JP2024047569A - Ｍｅｋ阻害剤としての３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２ｈ，７ｈ）－ジオン - Google Patents

Ｍｅｋ阻害剤としての３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２ｈ，７ｈ）－ジオン Download PDF

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Abstract

【課題】血液脳関門（ＢＢＢ）および／または血液ＣＳＦ関門（ＢＣＳＦＢ）に浸透し、ＣＮＳにおける腫瘍を標的にすることができる治療を含む、ＭＥＫによって媒介される腫瘍の治療に有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物を提供する。さらに、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの固体形態を提供する。TIFF2024047569000139.tif5154【選択図】なし

Description

本発明は、ＭＥＫ阻害剤として作用し、患者における異常細胞成長、例えばがんの処置に有用な、新規な３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、化合物を含有している医薬組成物、ならびにそれを必要とする対象における異常細胞成長、例えばがんの処置において化合物および組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの固体形態、固体形態を含有している医薬組成物、ならびにそれを必要とする対象における異常細胞成長、例えばがんの処置において固体形態およびその組成物を使用する方法に関する。
ＭＥＫキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ））は、Ｒａｓ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ細胞生存経路の重要な構成成分である。Ｒａｓ経路は、成長因子、サイトカイン、およびホルモンの、それらの同族受容体への結合によって活性化される。しかし、この経路は、がん細胞においては構成的に活性化され、がん細胞の生存、細胞増殖、血管新生、および転移の増大をもたらす。経路の構成的活性化を示す腫瘍には、結腸、膵臓、乳房、脳、卵巣、肺、および皮膚の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。Ｒａｓの活性化（上流シグナル伝達に起因して、またはＲａｓ癌遺伝子における点変異の活性化の結果として）は、Ｒａｆキナーゼのリン酸化および活性化をもたらし、次にこれがＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＭＡＰＫＫ１およびＭＡＰＫＫ２としても公知）をリン酸化し、活性化する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、二重特異性キナーゼであり、ＥＲＫ１／２キナーゼ（ＭＡＰキナーゼとも呼ばれる）をリン酸化し、活性化することによってＥＲＫ１およびＥＲＫ２を活性化し、これが細胞生存およびアポトーシスに関与するＭｃｌ－１、ＢｉｍおよびＢａｄなどのタンパク質をさらにリン酸化し、その機能を調節する。したがって、このリン酸化の活性化により媒介されたカスケードは、腫瘍形成表現型の開始および維持に必要な細胞増殖の増強、細胞生存、および細胞死の低減をもたらす。この経路の阻害、特にＭＥＫ活性を阻害することは、過剰増殖性疾患を処置するのに有益であることが公知である。ＭＥＫ阻害剤は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異黒色腫、ＮＲＡＳ変異黒色腫、低悪性度漿液性卵巣がん、叢状神経線維腫、甲状腺がん、および低悪性度神経膠腫を含むいくつかの設定において可変的な活性度が示されているが、ＫＲＡＳ変異膵臓がんまたは肺がんにおける応答は、より限られている。
脳に転移する頻度が高いがん、例えば、黒色腫および非小細胞肺がんは、ＭＡＰＫ経路活性化変化、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００ＥおよびＫＲＡＳ Ｇ１２変異を有していることが公知である（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎ．、Ｃｅｌｌ ２０１５；１６１：１６８１～９６）。活性化変異は、古典的経路において様々なレベルで生じ得るが、これらはすべて、増殖および生存を増大させるために、マイトジェン／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）を介するシグナル伝達を必要とする（Ｓｃｈｕｂｂｅｒｔ Ｓ、Ｓｈａｎｎｏｎ Ｋ、Ｂｏｌｌａｇ Ｇ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７；７：２９５～３０８）。悪性腫瘍におけるＭＡＰＫ経路、ならびにＭＥＫの中心および下流位置の一般的な活性化では、潜在的に興味深いＭＥＫ阻害剤が頭蓋内腫瘍の処置にも使われる。
血液脳界面は、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する大脳微小血管内皮および血液ＣＳＦ関門（ＢＣＳＦＢ）を形成する脈絡叢上皮を含む。血液脳関門（ＢＢＢ）は、ＣＮＳを血液と分ける高度に選択的な、物理的な輸送および代謝バリアである。ＢＢＢは、ある特定の薬物が脳組織に入るのを防止することができ、したがって、多くの末梢投与された薬剤のＣＮＳへの送達を制限する要因である。中枢神経系腫瘍における分子的に標的にされた多くの薬剤の有効性は、血液脳関門（ＢＢＢ）への浸透によって制限され、この血液脳関門は、脳を保護する物理的障壁として働く密着結合によってつながっている内皮細胞の単層から構成されている。加えて、これらの内皮細胞は、脳から多くの抗がん剤を排除することが公知のＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）および乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）を含む多剤排出輸送体を発現する（ＯｈｔｓｕｋｉおよびＴｅｒａｓａｋｉ、２００７、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２４：１７４５～１７５８；Ａｇａｒｗａｌら、２０１１、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２４：１７４５～１７５８）。血液脳関門と同様に、血液ＣＳＦ関門は、ほとんどの血液由来物質の脳への通過を防止するように機能し、一方では特定の物質の脳への通過を選択的に可能にし、脳代謝物および代謝産物の血液への除去を促進する。
したがって、ＢＢＢおよび／またはＢＣＳＦＢに浸透し、ＣＮＳにおける腫瘍を標的にすることができる治療を含む、ＭＥＫによって媒介される腫瘍の処置のための治療が、いまだに必要とされている。
本明細書では、一つには、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩が提供される。そのような化合物は、ＭＥＫの活性を阻害し、それによって生物学的機能をもたらすことができ、ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置するのに有用であり得る。また本明細書では、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの固体形態が提供される。また、ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置するのに単独でまたはさらなる抗がん治療と組み合わせて有用であり得る、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物、および薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物および医薬が提供される。また本明細書では、本明細書で記載される式のいずれかおよび薬学的に許容できるその塩に従う化合物、薬学的に許容できる塩、および医薬組成物を調製するための方法、ならびに前述のものを使用する方法が提供される。この概要は、選択された概念を、以下の詳細な説明においてさらに記載される簡素化形態に導入するために提供される。この概要は、特許請求されている主題の非常に重要な特色または必須の特色を特定することを意図するものでも、特許請求されている主題の範囲を決定する助けとして切り離して使用されることを意図するものでもない。
本発明の実施形態に従って、本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2024047569000001
 または薬学的に許容できるその塩が提供される［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである］。
また本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2024047569000002
 または薬学的に許容できるその塩が提供される［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される］。
一実施形態において、本明細書では、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの固体形態が提供される。
一実施形態において、本明細書では、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
一実施形態において、本明細書では、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与することを含む治療方法および使用が提供される。
一実施形態において、本明細書では、それを必要とする対象における異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置のための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が提供される。本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物は、単剤として投与することができ、または１種もしくは複数の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。
一実施形態において、本明細書では、それを必要とする対象における異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置のための方法であって、対象に、ある量の本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量のさらなる抗がん剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、前記異常細胞成長を処置するのに一緒になって有効である、方法が提供される。
一実施形態において、本明細書では、医薬として使用するための、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩が提供される。
一実施形態において、本明細書では、異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置において使用するための、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩が提供される。
一実施形態において、本明細書では、対象における異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩の使用が提供される。
一実施形態において、本明細書では、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物の実施形態のそれぞれは、それが組み合わされる実施形態（複数可）と矛盾しない本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物の他の１つまたは複数の実施形態と組み合わせることができる。
前述の概要および以下の詳細な説明は、共に、単に例示的および説明的なものであり、特許請求されている本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の収着等温線を示す。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2024047569000003
 または薬学的に許容できるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである］。
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、置換基に言及する場合、別段指定されない限り、複数の言及対象を含む。例えば、「１つの置換基」は、１つまたは複数の置換基を含む。
本明細書で用いられる複雑な化学名について、置換基は、典型的にそれが結合する基の前に名称が置かれる。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有しているエチル骨格を含む。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（時として本明細書では「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏ）」または「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏｓ）」と呼ばれる）、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。
「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１～６個の炭素原子の飽和の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－」という用語は、本明細書で使用される場合、水素原子の１個がヒドロキシ基で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有している、完全に飽和の炭素環式環を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「フルオロＣ１～Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２または３個の水素原子が、それぞれ１、２または３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子に単結合している、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にある（すなわち、Ｃ１～Ｃ６－Ｏ－）。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２または３個の水素原子が、それぞれ１、２または３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルコキシを指す。例として、トリフルオロメトキシが挙げられるが、これに限定されない。
「（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－」という用語は、水素原子の１個が、本明細書で定義されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルコキシ－を指す。
「Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ１～Ｃ６アルキル部分が本明細書で定義される通りである、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ－ラジカルを指す。
「フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２または３個の水素原子が、それぞれ１、２または３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルチオ基を指す。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｂｒである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｉである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３－である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的な例として、２－ヒドロキシエチルが挙げられる。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－である。非限定的な例として、それぞれ、構造
Figure 2024047569000004
 を有する２－ヒドロキシエトキシおよび２－ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、１－メチルエトキシ、および２，２－ジメチルエトキシが挙げられる。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。非限定的な例として、２，２－ジフルオロエトキシが挙げられる。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。非限定的な例は、シクロプロピルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である。非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、構造
Figure 2024047569000005
 から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2024047569000006
 である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2024047569000007
 である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、構造
Figure 2024047569000008
 から選択される。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、構造
Figure 2024047569000009
 から選択される。
一実施形態において、Ｒ４は、構造
Figure 2024047569000010
 を有しており、式中、ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。
一実施形態において、本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2024047569000011
 または薬学的に許容できるその塩が提供される［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される］。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、Ｂｒである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、Ｉである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的な例として、２－ヒドロキシエチルが挙げられる。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－である。非限定的な例として、それぞれ、構造
Figure 2024047569000012
 を有する２－ヒドロキシエトキシおよび２－ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、１－メチルエトキシ、および２，２－ジメチルエトキシが挙げられる。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。非限定的な例として、２，２－ジフルオロエトキシが挙げられる。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。非限定的な例は、シクロプロピルである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である。非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、フルオロまたはクロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、フルオロである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、またはＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｂは、ブロモ、ヨード、エチル、メチルチオ、またはジフルオロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｂは、メチルチオである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、フルオロであり、Ｒｂは、メチルチオである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、フルオロであり、Ｒｂは、メチルチオであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３－であり、Ｒ３は、ＨまたはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－である。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３－であり、Ｒ３は、ＨまたはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒａは、ハロゲンであり、Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである。
式ＩＩの上記の実施形態のいずれかの一実施形態において、基
Figure 2024047569000013
 は、構造
Figure 2024047569000014
 から選択される。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、図示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。特定の一つの互変異性型として名称または構造によって本明細書で特定されている化合物は、別段特定されない限り、他の互変異性型を含むことを意図されている。
本明細書で提供される式の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。本発明の化合物の炭素と炭素の結合は、本明細書では、実線（
Figure 2024047569000015
 ）、実線くさび形（
Figure 2024047569000016
 ）、または点線くさび形（
Figure 2024047569000017
 ）を使用して図示され得る。不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、その炭素原子において可能なすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味している。不斉炭素原子への結合を図示するための実線くさび形または点線くさび形のいずれかの使用は、示されている立体異性体だけが含まれることを意味することを示すことを意味している。本発明の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示し、結合している立体中心を示すことを意味する。例えば、別段記述されない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在できることが意図されている。本発明の化合物における１つまたは複数の不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を図示するための実線くさび形または点線くさび形の使用は、ジアステレオマー混合物が存在することを示すことを意味する。
キラル中心を有している本発明の化合物は、立体異性体、例えばラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在することができる。
本明細書の式の化合物の立体異性体には、２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体、例えば（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、立体構造異性体、および互変異性体、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ体およびジアステレオマーの対）が含まれ得る。
対イオンが光学的に活性である酸付加塩もしくは塩基付加塩、例えば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミである酸付加塩もしくは塩基付加塩、例えば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な結晶形態が生じる、上述のラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、単一鏡像異性体をそれぞれ含む２つの結晶形態が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超流動臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、光学的に活性な好適な化合物、例えばアルコールと反応させるか、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有している場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。生じたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的に０～５０％イソプロパノール、典型的に２～２０％イソプロパノール、および０～５％アルキルアミン、典型的に０．１％ジエチルアミンを含有しているヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
立体異性集合体は、当業者に公知の従来技術によって分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＥ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
本明細書で記載される化合物の鏡像異性体純度は、鏡像体過剰率（ｅｅ）の単位で記載することができ、これは、試料が、一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体よりも多い量で含有している度合いを示す。ラセミ混合物は、０％ｅｅを有しているが、単一の完全に純粋な鏡像異性体は、１００％ｅｅを有している。同様に、ジアステレオマー純度は、ジアステレオマー過剰（ｄｅ）の単位で記載することができる。
本発明の化合物は、互変異性および構造的異性の現象を示すことができる。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態、ならびにケトおよびエナミンの形態を含む、いくつかの互変異性型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在することができる。そのようなすべての互変異性型が、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提供されている式の化合物のすべての互変異性体を含む。式Ｉの化合物の互変異性体は、例えば、Ｒ３が水素である場合、
Figure 2024047569000018
 が生じ得る。
加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成することができる。アトロプ異性体は、分子中の単結合周囲での回転が妨げられるかまたは大幅に緩徐される場合、分子の他の部分との立体相互作用の結果として生じ、単結合の両端における置換基が非対称な配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下で分離および単離を可能にするのに十分緩慢である。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定され得る。
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているということを除いて、提供されている式の１つにおいて列挙されているものと同一の、薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によってまたは本明細書で記載されるものに類似の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば２Ｈ、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは、薬物または基質組織分布アッセイの一方または両方において有用である。トリチウム標識、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができ、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって、以下のスキームならびに／または実施例および調製で開示されている手順を行うことによって調製することができる。
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
別段指定されない限り、本明細書における本発明の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および複合物、ならびにその多形、立体異性体および同位体標識型を含むその塩の溶媒和物、水和物および複合物への言及を含む。
本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されている式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持している塩を指す。「薬学的に許容できる塩（複数可）」という句は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本明細書で開示される式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、塩基性の性質である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次に、アルカリ性試薬での処理によって後者を遊離塩基化合物に単に変換し戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが、実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された無機または有機酸で、水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの好適な有機溶媒中で処理することによって調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、適切な無機または有機酸を溶液に添加することによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
酸は、非毒性の酸付加塩を形成するものなどの塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有している塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩を調製するために使用され得る。
塩の例として、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（例えば、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩）、炭酸水素塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリエート（edislyate）、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な塩の例示的な例として、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述した酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することができる。
代替として、酸性の性質である有用な化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。そのような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、すべて従来技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。これらの塩は、任意の好適な方法、例えば、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理によって調製され得る。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有している水溶液で処理し、次に得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって調製することもできる。代替として、塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に得られた溶液を前述と同じ方式で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは化学量論的量の試薬が用いられる。
酸性の性質である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩として、そのような薬理学的に許容できるカチオン、例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ－メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
好適な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法、ならびに塩および遊離塩基形態を相互変換する方法は、当業者に公知である。
本発明の塩は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と所望の酸または塩基とを、適切に一緒に混合することによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わり得る。
塩基性官能基を有している遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることが、当業者によって理解されよう。本発明の化合物の酸付加塩は、化学量論的過剰の好適な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムにより、典型的に水性溶媒の存在下、約０℃～１００℃の間の温度で処理することによって、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出などの従来の手段によって単離され得る。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩の示差溶解度、酸の揮発度もしくは酸性度を利点することによって、または適切に充填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換され得る。例えば、交換は、本発明の化合物の塩と、わずかな化学量論的過剰の、出発塩の酸構成成分よりも低いｐＫの酸との反応によって影響を受け得る。この変換は、典型的に、約０℃から手順のための媒体として使用されている溶媒の沸点の間の温度で行われる。類似の交換が、塩基付加塩を用いて、典型的に遊離塩基形態の仲介により可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。溶媒または水が密接に結合している場合、複合物は、湿度とは独立な十分に定義された化学量論量を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論量が基準となる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合物を説明するために使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい水和物および溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
本発明はまた、本明細書で提供される式の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有することができない本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解切断によって本発明の化合物に変換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）；Ｇｕａｒｉｎｏ，Ｖ．Ｒ；Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．：Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍ．Ａｓｐｅｃｔｓ ２００７ ５（Ｐｔ２）１３３～１８７；およびＪ．Ｒａｕｔｉｏら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１７、５５９～５８７（２０１８）に見出すことができ、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることによって生成することができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明に従うプロドラッグのいくつかの非限定的な例として、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含有している場合、そのエステル、例えば（Ｃ１～Ｃ６）アルキルによる水素の置換え、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有している場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルまたはホスフェートエーテル基による水素の置換え、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（ＮＨ２またはＮＨＲ、ここでＲはＨではない）を含有している場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネートなどの好適には代謝的に不安定な基による、一方または両方の水素の置換え
が挙げられる。
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従う置換え基のさらなる例は、前述の参考文献に見出され得る。
最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
本発明の範囲内には、本明細書で記載される式の化合物の代謝産物、すなわち薬物を投与すると、多くの場合は酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物も含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例として、
（ｉ）本発明の化合物がアルキル基を含有している場合、そのヒドロキシアルキル誘導体（－ＣＨ→－ＣＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有している場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ→－ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有している場合、その第二級アミノ誘導体（－ＮＲＲ’→－ＮＨＲまたは－ＮＨＲ’）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有している場合、その第一級誘導体（－ＮＨＲ→－ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有している場合、そのフェノール誘導体（－Ｐｈ→－ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有している場合、そのカルボン酸誘導体（－ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）、および
（ｖｉｉ）化合物がヒドロキシまたはカルボン酸基を含有している場合、化合物は、例えばグルクロン酸とのコンジュゲーションにより代謝されて、グルクロニドを形成することができる
が挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートによる代謝の他の経路が存在する。これらの経路は、多くの場合、第２相代謝として公知であり、それには、例えば硫酸化またはアセチル化が含まれる。ＮＨ基などの他の官能基も、コンジュゲーションを受け得る。
一実施形態において、本明細書では、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの固体形態が提供される。一実施形態において、固体形態は、結晶形態である。一実施形態において、固体形態は、非晶質形態である。
「結晶性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子または外部面平面の規則的に繰り返す配置を有していることを意味する。単一化合物は、様々な結晶形態を生じることができ、ここで各形態は、異なる別個の固体状態の物理的特性、例えば異なる溶解度プロファイル、溶解速度、融点温度、流動性、および／または異なるＸ線回折ピークを有している。物理的特性の差異は、薬学的パラメータ、例えば保存安定性、圧縮性および密度（製剤および製品の製造において重要となり得る）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要な因子となり得る）に影響を及ぼし得る。
「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を示す。典型的に、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示していても、より形式的には液体として説明される。加熱すると固体の特性から液体の特性への変化が生じ、この変化は、典型的に二次的な状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。
固体化学の当業者が固体形態を分析するために使用することができるいくつかの分析方法がある。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）も、混合物中の１種の結晶性固体形態（または複数の形態）の量を定量化するのに適していることがある。粉末Ｘ線回折では、Ｘ線が結晶粉末に向けられ、回折されたＸ線の強度が、Ｘ線源と試料により回折されたビームとの間の角度の関数として測定される。これらの回折されたＸ線の強度は、グラフ上にピークとしてプロットすることができ、そのｘ軸は、Ｘ線源と回折されたＸ線との間の角度（これは「２シータ」角度として公知である）であり、ｙ軸は、回折されたＸ線の強度である。このグラフは、粉末Ｘ線回折パターンまたは粉末パターンと呼ばれる。ｘ軸上でのピークの場所は、結晶の固体構造の特性なので、異なる結晶性固体形態が異なる粉末パターンを示す。
当業者は、粉末パターンのピークの２シータｘ軸値の典型的な精度が、およそプラスまたはマイナス０．２度２シータ（±０．２度２シータ）であることを認識されよう。したがって、例えば、「約１８．０度２シータ」において現れる回折ピークとは、そのピークが１８．０±０．２度２シータで出現すること、すなわちほとんどの条件下でほとんどのＸ線回折計で測定された場合に、１７．８度２シータ～１８．２度２シータの間にあり得ることを意味する。さらに当業者は、相対ピーク強度が、装置間の変動、ならびに結晶度、好ましい配向度、調製された試料表面および当業者に公知の他の因子に起因する変動を示し、単に定性的方策と解釈されるべきであることを認識されよう。したがって、本明細書で使用される場合、粉末Ｘ線回折ピーク位置に言及する「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置および強度の典型的な変動度が、およそ±０．２度２シータであることを意味する。
