA)を、移動相A(1%イソプロピルアルコールおよび0.1%ギ酸を含有している水)およびB(アセトニトリル中0.1%ギ酸)を使用する勾配条件と共に使用して、室温で達成した。単回注入のための再平衡化を含む総ランタイムは、1.2分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーの正モードを使用して達成した。分析物の応答を、各化合物に独特な遷移の多重反応モニタリング(MRM)(プロトン化前駆体イオンおよび被験物質ごとに選択された生成物イオン、ならびに内部標準であるラベタロールについてはm/z329からm/z162)によって測定した。
Papp=[((Cd*V*(1×106))/(t*0.12cm2*C)]
式中、Cd、V、tおよびC0は、それぞれ検出濃度(μM)、投与側での体積(mL)、インキュベーション時間(秒)および初期投与濃度(μM)である。Pappの計算は、反復するごとに行い、次に平均化した。式Iの化合物の透過係数は、表B1に提供されている。このアッセイでは、化合物は、透過性が8×10-6cm/秒超である場合には高い透過性を有すると定義され、化合物は、透過性が2×10-6cm/秒~8×10-6cm/秒である場合には中程度の透過性を有すると定義され、化合物は、透過性が2×10-6cm/秒未満である場合には低い透過性を有すると定義される。
排出比=Papp(B-A)/Papp(A-B)
排出比=Papp(B-A)/Papp(A-B)
PK(遊離血漿に対する遊離脳の比)(マウス)
代表的な化合物がマウスのBBBに浸透する能力を、雄性CD-1マウスにおける非結合血漿に対する非結合脳(遊離血漿に対する遊離脳とも呼ばれる)濃度比を評価することによって決定した。
ステップ1.メチル2,6-ジクロロ-4-メチルニコチネートの調製。1:1 MeOH:ジオキサン(10mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸(1.0g、4.9mmol)の溶液に、0℃で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(3.3mL、ヘキサン中2M、6.6mmol)を添加した。混合物を氷浴から除去し、10分間撹拌し、次に半分の体積に濃縮し、水(20mL)とEtOAc(20mL)とに分配した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~15%EtOAc/石油エーテルで溶出して精製して、メチル2,6-ジクロロ-4-メチルニコチネート(0.81g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) ppm.
(s, 3H), 2.9 (s, 6H) ppm.
ステップ1.4-ブロモ-2,6-ジクロロニコチン酸の調製。THF(1000mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロピリジン(100g、440.7mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。LDA(THF中2M、242.4mL、484.8mmol)を-78℃で滴下添加し、撹拌を-78℃で1時間継続した。固体CO2(155.1g、3.53mol)を反応物に少しずつ添加し、撹拌を-78℃で2時間継続した。反応物を、1M Na2CO3(1600mL)を添加し、続いて水(500mL)を添加することによりクエンチし、10分間撹拌した。水層をEtOAc(300mL)で抽出した。水溶液のpH値を2N HClで調整して、pH2を有する溶液を得た。次に、水溶液をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-ブロモ-2,6-ジクロロニコチン酸(540g、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
(m, 3H); MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H).
メチル4-ブロモ-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(20.0g、71.3mmol)、メタンスルホネート(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(5.96g、7.13mmol)および(Z)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(14.8g、74.9mmol)を1,4-ジオキサン(700mL)に懸濁させ、K2CO3(53.5mL、107mmol)(2N水溶液)を添加した。混合物を60℃で6時間撹拌し、次にアルゴン雰囲気下、周囲温度で12時間撹拌した。反応物を水(1500mL)とEtOAc(500mL)とに分配した。水層をEtOAc(2×400mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~40~60%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(Z)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(13.3g、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.86 (d, 1H),
4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS (apci, m/z) =
272.0 (M+H).
ステップ1.メチル(E/Z)-4-(2-((2-(tert-ブトキシ)エトキシ)イミノ)エチル)-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。メチル(Z)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.95g、3.50mmol)およびO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(593mg、3.50mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)中で合わせた。Et3N(487mL、3.50mmol)およびHCl(1.75mL、6.99mmol)(4N/ジオキサン)を添加した。懸濁液を60℃に1時間加熱し、次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル(E/Z)-4-(2-((2-(tert-ブトキシ)エトキシ)イミノ)エチル)-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(想定100%)を1:1の異性体混合物として得た。MS(apci、m/z)=359.1(M+H)。
3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm;
MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H).
ステップ1.N-(4-エチルフェニル)アセトアミドの調製。4-エチルアニリン(513μL、4.13mmol)をDCM(10.3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(690μL、4.95mmol)を添加し、0℃に冷却した後、無水酢酸(467μL、4.95mmol)を滴下添加した。30分後、反応物を、飽和NaHCO3(50mL)を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンと研和し、固体を濾過によって収集して、N-(4-エチルフェニル)アセトアミド(600mg、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38 (d, 2H), 7.16 - 7.14 (d, 2H),
7.07 (br s, 1H), 2.64 - 2.58 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (t, 3H) ppm.
- 7.19 (d, 1H), 7.11 - 7.08 (dd, 1H), 2.63 - 2.57 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.23 -
1.20 (t, 3H) ppm.
6.71 - 6.69 (d, 1H), 2.55 - 2.49 (q, 2H), 1.20 - 1.16 (t, 3H) ppm. MS (apci,
m/z) = 156.1 (M+H).
LiBF4(196mg、2.10mmol)およびLiH(17.5mg、2.10mmol)を、DMF(8.8mL、1.75mmol)中で合わせた。4-アミノ-3-フルオロベンゼンチオール(250mg、1.75mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.644mL、4.37mmol)を急速に添加し、次に溶液を同じ温度で10分間撹拌した。TBAF(6mL、1N/THF、6.00mmol)を急速に添加し、次に溶液を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~15%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロアニリン(56mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (dd, 1H), 7.19 - 7.16 (ddd,
1H), 6.86 - 6.58 (t, 1H), 6.77 - 6.73 (dd, 1H), 3.95 (br s, 1H) ppm.
2-クロロ-4-ヨードアニリン(250mg、0.986mmol)、NiBr2(22mg、0.099mmol)、Zn粉末(129mg、1.97mmol)および2,2’-ビピリジン(15mg、0.099mmol)を、THF(1.6mL)にAr雰囲気下で溶解させた。1,2-ジメチルジスルファン(44μL、0.493mmol)を添加し、混合物を密封し、65℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濃NH4OH(50mL)で洗浄し、続いて10%クエン酸溶液(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~15%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、2-クロロ-4-(メチルチオ)アニリン(116mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (dd, 1H),
6.71 - 6.69 (d, 1H), 4.02 (br s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 174.0
(M+H).