粉末Ｘ線回折は、結晶性固体形態を特徴付ける、および／または特定するために使用され得るいくつかの分析技術の単に１つにすぎない。結晶性固体形態を特徴付ける、および／または特定するために、分光学的技術、例えばラマン（顕微ラマンを含む）、赤外、および固体ＮＭＲ分光法が使用され得る。これらの技術は、混合物中の１種または複数の結晶性固体形態の量を定量化するために使用することもでき、ピーク値は、ピーク値の前に「約」という修飾語を伴って報告することもできる。
「無水」という用語は、本明細書で使用される場合、結晶格子中にいかなる溶媒または水分子も含まない結晶形態を指す。
「水和物」という用語は、化合物および化学量論または非化学量論量の水を含む溶媒和物を指す。「一水和物」という用語は、化合物分子１個当たり水分子１個（すなわち、１：１の化学量論量の水と化合物）を含む水和物を指す。
一実施形態において、本発明は、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１を提供する。
一実施形態において、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２シータ）によって特徴付けられる。
表Ｘは、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１についてのＰＸＲＤピークリストを度２シータ（±０．２度２シータ）で提供する。
Figure 2024047569000019
一実施形態において、本発明は、５．０、８．７、９．３、１０．８、１４．５、１５．３、１８．８および２０．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１を提供する。
一実施形態において、本発明は、図１に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１を提供する。
一実施形態において、本発明は、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を提供する。
一実施形態において、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２シータ）によって特徴付けられる。一実施形態において、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２のＰＸＲＤ分析は、例えば実施例７７に記載されている通り、２５℃および１０％を下回る相対湿度で実施される。
表Ｙは、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２についてのＰＸＲＤピークリストを度２シータ（±０．２度２シータ）で提供する。
Figure 2024047569000020
一実施形態において、本発明は、７．１、９．４、１２．４、１２．８、１４．３、１５．６、１６．４、１７．４、１８．５、１８．９、１９．５、１９．９、２１．１、２１．４、２３．２、２３．７、２４．８、２５．６、２７．６、３０．３、３３．２、３３．５、および３７．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を提供する。
一実施形態において、本発明は、図２に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を提供する。
一実施形態において、本発明は、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を提供する。
一実施形態において、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２シータ）によって特徴付けられる。一実施形態において、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３のＰＸＲＤ分析は、２５℃でおよび３０％を上回る相対湿度で実施される。
表Ｚは、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３についてのＰＸＲＤピークリストを度２シータ（±０．２度２シータ）で提供する。
Figure 2024047569000021
一実施形態において、本発明は、１３．７、１８．０および１８．３度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を提供する。
一実施形態において、本発明は、６．９、９．１、１３．７、１８．０および１８．３度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を提供する。
一実施形態において、本発明は、６．９、９．１、１１．８、１２．０、１３．７、１４．０、１５．２、１５．８、１８．０、１８．３、１９．０、１９．３、２０．２、２０．９、２１．６、２２．６、２３．６、２４．０、２４．９、２５．２、２５．８、２７．５、２８．１、２８．４、２９．８、３０．９、３１．７、３２．３および３６．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を提供する。
一実施形態において、本発明は、図３に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を提供する。
一実施形態において、本発明は、非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４を提供する。
一実施形態において、非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２シータ）によって特徴付けられる。
一実施形態において、本発明は、図４に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または他の治療剤もしくは緩和剤と組み合わせて投与することを含む治療方法および使用を提供する。
式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤で処置することができる疾患および障害、例えばＭＥＫ関連疾患および障害を処置するのに有用であり、例えば、異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置に有用である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩がＭＥＫ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａに記載されるアッセイによって実証され得る。ＩＣ５０値は、表Ａに示されている。
したがって、一実施形態において、本明細書では、腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、腫瘍は、ＭＥＫ関連腫瘍である。
本明細書で使用される場合、「ＭＥＫキナーゼ阻害剤」および「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ酵素ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２を阻害する化合物を指す。
「ＭＥＫ関連」および「ＭＥＫ媒介性」という用語は、交換可能に使用され、ＭＥＫ阻害剤で処置することができるＭＥＫキナーゼの構成的活性化を有している疾患または障害を指す。例として、ＭＥＫ関連異常細胞成長、例えば、ＭＥＫ関連腫瘍、例えばＭＥＫ関連がんが挙げられる。一実施形態において、「ＭＥＫ関連」という用語は、ＭＥＫキナーゼの発現もしくは活性の調節不全、またはＢＲＡＦ遺伝子もしくはＢＲＡＦキナーゼの調節不全を有している疾患または障害を指す。
「ＭＥＫキナーゼの発現または活性の調節不全」という句は、ＭＥＫタンパク質の過剰発現をもたらす遺伝子増幅、または細胞におけるＭＥＫ遺伝子の過剰発現から生じる自己分泌活性を指し、これは、細胞におけるＭＥＫタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＭＥＫタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増大をもたらす。
「ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦキナーゼの調節不全」という句は、遺伝的変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の欠失、または野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つもしくは複数の点変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性、もしくはレベルの調節不全は、変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、または増大した活性を有しているＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であってよい。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性、もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分とを含有している融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であってよい。
一実施形態において、ＭＥＫ関連疾患または障害は、活性化ＢＲＡＦ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連疾患または障害は、活性化ＢＲＡＦ変異を有しているＭＥＫ関連がんである。ＢＲＡＦ変異の非限定的な例として、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えばＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００ＲおよびＶ６００Ｓが挙げられる。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ変異である。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｋ変異である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連疾患または障害は、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ、ＭＫＲＮ１－ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４－ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６－ＢＲＡＦ、ＡＧＫ－ＢＲＡＦ、ＥＰＳ１５－ＢＲＡＦ、ＮＵＰ２１４－ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０－ＢＲＡＦ、ＢＴＦ３Ｌ４－ＢＲＡＦ、ＧＨＲ－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＺＮＦ７６７－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ９１－ＢＲＡＦ、ＤＹＮＣ１１２－ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１－ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２Ｉ－ＢＲＡＦ、ＭＺＴ１－ＢＲＡＦ、ＲＡＤ１８－ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１－ＢＲＡＦ、ＳＬＣ１２Ａ７－ＢＲＡＦ、ＭＹＲＩＰ－ＢＲＡＦ、ＳＮＤ１－ＢＲＡＦ、ＮＵＢ１－ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７－ＢＲＡＦ、ＴＡＮＫ－ＢＲＡＦ、ＲＢＭＳ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＲＮ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＫ３５－ＢＲＡＦ、ＥＴＦＡ－ＢＲＡＦ、ＳＶＯＰＬ－ＢＲＡＦ、ＪＨＤＭ１Ｄ－ＢＲＡＦ、またはＢＣＡＰ２９－ＢＲＡＦを含むがこれらに限定されない、構成的キナーゼ活性化および変換をもたらす１つまたは複数のＢＲＡＦ融合を有しているＭＥＫ関連腫瘍である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連疾患または障害は、ＢＲＡＦ融合タンパク質を有しているＭＥＫ関連腫瘍であり、腫瘍は、乳癌（例えば、侵襲性乳管癌）結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、食道癌（例えば、食道腺癌）、神経膠腫（例えば、脳の線維形成性乳児神経節膠腫、脳の毛様細胞性星細胞腫、脳の多形性黄色星状細胞腫、脊髄の低悪性度神経膠腫（ＮＯＳ）、退形成乏突起膠腫、退形成神経節膠腫）、頭部および頸部の癌腫（例えば、頭部および頸部の神経内分泌癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、非小細胞肺がん（ＮＯＳ））、黒色腫（例えば、スピッツ様皮膚黒色腫、非スピッツ様粘膜黒色腫、スピッツ様皮膚黒色腫、原発不明黒色腫、非スピッツ様皮膚黒色腫）、膵癌（例えば、腺癌、膵腺房細胞癌）、前立腺癌（例えば、前立腺腺房腺癌）、肉腫（悪性固形線維腫）、甲状腺癌（甲状腺乳頭状癌）、原発不明癌（例えば、原発不明腺癌）、胸膜中皮腫、直腸腺癌、子宮内膜癌（例えば、子宮内膜腺癌（ＮＯＳ））または卵巣漿液性癌である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、表１に記載されているＢＲＡＦ融合タンパク質を有しているがんから選択される（Ｊ．Ｓ．Ｒｏｓｓら、Ｉｎｔ、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３８、８８１～８９０（２０１６））。
Figure 2024047569000022
Figure 2024047569000023
一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。
「野生型」という用語は、参照核酸またはタンパク質に関する疾患または障害を有していない対象において典型的に見出される核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）を説明する。
「野生型ＢＲＡＦ」という用語は、活性化ＢＲＡＦ変異を有していない対象において見出されるＢＲＡＦ核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）またはＢＲＡＦタンパク質を説明する。
「異常細胞成長」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、正常な調節機序とは独立な細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）、例えば腫瘍を指す。異常細胞成長は、良性（非がん性）、または悪性（がん性）であり得る。
「がん」または「がん性」という用語は、異常細胞成長によって引き起こされた任意の悪性および／または侵襲性の成長または腫瘍を指す。がんには、身体の特定の部位において始まる原発性がん、がんが開始した場所から身体の他の部分に拡大した転移性がん、軽快後の元の原発性がんからの再発、および二次原発性がんとは異なるタイプの過去のがんの病歴を有している患者における新しい原発性がんである二次原発性がんが含まれる。がんには、それらを形成する細胞型にちなんで命名された固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんが含まれる。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体領域を含有していない組織の異常成長または腫瘤である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（米国国立がん研究所、がん用語の辞書）。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的または緩和的方策を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であれ検出不可能であれ、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐、病状（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の寛解または緩和、および軽快（部分的であれ全体的であれ）が含まれるが、これらに限定されない。
がんを「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、がんを有しているかまたはがんと診断された対象に本発明の化合物を投与して、少なくとも１つのプラスの治療効果、例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低減、周辺臓器へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低減などを達成すること、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を好転させる、軽減するまたはそのプロセスを阻害することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、直前に定義されている「処置すること」として処置する行為を指す。「処置すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。
本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、以下の１つまたは複数が含まれるがそれらに限定されない。新生物もしくはがん性細胞の増殖の低減（もしくは破壊）；転移もしくは新生物細胞の阻害；腫瘍サイズの縮小もしくは低下；対象の軽快期間の延長（例えば、処置を受けていないもしくは異なる処置を受けている類似のがんを有している対象における１つもしくは複数の測定基準（複数可）と比較して、または処置前の同じ対象における１つもしくは複数の測定基準（複数可）と比較して）；がんから生じる症状の低減；がんに罹患している患者の生活の質の向上；がんを処置するのに必要な他の医薬の用量の低減；がんの進行の遅延；がんの治癒；がんの１つもしくは複数の耐性機序の克服；および／またはがんを有している患者の生存期間の延長。がんにおけるプラスの治療効果は、いくつかのやり方で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０ Ｓｕｐｐｌ．１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９））。例えば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）規格によれば、４２％以下のＴ／Ｃは、最小限の抗腫瘍活性レベルである。＜１０％のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。
一実施形態において、本発明の化合物の投与によって達成された処置は、以下のいずれかに言及することによって定義される。部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全奏効（ＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）。ＰＦＳは、「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれ、処置中および処置後にがんが成長しない時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の長さ、および患者が安定疾患（ＳＤ）を経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、処置中および処置後に患者が無病のままでいる時間の長さを指す。ＯＳは、無処置または未処置の対象または患者と比較した平均余命の延長を指す。一実施形態において、本発明の化合物を用いる処置への応答は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、またはＯＳのいずれかであり、これは固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準における応答評価基準を使用して評定される。
がん患者を処置するのに有効な本発明の化合物のための処置レジメンは、患者の病状、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き出す治療の能力などの因子に従って変わり得る。本発明の態様のいずれかの実施形態は、すべての対象においてプラスの治療効果を達成するのに有効となり得るわけではないが、当技術分野で公知の任意の統計検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ二乗検定 マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定およびウィルコクソン検定によって決定される統計的に有意な数の対象においては実際に達成するはずである。
「処置レジメン」、「投与プロトコール」および「投与レジメン」という用語は、単独のまたは別の治療剤との組合せの本発明の化合物の用量および投与のタイミングを指すために、交換可能に使用される。
「寛解させること」とは、本明細書で記載される組合せを投与しない場合と比較して、その組合せで処置すると１つまたは複数の症状が低減することまたは改善することを意味する。「寛解させること」は、症状の持続時間を短縮することまたは低減することも含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、例えばヒトを指す。一実施形態において、対象は、処置および／または防止されることになる疾患または障害の少なくとも１つ症状を経験していたおよび／または示していた。一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連腫瘍を有すると特定または診断されていた（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）。一実施形態において、対象は、ＢＲＡＦ変異について陽性であるＭＥＫ関連腫瘍を有している（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）。対象は、腫瘍がＭＥＫ変異を有している対象であってよい（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットまたはアッセイを使用してそれ自体特定される場合）。一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連腫瘍を有していると疑われる。一実施形態において、対象は、対象がＢＲＡＦ変異を有するＭＥＫ関連腫瘍を有していることを示す臨床記録を有している（臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示していてもよい）。一実施形態において、対象は、ヒトである。一実施形態において、ヒト対象は、小児対象である。
「小児対象」という用語は、本明細書で使用される場合、診断または処置時に２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、以下を含む様々な亜集団にさらに分けることができる。新生児（出生から生後１カ月まで）、乳児（１カ月～２歳まで）、子ども（２歳～１２歳まで）、および青年（１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、その日は含まない））。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１５版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第２１版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一実施形態において、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日～２歳未満まで、２歳～１２歳未満まで、または１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、その日は含まない）である。一実施形態において、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日～１歳未満、１カ月～４カ月未満、３カ月～７カ月未満、６カ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳未満である。
一実施形態において、本明細書では、腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、腫瘍は、ＭＥＫ関連腫瘍である。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ変異を有している。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓである。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｋである。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ融合、例えば、本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。
本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍である。本明細書で開示される方法のいずれかの一実施形態において、固形腫瘍は、ＭＥＫ関連腫瘍である。一実施形態において、腫瘍は、頭蓋内である。一実施形態において、腫瘍は、頭蓋外である。本明細書で記載される方法のいずれかの一実施形態において、腫瘍（例えば、ＭＥＫ関連腫瘍）は、悪性腫瘍（すなわち、がん）例えば、ＭＥＫ関連がんである。本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、甲状腺がん（例えば、乳頭状甲状腺がん、髄様甲状腺がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、または難治性分化甲状腺がん）、乳がん、卵巣がん、ＣＮＳのがん、骨がん、肛門、肛門管もしくは肛門直腸のがん、目のがん、胆管がん、非浸潤性乳管癌、肝臓がん、胆嚢もしくは胸膜のがん、口のがん、口腔がん、口唇がん、口腔咽頭がん、鼻、鼻腔もしくは中耳のがん、外陰部のがん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、鼻咽頭がん、末梢神経系がん（例えば、神経芽細胞腫）、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網および腸間膜のがん、咽頭がん、前立腺がん、腎がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、尿管がん、または膀胱がんである。
本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、頭蓋外がん（すなわち、頭蓋外腫瘍）である。一実施形態において、頭蓋外がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、および神経芽細胞腫から選択される。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、黒色腫である。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、結腸直腸がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、甲状腺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、非小細胞肺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、卵巣がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、神経芽細胞腫である。
本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、ＣＮＳがんである。
本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、頭蓋内がん（脳腫瘍）である。
本明細書で記載される使用方法のいずれかの一実施形態において、がんは、転移性がんである。
「転移」という用語は、がん細胞が最初に形成した場所（原発部位）から対象における他の１つまたは複数の部位（１つまたは複数の二次部位）に拡大することを指す、当技術分野で公知の用語である。転移において、がん細胞は、元の（一次）腫瘍から抜け出し、血液またはリンパ系を介して移動し、身体の他の臓器または組織において新しい腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。新しい転移性腫瘍は、原発性腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。二次部位において腫瘍細胞は増殖し、この遠位部位で二次腫瘍の成長または定着を始め得る。
「転移性がん」（「二次がん」としても公知）という用語は、本明細書で使用される場合、ある組織タイプにおいて始まるが、次に（一次）がんの起源から外側の１つまたは複数の組織に拡大するタイプのがんを指す。転移性脳腫瘍は、脳内のがん、すなわち脳以外の組織において始まり、脳に転移したがんを指す。
一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩は、脳および／またはＣＮＳへの驚くべき浸透度を示す。そのような化合物は、ＢＢＢを横断し、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＭＥＫキナーゼを阻害することができる。したがって、一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＣＮＳ腫瘍、例えばＣＮＳがんを処置するのに有用である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、悪性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、ＭＥＫ関連ＣＮＳがん）である。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓである。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ融合を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。
本明細書で交換可能に使用される「ＣＮＳがん」または「ＣＮＳのがん」という用語は、脳のがん（頭蓋内腫瘍としても公知）、脊髄のがん、ならびに脳および脊髄を取り囲む髄膜のがんを含む、ＣＮＳのがん（すなわち、悪性腫瘍）を指す。脳のがんには、転移性脳腫瘍（すなわち、転移性頭蓋内がん）および悪性原発性脳腫瘍が含まれる。
一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍である。ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、対象が少なくとも１つの脳転移を発症した、本明細書で記載される任意のがんの結果であってよい。一実施形態において、転移性脳腫瘍は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、または神経芽細胞腫である。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、または転移性非小細胞肺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、転移性黒色腫である。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、転移性非小細胞肺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、転移性卵巣がんである。一実施形態において、転移性脳腫瘍は、転移性甲状腺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍は、腎臓がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移（すなわち、転移性脳腫瘍）を伴うＭＥＫ関連転移性がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連転移性黒色腫である。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連転移性非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連転移性卵巣がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連転移性甲状腺がんである。一実施形態において、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＭＥＫ関連神経芽細胞腫である。前記ＭＥＫ関連転移性脳腫瘍のいずれかの一実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異を有している。一実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓである。一実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している。一実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ融合を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連がんは、軟髄膜転移（軟髄膜疾患（ＬＭＤ））である。ＬＭＤは、脳もしくは脊椎の内層において、および／もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）において成長するＣＮＳ転移のサブセット、または軟髄膜癌腫症を現す。哺乳動物では、髄膜は、硬膜、くも膜、および軟膜である。ＣＳＦは、くも膜と軟膜との間のくも膜下腔に位置している。くも膜および軟膜は、時として、一緒に軟髄膜と呼ばれる。ＬＭＤが脊髄を取り囲む軟髄膜および／またはＣＳＦに生じる場合、ＬＭＤは「頭蓋外ＬＭＤ」と呼ばれることがある。ＬＭＤが脳の軟髄膜および／またはＣＳＦに生じる場合、ＬＭＤは「頭蓋内ＬＭＤ」と呼ばれることがある。ＬＭＤがん細胞は、ＣＳＦに懸濁することができるので、ＣＮＳ中に急速に拡大することができる。結果として、ＬＭＤは予後不良であり、生存期間は典型的に数カ月と測定される。一実施形態において、転移性がんは、ＬＭＤである。一実施形態において、転移性がんは、ＭＥＫ関連ＬＭＤである。一実施形態において、転移性がんは、ＭＥＫ関連頭蓋内ＬＭＤである。一実施形態において、転移性がんは、ＭＥＫ関連頭蓋外ＬＭＤである。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、黒色腫転移から派生したＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは、転移性黒色腫である）。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、結腸直腸がん転移から派生したＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは、転移性結腸直腸がんである）。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、非小細胞肺がん転移から派生したＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは、転移性非小細胞肺がんである）。前記ＭＥＫ関連ＬＭＤのいずれかの一実施形態において、ＬＭＤは、ＢＲＡＦ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している。一実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓである。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、ＢＲＡＦ融合を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＬＭＤは、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。
一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、転移の高リスクを有しているがんである。一実施形態において、転移の高リスクを有している腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓ変異を有しているがんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ融合、例えば、本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合のいずれかを有している。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、黒色腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している黒色腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、結腸直腸がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している結腸直腸がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、甲状腺がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している甲状腺がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、非小細胞肺がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している非小細胞肺がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、卵巣がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している卵巣がんである。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、神経芽細胞腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している神経芽細胞腫である。一実施形態において、転移の高リスクを有しているがんは、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ融合を有している。
一実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、原発性脳腫瘍である。原発性脳腫瘍は、脳または脊椎において開始する腫瘍であり、まとめて神経膠腫として公知である。「神経膠腫」という用語は、ＣＮＳに存在するグリア細胞において始まる腫瘍を説明するために使用される。脳腫瘍のＷＨＯ分類に従って、神経膠腫は、グレードＩ（良性ＣＮＳ腫瘍）およびグレードＩＩ～ＩＶ（悪性ＣＮＳ腫瘍）を含む尺度で細胞活性および侵襲度によって段階分けされる。
グレードＩの神経膠腫（毛様細胞性星細胞腫）：典型的に子どもの小脳または脳幹において生じ、時折大脳半球において生じ、ゆっくり成長する。グレードＩは成人において生じることもある。グレードＩの神経膠腫は良性（ＷＨＯグレードＩ）であるが、この疾患の治癒の困難により、それらの成長挙動が悪性になり、罹患率が高くなる（Ｒｏｓｔａｍｉ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）．２０１７；１５９（１１）：２２１７～２２２１）。
グレードＩＩの神経膠腫（低悪性度神経膠腫）：星状細胞腫、乏突起膠腫、および混合型乏突起星細胞腫を含む。グレードＩＩの神経膠腫は、典型的に若年成人（例えば、２０～５０歳）において生じ、ほとんどの場合、大脳半球に見出される。これらの腫瘍の浸潤性性質に起因して、再発が生じ得る。一部のグレードＩＩの神経膠腫は再発し、より高悪性度の腫瘍（グレードＩＩＩまたはＩＶ）に発達する。
グレードＩＩＩの神経膠腫（悪性神経膠腫）：退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、および退形成混合型乏突起星細胞腫を含む。グレードＩＩＩの腫瘍は、侵襲性の高悪性度がんであり、触手様の突起で近くの脳組織に侵入して、外科手術による完全な除去をより困難にする。
グレードＩＶの神経膠腫：多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）および膠肉腫を含む。（ＧＢＭ）は、悪性神経膠腫である。ＧＢＭは、最も侵襲性が高く、最も一般的な原発性脳腫瘍である。多形神経膠芽腫は、通常、急速に拡大し、触手様の突起で脳の他の部分に侵入して、外科手術による完全な除去をより困難にする。膠肉腫は、悪性がんであり、神経膠腫および肉腫構成成分からなる神経膠芽腫として定義される。
一実施形態において、原発性脳腫瘍は、神経膠腫である。一実施形態において、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫である。一実施形態において、神経膠腫は、小児の低悪性度神経膠腫である。
一実施形態において、原発性脳腫瘍は、良性原発性脳腫瘍である。良性原発性脳腫瘍は、重度疼痛、恒久的脳損傷および死亡を引き起こすことがあり、ある場合には、悪性になる。良性原発性脳腫瘍の非限定的な例として、グレードＩの神経膠腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（ラブドイド髄膜腫を含む）、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、および胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、毛様細胞性星細胞腫、乏突起膠腫、混合型乏突起星細胞腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成混合型乏突起星細胞腫、びまん性星状細胞腫、上衣腫、多形性黄色星状細胞腫（ＰＸＡ）、神経節膠腫、膠肉腫、または退形成神経節膠腫が挙げられる。
一実施形態において、がんは、末梢神経系がんである。一実施形態において、末梢神経系がんは、神経芽細胞腫である。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする対象に投与する（例えば、経口投与する）ことを含む方法が提供される。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒ変異および／またはＶ６００Ｓを有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ融合、例えば、本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合のいずれか、例えば、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ融合を有している。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である。一実施形態において、対象は、例えば本明細書で下記の通り、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、抗がん剤、外科手術および放射線療法から独立に選択される１種または複数の抗がん治療で処置されていた。一実施形態において、対象は、例えば本明細書で下記の通り、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、１種もしくは複数の抗がん剤、外科手術および／または放射線療法から独立に選択される１種または複数の抗がん治療との組合せで処置される。一実施形態において、対象は、例えば本明細書で下記の通り、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与後に、抗がん剤、外科手術、および放射線療法から独立に選択される１種または複数の抗がん治療で処置される。一実施形態において、ＭＥＫ関連腫瘍は、ＣＮＳ腫瘍である。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、悪性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、ＣＮＳがん）である。一実施形態において、悪性ＣＮＳ腫瘍は、転移性ＣＮＳがんである。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、転移性黒色腫である。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、結腸直腸がんである。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、転移性非小細胞肺がんである。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、転移性甲状腺がんである。一実施形態において、転移性ＣＮＳがんは、転移性卵巣がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、ＬＭＤである。一実施形態において、ＬＭＤは、頭蓋内である。一実施形態において、ＬＭＤは、頭蓋外である。一実施形態において、ＬＭＤは、転移性黒色腫である。一実施形態において、ＬＭＤは、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、および転移性非小細胞肺がんから選択される。一実施形態において、ＬＭＤは、転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、ＬＭＤは、転移性非小細胞肺がんである。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。一実施形態において、原発性脳腫瘍は、グレード２の神経膠腫である。一実施形態において、原発性脳腫瘍は、グレード３の神経膠腫である。一実施形態において、原発性脳腫瘍は、グレード４の神経膠腫である。一実施形態において、ＭＥＫ関連ＣＮＳ腫瘍は、良性腫瘍である。一実施形態において、良性ＣＮＳ腫瘍は、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（ラブドイド髄膜腫を含む）、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、または胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）である。一実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。一実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩である。一実施形態において、化合物は、実施例１～６９の化合物または薬学的に許容できるその塩から選択される。