メチル4-ブロモ-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.0g、3.565mmol)、メタンスルホネート(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.2982g、0.3565mmol)、および(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.7414g、3.743mmol)を1,4-ジオキサン(35.65mL)に懸濁させ、炭酸カリウム(2.674mL、2N水溶液、5.35mmol)を添加した。アルゴンで脱気した後、混合物を60℃で4時間撹拌した。冷却反応物を、水(150mL)とEtOAc(50mL)とに分配した。水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~40%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(379mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (s, 1H),
5.53 (d, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (t, 2H) ppm. MS (apci,
m/z) = 272.1 (M+H).
ステップ1.メチル2,6-ジクロロ-4-(2-オキソエチル)ニコチネートの調製。Et2O(30mL)および1N HCl(30mL)中のメチル(E)-2,6-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)ニコチネート(0.797g、2.90mmol)の懸濁液を、周囲温度で1時間激しく撹拌した。得られた溶液をブライン(20mL)で処理し、Et2O(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮して、メチル2,6-ジクロロ-4-(2-オキソエチル)ニコチネート(想定100%)を得、それをすぐに使用した。
(m, 3H), 0.9 (m, 2H), 0.7 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 253.1, 255.1 (M+H).
2.87-2.81 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)
ppm; MS (apci, m/z) = 253.1 (M+H).
1H), 6.71 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.77 (t,
2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 406.0, 408.0 (M+H).
実施例1に従って、ステップ2のシクロプロピルアミンの代わりにO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(20mg、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m,
1H), 6.72 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.18 (s,
3H), 2.98 (t, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.36-0.31 (m,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 436.0, 438.0 (M+H).
実施例1に従って、ステップ2のシクロプロピルアミンの代わりにO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-エトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(22mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m,
1H), 6.72 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s,
3H), 2.99 (t, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 410.0, 412.0 (M+H).
実施例1に従って、ステップ5の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(50.4mg、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (dd,
1H), 6.79 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 3H),
2.47 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 374.1
(M+H).
実施例1に従って、ステップ5の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(46.7mg、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dt,
1H), 6.55 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H),
0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 454.0 (M+H).
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンを、方法Aまたは方法Bのいずれかによって調製した。
ステップ1.4-ブロモ-2,6-ジクロロニコチン酸の調製。THF(1000mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロピリジン(100g、440.7mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。LDA(242.4mL、2M/THF、484.8mmol)を-78℃で滴下添加し、撹拌を-78℃で1時間継続した。固体CO2(155.1g、3.53mol)を反応物に少しずつ添加し、撹拌を-78℃で2時間継続した。反応物を、1M Na2CO3(1600mL)を添加し、続いて水(500mL)を添加することによりクエンチし、10分間撹拌した。水層をEtOAc(300mL)で抽出した。水溶液のpH値を2N HClで調整して、pH2を有する溶液を得た。次に、水溶液をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-ブロモ-2,6-ジクロロニコチン酸(540g、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
(m, 3H); MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H).
4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm; MS (apci,
m/z) = 272.0 (M+H).
3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm;
MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H).
- 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.80 -
3.77 (t, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 - 2.95 (t, 2H), 2.47 (s,
3H), 1.21 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 450.2 (M+H).
1H), 5.95 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.98
(t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 394.1 (M+H).PXRD分析を、実施例77に記載されている通りに実施した。図4に示されているPXRDパターンにより、得られた材料が非晶質であることを確認した。これに基づいて、材料は、非晶質8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態4と指定された。
ステップ1.メチル4-ブロモ-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。THF(50mL)中のメチル4-ブロモ-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(本明細書で記載される方法のいずれかに従って調製した;50.0g、87.2%、155mmol)および2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリン(24.4g、55mmol)の溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(34.9g、311mL、1.0モル、311mmol)を40分間にわたって添加した。反応物を0℃で50分間保持し、次に飽和NH4Cl(600mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。水を添加して固体を溶解させ、層を分離した。水層をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機相を水(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(57mL)に懸濁させ、簡単に超音波処理し、次に60℃に10分間加熱した。混合物を周囲温度にゆっくり冷却させ、次に0℃に30分間冷却した。固体を濾過し、収集して、メチル4-ブロモ-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(40.14g、64.4%)を得た。1H NMR CDCl3 δ 9.03 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H),
6.71-6.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) ppm. MS
(apci, m/z) = 401.0, 403.0 (M+H).
1H), 6.37 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.46
(s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 393.1 (M+H).
6.76 (m, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.21 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.54 (m,
4H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (td, 2H), 2.48 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 394.1
(M+H).
(実施例7)
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(15mg、63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (m,
1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75-3.70
(m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 426.0, 428.0
(M+H).
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ヨード-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(12mg、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (m,
1H), 6.63 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H),
3.76-3.69 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 474.0
(M+H).
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-クロロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、8-((2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(6.4mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H),
6.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.14 (s, 3 H),
3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 490.0 (M+H).
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ブロモ-2-クロロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(7.9mg、52%)を得た。1H NMR 11.10 (s, 1H), 7.62 (d, 1H),
7.31 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H),
3.14 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 442.0, 444.0 (M+H).