化合物がＣＮＳがんを処置するのに好適であり得るかどうかを決定する能力は、本明細書で記載される通り、例えば、化合物が排出輸送体の基質であるかどうかを特定し、および／または細胞透過性を測定し、および／または遊離血漿に対する遊離血液の比を測定することによって決定され得る。
一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩は、高い細胞透過性を示す。本発明の化合物の透過性を決定するための方法は、実施例Ｂに記載されるアッセイに従って決定することができ、透過係数は、表Ｂ１に提供されている。
本発明の化合物は、低排出を示す。本発明の化合物が、排出輸送体Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐまたは多剤耐性１（ＭＤＲ１）タンパク質）および乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質であるかどうかを評価するインビトロ方法は、実施例Ｂに記載されており、本発明の化合物の排出比は、表Ｂ３に提供されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、中程度から高い脳（非結合）／血漿（非結合）の比（すなわち、中程度から高い遊離脳／血漿比）を示す。本発明の化合物が対象（例えば、ヒト）のＢＢＢに浸透する能力は、好適な動物モデル（例えば、げっ歯類、例えばマウス）において決定することができる。例えば、特定の化合物がマウスのＢＢＢに浸透する能力は、例えば実施例Ｃに記載されている通り、マウスにおける非結合血漿に対する非結合脳濃度（遊離Ｂ／Ｐ）の比を評価することによって決定され、遊離血漿に対する遊離脳の比は、表Ｃ２に提供されている。化合物の遊離血漿に対する遊離脳の比を計算することにより、動物モデルにおける用量依存的曝露に基づいて、末梢および脳における有効性を達成するのに必要な有効濃度の予測が可能になる。これらの分布データは、関連薬物動態データと共に、モデルに対して利用し、ヒト患者における有効性を達成するのに必要な用量を予測することができる。
したがって、一実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象におけるＭＥＫ関連ＣＮＳがんを処置するための方法であって、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含み式ＩＩの化合物の少なくとも一部が、好適な動物モデルにおいて実証されている通りＢＢＢに浸透する、方法を含む。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．３である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．３５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．４である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．４５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．５５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．６である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．６５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．７である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．７５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．８である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．８５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．９である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約０．９５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．０である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．０である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．１である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．２である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．３である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．４である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．５である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．６である。一実施形態において、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくとも約１．７である。ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、血漿に対する脳中の、所与の期間の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）に基づいて計算されることに留意すべきである。したがって、パーセンテージは、濃度比を表す。すなわち、化合物の（ＡＵＣ０－２４ｈ）が、脳中２０ｎｇ／ｍＬであり、血漿中８０ｎｇ／ｍＬである場合には、ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、２０％である（脳中２０ｎｇ／ｍＬを全濃度（２０ｎｇ／ｍＬ＋８０ｎｇ／ｍＬ）で割ったもの）（すなわち、血漿に対する脳の比が０．２０）。一実施形態において、パーセンテージは、ｔ＝０（投与のタイミング）から定量化できる最終濃度点までの時間についての濃度－時間曲線下面積、すなわち（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）に基づいて計算される。
脳への転移の頻度が高いがんは、ＭＡＰＫ経路活性化変化、例えば、本明細書で開示されるＢＲＡＦ変異を含むＢＲＡＦ変異、または本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合を含むＢＲＡＦ融合を有していることが公知である。活性化変異は、古典的経路において様々なレベルで生じ得るが、これらはすべて、増殖および生存を増大させるために、マイトジェン／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）を介するシグナル伝達を必要とする（Ｓｃｈｕｂｂｅｒｔ Ｓ、Ｓｈａｎｎｏｎ Ｋ、Ｂｏｌｌａｇ Ｇ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７；７：２９５～３０８）。ＢＲＡＦ遺伝子の変異は、悪性黒色腫、甲状腺乳頭癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および卵巣癌、ならびにそれらの転移性腫瘍、ならびに原発性脳腫瘍において特定された（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４１７（６８９２）：９４９～９５４、２００２）。例えば、ＢＲＡＦ変異、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００変異は、黒色腫脳転移（Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２０１２）１２（５）：３４９～６１）、結腸直腸癌の脳転移、ならびに非小細胞肺がん（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）、乳頭様甲状腺がん（Ｋｉｍ，ＷＷら、Ｊ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１８；４７：４、１～６）、および卵巣がん（Ｇｒｉｓｈａｍ ＲＮ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０１３；１１９：５４８～５５４）の脳転移を含む数々の転移性ＣＮＳ腫瘍において観察された。
ＢＲＡＦ変異、例えば本明細書で開示されるＢＲＡＦ変異、およびＢＲＡＦ融合、例えば本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合は、小児および成人集団におけるグレードＩＶの神経膠腫、例えば、神経膠芽腫および膠肉腫、退形成星状細胞腫（高悪性度腫瘍）およびＷＨＯグレードＩＩＩの退形成神経節膠腫を含む悪性原発性脳腫瘍においても観察された（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６）；Ｋ．Ｃ．Ｓｃｈｒｅｃｋら、Ｃａｎｃｅｒｓ、２０１９、１１、１２６２））。
ＢＲＡＦ変異、例えば本明細書で開示されるＢＲＡＦ変異、およびＢＲＡＦ融合、例えば本明細書で開示されるＢＲＡＦ融合は、小児および成人集団における良性原発性脳腫瘍、例えばＷＨＯグレードＩＩの星状細胞腫、ＷＨＯグレードＩＩの多形性黄色星状細胞腫（ＰＸＡ）、退形成を伴う多形性黄色星状細胞腫、毛様細胞性星細胞腫（ＰＡ）、乳頭状頭蓋咽頭腫、神経節膠腫、星状芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、ラブドイド髄膜腫においても観察された（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６）；（Ｂｅｈｌｉｎｇら、Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６；Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４６（２）：１６１～１６５、２０１４；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １２（７）：６２１～６３０、２０１０；Ｌｅｈｍａｎら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １９（１）：３１～４２、２０１７；Ｍｏｒｄｅｃｈａｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３２（３）：２０７～２１１、２０１５；Ｍｙｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ５（６）：４３０～４３６、２０１２；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１））。
ＢＲＡＦ変異は、再発性神経芽細胞腫においても検出された（Ｅｌｅｖｅｌｄ，ＴＦら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４７（８）：８６４～８７１、２０１５）。神経芽細胞腫は、末梢神経系の小児腫瘍である。神経芽細胞腫の対象のほとんどは、最初に化学療法に応答する腫瘍を有しているが、対象の大部分は治療耐性の再発を経験することになる。
したがって、本明細書ではまた、ＭＥＫ関連腫瘍、例えば本明細書で開示される例示的なＭＥＫ関連腫瘍のいずれかを有していると診断または特定された対象を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、対象が、例えば、対象もしくは対象からの生検試料におけるＢＲＡＦ変異もしくは融合を特定するための規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の試験もしくはアッセイの使用によって、または本明細書で記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＢＲＡＦ融合のＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有していると特定または診断された、方法が提供される。一実施形態において、試験またはアッセイは、キットとして提供される。一実施形態において、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ブレイクアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、またはＰＣＲベース増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）を利用する。一実施形態において、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。
一実施形態において、生検は、腫瘍生検（例えば、従来の外科手術中に得られた腫瘍試料、または定位的針生検、例えばＣＴもしくはＭＲＩスキャンによってガイドされる定位的針生検）である。組織生検法は、総腫瘍組織量および／またはＢＲＡＦ変異および／またはＢＲＡＦ融合を検出するために使用することができる。
一実施形態において、ＢＲＡＦ変異または融合は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に呼ばれる）を使用して特定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕら、「Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．、３（３）：３６、２０１６を参照されたい。液体生検法は、総腫瘍組織量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用することができる。液体生検は、対象から相対的に容易に得られる（例えば、簡単な採血により）生体試料で実施することができ、腫瘍組織量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用されている従来の方法よりも一般に侵襲度が低い。一実施形態において、液体生検は、従来の方法よりも早期の段階でＢＲＡＦ変異の存在を検出するために使用することができる。一実施形態において、液体生検において使用されることになる生体試料には、ＣＳＦ、血液、血漿、尿、唾液、喀痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、糞便、腹水、およびそれらの組合せが含まれ得る。一実施形態において、液体生検は、循環性腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用することができる。一実施形態において、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用することができる。一実施形態において、液体生検を使用して検出された無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞から誘導される循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、高感度検出技術、例えば限定されるものではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析を使用する）は、ＢＲＡＦ変異またはＢＲＡＦ融合を特定するために使用することができる。
一実施形態において、液体生検を使用して特定されたＢＲＡＦ変異またはＢＲＡＦ融合は、対象（例えば、腫瘍）に存在するがん細胞にも存在している。一実施形態において、いかなるタイプのＢＲＡＦ変異または融合も、液体生検を使用して検出することができる。一実施形態において、液体生検により特定された遺伝的変異は、対象を特定の処置のための候補として特定するために使用することができる。
「腫瘍組織量」は、「腫瘍量」とも呼ばれ、体中に分布した腫瘍物質の総量を指す。腫瘍組織量は、リンパ節および骨髄を含む体中のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の総サイズを指す。腫瘍組織量は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば対象から除去された際の腫瘍（複数可）の寸法を、例えばノギスを使用して測定するなどによって、または体内にある場合にはイメージング技術、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、マルチ検出器ＣＴ（ＭＤＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線、超音波もしくは骨スキャンを使用して決定することができる。
「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば対象から除去された際の腫瘍（複数可）の寸法を、例えばノギスを使用して測定するなどによって、または体内にある場合にはイメージング技術、例えばＭＲＩスキャン、骨スキャン、超音波もしくはＣＴを使用して決定され得る。
液体生検は、診断過程、モニタリング過程、および／または処置過程中に、限定されるものではないが対象への処置の投与後の疾患の進行または処置の有効性を含む１つまたは複数の臨床的に関連するパラメータを決定するために、複数の時点で実施することができる。例えば、診断過程、モニタリング過程、および／または処置過程中、第１の液体生検を、第１の時点で実施することができ、第２の液体生検を、第２の時点で実施することができる。一実施形態において、第１の時点は、対象が疾患を有すると診断される前の時点（例えば、対象が健康なとき）であってよく、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であってよい（例えば、第２の時点は、対象が疾患を有していると診断するために使用することができる）。一実施形態において、第１の時点は、対象が疾患を有すると診断される前の時点（例えば、対象が健康なとき）であってよく、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象をモニタリングした後の時点であってよい。一実施形態において、第１の時点は、対象が疾患を有すると診断された後の時点であってよく、その後、処置が対象に投与され、第２の時点は、処置が投与された後の時点であってよい。そのような場合には、第２の時点は、処置の有効性を評定するために使用することができる（例えば、第１の時点で検出された遺伝的変異（複数可）が大量に低減するか、または検出不可能な場合）。
式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩は、異常細胞成長、例えばＭＥＫ関連腫瘍、例えばＭＥＫ関連がんを有している対象を処置するために、単独で、または１つもしくは複数の異なる形態の処置と組み合わせて使用され得る。
一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩は、１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん治療、例えば外科手術、放射線療法および同じまたは異なる作用機序によって働く抗がん剤から独立に選択される１種または複数の治療と組み合わせて使用され得る。一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を、例えば外科手術、放射線療法、および抗がん剤（例えば、本明細書で以下に記載される抗がん剤のいずれか、ここで抗がん剤は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外である）の１つまたは複数から独立に選択される１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる治療と組み合わせて用いる、ＭＥＫ関連がんを有している対象の処置は、単剤治療として式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる同じ対象または類似の対象の処置と比較して、増大した治療有効性を有することがある。併用治療が使用され、１種または複数の、例えば１種、２種のまたは３種の抗がん治療が、独立に、１種または複数の抗がん剤、例えば、本明細書で開示される抗がん剤のいずれかから選択される場合、抗がん剤（複数可）は、同時にまたは別々に、可変的な介在する時間制限を設けて、本発明の化合物との任意の順序で、任意の順序で様々な投与スケジュールを使用して投与され得る。一実施形態において、抗がん剤（複数可）は、本発明の化合物の投与の前に対象に投与される。別の実施形態において、抗がん剤（複数可）は、本発明の化合物の投与の後に対象に投与される。別の実施形態において、抗がん剤（複数可）は、本発明の化合物の投与と同時に対象に投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩は、外科手術、放射線療法、または同じもしくは異なる作用機序によって働く抗がん剤である１種のさらなる抗がん治療と組み合わせて使用される。
したがって、一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、本明細書で記載されるＭＥＫ関連腫瘍のいずれか）を有している対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を１種または複数のさらなる抗がん治療と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、抗がん治療は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外の１種または複数の抗がん剤である。一実施形態において、抗がん治療は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外の１種の抗がん剤である。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、外科手術である。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、放射線療法である。
また本明細書では、１種または複数の、例えば１種または複数の抗がん治療と組みあわせて使用するための、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩が提供される。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、独立に、外科手術、放射線療法、および／または同じもしくは異なる作用機序によって働く１種もしくは複数の抗がん剤から独立に選択される１種または複数の治療から選択される。
また本明細書では、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用するための、１種または複数の、例えば１種または複数の抗がん治療が提供される。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、独立に、外科手術、放射線療法、および／または同じもしくは異なる作用機序によって働く１種もしくは複数の抗がん剤から独立に選択される１種または複数の治療から選択される。
また本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍を処置するために、１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん治療と組み合わせて使用するための、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩が提供される。
また本明細書では、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩との併用投与によってＭＥＫ関連腫瘍を処置するために使用するための、１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん治療が提供される。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置するための一実施形態において、対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外の１種または複数の抗がん治療を投与される。一実施形態において、１種または複数の抗がん治療は、外科手術、放射線療法、および同じまたは異なる作用機序によって働く抗がん剤から選択される。例えば、一実施形態において、それを必要とする対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受け得る。一実施形態において、腫瘍の少なくとも部分的な切除による処置は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の１つまたは複数の用量の投与の前に、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍組織量）を低減する。一実施形態において、それを必要とする対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、放射線療法を受け得る。一実施形態において、それを必要とする対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外の１種または複数の抗がん剤を用いる処置を受け得る。一実施形態において、対象は、過去の１種または複数の治療に対して難治性または不耐性であるがんを有している。
したがって、一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する方法であって、（ｉ）１種または複数の、例えば１種または複数の抗がん治療を前記対象に投与すること、および（ｉｉ）（ｉ）の後に、（ａ）式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を単剤治療として投与するか、または（ｂ）式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を、１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん治療と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、独立に、外科手術、放射線療法、および／または同じもしくは異なる作用機序によって働く１種もしくは複数の抗がん剤の１つまたは複数から選択される。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、同じまたは異なる作用機序によって働く１種または複数の抗がん剤である。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、同じまたは異なる作用機序によって働く１種の抗がん剤である。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、外科手術である。一実施形態において、さらなる抗がん治療は、放射線療法である。
本明細書で記載される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができるさらなる抗がん剤の非限定的な例として、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター、細胞傷害性化学療法薬、血管新生標的化治療、ならびに免疫療法を含む免疫標的化剤を含む、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外のさらなるキナーゼ阻害剤が挙げられる。
一実施形態において、本明細書で記載される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、標的化治療剤である。「標的化治療剤」は、本明細書で使用される場合、すべての急速分裂細胞を単に妨害することによって（例えば、従来の細胞傷害性化学療法を用いて）ではなく、発癌および腫瘍成長に必要な特定の標的化分子を妨害することによって、がん細胞の成長を遮断する分子を指し、それには、受容体チロシンキナーゼ標的化治療剤、シグナル伝達経路阻害剤（例えば、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（「ＰＩ３Ｋ阻害剤」））、およびアポトーシス経路のモジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本明細書で記載される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。他のＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例として、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、および薬学的に許容できるその塩、例えば、
Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝プロパン‐１‐スルホンアミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド；および
Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝‐３‐フルオロプロパン‐１‐スルホンアミド；
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、ＰＣＴ公報ＷＯ２０２０／２６１１５６Ａ１として２０２０年１２月３０日公開の国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９９２に開示されている化合物、
ならびに例えばＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、およびＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を含む、２０２１年１２月６日公開のＰＣＴ公報ＷＯ２０２１／２５０５２１に開示されている化合物
が挙げられる。
一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブまたは薬学的に許容できるその塩、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩、およびＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩から選択される。
一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブまたは薬学的に許容できるその塩である。一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である。一実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当技術分野で公知である。
一実施形態において、本明細書で記載される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例として、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、オシメルチニブ（メレレクチニブ（merelectinib）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標））、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ２０１９／０７１３５１およびＷＯ２０１７／１１７６８０に開示されているＥＧＦＲの阻害剤が挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当技術分野で公知である。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例として、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（ＳＨＰ０９９）、［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール（ＲＭＣ－４５５０）ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、ならびにＷＯ２０２０／０８１８４８、ＷＯ２０２０／２０１９９１、ＷＯ２０１５／１０７４９３、ＷＯ２０１５／１０７４９４、ＷＯ２０１５／１０７４９５およびＷＯ２０１９／０７５２６５に開示されている化合物が挙げられる。一実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、ＷＯ２０２０／２０１９９１に開示されている化合物である。一実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミンまたは薬学的に許容できるその塩である。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。非限定的な例として、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ（voxtalisib）塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（panulisib）（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリンアセテート（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、シロリムス、およびテムシロリムスが挙げられる。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん剤は、免疫療法である。「免疫療法」という用語は、免疫系をモジュレートする薬剤を指す。一実施形態において、免疫療法は、免疫系の調節物質の発現および／または活性を増大させることができる。一実施形態において、免疫療法は、免疫系の調節物質の発現および／または活性を低減することができる。一実施形態において、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる免疫療法は、抗体治療（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。一実施形態において、抗体治療は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌツキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（cirmtuzumab）（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピディリズマブ、アマツキシマブ、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）である。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態において、免疫療法は、１種または複数の、例えば１種または２種の免疫チェックポイント阻害剤を含む。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））およびササンリマブ（ＲＮ８８８）である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん治療は、放射線療法である。放射線療法の非限定的な例として、外部放射線ビーム治療（例えば、キロボルテージＸ線またはメガボルテージＸ線を使用する外部ビーム治療）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも呼ばれる）は、例えば、低線量内部放射線療法または高線量内部放射線療法の使用を含むことができる。低線量内部放射線療法は、例えば、対象のがん組織にまたはそれに近接して放射性小型ペレットを挿入することを含む。高線量内部放射線療法は、例えば、対象のがん組織にまたはそれに近接して細長い管（例えば、カテーテル）またはインプラントを挿入し、放射線機械を使用して高線量の放射線を細長い管またはインプラントに送達することを含む。がんを有している対象に対して放射線療法を実施するための方法は、当技術分野で公知である。腫瘍がＣＮＳ腫瘍である実施形態において、放射線療法には、全脳放射線療法（ＷＢＲＴ）または定位手術的照射（ＳＲＳ）、例えばＣｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（登録商標）、ＸＫｎｉｆｅ（登録商標）、Ｇａｍｍａ ｋｎｉｆｅ（登録商標）もしくはＥｘａｃＴｒａｃ（登録商標）が含まれ得る。
一実施形態において、本明細書で開示される併用治療法のいずれかに従って、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて使用することができる抗がん治療は、外科手術である。外科手術の非限定的な例として、例えば、直視下手術または低侵襲外科手術が挙げられる。外科手術は、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除、腫瘍全体の除去、腫瘍の減量、または対象において疼痛もしくは圧迫を引き起こしている腫瘍の除去を含むことができる。がんを有している対象に対して直視下手術および低侵襲外科手術を実施するための方法は、当技術分野で公知である。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、本明細書で記載されるＭＥＫ関連腫瘍のいずれか）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩およびＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書で開示されるＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を任意の順序で、一緒にまたは別々に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例１～６９から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、本明細書で記載されるＭＥＫ関連腫瘍のいずれか）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩およびＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書で開示されるＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を任意の順序で、一緒にまたは別々に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例１～６９のいずれか１つから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、本明細書で記載されるＭＥＫ関連腫瘍のいずれか）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩およびＳＨＰ２阻害剤（例えば、本明細書で開示されるＳＨＰ２阻害剤のいずれか）を任意の順序で、一緒にまたは別々に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例１～６９のいずれか１つから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、本明細書で記載されるＭＥＫ関連腫瘍のいずれか）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩およびチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか）を任意の順序で、一緒にまたは別々に投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例１～６９のいずれか１つから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
また本明細書では、それを必要とする対象におけるＭＥＫ関連腫瘍を処置するための薬学的組合せであって、（ａ）式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、および（ｂ）少なくとも１種のさらなる抗がん薬（例えば、本明細書で記載されるか、または当技術分野で公知の例示的なさらなる抗がん剤のいずれか）を含み、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、および１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん剤が、腫瘍の処置のために同時または別々に使用するために別々に製剤化され、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の量およびさらなる抗がん剤（複数可）の量が、腫瘍を処置するのに一緒になって有効である、薬学的組合せ、（ｉｉ）腫瘍の処置のための医薬の調製のためのそのような組合せの使用、ならびに（ｉｉｉ）同時、別々、または逐次的に使用するために、組み合わされた調製物などの組合せを含む商業的パッケージまたは製品、ならびにそれを必要とする対象における腫瘍を処置する方法が提供される。
「薬学的組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、活性成分の非固定の組合せを指す。「非固定の組合せ」という用語は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、および１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん剤を、それを必要とする対象に同時にまたは別々に、可変的な介在する時間制限を設けて、任意の順序で投与することができ、そのような投与が、対象の体内で２種以上の化合物の有効レベルをもたらすように、別々の組成または投与量で製剤化されることを意味する。これらは、カクテル治療、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。同様に、「組合せ」という用語は、１種または複数の抗がん剤の組合せとの併用における式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩に言及する場合、非固定の組合せを指す。
したがって、本明細書ではまた、ＭＥＫ関連腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、および（ｂ）腫瘍の処置のために同時、別々または逐次的に使用するための１種または複数の、例えば１種または複数のさらなる抗がん剤を含む、前記腫瘍を処置するための薬学的組合せを投与することを含み、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩およびさらなる抗がん剤（複数可）の量が、腫瘍を処置するのに一緒になって有効である、方法が提供される。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、良性、悪性、または転移性腫瘍）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、対象が、前記式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、外科手術、放射線療法および同じまたは異なる作用機序によって働く抗がん剤から独立に選択される１種または複数の、例えば１種または複数の抗がん治療から選択される抗がん治療を用いる処置を受けていない、方法が提供される。一実施形態において、患者は、前記式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、抗がん剤で処置されていない。一実施形態において、患者は、前記式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、外科手術で処置されていない。一実施形態において、患者は、前記式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の投与の前に、放射線療法で処置されていない。
一実施形態において、本明細書では、ＭＥＫ関連腫瘍（例えば、良性、悪性、または転移性腫瘍）を有している対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、対象が、過去の治療または標準治療（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩以外の１種もしくは複数の抗がん剤を用いる処置および／または放射線療法および／または外科手術）で処置されており、ＭＥＫ関連腫瘍が、前記過去の治療に対して難治性または不耐性になっている、方法が提供される。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブおよびビニメチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、ダブラフェニブおよびトラメチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、ベムラフェニブおよびコビメチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリンアセテート（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、シロリムス、およびテムシロリムスから選択される１種または複数の、例えば１種または２種のＰＩ３Ｋ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、単独または組合せのブパルリシブまたはアルペリシブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤および１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、および１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性黒色腫）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のアルキル化剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、テモゾロミド、フォテムスチン、ロムスチンおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、テモゾロミドで以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有している転移性結腸直腸がん）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩもしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＭＥＫ阻害剤および１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、ビニメチニブであるＭＥＫ阻害剤、およびニボルマブ、イピリムマブまたはペムブロリズマブであるチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有している転移性結腸直腸がん）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する変異転移性結腸直腸がん）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、オキサリプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有している転移性結腸直腸がん）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、および１種または複数の細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、転移性結腸直腸がんを有している対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびに１種または複数の細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、セツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤、ベムラフェニブであるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにイリノテカンである細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有している転移性結腸直腸がん）を有している対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＥＧＦＲ阻害剤および１種または複数の細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤、ならびに１種または複数の化学療法剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、セツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤、ならびにイリノテカンまたはＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）である細胞傷害性化学療法剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性非小細胞肺がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性非小細胞肺がん）を有している対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を受けていた。一実施形態において、対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エルロチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、ゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、エルロチニブおよびゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性非小細胞肺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異を有する転移性非小細胞肺がん）を有している対象は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、転移性甲状腺がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合を有する転移性甲状腺がん）を有している対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、対象は、前記過去の処置中に脳転移を発症した。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＬＭＤを有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤、および１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＬＭＤを有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、および１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＬＭＤを有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数の、例えば１種または２種のチェックポイント阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、外科手術で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、放射線療法（例えば、全脳放射線療法または定位手術的照射）で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、１種または複数の細胞傷害性化学療法剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビンおよびパクリタキセルから独立に選択される１種または複数の細胞傷害性化学療法剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、アルキル化剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、アルキル化剤およびオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、テモゾロミド、ロムスチンおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤、ならびにエフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、放射線療法（例えば、全脳放射線療法または定位手術的照射）およびアルキル化剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、放射線療法（例えば、全脳放射線療法または定位手術的照射）、ならびにテモゾロミド、ロムスチンおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、抗体治療で以前に処置された。一実施形態において、対象は、ベバシズマブである抗体治療を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、外科手術および放射線療法で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、外科手術、放射線療法およびアルキル化剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、外科手術、放射線療法（例えば、全脳放射線療法または定位手術的照射）、ならびにテモゾロミド、ロムスチンおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連神経膠腫を有しており、式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形、または式ＩＩの化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害剤を用いる処置を以前に受けた。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤、ならびにビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。一実施形態において、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４の神経膠腫である。
ＭＥＫ関連腫瘍を有している対象を処置する、本明細書で開示される方法の一実施形態において、対象は、ＭＥＫ関連脳幹部神経節膠腫を有しており、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いる処置の前に、ＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤で以前に処置された。一実施形態において、対象は、前記過去の処置に対して難治性になった。
腫瘍発生の遺伝的基盤は、異なるがん型の間で変わり得るが、転移に必要な細胞および分子機序は、すべての固形腫瘍型で類似していると思われる。転移カスケード中、がん細胞は、成長阻害応答を喪失し、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス構成成分を分解することができる酵素を産生する。これにより、腫瘍細胞が元の腫瘍から脱離し、新しく形成された脈管構造を通じて循環に浸潤し、腫瘍細胞が好ましい遠隔部位に遊走および血管外遊出し、そこでコロニーを形成し得る。いくつかの遺伝子が転移の促進因子または抑制因子であると特定された。
したがって、本明細書ではまた、それを必要とする対象におけるＭＥＫ関連腫瘍の転移を処置する、阻害する、防止する、防止の助けにする、または低減するための方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、放射線療法、および抗がん剤から独立に選択される１種または複数の抗がん治療と組み合わせて使用される。
本明細書で使用される場合、「転移を処置すること」という用語は、１つまたは複数の転移のサイズ、進行、および／またはさらなる拡大を低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「転移を阻害すること」という用語は、１つもしくは複数の転移の発生（または再発）を低減すること、１つもしくは複数の転移の発生（または再発）を防止すること、または１つもしくは複数の転移の拡大を低減することを意味する。
一実施形態において、本明細書で開示される方法のいずれかに従って処置された対象は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、例えば、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．０、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１、および修正ＲＥＣＩＳＴ １．１（ｍＲＥＣＩＳＴ １．１））、ＲＡＮＯ－ＢＭ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、ＲＡＮＯ－ＬＭＤ、およびＮＡＮＯ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）を含む、当技術分野で公知の１つまたは複数の標準応答評定基準に従って評定され得る。前記基準のいずれかの一実施形態において、腫瘍は、イメージング研究（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＭＤＣＴまたはＰＥＴ）によって評定される。一実施形態において、処置応答は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って評定され、ここで完全奏効（ＣＲ）は、すべての腫瘍病変の完全な消失として定義され、部分奏効（ＰＲ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも３０％の低減として定義され、進行性疾患（ＰＤ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも２０％の増大として定義され（新しい病変の発生または非標的病変の実質的な進行もＰＤとして定義される）、ベースラインから少なくとも５ｍｍの増大はＰＤとして評価され、安定疾患（ＳＤ）は、処置中の最小の合計直径を基準として、ＰＲと認定するには縮小が不十分であり、ＰＤと認定するには十分に増大していないこととして定義される。一実施形態において、評定には、頭蓋内応答（ガドリニウム増強ＭＲＩを使用する修正ＲＥＣＩＳＴに従って評定される）、頭蓋外応答、網羅的応答速度、疾患制御速度（ＤＣＲ）、奏効持続期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型を含む、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の効果をもたらすのに十分な量である。治療上の使用について、「治療有効量」は、処置される障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。がんの処置に言及する治療有効量は、（１）腫瘍サイズを低減する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐する、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩徐する、好ましくは停止させる）、（４）がんと関連する１つもしくは複数の徴候もしくは症状をある程度軽減する（または好ましくは排除する）、（５）疾患を処置するのに必要な他の医薬の用量を低減する、および／または（６）別の医薬の効果を増強する、および／または（７）患者における疾患の進行を遅延させる効果を有する量を指す。
有効投与量は、１回または複数の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解される通り、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と共に達成されることも達成されないこともある。
「医薬組成物」は、活性成分としての本発明の化合物の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤との混合物を指す。一実施形態において、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
したがって、一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における異常細胞成長の処置において使用するための医薬組成物であって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体または希釈剤を指す。
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の薬学的担体または賦形剤を含むことができる。担体および／または賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する担体または賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に応じて大きく変わることになる。
好適な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が含まれる。医薬組成物は、所望に応じて、香味剤、バインダー、賦形剤などのさらなる成分を含有することができる。
「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に応じて大きく変わることになる。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、生理的に適合性がある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、担体、希釈剤などを含む。賦形剤の例として、水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せの１つまたは複数が挙げられ、組成物中に、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、または多価アルコール、例えばマンニトールもしくはソルビトールを含むことができる。賦形剤の例として、様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）も挙げられる。医薬組成物は、所望に応じて、さらなる賦形剤、例えば、香味剤、バインダー／結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤もしくは香味剤、着色物質、または染料などを含有することができる。例えば、経口投与については、クエン酸などの様々な賦形剤を含有している錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に用いることができる。賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な賦形剤を含有している錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に用いることができる。賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、錠剤化の目的では、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物が、軟および硬充填ゼラチンカプセルに入れて用いられることもある。したがって、その材料の非限定的な例として、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せと一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質もしくは染料、および所望に応じて乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
賦形剤の例として、化合物の保存期間または有効性を増強する、薬学的に許容できる物質、例えば湿潤剤、または少量の補助物質、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、もしくは緩衝液も挙げられる。
医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液懸濁液剤として経口投与に好適な形態、無菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤として非経口注射に好適な液体溶液剤（例えば、注射可能な不溶解性溶液剤）、軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に好適な形態、散剤、リポソーム剤、および坐剤（例えば、坐剤として直腸投与に好適な）であってよい。例示的な非経口投与形態として、無菌水溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液が挙げられる。そのような剤形は、所望に応じて好適に緩衝化することができる。その形態は、意図された投与方法および治療適用に応じて決まる。
医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るようにする嚥下を伴うことがあり、または化合物が口から血流に直接入るようにする口腔内頬側もしくは舌下投与が用いられることがある。経口投与に好適な製剤には、固体製剤、例えば、錠剤、微粒子、液体または粉末を含有しているカプセル剤、舐剤（液体で充填されたものを含む）、咀嚼製剤、多重およびナノ微粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜付着性のものを含む）、膣座薬、スプレー剤、ならびに液体製剤が含まれる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともでき、または腸溶コーティングで調製することができる。
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟または硬カプセル中の充填剤として使用することができ、典型的に、担体またはアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）または賦香剤、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤の１つまたは複数などが含まれる。液体製剤は、例えばサシェから固体を復元することによって調製することもできる。
本発明の化合物は、急速溶解性、急速崩壊性剤形、例えば、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１ ９８６（２００１）に記載されているもので使用することもでき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
錠剤剤形について、薬物は、用量に応じて、剤形の１ｗｔ％～８０ｗｔ％、より典型的には剤形の５ｗｔ％～６０ｗｔ％を構成することができる。錠剤は、一般に、薬物に加えて崩壊剤を含有する。崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％～２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％～２０ｗｔ％を構成する。バインダーは、一般に、錠剤製剤に粘着質を付与するために使用される。好適なバインダーには、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥させた一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物を含有することもできる。また錠剤は、表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、典型的に、錠剤の０．２ｗｔ％～５ｗｔ％の量で存在し、流動促進剤は、典型的に、錠剤の０．２ｗｔ％～１ｗｔ％で存在する。錠剤はまた、一般に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％～１０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％～３ｗｔ％の量で存在する。他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤および矯味剤が含まれる。錠剤ブレンドは、直接的にまたはローラーによって圧縮されて、錠剤を形成することができる。代替として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式もしくは溶融造粒し、溶融凝固させ、または押し出した後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよく、またはカプセル化されてもよい。経口投与のための固体製剤は、即時および／または修正放出するように製剤化することができる。修正放出製剤は、遅延、持続パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
経口投与について、組成物は、患者への投与量を症候に合わせて調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、または１００ミリグラムの活性成分を含有している錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。医薬は、典型的に、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの活性成分を含有する。別の実施形態において、医薬は、約０．０１～０．２５ｍｇの活性成分を含有する。別の実施形態において、医薬は、約０．２５、０．５、１．０、５．０、１５または２５ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に好適なデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。注射可能な調製物（すなわち、注射可能な無菌水性または油性懸濁液）は、好適な分散化剤、湿潤剤、または懸濁化剤の１種または複数を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３～９のｐＨにする）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の適用では、無菌の非水溶液として、または好適なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含水と併用されることになる乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液剤の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、適切な製剤技術の使用により、例えば溶解度増強剤を組み込むことにより増大させることができる。
非経口投与のための製剤は、即時および／または修正放出されるように製剤化することができる。修正放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修正放出を提供する埋め込まれたデポーとして投与するために、固体、半固体、またはチキソトロピー性を有する液体として製剤化することができる。そのような製剤の例として、薬物コーティングステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、経皮的または経真皮的に、例えば経皮パッチもしくはイオン導入デバイス、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与により投与することもできる。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔膜タイプの、または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布用散剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、繊維剤、絆創膏剤およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤が組み込まれてよい。局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
目への局所投与に好適な製剤には、例えば本発明の化合物が好適な賦形剤に溶解または懸濁している点眼薬が含まれる。眼または耳への投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼または耳への投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウェハ剤、レンズ剤および微粒子剤、または小胞系、例えばニオソームもしくはリポソームが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤は、イオン導入により送達することもできる。
局所投与のための製剤は、即時および／または修正放出するように製剤化することができる。修正放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、典型的に乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）で乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細なミストを生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザーから、１，１，１，２テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を用いてまたは用いずに投与することもできる。鼻腔内使用については、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長に好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤（複数可）および任意選択の界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。乾燥散剤または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に好適なサイズ（典型的に５ミクロン未満）に微粒子化することができる。これは、任意の適切な破砕方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための臨界流体処理、高圧均質化またはスプレー乾燥によって達成することができる。
吸入器または吹送器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作製された）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能調整剤、例えばＩロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
好適なフレーバー、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
本発明の化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、従来の坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
直腸／膣内投与のための製剤は、即時および／または修正放出するように製剤化することができる。修正放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
本発明の化合物は、典型的に等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウェハ剤、レンズ剤および微粒子剤、または小胞系、例えばニオソームもしくはリポソームが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤は、イオン導入により送達することもできる。
眼／耳への投与のための製剤は、即時および／または修正放出するように製剤化することができる。修正放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム化放出を含む。
調剤分野で公知の他の賦形剤および投与方法を使用することもできる。本発明の医薬組成物は、周知の調剤技術、例えば有効な製剤化および投与手順のいずれかによって調製することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上述の考察は、当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９に論じられている。
許容できる賦形剤は、用いられる投与量および濃度で対象に非毒性であり、以下の１つまたは複数を含むことができる。１）緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、もしくは他の有機酸、２）塩、例えば、塩化ナトリウム、３）抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはメチオニン、４）防腐剤、例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、５）アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、もしくはｍ－クレゾール、６）低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、７）タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン、８）親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、９）アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン、１０）単糖、二糖、もしくはグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物、１１）キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、１２）糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール、１３）塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、または１４）非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、ポロキサマーもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。
本発明の化合物を含有するリポソームは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる（例えば、Ｃｈａｎｇ，Ｈ．Ｉ．；Ｙｅｈ，Ｍ．Ｋ．；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇｓ：ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ；Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２；７；４９～６０を参照されたい）。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発方法によって作成することができる。リポソームは、所望の直径を有するリポソームを得るために、定義された細孔径のフィルターを通して押し出される。
本発明の化合物は、例えばコアセルベーション技術または界面重合、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中で調製したマイクロカプセルに捕捉することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）に開示されている。
持続放出調製物を使用することができる。持続放出調製物の好適な例として、本発明の化合物を含有している固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸と７エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、デポー懸濁液剤のために酢酸ロイプロリドにおいて使用されるもの（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成された注射可能なミクロスフェア）、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
静脈内投与のために使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば無菌濾過膜を介する濾過によって容易に達成される。本発明の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを有している容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有している静脈内溶液バッグまたはバイアル内に入れられる。
好適なエマルションは、商業的に入手可能な脂肪エマルション、例えばダイズ油を含む脂質エマルション、静脈内投与のための脂肪エマルション（例えば、水にベニバナ油、ダイズ油、卵ホスファチドおよびグリセリンを含む）、ダイズ油および中鎖トリグリセリドを含有しているエマルション、ならびに綿実油の脂質エマルションを使用して調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルション組成物に溶解させることができ、または代替として油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）に溶解させることができ、エマルションは、リン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水と混合すると形成される。エマルションの浸透圧を調整するために、他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを添加することができることを認識されよう。好適なエマルションは、典型的に、２０％までの油、例えば５～２０％の間の油を含有する。脂肪エマルションは、０．１～１．０μｍの間、特に０．１～０．５μｍの間の脂肪液滴を含み、５．５～８．０の範囲のｐＨを有することができる。
例えば、エマルション組成物は、本発明の化合物を、ダイズ油を含む脂質エマルションまたはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されたものであってよい。
薬物製品中間体（ＤＰＩ）は、部分的に処理された材料であり、これはバルク薬物製品になる前にさらなる処理ステップを受けなければならない。本発明の化合物は、結晶形態よりも高い自由エネルギー形態の活性成分を含有している薬物製品中間体ＤＰＩに製剤化することができる。ＤＰＩを使用する理由の１つは、低溶解度に起因する経口吸収の特徴、緩慢溶解、上皮細胞に隣接する粘液層を介する改善された物質輸送、ならびにある場合には、生物学的障壁、例えば、代謝および輸送体に起因する制限を改善することである。他の理由には、改善された固体状態の安定性および下流での製造可能性が含まれ得る。一実施形態において、薬物製品中間体は、非晶質状態で単離され、安定化した本発明の化合物を含有している（例えば、非晶質固体分散液剤（ＡＳＤ））。バルク薬物製品、例えば、スプレー乾燥分散液剤（ＳＤＤ）、溶融押出物（ＨＭＥと呼ばれることが多い）、共沈殿物、非晶質薬物ナノ粒子、およびナノ吸着物に統合するのに好適な材料を生成するＡＳＤを製造するための、当技術分野で公知の多くの技術がある。一実施形態において、非晶質固体分散液剤は、本発明の化合物およびポリマー賦形剤を含む。他の賦形剤ならびに前記賦形剤および本発明の化合物の濃度は、当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。例えば、Ｎａｖｎｉｔ Ｓｈａｈらによる「Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」を参照されたい。
別の態様では、本発明は、医薬、特に異常細胞成長の処置のための医薬として使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、対象における異常細胞成長、例えば対象における腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、異常細胞成長、例えば腫瘍、例えばＭＥＫ関連腫瘍の処置において使用するための、本明細書で記載される式のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明の化合物の投与は、化合物を作用部位に送達することができるいかなる方法によっても行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
投与量レジメンは、最適な所望の応答をもたらすように調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割用量を経時的に投与することができ、または治療状況の危急によって示される通り用量を比例的に低減もしくは増大させることができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、処置される哺乳動物の対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形についての仕様は、（ａ）投与される化合物の独特の特徴および達成される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって、それらに直接依存して決まる。
したがって、当業者は、本明細書で提供される本開示に基づいて、用量および投与レジメンが治療分野で周知の方法に従って調整されることを認識されるはずである。すなわち、最大耐容用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらすように各薬剤を投与するための時間的要件を決定することができるように、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量を決定することもできる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書で例示されているが、これらの例は、本発明の実施において患者に提供され得る用量および投与レジメンを決して制限するものではない。