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(12.2mg、75%)を得た。1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.30-7.22 (m,
1H), 6.65 (dt, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.78-3.69 (m,
4H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
実施例6、方法Aに従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わり4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(10.6mg、68%)を得た。1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.37 (d, 1H),
6.68 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),
3.01 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 460.0, 462.0 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(11mg、22%)を得た。MS(apci、m/z)=472.2(M+H)。
- 7.36 (d, 1H), 6.92 - 6.88 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.76 -
3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 416.1
(M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-エチル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(19mg、42%)を得た。MS(apci、m/z)=432.2(M+H)。
6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 4H), 3.15 (s,
3H), 3.00 - 2.97 (t, 2H), 2.66 - 2.61 (q, 2H), 1.25 - 1.21 (t, 3H) ppm; MS
(apci, m/z) = 376.2 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-シクロプロピル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(32mg、52%)を得た。MS(apci、m/z)=444.2(M+H)。
(s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.13 (s,
3H), 3.0 - 2.96 (t, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.69 - 0.65
(m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 388.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-メトキシアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(8mg、17%)を得た。MS(apci、m/z)=434.2(M+H)。
6.64 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m,
4H), 3.12 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 378.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-((トリフルオロメチル)チオ)アニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(17mg、31%)を得た。MS(apci、m/z)=504.1(M+H)。
- 7.38 (d, 1H), 6.86 - 6.82 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 - 4.02
(t, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H); MS (apci, m/z)
= 448.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-イソプロピルアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(17mg、34%)を得た。MS(apci、m/z)=446.2(M+H)。
6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (t, 1H), 4.03 - 4.01 (t, 2H), 3.75 -
3.69 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.24 -
1.22 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 390.2 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-クロロ-4-シクロプロピルアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(21mg、41%)を得た。MS(apci、m/z)=460.2(M+H)。
(dd, 1H), 6.69 - 6.67 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 - 4.44 (t, 1H), 4.04 - 4.01
(t, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 1.89 - 1.82
(m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 404.1
(M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(30.2mg、0.145mmol)をTHF(1.0mL、0.139mmol)に溶解させ、N2雰囲気下で-78℃に冷却した。LiHMDS(0.277mL、1N/THF、0.277mmol)を滴下添加し、混合物を同じ温度で45分間撹拌した。メチル4-(2-((2-(tert-ブトキシ)エトキシ)アミノ)エチル)-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.139mmol)をTHF(1.0mL、0.139mmol)に溶解させ、反応混合物に滴下添加した。10分間撹拌した後、LiHMDS(0.160mL、1N/THF、0.160mmol)を添加し、反応物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、次にEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をTHF(1.0mL、0.139mmol)に溶解させ、TBAF(0.1mL、1N/THF、0.100mmol)で、周囲温度で30分間処理した。混合物をEtOAc(25mL)と飽和NH4Cl(25mL)とに分配した。有機層を除去し、水層をEtOAc(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~15%(20%MeOH/DCM)/DCMで溶出して精製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(19mg、32%)を得た。MS(apci、m/z)=428.2(M+H)。
- 7.69 (dd, 1H), 6.87 - 6.83 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 -
4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H), 2.58 (s,
3H) ppm; MS (apci, m/z) = 390.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-クロロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(15mg、29%)を得た。MS(apci、m/z)=466.1(M+H)。
(dd, 1H), 6.71 - 6.69 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.04 - 4.02 (t,
2H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm;
MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(17mg、33%)を得た。MS(apci、m/z)=470.2(M+H)。
6.31 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (t, 1H), 4.04 - 4.02 (t, 2H), 3.75 -
3.71 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 414.1
(M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-エチルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-クロロ-4-エチルアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-クロロ-4-エチルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(9mg、14%)を得た。MS(apci、m/z)=448.2(M+H)。
(dd, 1H), 6.72 - 6.70 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.04 - 4.01 (m,
2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 2.65 - 2.59 (q,
2H), 1.24 - 1.21 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 392.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(22mg、41%)を得た。MS(apci、m/z)=488.2(M+H)。
6.99 (d, 1H), 6.94 - 6.90 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (t, 1H), 4.05 -
4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.99 (t, 2H) ppm; MS
(apci, m/z) = 432.1 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ7に従って、2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(19mg、35%)を得た。δ 11.31 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (dd, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.94 -
6.66 (t, 1H), 6.80 - 6.76 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.82 -
3.79 (t, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 1.21 (s,
9H) ppm. MS (apci, m/z) = 486.2 (M+H).
- 7.32 (d, 1H), 6.96 - 6.68 (t, 1H), 6.87 - 6.82 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37 -
4.33 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.03 -
2.99 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 430.1 (M+H).
実施例6、方法Aのステップ1~7に従って、ステップ5のO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(10.3mg、14%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dq,
1H), 6.73 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.99
(t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 424.1, 426.1 (M+H).
実施例6、方法Aのステップ1~7に従って、ステップ5のO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(15.2mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dt,
1H), 6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99
(t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 472.1 (M+H).
実施例6、方法Aのステップ1~7に従って、ステップ5のO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、2-エトキシ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(24.3mg、25%)を得た。1H NMR 11.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H),
7.38 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.19 (s,
3H), 2.99 (t, 2H), 1.31 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 458.0 (M+H).
実施例6、方法Aのステップ1~7に従って、ステップ5のO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-メトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(16.7mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),
6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (t,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
ステップ1~7.メチル4-(2-(tert-ブトキシアミノ)エチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。実施例6、ステップ1~7に従って、ステップ5のO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-(tert-ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを代用して調製して、メチル4-(2-(tert-ブトキシアミノ)エチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(40.3mg、62%)を得た。MS(apci、m/z)=518.1(M+H)。
1H), 6.59 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 - 2.87
(m, 2H), 1.34 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 486.1 (M+H).
ステップ1.メチル(S,E)-2-クロロ-4-(2-((2-ヒドロキシプロポキシ)イミノ)エチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。メチル(Z)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.736mmol)および(S)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミン(151mg、0.736)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶かした。TEA(103μL、0.736mmol)およびHCl(368μL、4N/ジオキサン、1.47mmol)を添加した。懸濁液を60℃に3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~80%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、メチル(S,E)-2-クロロ-4-(2-((2-ヒドロキシプロポキシ)イミノ)エチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(66.6mg、29%)を得た。MS(apci、m/z)=317.1(M+H)。
1H), 6.62 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
実施例31に従って、ステップ1の(S)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンの代わりに(R)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンを代用して調製して、(R)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(8.6mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dt,
1H), 6.62 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.09-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
実施例31に従って、ステップ4の2-フルオロ-4-ヨードアニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、(S)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(9.2mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26-7.22
(m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17
(s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.1, 442.1
(M+H).
実施例31に従って、ステップ1の(S)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンの代わりに(R)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンを代用し、ステップ4の2-フルオロ-4-ヨードアニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(9.2mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.24 (dt,
1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H).
ステップ1~4:(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例31、ステップ1~4に従って、ステップ1の(S)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンの代わりに(R)-O-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ヒドロキシルアミンを代用して調製して、(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(63.5mg、62%)を得た。MS(apci、m/z)=554.1(M+H)。
1H), 6.68 (t, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.22 (s, 3H),
3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (d, 3H) ppm; MS (apci,
m/z) = 454.1 (M+H).