投与量値は、軽減される状態のタイプおよび重症度に伴って変わり、単一または複数用量を含み得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象のための特定の投与量レジメンは、個々のニーズ、ならびに組成物を投与し、投与を監督する職員の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書で記載される投与量範囲は、単に例示的なものであり、特許請求されている組成物の範囲または実施を制限することを意図されていないことが理解されるべきである。例えば、用量は、臨床的効果、例えば毒性効果および／または臨床検査値を含み得る薬物動態または薬力学的パラメータに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される患者内用量漸増を包含している。化学療法剤の投与に適切な投与量およびレジメンの決定は、関連する技術分野で周知であり、本明細書で開示される教示が提供されたら、当業者によって包含されることが理解されるはずである。一実施形態において、有効投与量は、典型的に、体重１ｋｇ当たり１日約０．００１～約１００ｍｇの範囲であり、単一または分割用量で約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日になることが多い。７０ｋｇのヒトについては、約０．０７ｍｇ／日～約７０００ｍｇ／日、より一般的には約１０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の量になるはずである。時として、投与量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、９００または１０００ｍｇ／日になる。時として、投与量は、約１０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、または約７５ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日になる。ある場合には、前記範囲の下限未満の投与量レベルで十分な場合がある一方、他の場合には、任意の有害な副作用を引き起こさないさらにより大きい用量が使用される場合があり、このようなより大きい用量は、典型的に、１日を通して投与するためにいくつかのより小さい用量に分割される。一実施形態において、対象は、約５０ｍｇ／日を投与される。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるため、少なくとも一方が本発明に従う化合物を含有している２種以上の医薬組成物が、組成物の併用投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わされ得ることは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有している２種以上の別々の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される、よく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的に投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。一部の実施形態において、キットは、化合物またはその医薬組成物および診断剤を含む。他の実施形態において、キットは、化合物またはその医薬組成物、および１種または複数の治療剤、例えばＢＲＡＦ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝プロパン‐１‐スルホンアミド；Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド；Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝‐３‐フルオロプロパン‐１‐スルホンアミド；Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、およびＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；または薬学的に許容できるその塩から選択されるＢＲＡＦ阻害剤を含む。
以下のスキームおよび書かれている説明は、本発明の化合物の調製に関する一般的な詳細を提供する。
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製について当技術分野で公知のいかなる方法によっても調製することができる。特に、本発明の化合物は、以下のスキームを参照することにより記載されている手順によって、または実施例に記載されている特定の方法によって、またはそれらのいずれかに類似の方法によって調製することができる。
当業者は、以下のスキームに記載されている実験条件が、示されている変換をもたらすのに好適な条件の例であり、式Ｉの化合物、および式Ｉに含まれる化合物、例えば、式ＩＩの化合物などの調製のために用いられる正確な条件を変更することが必要となるまたは望ましい場合があることを認識されよう。
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成のいかなる段階でも、望ましくない副反応を防止するために、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要となるまたは望ましい場合があることを認識されよう。特に、アミノまたはアルコール基を保護することが必要となるまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基（ＰＧ）は、従来の方式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「アミノ基の保護」）および第２章（「１，２－および１，３－ジオールを含むヒドロキシ基の保護」）に記載されているものを参照されたい。
Figure 2024047569000024
スキーム１は、化合物８を調製するための一般法を記載しており、化合物８は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。商業的に入手可能な２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（化合物１）を（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理すると、エステル類似体２に変換することができる。化合物２をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理すると、ジメチルアミノビニル中間体化合物３に変換することができる。化合物３を、好適な溶媒、例えば、エーテル中、好適な酸、例えば、塩酸で処理すると、アルデヒド中間体化合物４に変換することができる。化合物４の環化を、好適な溶媒、例えば、メタノール中、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである）を有している試薬で化合物４を処理することによって達成して、化合物５を提供することができる。化合物５を、好適な溶媒、例えばアセトニトリル中、トリメチルシリルヨージドで処理すると、化合物６に変換することができる。化合物６を、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦの存在下、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で、ヨウ化メチルで処理することによってメチル化して、化合物７を提供することができる。化合物７を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物８を提供することができる。
Figure 2024047569000025
スキーム２は、化合物１７を調製するための一般法を記載しており、化合物１７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。商業的に入手可能な４－ブロモ－２，６－ジクロロピリジンを、試薬、例えば、リチウムジイソプロピルアミドでリチウム化し、二酸化炭素で捕捉して、カルボン酸１０を得ることができる。化合物１０を、塩基水溶液、例えば、４Ｍ水酸化ナトリウム中で還流させることによって化合物１１に変換することができる。化合物１１を、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で、ヨウ化メチルで処理することによってメチル化して、化合物１２を提供することができる。化合物１２を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、触媒、例えば、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）およびアルカリ塩基（例えば、アルカリ炭酸塩、例えば、炭酸カリウム水溶液）を使用する、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（化合物（ｉ））との鈴木反応により、ビニルエーテル中間体１３に変換することができる。化合物１３を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよびＨＣｌおよび加熱を使用して、式Ｒ３ａ－ＮＨ２ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬で処理すると、オキシイミン形成を受けて、化合物１４を提供することができる。化合物１４を、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール中、適切な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルコキシアミン中間体１５に還元することができる。化合物１５を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受け、それと同時に環化され、続いて化合物１６がＰ１保護基を含有している場合には、任意選択の脱保護（当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する）により、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－である化合物１７を提供することができる。
Figure 2024047569000026
スキーム３は、化合物２０を調製するための一般法を記載しており、化合物２０は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３－であり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。スキーム２に記載されている通り調製した化合物１５（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると環化して、化合物１６を提供することができる。化合物１６を、好適な溶媒、例えば、１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中、ｎ－ヨードスクシンイミドおよびｐ－トルエンスルホン酸を使用してヨウ素化して、化合物１８を提供することができる。化合物１８は、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、触媒、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリドとの根岸カップリングを受け、続いて化合物１９が保護基を含有している場合には、任意選択の脱保護（当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する）を受けて、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである化合物２０を提供することができる。
Figure 2024047569000027
スキーム４は、化合物２４を調製するための一般法を記載しており、化合物２４は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。スキーム２に記載されている通り調製した化合物１３を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物２１を提供することができる。化合物２１を、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で、アルデヒド中間体２２に加水分解することができる。化合物２２を、好適な溶媒、例えば、ジクロロエタン中、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、式Ｐ２－ＮＨ２（式中、Ｐ２はアミン保護基、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジルまたは２，４－ジメトキシベンジルである）を有している試薬で処理すると環化して、化合物２３を提供することができる。化合物２３の脱保護を、当業者に公知の標準的な脱保護条件、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を伴う加熱を使用して達成して、化合物２４を提供することができる。
Figure 2024047569000028
スキーム５は、化合物２７を調製するための一般法を記載しており、化合物２７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。スキーム２に記載されている通り調製した化合物１３を、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用してアルデヒド中間体２５に加水分解することができる。化合物２５を、好適な溶媒、例えば、ジクロロエタン中、好適な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を使用して、式Ｐ１Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＮＨ２ＨＣｌ（式中、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬と６０℃で反応させて、環化した脱保護された化合物２６を得ることができる。化合物２６を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物２７を提供することができる。
Figure 2024047569000029
スキーム６は、化合物１７を調製するための代替一般法を記載しており、化合物１７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物１３について記載されている方法に類似の方法に従って調製した化合物２８を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物２９を提供することができる。化合物２９を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよびＨＣｌおよび加熱を使用して、式Ｒ３ａＮＨ２ ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬で処理すると、オキシイミン形成を受けて、化合物３０を提供することができる。化合物３０を、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール中、適切な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を用いて環化し、続いて化合物３０がＰ１保護基を含有している場合には、任意選択の脱保護（当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する）により、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである化合物１７を提供することができる。
Figure 2024047569000030
スキーム７は、化合物１７を調製するための代替一般法を記載しており、化合物１７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物２８を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよびＨＣｌおよび加熱を使用して、式ＴＢＳＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＮＨ２ ＨＣｌの試薬で処理すると、オキシイミン形成を受けて、化合物３２を提供することができる。化合物３２を、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物および好適な塩基、例えば、イミダゾールを使用して、適切なアルコール保護基Ｐ１、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルで保護して、化合物１４を提供することができる。化合物１４を、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール中、適切な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルコキシアミン中間体１５に還元することができる。化合物１５を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物１６を提供することができる。化合物１６を、当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して脱保護して、化合物１７を提供することができる。
Figure 2024047569000031
スキーム８は、化合物２０を調製するための代替一般法を記載しており、化合物２０は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３－であり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物２８を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物２９を提供することができる。化合物２９を、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して、アルデヒド中間体２２に加水分解することができる。化合物２２を、溶媒、例えば、ジクロロエタン中、好適な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を使用して、式Ｒ３ａＮＨ２ ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬と６０℃で反応させて、環化した化合物１６を得ることができる。化合物１６を、好適な溶媒、例えば、１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中、ｎ－ヨードスクシンイミドおよびｐ－トルエンスルホン酸を使用してヨウ素化して、化合物１８を提供することができる。化合物１８は、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、触媒、例えば、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリドとの根岸カップリングを受け、続いて化合物１８がＰ１保護基を含有している場合には、任意選択の脱保護（当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する）を受けて、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである化合物２０を提供することができる。
Figure 2024047569000032
スキーム９は、化合物３５を合成するための一般法を記載しており、化合物３５は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物１２を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物３３を提供することができる。化合物３３を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、触媒、例えば、パラジウム触媒、例えば、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）およびアルカリ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩塩基、例えば、炭酸カリウム水溶液を使用する、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの鈴木反応により、ビニルエーテル中間体２１に変換することができる。化合物２１を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよびＨＣｌおよび加熱を使用して、式Ｒ３ａＮＨ２ ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬で処理すると、オキシイミン形成を受けて、化合物３０を提供することができる。化合物３０を、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール中、適切な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で処理して、環化した化合物３１を生じることができる。化合物３１を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中Ｎ－ヨードスクシンイミドおよびｐ－トルエンスルホン酸、または好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中Ｎ－ブロモスクシンイミド、または好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中Ｎ－クロロスクシンイミド、または好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒで処理するなどの条件を使用してハロゲン化し、続いて化合物３１がＰ１保護基を有している場合には、任意選択の脱保護（例えば、リン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウム）により、Ｒ２がそれぞれヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである化合物３５を提供することができる。
Figure 2024047569000033
スキーム１０は、化合物１７を調製するための代替一般法を記載しており、化合物１７は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物１２を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、好適な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物３６を提供することができる。化合物３６を、溶媒、例えば、２－メチルテトラヒドロフラン中、触媒、例えば、パラジウム触媒、例えば、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）および好適な塩基、例えば、アルカリ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩塩基、例えば、炭酸カリウム水溶液を使用する、（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの鈴木反応により、ビニルエーテル中間体２９に変換することができる。化合物２９を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよび塩酸を使用して、式Ｒ３ａＮＨ２ ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬と反応させ、次に好適な還元剤、例えば、ピリジンボランおよび塩酸で処理し、６０℃で加熱し、続いて化合物２９がＰ１保護基を有している場合には、任意選択の脱保護（例えば、リン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウム）により、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである化合物１７を得ることができる。
Figure 2024047569000034
スキーム１１は、化合物４３を調製するための方法を記載しており、化合物４３は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式Ｉについて記載されている通りである、式Ｉの化合物である。商業的に入手可能な２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジンを、試薬、例えば、リチウムジイソプロピルアミドでリチウム化し、二酸化炭素で捕捉して、化合物３７を得ることができる。化合物３７を、塩基水溶液、例えば、４Ｍ水酸化ナトリウム中で還流させることによって、化合物３８に変換することができる。化合物３８を、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下、好適な塩基、例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で、ヨウ化メチルで処理することによってメチル化して、化合物３９を提供することができる。化合物３９を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、好適な触媒、例えばパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および塩基、例えば、アルカリ炭酸塩（例えば、炭酸カリウム水溶液）を使用する、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランとの鈴木反応により、ビニルエーテル中間体４０に変換することができる。化合物４０を、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受けて、化合物４１を提供することができる。化合物４１を、好適な溶媒、例えば、トルエン中、ルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下で、加熱により（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンと環化させて、化合物４２を得ることができる。化合物４２を、好適な酸、例えば、ＴＦＡと共に加熱することによって脱保護して、化合物４３を得ることができる。
Figure 2024047569000035
スキーム１２は、化合物５１を調製する方法を記載しており、化合物５１は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである、式Ｉの化合物である。化合物４４を、低温においてＮＨ３、Ｆｅ（ＮＯ３）３．９Ｈ２ＯおよびＮａＮＨ２で処理し、続いてヨウ化メチルで処理して、化合物４５を提供することができる。化合物４５を、好適な溶媒、例えば、トルエン中、触媒、例えば、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）を伴ってベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールと共に加熱して、化合物４６を提供することができる。化合物４６を、例えば、好適な溶媒、例えば１種の溶媒混合物、例えば、トルエン／ＴＨＦ中、触媒、例えばパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、および塩基、例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、またはトリエチルアミンの存在下で、鈴木反応条件を使用して化合物３９と反応させることによって、化合物４７に変換することができる。化合物４７を、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン中、トリエチルアミンおよびＨＣｌおよび加熱を使用して、式Ｒ３ａＮＨ２ ＨＣｌ（式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｐ１はアルコール保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである）の試薬で処理すると、オキシイミン形成を受けて、化合物４８を提供することができる。化合物４８を、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール中、適切な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で処理して、環化した生成物４９を生じることができる。化合物４９を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬で処理すると、芳香族求核置換を受け、続いて化合物４９がＰ１保護基を含有している場合には、任意選択の脱保護（当業者に公知の標準的なアルコール脱保護条件、例えばリン酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する）により、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、化合物５１を提供することができる。
「アミン保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物上の他の官能基上で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書で記載される方法のいずれかにおいて使用するのに好適な保護基の例として、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が挙げられ、それらは、所望のアミン基を再生するために除去することができる。アミン保護基の非限定的な例は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２－トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、およびｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。これらの基、および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６に見出される。
「アルコール保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物上の他の官能基上で反応が行われている間にヒドロキシ基をブロックするために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書で記載される方法のいずれかにおいて使用するのに好適な保護基の例として、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。
中間体化合物７、１５、１８、２２、２６、２９、３０、および３１は、上記のスキームに示されている通り、式Ｉの化合物の調製に有用な新規な中間体でもあり、本発明のさらなる実施形態を提供する。
一実施形態において、本明細書では、式Ｉの化合物を調製するための方法が提供され、その方法は、
（ａ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式７の化合物
Figure 2024047569000036
 を、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬と、強塩基の存在下で反応させること、または
（ｂ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシもしくは（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式１５の化合物
Figure 2024047569000037
 ［式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｐ１はアルコール保護基である］を、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬の存在下、強塩基の存在下で環化させ、続いて存在する場合にはアルコール保護基が除去されてもよいこと、または
（ｃ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３－であり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシもしくは（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式１８の化合物
Figure 2024047569000038
 ［式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである］を、パラジウム触媒の存在下、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリドで処理し、続いて存在する場合にはアルコール保護基を除去すること、または
（ｄ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式２２の化合物
Figure 2024047569000039
 ［式中、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである］を、式Ｐ２－ＮＨ２（式中、Ｐ２はアミン保護基である）を有している試薬の存在下で環化し、続いてアミン保護基を除去すること、または
（ｅ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式２６の化合物
Figure 2024047569000040
 ［式中、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである］を、強塩基の存在下、式Ｒ４ＮＨ２を有する試薬の存在下で反応させること、または
（ｆ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式３０の化合物
Figure 2024047569000041
 ［式中、Ｐ１がアルコール保護基であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである］を、還元剤の存在下で環化させ、続いてアルコール保護基を除去すること、または
（ｇ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３がヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシもしくは（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式３１の化合物
Figure 2024047569000042
 ［式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｐ１はアルコール保護基である］をハロゲン化し、続いて存在する場合にはアルコール保護基を除去すること、または
（ｈ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシもしくは（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式２９の化合物
Figure 2024047569000043
 ［式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである］を、式Ｐ１Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＮＨ２ＨＣｌ（式中、Ｐ１はアルコール保護基である）の試薬と、トリエチルアミンおよび塩酸の存在下で反応させ、続いてアルコール保護基を除去すること、または
（ｉ）Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式Ｉについて記載されている通りである式Ｉの化合物については、式４１を有する化合物
Figure 2024047569000044
 ［式中、Ｒ４は式Ｉについて定義されている通りである］を、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンで、ルイス酸の存在下、上昇させた温度で環化して、式４２を有する化合物
Figure 2024047569000045
 を提供し、続いて化合物４２を酸で処理すること、または
（ｊ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシもしくは（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである式Ｉの化合物については、式４９を有する化合物
Figure 2024047569000046
 ［式中、Ｒ３ａはＰ１Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、Ｐ１はアルコール保護基である］を、式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４が式Ｉについて定義されている通りである）を有している試薬と、強塩基の存在下で反応させ、続いて存在する場合にはＰ１保護基を除去すること、および
式Ｉの化合物を薬学的に許容できる塩に変換してもよいこと
を含む。
合成中間体３、４、５、６、７、１３、１４、１５、１６、１８、２１、２２、２３、２５、２６、２８、２９、３０、３２、３３、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４７、４８、および４９も、新規であると考えられ、本発明のさらなる実施形態である。
本発明は、本発明の実施形態および本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによってさらに理解され得る。本発明は、特定の作製合成方法に限定されず、それらの方法は、当然のことながら変わり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的とするものであり、限定することを意図されていないことも理解されるべきである。
Ｅ１．式Ｉの化合物
Figure 2024047569000047
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである］。
Ｅ２．Ｒ１が、Ｈである、実施形態Ｅ１に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ３．Ｒ２が、Ｈである、実施形態Ｅ１もしくはＥ２に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ４．Ｒ２が、ＣＨ３－である、実施形態Ｅ１もしくはＥ２に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ５．Ｒ３が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ６．Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ７．Ｒ４が、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルチオから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ８．式ＩＩの化合物
Figure 2024047569000048
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される］。
Ｅ９．Ｒ１が、Ｈである、実施形態Ｅ８に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１０．Ｒ２が、Ｈである、実施形態Ｅ８もしくはＥ９に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１１．Ｒ２が、ＣＨ３－である、実施形態Ｅ８もしくはＥ９に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１２．Ｒ３が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である、実施形態Ｅ８～Ｅ１１のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１３．Ｒ３が、Ｈである、実施形態Ｅ８～Ｅ１１のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１４．Ｒａが、ハロゲンである、実施形態Ｅ８～Ｅ１３のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１５．Ｒｂが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態Ｅ８～Ｅ１４のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１６．Ｒｂが、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオである、実施形態Ｅ１５に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１７．
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（シクロプロピルメトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－エトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－エトキシ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－メトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
５－クロロ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
５－ブロモ－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
４－ブロモ－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－プロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
から選択される実施形態Ｅ１に従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１８．構造
Figure 2024047569000049
 を有する８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンである化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ１９．構造
Figure 2024047569000050
 を有する８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンである化合物。
Ｅ２０．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを含む結晶。
Ｅ２１．結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１。
Ｅ２２．５．０、８．７、９．３、１０．８、１４．５、１５．３、１８．８および２０．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ２１に従う結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１。
Ｅ２３．図１に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ２１に従う結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１。
Ｅ２４．結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２。
Ｅ２５．７．１、９．４、１２．４、１２．８、１４．３、１５．６、１６．４、１７．４、１８．５、１８．９、１９．５、１９．９、２１．１、２１．４、２３．２、２３．７、２４．８、２５．６、２７．６、３０．３、３３．２、３３．５、および３７．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ２４に従う結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２。
Ｅ２６．図２に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ２４に従う結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２。
Ｅ２７．ＰＸＲＤパターンが、２５℃および１０％を下回る相対湿度で実施されるＰＸＲＤ分析によって得られる、実施形態Ｅ２５またはＥ２６に従う結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２。
Ｅ２８．結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ２９．１３．７、１８．０および１８．３度２シータ（±０．２度２シータ）におけるＰＸＲＤピークを有している、実施形態Ｅ２８に従う結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ３０．６．９、９．１、１３．７、１８．０および１８．３度２シータ（±０．２度２シータ）におけるＰＸＲＤピークを有している、実施形態Ｅ２８に従う結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ３１．２シータの単位で６．９、９．１、１１．８、１２．０、１３．７、１４．０、１５．２、１５．８、１８．０、１８．３、１９．０、１９．３、２０．２、２０．９、２１．６、２２．６、２３．６、２４．０、２４．９、２５．２、２５．８、２７．５、２８．１、２８．４、２９．８、３０．９、３１．７、３２．３および３６．５度２シータ（±０．２度２シータ）におけるＰＸＲＤピークを有している、実施形態Ｅ２８に従う結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ３２．図３に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ２８に従う結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ３３．ＰＸＲＤパターンが、２５℃および３５％を上回る相対湿度で実施されるＰＸＲＤ分析によって得られる、実施形態Ｅ２９～Ｅ３２のいずれか１つに従う結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３。