ステップ1.8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。無水THF(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(88mg、0.47mmol)の溶液に、N2下、-78℃でLiHMDS(694mL、1.0M/THF、0.694mmol)を添加した。混合物を45分間撹拌し、次にTHF(2mL)中のメチル4-(2-((2-(tert-ブトキシ)エトキシ)アミノ)エチル)-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(167mg、0.46mmol)の溶液を添加した。撹拌を-78℃で10分間継続し、次にLiHMDS(300mL、1.0M/THF、0.300mmol)を添加した。-78℃でさらに10分間撹拌した後、LiHMDS(100mL、1.0M/THF、0.100mmol)を添加し、撹拌を10分間継続した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、周囲温度で10分間撹拌し、次にEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~15%(20%MeOH/DCM)/DCMで溶出して精製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(78mg、35%)を得た。MS(apci、m/z)=482.1(M+H)。
1H), 6.73 (t, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.27
(s, 3H), 3.17 (t, 2H), 1.22 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 608.0 (M+H).
1H), 6.61 (t, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.25
(s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.22 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) =
496.1 (M+H).
1H), 6.68 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.23 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H).
ステップ1.8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例6、方法Aのステップ1~7に従って、ステップ7の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(28mg、35%)を得た。MS(apci、m/z)=482.1(M+H)。
1H), 6.78 (t, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.25 (s,
3H), 3.22 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 460.0 (M+H).
実施例37に従って、ステップ1の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに4-ヨード-2-フルオロアニリンを代用して調製して、5-クロロ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(10mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.21 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dt,
1H), 6.63 (t, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m,
4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 508.0 (M+H).
ステップ1.8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-5-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。アセトニトリル(9.0mL)中の8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(77mg、0.16mmol)および1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウムテトラフルオロボレート(57mg、0.16mmol)の溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、続いてブライン(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相HPLC(20分間にわたって5~95%アセトニトリル/水/0.1%TFA)によって精製した。所望の生成物を含有している画分を合わせ、飽和NaHCO3(15mL)で希釈し、次にEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-5-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(10mg、13%)を得た。MS(apci、m/z)=500.1(M+H)。
4.23 (t, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.17-3.12 (m,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例36、ステップ1~3に従って調製した;65mg、0.13mmol)、ヨウ化銅(I)(6.2mg、0.033mmol)、ヨウ化ナトリウム(39mg、0.26mmol)、および(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9.3mg、0.065mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)中で合わせ、アルゴンでスパージした。混合物を110℃で18時間加熱し、次に周囲温度で48時間加熱した。混合物をEtOAc(20mL)と水酸化アンモニウム(10mL/水10mL)とに分配した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~80%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(49mg、69%)を得た。MS(apci、m/z)=544.1(M+H)。
1H), 6.52 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.24 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 3.02 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
ステップ1.メチル4-ブロモ-2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。無水THF(5mL)中の2-フルオロアニリン(100mg、0.90mmol)の溶液に、N2下、-78℃でLiHMDS(1.34mL、1.0M/THF、1.34mmol)を添加した。混合物を45分間撹拌し、次にTHF(5mL)中のメチル4-ブロモ-2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(250mg、0.89mmol)の溶液を添加した。混合物を-78℃で50分間撹拌した。さらなるLiHMDS(0.5mL、1.0M/THF、0.5mmol)を添加し、撹拌をさらに10分間継続した。混合物を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、周囲温度で10分間撹拌し、次にEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル4-ブロモ-2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(291mg、92%)を得た。MS(apci、m/z)=355.0(M+H)。
1H), 4.04 (t, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 474.0 (M+H).
実施例41に従って、ステップ1の2-フルオロアニリンおよびステップ5のN-ブロモスクシンイミドの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを代用して調製して、5-ブロモ-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(6.5mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (m,
1H), 6.80 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H)
ppm; MS (apci, m/z) = 504.0 (M+H).
ステップ1.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。無水THF(5mL)中の2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(75mg、0.14mmol)の溶液に、周囲温度でメチル亜鉛(II)クロリド(140mL、2M、0.14mmol)を添加した。5分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~80%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(38mg、64%)を得た。MS(apci、m/z)=418.2(M+H)。
(t, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H),
3.68 (dt, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, 1H) ppm; MS (apci, m/z) =
440.1 (M+H).
ステップ1.メチル(Z)-4-(2-エトキシビニル)-2-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。無水THF(2mL)中の4-エチル-2-フルオロアニリン(155mg、1.12mmol)の溶液に、N2下、-78℃でLiHMDS(2.21mL、1M/THF、2.21mmol)を添加した。混合物を40分間撹拌し、次にTHF(1mL)中のメチル(Z)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、1.10mmol)の溶液を、シリンジにより添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(35mL)でクエンチし、周囲温度で5分間撹拌し、次にEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~50%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(Z)-4-(2-エトキシビニル)-2-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(298mg、72%)を得た。MS(apci、m/z)=375.2(M+H)。
1H), 6.77 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),
3.02 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) =
390.2 (M+H).
実施例44に従って、ステップ1の4-エチル-2-フルオロアニリンの代わりに4-シクロプロピル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(30.7mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 6.81-6.71 (m, 3H), 4.52 (t,
1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.07 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 402.2
(M+H).
ステップ1.メチル(E)-2-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。4-ブロモ-2-フルオロアニリン(492mg、2.59mmol)およびメチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(670mg、2.47mmol)をTHF(12.3mL、0.2M)に溶解させ、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。LiHMDS(4.9mL、1.0M/THF、4.9mmol)を滴下添加し、次に混合物を-78℃から周囲温度に1時間にわたって加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、次にEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~100%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(E)-2-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(810mg、77%)を得た。MS(apci、m/z)=425.0(M+H)。
7.23-7.20 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 366.0, 368.0 (M+H).
ステップ1.8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例46に従って調製した;41mg、0.11mmol)およびp-トルエンスルホン酸(29mg、0.17mmol)を1:1 THF/MeOH溶液1mLに溶解させた。5分後、NIS(25mg、0.11mmol)を添加した。反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、粗製反応混合物をEtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)とに分配し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンを得、それをさらなる精製なしに使用した(55mg、100%)。MS(apci、m/z)=493.9(M+H)。
7.18-7.15 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 380.0 (M+H).
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例46に従って調製した;20mg、0.053mmol)、ヨウ化銅(I)(2.5mg、0.013mmol)、ヨウ化ナトリウム(16mg、0.11mmol)、および(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(3.7mg、0.026mmol)を、1,4-ジオキサン(0.5mL)中で合わせた。反応物を120℃に16時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチし、次にEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相HPLC(5~95%アセトニトリル/H2O/0.1%TFA)によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をDCM/NaHCO3で遊離塩基に変換して、8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(5.0mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H),
7.36-7.33 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 428.10 (M+H).
ステップ1.メチル(E)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。4-ヨード-2-フルオロアニリン(266mg、1.12mmol)およびメチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(290mg、0.920mmol)をTHF(9.2mL)に溶解させ、N2雰囲気下で-78℃に冷却した。LiHMDS(2.1mL、1.0M/THF、2.1mmol)を滴下添加し、次に混合物を-78℃から周囲温度に1時間にわたって加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、次にEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~100%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(E)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(389mg、77%)を得た。MS(apci、m/z)=473.1(M+H)。
7.40-7.38 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 414.0 (M+H).
ステップ1.メチル(E)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。メチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(400mg、1.47mmol)および2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリン(243mg、1.55mmol)をTHF(9.8mL)に溶解させ、N2雰囲気下で-78℃に冷却した。LiHMDS(2.9mL、1.0M/THF、2.9mmol)を滴下添加し、次に混合物を-78℃から周囲温度に1時間にわたって加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、次にEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~100%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(E)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(495mg、86%)を得た。MS(apci、m/z)=393.1(M+H)。
1H), 6.49 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (t, 2H),
2.48 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 334.1 (M+H).
実施例50に従って、ステップ1の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-エチル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(14.9mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H),
6.81 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (t,
2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 316.1 (M+H).
実施例50に従って、ステップ1の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-シクロプロピル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(5.8mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 5.99 (s,
1H), 5.94 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 1.86 (m, 1H),
1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 328.1 (M+H).
実施例50に従って、ステップ1の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(30.6mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m,
2H), 6.49 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H),
2.84 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 354.1 (M+H).
ステップ1~4:8-((4-アリル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例50に従って、ステップ1の2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンの代わりに4-アリル-2-フルオロアニリンを代用して調製して、8-((4-アリル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(3.8mg、10%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (dd,
1H), 6.80 (t, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.85 (s,
1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 1.88 (dd, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 328.1 (M+H).
1H), 6.81 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.17 (s, 3H),
2.83 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) =
330.1 (M+H).
ステップ1.8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン。8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(41.2mg、0.124mmol)およびp-トルエンスルホン酸(31.9mg、0.185mmol)を、1:1 THF/MeOH溶液1mLに溶解させた。5分後、NIS(27.8mg、0.124mmol)を添加した。反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、粗製反応混合物をEtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)とに分配し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって10~80%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(37mg、65%)を得た。MS(apci、m/z)=460.0(M+H)。
6.95-6.93 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),
2.87 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H).
実施例55に従って、ステップ1の8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの代わりに8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例51に従って調製した)を代用して調製して、8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(6.7mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd,
1H), 6.72 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 2H),
2.61 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.21(t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 330.2 (M+H).
実施例55に従って、ステップ1の8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの代わりに8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例52に従って調製した)を代用して調製して、8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(2.3mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.69 (t,
1H), 5.80 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.10 (s, 3H),
1.85 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 342.2
(M+H).
実施例55に従って、ステップ1の8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの代わりに8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(実施例53に従って調製した)を代用して調製して、8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(9.5mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87-6.82
(m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.25 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 368.1 (M+H).
ステップ1.メチル(E)-2-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。メチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(140mg、0.515mmol)および4-ブロモ-2-クロロアニリン(108mg、0.520mmol)をTHF(5.2mL)に溶解させ、N2雰囲気下で-78℃に冷却した。LiHMDS(1.0mL、1.0M/THF、1.0mmol)を滴下添加し、次に混合物を-78℃から周囲温度に1時間にわたって加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、次にEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって0~100%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製して、メチル(E)-2-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(145mg、64%)を得た。MS(apci、m/z)=441.0、443.0(M+H)。
1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.17 (s,
3H), 2.85 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 382.0, 384.0 (M+H).
ステップ1.メチル2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-4-(2-オキソエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。DCM(5.0mL)中のメチル(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(331mg、1.22mmol)の溶液に、TFA(5.0mL)を添加した。溶液を周囲温度で16時間撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-4-(2-オキソエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに使用した(236mg、80%)。MS(apci、m/z)=244.1(M+H)。
7.22-7.19 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.61
(t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 410.1, 412.1 (M+H).
実施例44に従って、ステップ1の4-エチル-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(2.1mg、21%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (m,
1H), 6.77 (m, 1), 4.48 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.21 (s, 3H),
3.02 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 408.1
(M+H).
ステップ1~5.2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの調製。実施例41、ステップ1~5に従って、ステップ1の2-フルオロアニリンの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリンを代用して調製して、2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(156mg、94%)を得た。MS(apci、m/z)=596.1(M+H)。
(m, 2H), 6.48 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.22 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 2.09 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 428.1 (M+H).
ステップ1.メチル(Z)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製。実施例44、ステップ1に従って、4-エチル-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、メチル(Z)-4-(2-エトキシビニル)-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.373g、69%)を得た。MS(apci、m/z)=393.1(M+H)。
6.76 (m, 1H), 6.51 - 5.64 (m, 2H), 4.22 (td, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.16 (s, 3H),
3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 414.1
(M+H).
ステップ1.2,6-ジクロロ-4-ヨードニコチン酸の調製。THF(30mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(4.0g、14.6mmol)の溶液を-78℃に冷却した。LDA(10.95mL、2M、21.9mmol)を溶液に-78℃で滴下添加し、-78℃で2時間撹拌した。過剰のCO2ガスを、反応溶液に-78℃で20分間発泡させた。次に、反応混合物をドライアイス(10g)に注ぎ、水(30mL)でクエンチした。反応物を2N HClでpH3~4に調整し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,6-ジクロロ-4-ヨードニコチン酸(3.0g、64.6%)を得た。MS(apci、m/z)=317.9、319.8(M+H)。
ppm. MS (apci, m/z) = 327.9 (M+H).
(s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm. MS
(apci, m/z) = 303.7 (M+H).
1H), 5.76 (s, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm. MS
(apci, m/z) = 442.2, 444.1 (M+H).
実施例64に従って、ステップ5の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(21mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 -7.25
(m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.54 (bs, 2H),
3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H).