Ｅ３４．非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４。
Ｅ３５．図４に示されるものと本質的に同じ２シータ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、実施形態Ｅ３４に従う非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４。
Ｅ３６．実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
Ｅ３７．ＭＥＫ関連腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
Ｅ３８．腫瘍が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００ＲおよびＶ６００Ｓから選択されるＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している、実施形態Ｅ３７に従う方法。
Ｅ３９．腫瘍が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している、実施形態Ｅ３７またはＥ３８に従う方法。
Ｅ４０．腫瘍が、頭蓋外腫瘍である、実施形態Ｅ３７～Ｅ３９のいずれか１つに従う方法。
Ｅ４１．頭蓋外腫瘍が、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、および神経芽細胞腫から選択される、実施形態Ｅ４０に従う方法。
Ｅ４２．腫瘍が、ＣＮＳ腫瘍である、実施形態Ｅ３７～Ｅ３９のいずれか１つに従う方法。
Ｅ４３．ＣＮＳ腫瘍が、頭蓋内腫瘍である、実施形態Ｅ４２に従う方法。
Ｅ４４．頭蓋内腫瘍が、脳腫瘍である、実施形態Ｅ４３に従う方法。
Ｅ４５．脳腫瘍が、転移性脳腫瘍である、実施形態Ｅ４４に従う方法。
Ｅ４６．転移性脳腫瘍が、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される、実施形態Ｅ４５に従う方法。
Ｅ４７．ＣＮＳ腫瘍が、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである、実施形態Ｅ４２に従う方法。
Ｅ４８．ＬＭＤが、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、および転移性非小細胞肺がんから選択される、実施形態Ｅ４７に従う方法。
Ｅ４９．頭蓋内腫瘍が、原発性腫瘍である、実施形態Ｅ４３に従う方法。
Ｅ５０．原発性脳腫瘍が、悪性腫瘍である、実施形態Ｅ４９の方法。
Ｅ５１．原発性脳腫瘍が、グレード２の神経膠腫、グレード３の神経膠腫またはグレード４の神経膠腫である、実施形態Ｅ５０に従う方法。
Ｅ５２．原発性脳腫瘍が、良性腫瘍である、実施形態Ｅ４９に従う方法。
Ｅ５３．腫瘍が、ＢＲＡＦ融合を有している。実施形態Ｅ３７に従う方法。
Ｅ５４．腫瘍が、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ、ＭＫＲＮ１－ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４－ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６－ＢＲＡＦ、ＡＧＫ－ＢＲＡＦ、ＥＰＳ１５－ＢＲＡＦ、ＮＵＰ２１４－ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０－ＢＲＡＦ、ＢＴＦ３Ｌ４－ＢＲＡＦ、ＧＨＲ－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＺＮＦ７６７－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ９１－ＢＲＡＦ、ＤＹＮＣ１１２－ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１－ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２Ｉ－ＢＲＡＦ、ＭＺＴ１－ＢＲＡＦ、ＲＡＤ１８－ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１－ＢＲＡＦ、ＳＬＣ１２Ａ７－ＢＲＡＦ、ＭＹＲＩＰ－ＢＲＡＦ、ＳＮＤ１－ＢＲＡＦ、ＮＵＢ１－ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７－ＢＲＡＦ、ＴＡＮＫ－ＢＲＡＦ、ＲＢＭＳ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＲＮ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＫ３５－ＢＲＡＦ、ＥＴＦＡ－ＢＲＡＦ、ＳＶＯＰＬ－ＢＲＡＦ、およびＪＨＤＭ１Ｄ－ＢＲＡＦから選択されるＢＲＡＦ融合を有している、実施形態Ｅ５３に従う方法。
Ｅ５５．腫瘍が、乳癌（例えば、侵襲性乳管癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、食道癌（例えば、食道腺癌）、神経膠腫（例えば、脳の線維形成性乳児神経節膠腫、脳の毛様細胞性星細胞腫、脳の多形性黄色星状細胞腫、脊髄の低悪性度神経膠腫（ＮＯＳ）、退形成乏突起膠腫、退形成神経節膠腫）、頭部および頸部の癌腫（例えば、頭部および頸部の神経内分泌癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、非小細胞肺がん（ＮＯＳ））、黒色腫（例えば、スピッツ様皮膚黒色腫、非スピッツ様粘膜黒色腫、スピッツ様皮膚黒色腫、原発不明黒色腫、非スピッツ様皮膚黒色腫）、膵癌（例えば、腺癌、膵腺房細胞癌）、前立腺癌（例えば、前立腺腺房腺癌）、肉腫（悪性固形線維腫）、甲状腺癌（甲状腺乳頭状癌）、原発不明癌（例えば、原発不明腺癌）、胸膜中皮腫、直腸腺癌、子宮内膜癌（例えば、子宮内膜腺癌（ＮＯＳ））、または卵巣漿液性癌である、実施形態Ｅ５４に従う方法。
Ｅ５６．腫瘍が、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である、実施形態Ｅ３７に従う方法。
Ｅ５７．１種または複数のさらなる抗がん治療を投与することをさらに含む、実施形態Ｅ３７～Ｅ５６のいずれか１つに従う方法。
Ｅ５８．１種または複数のさらなる抗がん治療が、独立に、外科手術、放射線療法および抗がん剤から選択される、実施形態Ｅ５７に従う方法。
Ｅ５９．さらなる抗がん治療が、１種または複数の抗がん剤から選択される、実施形態Ｅ５８に従う方法。
Ｅ６０．抗がん剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター、細胞傷害性化学療法薬、血管新生標的化治療、ならびに免疫療法を含む免疫標的化剤から選択される、実施形態Ｅ５９に従う方法。
Ｅ６１．抗がん剤が、ＢＲＡＦ阻害剤である、実施形態Ｅ６０の方法。
Ｅ６２．ＢＲＡＦ阻害剤が、エンコラフェニブまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ６１の方法。
Ｅ６３．ＢＲＡＦ阻害剤が、
Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝プロパン‐１‐スルホンアミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド；および
Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝‐３‐フルオロプロパン‐１‐スルホンアミド；
または薬学的に許容できるその塩から選択される、実施形態Ｅ６１の方法。
Ｅ６４．ＢＲＡＦ阻害剤が、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ６３の方法。
Ｅ６５．ＢＲＡＦ阻害剤が、
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、および
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド、
または薬学的に許容できるその塩から選択される、実施形態Ｅ６１の方法。
Ｅ６６．ＢＲＡＦ阻害剤が、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ６５の方法。
Ｅ６７．抗がん剤が、ＳＨＰ２阻害剤である、実施形態Ｅ６０の方法。
Ｅ６８．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミンまたは薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ６７の方法。
Ｅ６９．化合物が、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンであり、対象が、５０ｍｇの８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを１日１回投与される、実施形態Ｅ３７～Ｅ６８のいずれか１つに従う方法。
Ｅ７０．医薬として使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ７１．ＭＥＫ関連腫瘍の処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ７２．対象におけるＭＥＫ関連腫瘍の処置のための医薬の製造のための、実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
本発明がより良く理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示を目的とするものであり、いかなる方式でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
下記の化合物および中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、バージョン２０．１．１．１２５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）で提供されている命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＤｒａｗ、バージョン２０．１．１．１２５で提供されている命名規則は、当業者によって周知であり、バージョン２０．１．１．１２５で提供されている命名規則は、一般に、有機化学命名法およびＣＡＳ索引規定に関するＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）推奨に適合すると考えられる。別段記載されない限り、すべての反応物を、さらに精製することなく商業的に得るか、または文献において公知の方法を使用して調製した。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
細胞ホスホｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイ
ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）リン酸化の阻害を、細胞を化合物と共に１時間インキュベートし、固定した細胞でＩｎ－Ｃｅｌｌ ＷｅｓｔｅｒｎによってｐＥＲＫシグナルを定量化し、ＧＡＰＤＨシグナルに標準化することを含む以下の細胞アッセイによって決定した。Ａ３７５細胞をＡＴＣＣから得、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｃ）、非必須アミノ酸、およびピルビン酸ナトリウムを補充したＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェルでプレートし、３７℃／５％ＣＯ２で一晩接着させた。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を用いて、１０点の１：３希釈系列（範囲：２０μＭ～０．０５ｎＭ；最大濃度は２０μＭ～１μＭで変わった）として調製した化合物で処理した。対照ウェルは、０．５％ＤＭＳＯ単独（阻害対照なし）または１μＭの強力な対照化合物（完全な阻害対照）のいずれかを含有していた。１時間のインキュベーションの後、細胞を、ｄＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝溶液）中３．７％ホルムアルデヒドで、室温で２０分間固定した。次に、細胞をｄＰＢＳで洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中、室温で１０分間透過処理した。透過処理の後、細胞をｄＰＢＳで洗浄し、ＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファー（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号９２７－４００００）中で１時間以上インキュベートした。次に、プレートを、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路におけるＭＥＫの下流にある、ＭＥＫ依存性ＥＲＫ１／２リン酸化部位であるスレオニン２０２およびチロシン２０４に特異的な抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号９１０１）、ならびにＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＢ３７４）と共にインキュベートした。ｐＥｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を１：２５０で含有しているＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファーで希釈し、ＧＡＰＤＨを１：２，５００で希釈した。プレートを４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０で洗浄した後、細胞を、蛍光標識二次抗体（抗ラビットＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ２１１０９；抗マウスＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号９２６－３２２１０、共に１：１０００希釈）と共に１時間インキュベートした。次に、細胞を上述の通り洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ赤外イメージング系（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、６８０ｎｍおよび８００ｎｍの両方の波長で蛍光について分析した。リン酸化Ｅｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）シグナルを、ウェルごとにＧＡＰＤＨシグナルに標準化した。ＩＣ５０値を、ＢｉｏＡｓｓａｙソフトウェアで４パラメータフィットを使用して、標準化した値から計算し、それを表Ａに提供する。
Figure 2024047569000051
Figure 2024047569000052
（実施例Ｂ）
ＭＤＲ１ ＬＬＣ－ＰＫ１およびＢＣＲＰ ＭＤＣＫＩＩ透過性アッセイ
ＬＬＣ－ＰＫ１およびＭＤＲ１の両方をトランスフェクトしたＬＬＣ－ＰＫ１細胞を、継代時間を７日まで延長するために継代培地がわずか２％ウシ胎児血清を含有していたことを除いて、製造者の推奨に従って培養し、プレートした。
ＢＣＲＰをトランスフェクトしたＭＤＣＫＩＩイヌＰ－ｇｐノックアウト細胞株を培養し、製造者の推奨に従ってプレートした。
正および負の対照の両方を使用して、アッセイにおいてＰ－ｇｐまたはＢＣＲＰの排出機能を評定した。アッセイ対照および被験物質のストック溶液を、ＤＭＳＯ中それぞれ１０μＭおよび１μＭの最終試験濃度で調製した。アッセイにおける最終有機物濃度は１％であった。すべての投与溶液が、ＬＬＣ－ＰＫ１またはＭＤＣＫＩＩ細胞単層の完全性をモニタリングするために１０μＭルシファーイエローを含有していた。
頂端部から側底部の決定（Ａ－Ｂ）のために、輸送緩衝液中の被験物質７５μＬを、個々のトランズウェルの頂端部側に添加し、化合物またはルシファーイエローを含まない側底部培地２５０μＬを各ウェルに添加した。側底部から頂端部の決定（Ｂ－Ａ）のために、輸送緩衝液中の被験物質２５０μＬを、各ウェルに添加し、化合物またはルシファーイエローを含まない輸送緩衝液中７５μＬを、個々のトランズウェルに添加した。すべての試験を三連で実施し、各化合物を、頂端部から側底部および側底部から頂端部への輸送の両方について試験した。プレートを、Ｌａｂ－Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ滴定オービタルシェーカー（ＶＷＲ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）で、５０ｒｐｍおよび３７℃において５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。すべての培養プレートを、インキュベーターから除去し、培地５０μＬを各ウェルの頂端部および側底部の部分から除去し、２：１ アセトニトリル（アセトニトリル）：Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ中１μＭラベタロール１５０μＬに添加した。
プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）のＧｅｍｉｎｉ蛍光光度計を使用して読み取って、４２５／５３５ｎｍの励起／発光波長においてルシファーイエロー濃度を評価した。これらの値は、ＭＤＲ１をトランスフェクトしたＬＬＣ－ＰＫ１またはＢＣＲＰをトランスフェクトしたＭＤＣＫＩＩ細胞単層にわたる頂端部から側底部への流動については２％未満になり、側底部から頂端部への流動については５％未満になることが見出された場合に認められた。プレートを密封し、各ウェルの内容物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物濃度を、投与溶液と比べた内部標準（ラベタロール）に対する化合物のピーク面積の比から決定した。
ＬＣ－ＭＳ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系は、ＨＴＳ－ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、ＨＰ１２００ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）、およびＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ４０００ＱＴｒａｐ系（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）からなっていた。分析物および内部標準のクロマトグラフ分離は、Ｃ１８カラム（反応速度（登録商標）、５０×３００ｍｍ、粒径２．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を、移動相Ａ（１％イソプロピルアルコールおよび０．１％ギ酸を含有している水）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）を使用する勾配条件と共に使用して、室温で達成した。単回注入のための再平衡化を含む総ランタイムは、１．２分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーの正モードを使用して達成した。分析物の応答を、各化合物に独特な遷移の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）（プロトン化前駆体イオンおよび被験物質ごとに選択された生成物イオン、ならびに内部標準であるラベタロールについてはｍ／ｚ３２９からｍ／ｚ１６２）によって測定した。
透過係数（Ｐａｐｐ）を、以下の等式から計算する。
Ｐａｐｐ＝［（（Ｃｄ＊Ｖ＊（１×１０６））／（ｔ＊０．１２ｃｍ２＊Ｃ）］
式中、Ｃｄ、Ｖ、ｔおよびＣ０は、それぞれ検出濃度（μＭ）、投与側での体積（ｍＬ）、インキュベーション時間（秒）および初期投与濃度（μＭ）である。Ｐａｐｐの計算は、反復するごとに行い、次に平均化した。式Ｉの化合物の透過係数は、表Ｂ１に提供されている。このアッセイでは、化合物は、透過性が８×１０－６ｃｍ／秒超である場合には高い透過性を有すると定義され、化合物は、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒～８×１０－６ｃｍ／秒である場合には中程度の透過性を有すると定義され、化合物は、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒未満である場合には低い透過性を有すると定義される。
排出比は、頂端部から側底部（Ａ－Ｂ）の平均Ｐａｐｐデータおよび側底部から頂端部（Ｂ－Ａ）の平均Ｐａｐｐデータから計算する。
排出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）
Figure 2024047569000053
Figure 2024047569000054
排出比は、頂端部から側底部（Ａ－Ｂ）の平均Ｐａｐｐデータおよび側底部から頂端部（Ｂ－Ａ）の平均Ｐａｐｐデータから計算する。
排出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）
表Ｂ２は、このアッセイで使用した場合の式Ｉの化合物についての排出比を提供する。
Figure 2024047569000055
Figure 2024047569000056
（実施例Ｃ）
ＰＫ（遊離血漿に対する遊離脳の比）（マウス）
代表的な化合物がマウスのＢＢＢに浸透する能力を、雄性ＣＤ－１マウスにおける非結合血漿に対する非結合脳（遊離血漿に対する遊離脳とも呼ばれる）濃度比を評価することによって決定した。
脳中化合物レベルを、１０ｍｇ／ｋｇの経口強制飼育投与の２、４、８、１２および２４時間後の典型的なサンプリング時間を用いて、経口投与マウスのＰＫから生成した。脳試料を分析前に－２０±５℃で保存した。マウス脳ホモジネートにおける試験化合物の濃度を、アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた後に液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって決定した。０．５～１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲の１２点較正曲線を二連で調製した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４００μｇ／ｍＬの試験化合物の溶液を、１００％ＤＭＳＯで連続希釈し（３倍）、次に各標準溶液２．５μＬを、ナイーブ雄性ＣＤ－１マウス脳ホモジネート１００μＬに添加した。標準曲線における抽出を模倣するために、ＤＭＳＯ２．５μＬをすべての試験試料に添加した。較正および試験用の脳ホモジネート試料の両方を、ＩＳ１０μＬ（１μｇ／ｍＬの構造類似体）でスパイクした。脳ホモジネートを、０．７５ｍＬの４：１ 水：ＭｅＯＨを各脳試料に添加し、続いてＭＰ Ｆａｓｔ Ｐｒｅｐ－２４（登録商標）を使用してビーズ破砕機の管で６ｍ／ｓにおいて１分間均質化することによって生じた。タンパク質を、アセトニトリル３００μＬを添加することにより脳ホモジネート試料１００μＬから沈殿させた。試料を５分間ボルテックス混合し、Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１２Ｒ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ；ＳＸ４７５０Ａ回転子）中で約１，５００×ｇにおいて、４℃で１５分間回転させた。各上清の一定分量１００μＬを、５５０μＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｐｉｐｅｔｔｏｒ（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）により９６ウェルプレートに移し、ＨＰＬＣグレードの水で１：１希釈した。得られたプレートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにアルミニウムで密封した。
血漿に対する脳の比を、脳中で測定された化合物の濃度を血漿中で測定された化合物の濃度で割ったものを使用して計算した。血漿に対する脳の比は、単一の動物および時点から常に生成した。遊離血漿に対する遊離脳の比は、以下の等式：（Ｂ／Ｐ）＊（Ｂｆｕ／Ｐｆｕ）を使用して、血漿に対する脳の比に、インビトロ脳ホモジネート遊離画分をインビトロ血漿遊離画分で割ったものを掛けることによって計算した。
表Ｃは、本明細書で開示される実施例６、７、８、１４、２２、３６および４６の代表的な化合物の遊離血漿に対する遊離脳の比を提供する。
Figure 2024047569000057
 合成実施例
中間体１
Figure 2024047569000058
 メチル（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチネート
ステップ１．メチル２，６－ジクロロ－４－メチルニコチネートの調製。１：１ ＭｅＯＨ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．３ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から除去し、１０分間撹拌し、次に半分の体積に濃縮し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル２，６－ジクロロ－４－メチルニコチネート（０．８１ｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) ppm.
ステップ２．メチル（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチネートの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２，６－ジクロロ－４－メチルニコチネート（８１０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９７８ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水（４０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次に固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、メチル（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチネート（７６４ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 3.1
(s, 3H), 2.9 (s, 6H) ppm.
中間体２
Figure 2024047569000059
 メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
ステップ１．４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸の調製。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジクロロピリジン（１００ｇ、４４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２４２．４ｍＬ、４８４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、撹拌を－７８℃で１時間継続した。固体ＣＯ２（１５５．１ｇ、３．５３ｍｏｌ）を反応物に少しずつ添加し、撹拌を－７８℃で２時間継続した。反応物を、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１６００ｍＬ）を添加し、続いて水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで調整して、ｐＨ２を有する溶液を得た。次に、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸（５４０ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
ステップ２．４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の調製。ＮａＯＨ（４Ｍ、１．６２Ｌ、６．４６ｍｏｌ）の溶液を１１０℃に加熱し、４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸（７０ｇ、２５８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８時間撹拌し、次に０℃に冷却した。反応物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨを１に調整し、３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（想定１００％）を得た。
ステップ３．メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１６８．６ｇ、１．１９ｍｏｌ、７３．９８ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１６４．２ｇ、１．１９ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１８００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた残留物（５つのバッチ）を、カラムクロマトグラフィーによって２～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（５つのバッチから、１４１．８３ｇ、２４．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.66
(m, 3H); MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H).
中間体３
Figure 2024047569000060
 メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（５３．５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）（２Ｎ水溶液）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次にアルゴン雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を水（１５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３．３ｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.86 (d, 1H),
4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS (apci, m/z) =
272.0 (M+H).
中間体４
Figure 2024047569000061
 メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
ステップ１．メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．９５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせた。Ｅｔ３Ｎ（４８７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．７５ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）（４Ｎ／ジオキサン）を添加した。懸濁液を６０℃に１時間加熱し、次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（想定１００％）を１：１の異性体混合物として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（１．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製して、メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．６６ｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, 2H),
3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm;
MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H).
中間体５
Figure 2024047569000062
 ２－クロロ－４－エチルアニリン
ステップ１．Ｎ－（４－エチルフェニル）アセトアミドの調製。４－エチルアニリン（５１３μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．３ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（６９０μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した後、無水酢酸（４６７μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンと研和し、固体を濾過によって収集して、Ｎ－（４－エチルフェニル）アセトアミド（６００ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38 (d, 2H), 7.16 - 7.14 (d, 2H),
7.07 (br s, 1H), 2.64 - 2.58 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (t, 3H) ppm.
ステップ２．Ｎ－（２－クロロ－４－エチルフェニル）アセトアミドの調製。Ｎ－（４－エチルフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１３μＬ）に溶解させた。Ｎ－クロロスクシンイミド（６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を７０℃に６時間加熱し、次に１６時間にわたって周囲温度に冷却させた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－エチルフェニル）アセトアミド（３６ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.21 (d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.20
- 7.19 (d, 1H), 7.11 - 7.08 (dd, 1H), 2.63 - 2.57 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.23 -
1.20 (t, 3H) ppm.
ステップ３．２－クロロ－４－エチルアニリンの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－エチルフェニル）アセトアミド（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ１０にし、次にＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－エチルアニリン（２６ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.08 (d, 1H), 6.91 - 6.88 (dd, 1H),
6.71 - 6.69 (d, 1H), 2.55 - 2.49 (q, 2H), 1.20 - 1.16 (t, 3H) ppm. MS (apci,
m/z) = 156.1 (M+H).
中間体６
Figure 2024047569000063
 ４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロアニリン
ＬｉＢＦ４（１９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＨ（１７．５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．８ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）中で合わせた。４－アミノ－３－フルオロベンゼンチオール（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６４４ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を急速に添加し、次に溶液を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＢＡＦ（６ｍＬ、１Ｎ／ＴＨＦ、６．００ｍｍｏｌ）を急速に添加し、次に溶液を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロアニリン（５６ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (dd, 1H), 7.19 - 7.16 (ddd,
1H), 6.86 - 6.58 (t, 1H), 6.77 - 6.73 (dd, 1H), 3.95 (br s, 1H) ppm.
中間体７
Figure 2024047569000064
 ２－クロロ－４－（メチルチオ）アニリン
２－クロロ－４－ヨードアニリン（２５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（２２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジン（１５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）にＡｒ雰囲気下で溶解させた。１，２－ジメチルジスルファン（４４μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封し、６５℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、２－クロロ－４－（メチルチオ）アニリン（１１６ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (dd, 1H),
6.71 - 6.69 (d, 1H), 4.02 (br s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 174.0
(M+H).
中間体８
Figure 2024047569000065
 メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２９８２ｇ、０．３５６５ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７４１４ｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３５．６５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２．６７４ｍＬ、２Ｎ水溶液、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンで脱気した後、混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却反応物を、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３７９ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (s, 1H),
5.53 (d, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 1.34 (t, 2H) ppm. MS (apci,
m/z) = 272.1 (M+H).
（実施例１）
Figure 2024047569000066
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル２，６－ジクロロ－４－（２－オキソエチル）ニコチネートの調製。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチネート（０．７９７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で１時間激しく撹拌した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮して、メチル２，６－ジクロロ－４－（２－オキソエチル）ニコチネート（想定１００％）を得、それをすぐに使用した。
ステップ２．８－クロロ－２－シクロプロピル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンの調製。１：１ ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２，６－ジクロロ－４－（２－オキソエチル）ニコチネート（０．７１９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でシクロプロピルアミン（２０１ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４６ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（４９８ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を半分の体積に濃縮し、次に水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、８－クロロ－２－シクロプロピル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３１０ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.9
(m, 3H), 0.9 (m, 2H), 0.7 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 253.1, 255.1 (M+H).
ステップ３．８－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（２ｍＬ）中の８－クロロ－２－シクロプロピル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルヨージド（２．９４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５～２０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、８－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（想定１００％）を得、それをすぐに使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－クロロ－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（２９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にさらなるヨウ化メチル（５０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１６時間撹拌した。混合物を濾過し、（４：１）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、８－クロロ－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３１ｍｇ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (t, 2H),
2.87-2.81 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)
ppm; MS (apci, m/z) = 253.1 (M+H).
ステップ５．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．８４ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－クロロ－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２４．９ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (ddd,
1H), 6.71 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.77 (t,
2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 406.0, 408.0 (M+H).
（実施例２）
Figure 2024047569000067
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（シクロプロピルメトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例１に従って、ステップ２のシクロプロピルアミンの代わりにＯ－（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（シクロプロピルメトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m,
1H), 6.72 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.18 (s,
3H), 2.98 (t, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.36-0.31 (m,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 436.0, 438.0 (M+H).
（実施例３）
Figure 2024047569000068
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－エトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例１に従って、ステップ２のシクロプロピルアミンの代わりにＯ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－エトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２２ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (m,
1H), 6.72 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s,
3H), 2.99 (t, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 410.0, 412.0 (M+H).
（実施例４）
Figure 2024047569000069
 ２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例１に従って、ステップ５の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５０．４ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (dd,
1H), 6.79 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 3H),
2.47 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 374.1
(M+H).
（実施例５）
Figure 2024047569000070
 ２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例１に従って、ステップ５の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４６．７ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dt,
1H), 6.55 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H),
0.93-0.87 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 454.0 (M+H).
（実施例６）
Figure 2024047569000071
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによって調製した。
方法Ａ
ステップ１．４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸の調製。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジクロロピリジン（１００ｇ、４４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２４２．４ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、４８４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、撹拌を－７８℃で１時間継続した。固体ＣＯ２（１５５．１ｇ、３．５３ｍｏｌ）を反応物に少しずつ添加し、撹拌を－７８℃で２時間継続した。反応物を、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１６００ｍＬ）を添加し、続いて水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで調整して、ｐＨ２を有する溶液を得た。次に、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸（５４０ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.51 - 12.87 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
ステップ２．４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の調製。ＮａＯＨ（１．６２Ｌ、４Ｍ、６．４６ｍｏｌ）の溶液を１１０℃に加熱し、ステップ１で得られた４－ブロモ－２，６－ジクロロニコチン酸（７０ｇ、２５８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８時間撹拌し、次に０℃に冷却した。反応物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ１に調整し、３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（想定１００％）を得た。
ステップ３．メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１６８．６ｇ、１．１９ｍｏｌ、７３．９８ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１６４．２ｇ、１．１９ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１８００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた残留物（５つのバッチ）を、カラムクロマトグラフィーによって２～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（５つのバッチから、１４１．８３ｇ、２４．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.66
(m, 3H); MS (apci, m/z) = 280.0, 282.0 (M+H).
ステップ４．メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ステップ３で得られたメチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（５３．５ｍＬ、２Ｎ水溶液、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次にアルゴン雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を水（１５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３．３ｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.86 (d, 1H),
4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm; MS (apci,
m/z) = 272.0 (M+H).
ステップ５．メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ステップ４で得られたメチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．９５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせた。Ｅｔ３Ｎ（４８７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．７５ｍＬ、４Ｎ／ジオキサン、６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃に１時間加熱し、次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（想定１００％）を１：１の異性体混合物として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のステップ５で得られたメチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（１．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製して、メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．６６ｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, 2H),
3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.20 (s, 9H) ppm;
MS (apci, m/z) = 361.1, 363.1 (M+H).
ステップ７．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリン（１１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．３９ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を４５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のステップ６で得られたメチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１０分間撹拌した後、さらなるＬｉＨＭＤＳ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を－７８℃で１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭ）で溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１１ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (dd, 1H), 6.97
- 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.80 -
3.77 (t, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 - 2.95 (t, 2H), 2.47 (s,
3H), 1.21 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 450.2 (M+H).
ステップ８．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のステップ７で得られた２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ３ＰＯ４（２．０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃に１５分間加熱し、次に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～２０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出し、次に逆相ＨＰＬＣ（３０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６２ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.85 (t,
1H), 5.95 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.98
(t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 394.1 (M+H).ＰＸＲＤ分析を、実施例７７に記載されている通りに実施した。図４に示されているＰＸＲＤパターンにより、得られた材料が非晶質であることを確認した。これに基づいて、材料は、非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４と指定された。
方法Ｂ
ステップ１．メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（本明細書で記載される方法のいずれかに従って調製した；５０．０ｇ、８７．２％、１５５ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリン（２４．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．９ｇ、３１１ｍＬ、１．０モル、３１１ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって添加した。反応物を０℃で５０分間保持し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。水を添加して固体を溶解させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５７ｍＬ）に懸濁させ、簡単に超音波処理し、次に６０℃に１０分間加熱した。混合物を周囲温度にゆっくり冷却させ、次に０℃に３０分間冷却した。固体を濾過し、収集して、メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４０．１４ｇ、６４．４％）を得た。1H NMR CDCl3 δ 9.03 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H),
6.71-6.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) ppm. MS
(apci, m/z) = 401.0, 403.0 (M+H).
ステップ２．メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８０．２５ｇ、８２．３ｍＬ、４０５．１７ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（８６０ｍＬ）中のステップ１の手順に従って得られたメチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３０．０６ｇ、３２４．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．２ｇ、２４３．１０ｍＬ、２Ｍ、４８６．２１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－’プロポキシ－１，１’－ビフェニル）’２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６．７８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン下、周囲温度で添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間スパージした。反応物を６０℃に加熱し、１３時間撹拌し、次に周囲温度で６時間撹拌した。反応物を水（１８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１１００ｍＬ）で希釈し、次にＧＦ／Ｆ紙により濾過した。濾液層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で処理し、濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物をＭＴＢＥ（３３０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度にゆっくり冷却させ、次に０℃で４０分間撹拌した。固体を濾過し、冷却ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）で洗浄し、次に冷却ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：１混合物、１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９８．５４ｇ、７７．４６％）を得た。1H NMR CDCl3 δ 8.65 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (t,
1H), 6.37 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.46
(s, 3H), 1.35 (t, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 393.1 (M+H).
ステップ３．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。トリエチルアミン（２．８４ｇ、３．９１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２５５ｍＬ）中のステップ２の手順に従って得られたメチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９５ｇ、９６％、２８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応物を冷水浴に入れ、Ａｒでパージし、ＨＣｌ（２．０４ｇ、１４．０ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン、５６．１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗により滴下添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次に冷水浴を使用して周囲温度に冷却した。ピリジンボラン（４．７４ｇ、５．４２ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＨＣｌ（１．１１ｇ、７．６４ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン、３０．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、撹拌を２０分間継続した。反応物を６０℃で２１時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１４０ｍＬ）をゆっくり添加することにより約ｐＨ７に中和し、次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を最小限のＤＣＭに溶解させ、５インチのシリカプラグにより濾過し、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１Ｌ）で溶出した。濾液を濃縮して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（想定１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（６３．０９ｍＬ、３１．５４ｍｍｏｌ）中のステップ３の手順に従って得られた２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４．１８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、リン酸（３６．３６ｇ、２１．６０ｍＬ、８５％、３１５．４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下添加した。反応物を６０℃に４時間加熱し、次に周囲温度にゆっくり冷却した。反応物を、氷浴中リン酸カリウム（６６．９５ｇ、１５７．７ｍＬ、２Ｍ、３１５．４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、激しく撹拌しながらゆっくり注いだ。１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次に水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＭＴＢＥで溶出して精製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．４８ｇ、７６．４％）を得た。ＰＸＲＤ分析により、得られた材料が非晶質であることを確認した。1H NMR CDCl3 δ 11.19 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.91 -
6.76 (m, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.21 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.54 (m,
4H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (td, 2H), 2.48 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 394.1
(M+H).
（実施例７）
Figure 2024047569000072
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (m,
1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75-3.70
(m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 426.0, 428.0
(M+H).
（実施例８）
Figure 2024047569000073
 ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ヨード－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１２ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (m,
1H), 6.63 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H),
3.76-3.69 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 474.0
(M+H).
（実施例９）
Figure 2024047569000074
 ８－（（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－クロロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、８－（（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６．４ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H),
6.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.14 (s, 3 H),
3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 490.0 (M+H).
（実施例１０）
Figure 2024047569000075
 ８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ブロモ－２－クロロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７．９ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR 11.10 (s, 1H), 7.62 (d, 1H),
7.31 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H),
3.14 (s, 3H), 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 442.0, 444.0 (M+H).
（実施例１１）
Figure 2024047569000076
 ８－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ブロモ－２，３－ジフルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１２．２ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.30-7.22 (m,
1H), 6.65 (dt, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.78-3.69 (m,
4H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
（実施例１２）
Figure 2024047569000077
 ８－（（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａに従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わり４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０．６ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR 11.17 (s, 1H), 7.37 (d, 1H),
6.68 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),
3.01 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 460.0, 462.0 (M+H).
（実施例１３）
Figure 2024047569000078
 ８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (dd, 1H), 7.38
- 7.36 (d, 1H), 6.92 - 6.88 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.76 -
3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 416.1
(M+H).
（実施例１４）
Figure 2024047569000079
 ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－エチル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１９ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.87 -
6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 4H), 3.15 (s,
3H), 3.00 - 2.97 (t, 2H), 2.66 - 2.61 (q, 2H), 1.25 - 1.21 (t, 3H) ppm; MS
(apci, m/z) = 376.2 (M+H).
（実施例１５）
Figure 2024047569000080
 ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－シクロプロピル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３２ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１９ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 3H), 5.92
(s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.13 (s,
3H), 3.0 - 2.96 (t, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.69 - 0.65
(m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 388.1 (M+H).
（実施例１６）
Figure 2024047569000081
 ８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－メトキシアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (t, 1H), 6.07 -
6.64 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m,
4H), 3.12 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 378.1 (M+H).
（実施例１７）
Figure 2024047569000082
 ８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１７ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (dd, 1H), 7.40
- 7.38 (d, 1H), 6.86 - 6.82 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 - 4.02
(t, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H); MS (apci, m/z)
= 448.1 (M+H).
（実施例１８）
Figure 2024047569000083
 ８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－イソプロピルアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１７ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.97 -
6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (t, 1H), 4.03 - 4.01 (t, 2H), 3.75 -
3.69 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (t, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.24 -
1.22 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 390.2 (M+H).
（実施例１９）
Figure 2024047569000084
 ８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－クロロ－４－シクロプロピルアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２１ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１２ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 - 6.88
(dd, 1H), 6.69 - 6.67 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 - 4.44 (t, 1H), 4.04 - 4.01
(t, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 1.89 - 1.82
(m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 404.1
(M+H).
（実施例２０）
Figure 2024047569000085
 ８－（（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチニル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（３０．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．２７７ｍＬ、１Ｎ／ＴＨＦ、０．２７７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。メチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物に滴下添加した。１０分間撹拌した後、ＬｉＨＭＤＳ（０．１６０ｍＬ、１Ｎ／ＴＨＦ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、１Ｎ／ＴＨＦ、０．１００ｍｍｏｌ）で、周囲温度で３０分間処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチニル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１９ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチニル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (dd, 1H), 7.71
- 7.69 (dd, 1H), 6.87 - 6.83 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.05 -
4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (t, 2H), 2.58 (s,
3H) ppm; MS (apci, m/z) = 390.1 (M+H).
（実施例２１）
Figure 2024047569000086
 ８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－クロロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 - 7.06
(dd, 1H), 6.71 - 6.69 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.04 - 4.02 (t,
2H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm;
MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H).
（実施例２２）
Figure 2024047569000087
 ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１７ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.68 -
6.31 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (t, 1H), 4.04 - 4.02 (t, 2H), 3.75 -
3.71 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 414.1
(M+H).
（実施例２３）
Figure 2024047569000088
 ８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－クロロ－４－エチルアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.02 - 7.00
(dd, 1H), 6.72 - 6.70 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.04 - 4.01 (m,
2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 2.65 - 2.59 (q,
2H), 1.24 - 1.21 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 392.1 (M+H).
（実施例２４）
Figure 2024047569000089
 ８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２２ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１３ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (d, 1H), 7.02 -
6.99 (d, 1H), 6.94 - 6.90 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (t, 1H), 4.05 -
4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.99 (t, 2H) ppm; MS
(apci, m/z) = 432.1 (M+H).
（実施例２５）
Figure 2024047569000090
 ８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ７に従って、２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１９ｍｇ、３５％）を得た。δ 11.31 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (dd, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.94 -
6.66 (t, 1H), 6.80 - 6.76 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.82 -
3.79 (t, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (t, 2H), 1.21 (s,
9H) ppm. MS (apci, m/z) = 486.2 (M+H).
ステップ２．８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。実施例６、方法Ａのステップ８に従って、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを代用して調製して、８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (dd, 1H), 7.33
- 7.32 (d, 1H), 6.96 - 6.68 (t, 1H), 6.87 - 6.82 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37 -
4.33 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (t, 2H), 3.75 - 3.72 (t, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.03 -
2.99 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 430.1 (M+H).
（実施例２６）
Figure 2024047569000091
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａのステップ１～７に従って、ステップ５のＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０．３ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dq,
1H), 6.73 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.99
(t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 424.1, 426.1 (M+H).
（実施例２７）
Figure 2024047569000092
 ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａのステップ１～７に従って、ステップ５のＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５．２ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dt,
1H), 6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99
(t, 2H), 1.30 (d, 6H) ppm; MS (apci, m/z) = 472.1 (M+H).
（実施例２８）
Figure 2024047569000093
 ２－エトキシ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａのステップ１～７に従って、ステップ５のＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、２－エトキシ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２４．３ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR 11.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H),
7.38 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.19 (s,
3H), 2.99 (t, 2H), 1.31 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 458.0 (M+H).
（実施例２９）
Figure 2024047569000094
 ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－メトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６、方法Ａのステップ１～７に従って、ステップ５のＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－メトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１６．７ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),
6.58 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (t,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
（実施例３０）
Figure 2024047569000095
 ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１～７．メチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシアミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。実施例６、ステップ１～７に従って、ステップ５のＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を代用し、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを代用して調製して、メチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシアミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４０．３ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシアミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４０．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．９μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。さらなるＥｔ３Ｎ（１０．９μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、５０℃でさらに１時間撹拌した。さらなる一定分量のＥｔ３Ｎ（１０．９μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５日間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を合わせ、飽和炭酸水素塩で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩（２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１６．５ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (td,
1H), 6.59 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 - 2.87
(m, 2H), 1.34 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 486.1 (M+H).
（実施例３１）
Figure 2024047569000096
 （Ｓ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－４－（２－（（２－ヒドロキシプロポキシ）イミノ）エチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミン（１５１ｍｇ、０．７３６）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（１０３μＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３６８μＬ、４Ｎ／ジオキサン、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－４－（２－（（２－ヒドロキシプロポキシ）イミノ）エチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６６．６ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデカ－２－エン－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－４－（２－（（２－ヒドロキシプロポキシ）イミノ）エチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６６．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０４３ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。その後、ＴＢＳ－Ｃｌ（６３．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたって室温に加温した。反応物を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデカ－２－エン－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６３．４ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．メチル（Ｓ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデシル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｓ，Ｅ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデカ－２－エン－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６３．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１ｍＬ）に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６．２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）および酢酸（４２．１μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、メチル（Ｓ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデシル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３０．６ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨードアニリン（１６．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（０．１４１ ｍｌ、１Ｍ／ＴＨＦ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次にＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（６，８，８，９，９－ペンタメチル－４，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデシル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３０．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５．２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５．（Ｓ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をＨＣｌ（１２．６μＬ、４Ｎ／ジオキサン、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を合わせ、飽和炭酸水素塩で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６．８ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dt,
1H), 6.62 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
（実施例３２）
Figure 2024047569000097
 （Ｒ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例３１に従って、ステップ１の（Ｓ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンの代わりに（Ｒ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンを代用して調製して、（Ｒ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８．６ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dt,
1H), 6.62 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.09-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
（実施例３３）
Figure 2024047569000098
 （Ｓ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例３１に従って、ステップ４の２－フルオロ－４－ヨードアニリンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、（Ｓ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．２ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26-7.22
(m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17
(s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.1, 442.1
(M+H).
（実施例３４）
Figure 2024047569000099
 （Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例３１に従って、ステップ１の（Ｓ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンの代わりに（Ｒ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンを代用し、ステップ４の２－フルオロ－４－ヨードアニリンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．２ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.24 (dt,
1H), 6.78 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.17 (s,
3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H).
（実施例３５）
Figure 2024047569000100
 （Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１～４：（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例３１、ステップ１～４に従って、ステップ１の（Ｓ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンの代わりに（Ｒ）－Ｏ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ヒドロキシルアミンを代用して調製して、（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６３．５ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５．（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４２．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１７．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２３．８ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（４００μＬ）中の（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２１．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｄ（Ｐｔ－Ｂｕ３）２（１．９６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１９．４μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から除去し、５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を合わせ、飽和炭酸水素塩で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩（２５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７．５ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (dt,
1H), 6.68 (t, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.22 (s, 3H),
3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (d, 3H) ppm; MS (apci,
m/z) = 454.1 (M+H).
（実施例３６）
Figure 2024047569000101
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（６９４ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）アミノ）エチル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。撹拌を－７８℃で１０分間継続し、次にＬｉＨＭＤＳ（３００ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃でさらに１０分間撹拌した後、ＬｉＨＭＤＳ（１００ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６２ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (m,
1H), 6.73 (t, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.27
(s, 3H), 3.17 (t, 2H), 1.22 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) = 608.0 (M+H).
ステップ３．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｄ（Ｐｔ－Ｂｕ３）２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（６１ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から除去し、５分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３９ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.16 (dt,
1H), 6.61 (t, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.25
(s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.22 (s, 9H) ppm; MS (apci, m/z) =
496.1 (M+H).
ステップ４．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加温し、次に周囲温度に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共に１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって０～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃで後処理して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (dt,
1H), 6.68 (t, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.23 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 440.0 (M+H).
（実施例３７）
Figure 2024047569000102
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例６、方法Ａのステップ１～７に従って、ステップ７の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－クロロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に５０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－クロロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－クロロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に３０分間加温し、次に周囲温度に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共に１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dt,
1H), 6.78 (t, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.25 (s,
3H), 3.22 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 460.0 (M+H).
（実施例３８）
Figure 2024047569000103
 ５－クロロ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例３７に従って、ステップ１の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに４－ヨード－２－フルオロアニリンを代用して調製して、５－クロロ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.21 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dt,
1H), 6.63 (t, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m,
4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 508.0 (M+H).
（実施例３９）
Figure 2024047569000104
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－フルオロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（９．０ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物を含有している画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－フルオロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５－フルオロ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ３ＰＯ４（０．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＫ３ＰＯ４（水中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（１０～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物を含有している画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５．０ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.72 (t, 1H),
4.23 (t, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.17-3.12 (m,
2H) ppm; MS (apci, m/z) = 444.0 (M+H).
（実施例４０）
Figure 2024047569000105
 ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例３６、ステップ１～３に従って調製した；６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中で合わせ、アルゴンでスパージした。混合物を１１０℃で１８時間加熱し、次に周囲温度で４８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１０ｍＬ／水１０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４９ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（１ｍＬ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加温し、次に周囲温度に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共に１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で後処理して、８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２３ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (dt,
1H), 6.52 (t, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.24 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 3.02 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 488.0 (M+H).
（実施例４１）
Figure 2024047569000106
 ８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－フルオロアニリン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．３４ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で５０分間撹拌した。さらなるＬｉＨＭＤＳ（０．５ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１０分間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２９１ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－’プロポキシ－１，１’－ビフェニル）’２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４４．３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２３μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（０．３９７ｍＬ、２Ｎ水溶液、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンで脱気した後、混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９１．５ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．メチル（Ｅ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９１．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（３６．８μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６６μＬ、４Ｎ／ジオキサン、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃に加熱した。２時間後、さらなるＨＣｌ（６６μＬ、４Ｎ／ジオキサン、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃でさらに２時間継続した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６７．６ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル（Ｅ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６７．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および２－プロパノール（１．０ｍＬ）に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および酢酸（４４．６μＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を４０℃で１６時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素塩（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３７．８ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．９ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素塩（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を合わせ、飽和炭酸水素塩で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４．５ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.94 (t,
1H), 4.04 (t, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 474.0 (M+H).
（実施例４２）
Figure 2024047569000107
 ５－ブロモ－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例４１に従って、ステップ１の２－フルオロアニリンおよびステップ５のＮ－ブロモスクシンイミドの代わりに４－ブロモ－２－フルオロアニリンを代用して調製して、５－ブロモ－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６．５ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (m,
1H), 6.80 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (t, 2H)
ppm; MS (apci, m/z) = 504.0 (M+H).
（実施例４３）
Figure 2024047569000108
 ４－ブロモ－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１４０ｍＬ、２Ｍ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３８ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．４－ブロモ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、４－ブロモ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．４－ブロモ－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加温し、次に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出して精製して、４－ブロモ－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.86
(t, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H),
3.68 (dt, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, 1H) ppm; MS (apci, m/z) =
440.1 (M+H).
（実施例４４）
Figure 2024047569000109
 ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－エチル－２－フルオロアニリン（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２．２１ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加した。混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２９８ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２９８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８００μＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（９２１μＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２７６ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、および酢酸（４５．６μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）に溶かした。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を５５℃に２０分間加熱した。さらなるトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸（９０μＬ）を反応物に添加し、周囲温度で１６時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および酢酸（２５０μＬ）を反応物に添加し、周囲温度で３時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１３７ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１３７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９０．４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７１．３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４３ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（２．５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｄ（Ｐｔ－Ｂｕ３）２（１３．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１３０μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から除去し、４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５３．７ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５３．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（０．７５ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に６０分間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４０．６ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd,
1H), 6.77 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),
3.02 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) =
390.2 (M+H).
（実施例４５）
Figure 2024047569000110
 ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例４４に従って、ステップ１の４－エチル－２－フルオロアニリンの代わりに４－シクロプロピル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３０．７ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 6.81-6.71 (m, 3H), 4.52 (t,
1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.07 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 402.2
(M+H).
（実施例４６）
Figure 2024047569000111
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート
ステップ１．メチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。４－ブロモ－２－フルオロアニリン（４９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６７０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（４．９ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を－７８℃から周囲温度に１時間にわたって加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（８１０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（８１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに使用した（７５１ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３９７．０、３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（７５１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１１．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１９ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６３０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテートの調製。８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８．０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を凍結乾燥させて、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート（２２６ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H),
7.23-7.20 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 366.0, 368.0 (M+H).