実施例64に従って、ステップ4の4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-フェニルビニル)-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを代用して調製して、8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(3mg、13%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (t, 1H),
6.15 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.99-2.86 (m,
1H), 1.33 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 380.0, 382.2 (M+H).
実施例64に従って、ステップ4の4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-フェニルビニル)-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを代用し、ステップ5の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(3.8mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (t, 1H),
6.09 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.99-2.94 (m,
1H), 2.51 (s, 3H),1.33 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H).
ステップ1.1-エトキシプロパ-1-インの調製。無水NH3(300mL)を反応フラスコ中、-70℃で凝縮させ、粉砕したFe(NO3)3・9H2O(252mg、0.625mmol)をゆっくり撹拌しながら添加した。固体NaNH2(34.14g、0.875mol)を-60~-40℃で10分間にわたって添加し、次に2-クロロ-1,1-ジエトキシエタン(38.15g、0.25mol)をこの温度で30分間にわたって滴下添加した。反応物を-30℃で1時間還流させた後、MeI(177.42g、1.25mol)を30分間にわたって滴下添加した。反応混合物をこの温度で90分間激しく撹拌し、次に、冷却した飽和NH4Cl溶液(40mL)、続いてEt2O(100mL)およびさらなる飽和NH4Cl(50mL)を滴下添加することにより注意深くクエンチした。冷却浴を除去し、反応混合物を15℃に加温した。水(50mL)を添加し、有機層を分離し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた水溶液をEt2O(50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、1-エトキシプロパ-1-インの約1.3Mエーテル溶液(100mL、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (q, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
ppm.
1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.06-3.05 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.15 (s,
9H) ppm. MS (apci, m/z) = 343.1 (M+H).
6.02 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.64-3.50 (m, 1H),
3.12 (s, 3H), 3.09-3.08 (m, 1H), 1.29 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 440.1
(M+H).
実施例68に従って、ステップ6の4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-(メチルチオ)アニリンを代用して調製して、8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(27.5mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (t, 1H),
6.07 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.21
(s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (d, 3H) ppm. MS (apci,
m/z) = 408.2 (M+H).
無水結晶性8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1の調製
リン酸(37.4g、25.8mL、14.8モル、50当量、382mmol)を、アセトニトリル(ACN)中の本明細書で開示される方法のいずれかに従って調製することができる2-(2-(tert-ブトキシ)エトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンの撹拌した溶液(3.43g、1当量、7.63mmol)に空気下で添加した。混合物を60℃に加温し、15分間撹拌した後、LCMSは完全な反応を示した。反応物を0℃に冷却し、K3PO4(382mL、1M、382mmol)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、鮮黄色の泡状物を得た。粗製残留物を、80gシリカカートリッジで、まずジクロロメタン(DCM)中0%~15%メタノールの勾配で、次にDCM中20%メタノールに増大させて溶出して精製して、生成物を鮮黄色の泡状物(2.17g)として得た。これをDCM(50mL)に溶解させ、Norit CA1活性炭(600mg)で処理し、15分間撹拌した。混合物をGF紙により濾過し、残留物を濃縮して、鮮黄色の泡状物を得た。この手順を、Darco G-60活性炭を使用して反復して、生成物を薄ピンク色の泡状物として得た。この材料を2-プロパノール(20mL)で処理し、DCM(5mL)を添加して完全に可溶化した。混合物を濃縮すると、その間に固体が形成され始めたが、材料は完全に濃縮されると油状物になった。残留物を2-プロパノール(10mL)で処理し、40℃に加温すると、粘度が高い沈殿物が出現した。混合物を室温に冷却し、冷却した2-プロパノール(5mL)で希釈して、撹拌を促進した。次に、混合物を濾過し、すすぎおよび洗浄のために冷却した2-プロパノール15mLを使用して、真空中で乾燥させた後に結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1(1.61g、4.09mmol、53.6%)をオフホワイトの固体として得た。図1は、この方法に従って調製された結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1の粉末X線回折パターンを示しており、PXRD分析は、実施例77に記載されている機器による方法を使用して実施した。
結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2の種晶の調製
ステップ1:メチル4-ブロモ-2-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(本明細書で記載される方法のいずれかに従って調製した)(1.0当量 7.5kg)、XPhos(0.075当量)およびMeThF(10体積)を反応器に添加し、反応物を脱気した。酢酸Pd(II)(0.015当量)を反応器に投入し、反応物を脱気した。(Z)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8当量)およびスパージした45wt%KOH溶液(4当量)を反応器に投入した。反応混合物を50℃で1時間加熱した後、さらなる(Z)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.3当量)を添加し、加熱をさらに1時間継続した。反応混合物を水(2体積)で洗浄し、続いて1M酢酸(2当量)で洗浄し、次にSiliaMetS(登録商標)チオール(SiliCycle Inc.、Quebec City、Quebec、Canada)(0.3g/g)と共に50℃で18時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをMeTHF(5体積)で洗浄した。有機層を3体積に濃縮し、ごく一部を除去し、冷却すると、種晶が生じた。種晶を反応器に投入し戻し、50℃で1時間撹拌した後、30℃にゆっくり冷却した。次に、MeTHF/ヘプタン 1:4(5体積)を反応器にゆっくり投入し、混合物を1時間撹拌した。次に、混合物を10℃にゆっくり冷却し、18時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをMeTHF/ヘプタン 1:1(5体積)で洗浄した。次に、固体を真空オーブン中で乾燥させて、メチル4-[(Z)-2-エトキシエテニル]-2-[2-フルオロ-4-(メチルスルファニル)アニリノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得た。
結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2の調製
実施例71、ステップ1に記載されている通り調製したメチル4-[(Z)-2-エトキシエテニル]-2-[2-フルオロ-4-(メチルスルファニル)アニリノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.0g、5.0mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(20体積)と合わせ、およそ75℃に加熱した。O-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3当量、6.50mmol)を混合物に添加し、得られた混合物を20℃に冷却した。ボラン-ピリジン錯体(2.0当量、10.0mmol)、およびシクロペンチルメチルエーテル(CPME)中のHCl(3M、1.3当量、6.5mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を20℃に冷却し、HCl(1M、12mL)でクエンチした。この間に、いくらかの発泡および発熱が観察された。反応が完了したように見えた後(約5分)、有機層を分離し、水(8体積)で洗浄し、減圧蒸留によりおよそ6体積に濃縮した。この時、リン酸(14.6M、15当量、75.0mmol)を添加し、混合物を65℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を20℃に冷却し、2-メチルテトラヒドロフラン(7体積)で希釈した。水酸化カリウムの溶液(11.5M、20当量)をゆっくり添加した。およそ10分間撹拌した後、層を分離させた。有機相を水(10mL)で洗浄した後、減圧蒸留によりおよそ5体積に濃縮した。次に、混合物を50℃まで加熱し、シクロペンチルメチルエーテル(2体積)を添加した。この時、結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2(実施例71に記載されている通り調製した)の種を添加し、得られた懸濁液を30℃に冷却した。溶媒を減圧蒸留によりシクロペンチルメチルエーテル(およそ9体積)に交換し、得られた懸濁液を40℃で1時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体を収集し、シクロペンチルメチルエーテル(4体積)で洗浄し、真空下、45℃で乾燥させて、結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2を得た。図2は、この方法に従って調製された結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2の粉末X線回折パターンを示しており、PXRD分析は、実施例77に記載されている機器による方法を使用して実施した。
結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の種晶の調製
反応器に、実施例71、ステップ1に記載されている通り調製したメチル4-[(Z)-2-エトキシエテニル]-2-[2-フルオロ-4-(メチルスルファニル)アニリノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(5.0kg、制限試薬-その後のすべてのチャージャーはこの量に基づく)の2-メチルテトラヒドロフラン(20体積)、およびO-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.89kg)を投入した。その後の混合物を70℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を20℃に冷却し、ボラン-ピリジン(8M、3.3L)およびCPME中のHCl(3M、5.95L)を添加した。混合物を20℃で撹拌した。還元が完了した後、環化が完了するまで混合物を65℃に加熱した。反応物を25℃に冷却し、1M HCl(6体積)でクエンチし、水(8体積)で洗浄した。有機層をおよそ7体積に濃縮した。リン酸(13.1L)を投入し、脱保護が完了するまで得られた混合物を60℃に加熱した。反応物を、水(7体積)に溶解させた45wt%水酸化カリウム水溶液(22.8L)でクエンチし、次に水(10体積)で洗浄した。次に、有機物を無塵(spec free)フィルターにより濾過した。45℃の反応温度で、有機層をおよそ5体積に濃縮し、含水量をKFで測定し、5%水に調整した。反応混合物のおよそ5%を除去し、20℃に冷却してスラリーを得、それを反応器に投入し戻して、バルクをシードした。45℃で3時間撹拌した後、溶媒を、5%~10%の間の残留2-MeTHFおよび少なくとも0.5%のKFでCPME(8体積)に交換した。次に、反応物を3時間にわたって15℃に冷却し、8時間造粒した。固体を収集し、次にCPME(4体積)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、残留溶媒を除去した。乾燥プロセスにより、固体形態を結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2に脱水した。次に、得られた結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2を、オーブン(真空なし)中、水のトレイを用いて25~40℃で再水和した。最終的な固体が再水和されて、KFおよびPXRD分析に基づいて結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3が得られ、PXRD分析は、実施例77に記載されている機器による方法を使用して実施した。
シードされる結晶化による結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の調製
反応器に、2-MeTHF(6体積、19L)および水(0.27体積、0.87L)を投入した。実施例6、方法AまたはBに従って調製した非晶質8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(3.22kg)を添加し、混合物を65℃に加熱した。この間に固体を溶解させ、溶液を得た。混合物を45℃に冷却し、実施例73で調製された結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の種を添加した。混合物をおよそ2時間撹拌した後、3時間にわたってヘプタン(4体積)をゆっくり投入した。混合物を4時間にわたって15℃に冷却し、少なくとも2時間撹拌した。次に、固体を収集し、50:50 ヘプタン/2-MeTHF(4体積、13L)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、残留溶媒を除去した。乾燥プロセスにより、固体形態を結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2に脱水した。次に、得られた結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2を、オーブン(真空なし)中、水のトレイを用いて25~40℃で再水和した。オーブン中に8~24時間静置した後、固体が再水和されて、KFおよびPXRD分析に基づいて結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3が得られた。
結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の代替調製
実施例6、方法AまたはBに従って調製した非晶質8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン(404.88mg)を、磁気撹拌器を用いて2-プロパノール(1.50mL、3.7体積)と合わせた。混合物を60℃に加熱した。この間に、混合物は均質な暗赤色になり、すべての固体が溶解した。水(2.5mL、6.2体積)を添加し、混合物を室温に冷却し、2時間撹拌した。この間に、固体が沈殿し、混合物は粘度が非常に高くなった。この時、より大きい撹拌棒を加えた。PXRDを用いて分析するために一定分量を取り、混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、固体を収集し、9:1 2-プロパノール:水(2×1.00mL)で洗浄した。50℃で予熱したオーブン中、水の皿を用いて3時間乾燥させ、続いて蓋なしにベンチに一晩静置した。371mg、91%回収。単離した材料は、PXRD分析により結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3であると決定された。図3は、この方法に従って調製された結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の粉末X線回折パターンを示しており、PXRD分析は、実施例77に記載されている機器による方法を使用して実施した。
結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3の吸湿分析
水分収着および脱着研究を、自動蒸気収着分析器(TA instruments Q5000SA)で実施した。微量てんびんを、100mg標準重量を使用して較正した。相対湿度センサーを、飽和塩溶液を使用して5.0、11.3、32.8、52.8、75.3、および84.3%RH(25℃)において較正した。およそ10~20mgの結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3を石英試料ホルダーに入れ、≦3%の相対湿度(RH)において25℃で乾燥させた。次に、RHを5%の増分で0%から40%RHに徐々に増大させ、続いて5%RHの減分で最終RH0%に低減した。120分の最大平衡化時間を、すべてのステップに使用した。RH%ステップのそれぞれにおける重量増加は、0%RHにおける初期乾燥ステップ後の重量に基づく。試料の重量変化は、平衡状態を評定するためには使用されず、その代わりにすべてのステップが120分になるようにプログラムされた。データ収集が完了した後、データ分析を、商業的に入手可能なTA universal分析ソフトウェアおよびマイクロソフトのエクセルを使用して実施した。
PXRDによる固体形態分析の一般手順
機器による方法
無水結晶性8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1、無水結晶性8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2、および非晶質8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態4の粉末X線回折分析を、Cu放射線源を備えたRigaku MiniFlex 6G回折計を使用して実施した。試料を、ケイ素低バックグラウンド試料ホルダー(2mm×0.5mmウェル)を使用して調製した。回折された放射線をD/teX Ultra2検出器によって検出した。X線管電圧およびアンペア数を、それぞれ40kVおよび15mAに設定した。データを、Miniflex角度計で、0.02°のステップおよびステップ速度2.00°/分を使用し、3.0から45.0°2シータまでのCu波長で収集した。入射スリットボックスを1.25°に設定し、長さ制限スリットを10mmに設定した。試料を、収集中に10RPMで回転させた。データを、RigakuソフトウェアSmartLab Studio IIを使用してテキストファイルにエクスポートし、EVA diffract plusソフトウェアで分析した。実施例76によって示される通り、無水形態2は、25%RHにおいて25℃で一水和物形態3に再水和する。したがって、PXRDによる無水形態2の分析を、およそ25℃および10%を下回る相対湿度で実施した。
EVAソフトウェアのピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値1を有する選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大値に調整した。≧3%の相対強度を有するピークを一般に選択した。典型的に、分解されなかったまたはノイズと一致したピークは選択しなかった。USPに記述されているPXRDからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、+/-0.2°2シータまでである(USP-941)。
Claims (54)
- 式Iの化合物
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである]。 - R1が、Hである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、Hである、請求項1もしくは2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、CH3-である、請求項1もしくは2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R3が、ヒドロキシC1~C6アルキル-である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4が、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から独立に選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4が、ハロゲンおよびC1~C6アルキルチオから独立に選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式IIの化合物
R1は、H、Br、C1~C6アルキルまたはフェニルであり、
R2は、H、ハロゲンまたはCH3-であり、
R3は、H、ヒドロキシC1~C6アルキル-、ヒドロキシC1~C6アルコキシ-、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C1~C6アルコキシ-であり、
RaおよびRbは、独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキルチオ、フルオロC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、フルオロC1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、およびC1~C6アルキル-C(=O)-から選択される]。 - Raが、ハロゲンである、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Rbが、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、またはフルオロC1~C6アルコキシである、請求項8もしくは9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-エトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-シクロプロピル-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-アセチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-クロロ-4-エチルフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-((ジフルオロメチル)チオ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-イソプロポキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-エトキシ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-メトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-(tert-ブトキシ)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(S)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(S)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
(R)-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
5-クロロ-8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-ヨード-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
5-ブロモ-8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
4-ブロモ-8-((2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ヨード-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-プロピルフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-エチル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-7-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-7-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン;
から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオンを含む結晶。
- 結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1。
- 5.0、8.7、9.3、10.8、14.5、15.3、18.8および20.5度2シータ(±0.2度2シータ)におけるPXRDピークを有していることを特徴とする、請求項15に記載の結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態1。
- 結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2。
- 7.1、9.4、12.4、12.8、14.3、15.6、16.4、17.4、18.5、18.9、19.5、19.9、21.1、21.4、23.2、23.7、24.8、25.6、27.6、30.3、33.2、33.5、および37.5度2シータ(±0.2度2シータ)における特徴的なピークを含むPXRDパターンを有している、請求項17に記載の結晶性無水8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態2。
- 結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3。
- 13.7、18.0および18.3度2シータ(±0.2度2シータ)におけるPXRDピークを有していることを特徴とする、請求項19に記載の結晶性一水和物8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態3。
- 非晶質8-((2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2H,7H)-ジオン、形態4。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- MEK関連腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 腫瘍が、V600E、V600K、V600D、V600RおよびV600Sから選択されるBRAF V600変異を有している、請求項23に記載の方法。
- 腫瘍が、BRAF V600E変異を有している、請求項23または24に記載の方法。
- 腫瘍が、CNS腫瘍である、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- CNS腫瘍が、頭蓋内腫瘍である、請求項26に記載の方法。
- 頭蓋内腫瘍が、脳腫瘍である、請求項27に記載の方法。
- 脳腫瘍が、転移性脳腫瘍である、請求項28に記載の方法。
- 転移性脳腫瘍が、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される、請求項29に記載の方法。
- CNS腫瘍が、頭蓋内LMDまたは頭蓋外LMDである、請求項26に記載の方法。
- LMDが、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、および転移性非小細胞肺がんから選択される、請求項31に記載の方法。
- 頭蓋内腫瘍が、原発性腫瘍である、請求項27に記載の方法。
- 原発性脳腫瘍が、悪性腫瘍である、請求項33に記載の方法。
- 原発性脳腫瘍が、グレード2の神経膠腫、グレード3の神経膠腫またはグレード4の神経膠腫である、請求項34に記載の方法。
- 原発性脳腫瘍が、良性腫瘍である、請求項33に記載の方法。
- 腫瘍が、BRAF融合を有している、請求項23に記載の方法。
- 腫瘍が、KIAA11549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9-BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC112-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF2I-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLC12A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF、およびJHDM1D-BRAFから選択されるBRAF融合を有している、請求項37に記載の方法。
- 腫瘍が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、神経膠腫、頭部および頸部の癌腫、肺癌、黒色腫、膵癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌、原発不明癌、胸膜中皮腫、直腸腺癌、子宮内膜癌、または卵巣漿液性癌である、請求項38に記載の方法。
- 腫瘍が、BRAF野生型腫瘍である、請求項23に記載の方法。
- 1種または複数のさらなる抗がん治療を投与することをさらに含む、請求項23から40のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる抗がん治療が、1種または複数の抗がん剤から選択される、請求項41に記載の方法。
- 抗がん剤が、BRAF阻害剤である、請求項42に記載の方法。
- BRAF阻害剤が、エンコラフェニブまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項43に記載の方法。
- BRAF阻害剤が、
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-メチル-3-(メチル-d3)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}プロパン‐1‐スルホンアミド;
N-(3-クロロ-4-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド;および
N‐{2‐クロロ‐3‐[(3,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐6‐イル)オキシ]‐4‐フルオロフェニル}‐3‐フルオロプロパン‐1‐スルホンアミド;
または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項43に記載の方法。 - BRAF阻害剤が、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項45に記載の方法。
- BRAF阻害剤が、
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド、
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド、および
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド、
または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項43に記載の方法。 - BRAF阻害剤が、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項47に記載の方法。
- 抗がん剤が、SHP2阻害剤である、請求項42に記載の方法。
- SHP2阻害剤が、(S)-1’-(6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-1,2,4-トリアジン-3-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項49に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項23から50のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- MEK関連腫瘍の処置において使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 対象におけるMEK関連腫瘍の処置のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
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