（実施例４７）
Figure 2024047569000112
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例４６に従って調製した；４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液１ｍＬに溶解させた。５分後、ＮＩＳ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを得、それをさらなる精製なしに使用した（５５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．７１ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解させ、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（５５．９μＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、０．１１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２４ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H),
7.18-7.15 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 380.0 (M+H).
（実施例４８）
Figure 2024047569000113
 ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例４６に従って調製した；２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中で合わせた。反応物を１２０℃に１６時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換して、８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５．０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H),
7.36-7.33 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 428.10 (M+H).
（実施例４９）
Figure 2024047569000114
 ８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート
ステップ１．メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。４－ヨード－２－フルオロアニリン（２６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２．１ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を－７８℃から周囲温度に１時間にわたって加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３８９ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３８９ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した（３５１ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３５１ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１１４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。その時点で、反応物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３２１ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテートの調製。８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３２１ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６．０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に１６時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を凍結乾燥させて、８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート（１０２ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H),
7.40-7.38 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.20 (s, 3H), 2.84 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 414.0 (M+H).
（実施例５０）
Figure 2024047569000115
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート
ステップ１．メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリン（２４３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２．９ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を－７８℃から周囲温度に１時間にわたって加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４９５ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに使用した（３９１ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３９１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。その時点で、反応物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４０１ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテートの調製。８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４０１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８．０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に１６時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、凍結乾燥させて、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート（１３１ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.84 (t,
1H), 6.49 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (t, 2H),
2.48 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 334.1 (M+H).
（実施例５１）
Figure 2024047569000116
 ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５０に従って、ステップ１の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－エチル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４．９ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H),
6.81 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (t,
2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 316.1 (M+H).
（実施例５２）
Figure 2024047569000117
 ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５０に従って、ステップ１の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－シクロプロピル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５．８ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 5.99 (s,
1H), 5.94 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 1.86 (m, 1H),
1.02-0.95 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 328.1 (M+H).
（実施例５３）
Figure 2024047569000118
 ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５０に従って、ステップ１の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３０．６ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m,
2H), 6.49 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H),
2.84 (t, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 354.1 (M+H).
（実施例５４）
Figure 2024047569000119
 ８－（（２－フルオロ－４－プロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１～４：８－（（４－アリル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例５０に従って、ステップ１の２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンの代わりに４－アリル－２－フルオロアニリンを代用して調製して、８－（（４－アリル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．８ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (dd,
1H), 6.80 (t, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.85 (s,
1H), 3.49 (dt, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 1.88 (dd, 2H) ppm; MS (apci,
m/z) = 328.1 (M+H).
ステップ５．８－（（２－フルオロ－４－プロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の８－（（４－アリル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、クリーンな画分を合わせ、飽和炭酸水素塩で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－（（２－フルオロ－４－プロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．５ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.88 (m,
1H), 6.81 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.17 (s, 3H),
2.83 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) =
330.1 (M+H).
（実施例５５）
Figure 2024047569000120
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４１．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（３１．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液１ｍＬに溶解させた。５分後、ＮＩＳ（２７．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３７ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３７．０ｍｇ、０．０８０６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．１２ｍｇ、０．００８０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解させ、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（８０．６μＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、０．１６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５．５ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H),
6.95-6.93 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),
2.87 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H).
（実施例５６）
Figure 2024047569000121
 ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５５に従って、ステップ１の８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例５１に従って調製した）を代用して調製して、８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６．７ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd,
1H), 6.72 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 2H),
2.61 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.21(t, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 330.2 (M+H).
（実施例５７）
Figure 2024047569000122
 ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５５に従って、ステップ１の８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例５２に従って調製した）を代用して調製して、８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．３ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.69 (t,
1H), 5.80 (s, 1H), 3.47 (dt, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.10 (s, 3H),
1.85 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H) ppm; MS (apci, m/z) = 342.2
(M+H).
（実施例５８）
Figure 2024047569000123
 ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例５５に従って、ステップ１の８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの代わりに８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（実施例５３に従って調製した）を代用して調製して、８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（９．５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87-6.82
(m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.25 (s, 3H),
2.88 (t, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm; MS (apci, m/z) = 368.1 (M+H).
（実施例５９）
Figure 2024047569000124
 ８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－クロロアニリン（１０８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．０ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を－７８℃から周囲温度に１時間にわたって加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１４５ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４１．０、４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに使用した（１３６ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（４７．４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．３ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。その時点で、反応物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１０４ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５０２．１、５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７９．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に１６時間加熱した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換して、８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２８ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.28 (m,
1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.17 (s,
3H), 2.85 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 382.0, 384.0 (M+H).
（実施例６０）
Figure 2024047569000125
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート
ステップ１．メチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濃縮した。次に、粗製混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに使用した（２３６ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．８－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。メチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（２－オキソエチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（１０５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を６０℃に加温し、１６時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな所望の生成物を含有している画分を合わせ、生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換して、８－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝２５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテートの調製。４－ブロモ－２－フルオロアニリン（１７．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および８－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２３３μＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．２３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を－７８℃から周囲温度に１時間にわたって加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。クリーンな画分を凍結乾燥させて、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオントリフルオロアセテート（１０．１ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H),
7.22-7.19 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.61
(t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (t, 2H) ppm. MS (apci, m/z) = 410.1, 412.1 (M+H).
（実施例６１）
Figure 2024047569000126
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例４４に従って、ステップ１の４－エチル－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．１ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (m,
1H), 6.77 (m, 1), 4.48 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.21 (s, 3H),
3.02 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 408.1
(M+H).
（実施例６２）
Figure 2024047569000127
 ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１～５．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。実施例４１、ステップ１～５に従って、ステップ１の２－フルオロアニリンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロアニリンを代用して調製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５６ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１５６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｄ（Ｐｔ－Ｂｕ３）２（１３．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１３２μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から除去し、１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８９．９ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７．８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８９．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７５０μＬ）に溶解させ、リン酸（７５０μＬ）を添加した。反応物を６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６５．９ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90-6.79
(m, 2H), 6.48 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.22 (s,
3H), 3.03 (t, 2H), 2.09 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 428.1 (M+H).
（実施例６３）
Figure 2024047569000128
 ２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。実施例４４、ステップ１に従って、４－エチル－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、メチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．３７３ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．メチル（Ｅ）－４－（２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。実施例６、ステップ５に従って、メチル（Ｚ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル（Ｚ）－４－（２－エトキシビニル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを代用し、Ｏ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ－（２，２－ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して調製して、メチル（Ｅ）－４－（２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（想定１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－４－（２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）イミノ）エチル）－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（２３μＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌し、次に周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製して、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１１．８ｍｇ、３５．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.26 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.91 -
6.76 (m, 1H), 6.51 - 5.64 (m, 2H), 4.22 (td, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.16 (s, 3H),
3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 414.1
(M+H).
（実施例６４）
Figure 2024047569000129
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチン酸の調製。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。ＬＤＡ（１０．９５ｍＬ、２Ｍ、２１．９ｍｍｏｌ）を溶液に－７８℃で滴下添加し、－７８℃で２時間撹拌した。過剰のＣＯ２ガスを、反応溶液に－７８℃で２０分間発泡させた。次に、反応混合物をドライアイス（１０ｇ）に注ぎ、水（３０ｍＬ）でクエンチした。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチン酸（３．０ｇ、６４．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３１７．９、３１９．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．２－クロロ－４－ヨード－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の調製。ＮａＯＨの溶液（１００ｍＬ、４Ｍ、２３６ｍｍｏｌ）を１１０℃に加熱し、次に２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチン酸（３．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、８時間撹拌した。反応物を０℃で、ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨを１に調整し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、２－クロロ－４－ヨード－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３．０ｇ、想定１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝２９９．９、３０１．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．メチル２－クロロ－４－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３．０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（４．２７ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）を一度に２５℃で添加した。３時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって２～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル２－クロロ－４－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２５．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
ppm. MS (apci, m/z) = 327.9 (M+H).
ステップ４．メチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル２－クロロ－４－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１４８ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を３回脱気し、８０℃で３時間撹拌した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、８０℃でさらに１．５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９５ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.32 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.58
(s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm. MS
(apci, m/z) = 303.7 (M+H).
ステップ５．メチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．７４ｍＬ、１．０Ｍ、０．７４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。トルエン（１０ｍＬ）中のメチル２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－４－（１－フェニルビニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＢ－ＮＨ２（４３．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｌＭｅ３（０．４ｍＬ、２．０Ｍ、０．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８０．０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３固体（約１ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（０．２２５％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム）－ＡＣＮ；Ｂ％：４０％～７０％、流量（ｍｌ／分）：２５）。画分を凍結乾燥させて、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５．４９ｍｇ、９％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 6.93 (t,
1H), 5.76 (s, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm. MS (apci,
m/z) = 442.2, 444.1 (M+H).
（実施例６５）
Figure 2024047569000130
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６４に従って、ステップ５の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２１ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 -7.25
(m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.54 (bs, 2H),
3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 410.1 (M+H).
（実施例６６）
Figure 2024047569000131
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６４に従って、ステップ４の４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを代用して調製して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (t, 1H),
6.15 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.99-2.86 (m,
1H), 1.33 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 380.0, 382.2 (M+H).
（実施例６７）
Figure 2024047569000132
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６４に従って、ステップ４の４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを代用し、ステップ５の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．８ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (t, 1H),
6.09 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.99-2.94 (m,
1H), 2.51 (s, 3H),1.33 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 348.1 (M+H).
（実施例６８）
Figure 2024047569000133
 ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ステップ１．１－エトキシプロパ－１－インの調製。無水ＮＨ３（３００ｍＬ）を反応フラスコ中、－７０℃で凝縮させ、粉砕したＦｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をゆっくり撹拌しながら添加した。固体ＮａＮＨ２（３４．１４ｇ、０．８７５ｍｏｌ）を－６０～－４０℃で１０分間にわたって添加し、次に２－クロロ－１，１－ジエトキシエタン（３８．１５ｇ、０．２５ｍｏｌ）をこの温度で３０分間にわたって滴下添加した。反応物を－３０℃で１時間還流させた後、ＭｅＩ（１７７．４２ｇ、１．２５ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下添加した。反応混合物をこの温度で９０分間激しく撹拌し、次に、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）、続いてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびさらなる飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を滴下添加することにより注意深くクエンチした。冷却浴を除去し、反応混合物を１５℃に加温した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、１－エトキシプロパ－１－インの約１．３Ｍエーテル溶液（１００ｍＬ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (q, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
ppm.
ステップ２．（Ｚ）－２－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールの調製。トルエン（５０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．４３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エトキシプロパ－１－イン（７．７ｍＬ、１．３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１１．８９ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（３１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を３回脱気し、５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して、（Ｚ）－２－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールのトルエン溶液（１．５ｇ、６２％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
ステップ３．メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。トルエン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（１．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－クロロ－４－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３３ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。混合物を３回脱気し、７５℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次に水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、メチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝２８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４．メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（１－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートの調製。ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－クロロ－４－（１－エトキシプロパ－１－エン－２－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濃縮して、メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（１－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（７８０ｍｇ、９９．６％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）。
ステップ５．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－クロロ－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＩＰＡ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｅ／Ｚ）－４－（１－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）イミノ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（７８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（６５７ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６２８ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－クロロ－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.31 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.84 (dd,
1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.06-3.05 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.15 (s,
9H) ppm. MS (apci, m/z) = 343.1 (M+H).
ステップ６．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．７３ｍＬ、１Ｍ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－クロロ－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を－７８℃で３０分間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４４．８ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ、ｍ／ｚ）＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７．８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの調製。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４４．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３固体（７３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：水（０．０５％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム）－ＡＣＮ；Ｂ％：２４％～６４％、流量（ｍｌ／分）：２５）。クリーンな画分を凍結乾燥させて、８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３４．８ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.82 (t, 1H),
6.02 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.64-3.50 (m, 1H),
3.12 (s, 3H), 3.09-3.08 (m, 1H), 1.29 (d, 3H) ppm. MS (apci, m/z) = 440.1
(M+H).
（実施例６９）
Figure 2024047569000134
 ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン
実施例６８に従って、ステップ６の４－ブロモ－２－フルオロアニリンの代わりに２－フルオロ－４－（メチルチオ）アニリンを代用して調製して、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２７．５ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (t, 1H),
6.07 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.21
(s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (d, 3H) ppm. MS (apci,
m/z) = 408.2 (M+H).
（実施例７０）
無水結晶性８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１の調製
リン酸（３７．４ｇ、２５．８ｍＬ、１４．８モル、５０当量、３８２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の本明細書で開示される方法のいずれかに従って調製することができる２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの撹拌した溶液（３．４３ｇ、１当量、７．６３ｍｍｏｌ）に空気下で添加した。混合物を６０℃に加温し、１５分間撹拌した後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応物を０℃に冷却し、Ｋ３ＰＯ４（３８２ｍＬ、１Ｍ、３８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、鮮黄色の泡状物を得た。粗製残留物を、８０ｇシリカカートリッジで、まずジクロロメタン（ＤＣＭ）中０％～１５％メタノールの勾配で、次にＤＣＭ中２０％メタノールに増大させて溶出して精製して、生成物を鮮黄色の泡状物（２．１７ｇ）として得た。これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎｏｒｉｔ ＣＡ１活性炭（６００ｍｇ）で処理し、１５分間撹拌した。混合物をＧＦ紙により濾過し、残留物を濃縮して、鮮黄色の泡状物を得た。この手順を、Ｄａｒｃｏ Ｇ－６０活性炭を使用して反復して、生成物を薄ピンク色の泡状物として得た。この材料を２－プロパノール（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加して完全に可溶化した。混合物を濃縮すると、その間に固体が形成され始めたが、材料は完全に濃縮されると油状物になった。残留物を２－プロパノール（１０ｍＬ）で処理し、４０℃に加温すると、粘度が高い沈殿物が出現した。混合物を室温に冷却し、冷却した２－プロパノール（５ｍＬ）で希釈して、撹拌を促進した。次に、混合物を濾過し、すすぎおよび洗浄のために冷却した２－プロパノール１５ｍＬを使用して、真空中で乾燥させた後に結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１（１．６１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、５３．６％）をオフホワイトの固体として得た。図１は、この方法に従って調製された結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１の粉末Ｘ線回折パターンを示しており、ＰＸＲＤ分析は、実施例７７に記載されている機器による方法を使用して実施した。
（実施例７１）
結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２の種晶の調製
ステップ１：メチル４－ブロモ－２－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（本明細書で記載される方法のいずれかに従って調製した）（１．０当量 ７．５ｋｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．０７５当量）およびＭｅＴｈＦ（１０体積）を反応器に添加し、反応物を脱気した。酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（０．０１５当量）を反応器に投入し、反応物を脱気した。（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８当量）およびスパージした４５ｗｔ％ＫＯＨ溶液（４当量）を反応器に投入した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した後、さらなる（Ｚ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３当量）を添加し、加熱をさらに１時間継続した。反応混合物を水（２体積）で洗浄し、続いて１Ｍ酢酸（２当量）で洗浄し、次にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｉｎｃ．、Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）（０．３ｇ／ｇ）と共に５０℃で１８時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをＭｅＴＨＦ（５体積）で洗浄した。有機層を３体積に濃縮し、ごく一部を除去し、冷却すると、種晶が生じた。種晶を反応器に投入し戻し、５０℃で１時間撹拌した後、３０℃にゆっくり冷却した。次に、ＭｅＴＨＦ／ヘプタン １：４（５体積）を反応器にゆっくり投入し、混合物を１時間撹拌した。次に、混合物を１０℃にゆっくり冷却し、１８時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをＭｅＴＨＦ／ヘプタン １：１（５体積）で洗浄した。次に、固体を真空オーブン中で乾燥させて、メチル４－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］－２－［２－フルオロ－４－（メチルスルファニル）アニリノ］－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得た。
ステップ２：メチル４－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］－２－［２－フルオロ－４－（メチルスルファニル）アニリノ］－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２０体積）およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量、１６．３ｍｍｏｌ）と合わせ、およそ７５℃に加熱した。得られた混合物を２０℃に冷却した。ボラン－ピリジン錯体（２．０当量、２５．０ｍｍｏｌ）、およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）中のＨＣｌ（３Ｍ、１．３当量、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で４５分間撹拌し、次に６０℃に加熱した。一晩撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチした。この間に、いくらかの発泡および発熱が観察された。ガス抜きが完了したように見えた後（約５分）、有機層を分離し、水（８体積）で洗浄し、減圧蒸留によりおよそ６体積に濃縮した。この時、リン酸（１４．６Ｍ、１５当量、１８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（７体積）で希釈した。水酸化カリウムの溶液（１１．５Ｍ、２０当量）をゆっくり添加した。およそ１０分間撹拌した後、層を分離させた。有機相を水（１０体積）で洗浄した後、減圧蒸留によりおよそ５体積に濃縮して、２－メチルテトラヒドロフラン中の８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの溶液を得た。シクロペンチルメチルエーテル（２体積）をおよそ４０℃に加温した後、８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンの溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した。この間に固体が沈殿した。溶媒を減圧蒸留によりＣＰＭＥ（およそ８体積）に交換し、得られた懸濁液を１５℃で２時間撹拌した。得られた固体を収集し、真空下、４５℃で乾燥させて、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を得た。結晶形態を、ＰＸＲＤ分析によって実施例７７に記載されている機器による方法を使用して確認した。
（実施例７２）
結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２の調製
実施例７１、ステップ１に記載されている通り調製したメチル４－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］－２－［２－フルオロ－４－（メチルスルファニル）アニリノ］－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２０体積）と合わせ、およそ７５℃に加熱した。Ｏ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量、６．５０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を２０℃に冷却した。ボラン－ピリジン錯体（２．０当量、１０．０ｍｍｏｌ）、およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）中のＨＣｌ（３Ｍ、１．３当量、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、１２ｍＬ）でクエンチした。この間に、いくらかの発泡および発熱が観察された。反応が完了したように見えた後（約５分）、有機層を分離し、水（８体積）で洗浄し、減圧蒸留によりおよそ６体積に濃縮した。この時、リン酸（１４．６Ｍ、１５当量、７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（７体積）で希釈した。水酸化カリウムの溶液（１１．５Ｍ、２０当量）をゆっくり添加した。およそ１０分間撹拌した後、層を分離させた。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧蒸留によりおよそ５体積に濃縮した。次に、混合物を５０℃まで加熱し、シクロペンチルメチルエーテル（２体積）を添加した。この時、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２（実施例７１に記載されている通り調製した）の種を添加し、得られた懸濁液を３０℃に冷却した。溶媒を減圧蒸留によりシクロペンチルメチルエーテル（およそ９体積）に交換し、得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体を収集し、シクロペンチルメチルエーテル（４体積）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を得た。図２は、この方法に従って調製された結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２の粉末Ｘ線回折パターンを示しており、ＰＸＲＤ分析は、実施例７７に記載されている機器による方法を使用して実施した。
（実施例７３）
結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の種晶の調製
反応器に、実施例７１、ステップ１に記載されている通り調製したメチル４－［（Ｚ）－２－エトキシエテニル］－２－［２－フルオロ－４－（メチルスルファニル）アニリノ］－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（５．０ｋｇ、制限試薬－その後のすべてのチャージャーはこの量に基づく）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０体積）、およびＯ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８９ｋｇ）を投入した。その後の混合物を７０℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を２０℃に冷却し、ボラン－ピリジン（８Ｍ、３．３Ｌ）およびＣＰＭＥ中のＨＣｌ（３Ｍ、５．９５Ｌ）を添加した。混合物を２０℃で撹拌した。還元が完了した後、環化が完了するまで混合物を６５℃に加熱した。反応物を２５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（６体積）でクエンチし、水（８体積）で洗浄した。有機層をおよそ７体積に濃縮した。リン酸（１３．１Ｌ）を投入し、脱保護が完了するまで得られた混合物を６０℃に加熱した。反応物を、水（７体積）に溶解させた４５ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（２２．８Ｌ）でクエンチし、次に水（１０体積）で洗浄した。次に、有機物を無塵（spec free）フィルターにより濾過した。４５℃の反応温度で、有機層をおよそ５体積に濃縮し、含水量をＫＦで測定し、５％水に調整した。反応混合物のおよそ５％を除去し、２０℃に冷却してスラリーを得、それを反応器に投入し戻して、バルクをシードした。４５℃で３時間撹拌した後、溶媒を、５％～１０％の間の残留２－ＭｅＴＨＦおよび少なくとも０．５％のＫＦでＣＰＭＥ（８体積）に交換した。次に、反応物を３時間にわたって１５℃に冷却し、８時間造粒した。固体を収集し、次にＣＰＭＥ（４体積）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、残留溶媒を除去した。乾燥プロセスにより、固体形態を結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２に脱水した。次に、得られた結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を、オーブン（真空なし）中、水のトレイを用いて２５～４０℃で再水和した。最終的な固体が再水和されて、ＫＦおよびＰＸＲＤ分析に基づいて結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３が得られ、ＰＸＲＤ分析は、実施例７７に記載されている機器による方法を使用して実施した。
（実施例７４）
シードされる結晶化による結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の調製
反応器に、２－ＭｅＴＨＦ（６体積、１９Ｌ）および水（０．２７体積、０．８７Ｌ）を投入した。実施例６、方法ＡまたはＢに従って調製した非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．２２ｋｇ）を添加し、混合物を６５℃に加熱した。この間に固体を溶解させ、溶液を得た。混合物を４５℃に冷却し、実施例７３で調製された結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の種を添加した。混合物をおよそ２時間撹拌した後、３時間にわたってヘプタン（４体積）をゆっくり投入した。混合物を４時間にわたって１５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。次に、固体を収集し、５０：５０ ヘプタン／２－ＭｅＴＨＦ（４体積、１３Ｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、残留溶媒を除去した。乾燥プロセスにより、固体形態を結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２に脱水した。次に、得られた結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を、オーブン（真空なし）中、水のトレイを用いて２５～４０℃で再水和した。オーブン中に８～２４時間静置した後、固体が再水和されて、ＫＦおよびＰＸＲＤ分析に基づいて結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３が得られた。
（実施例７５）
結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の代替調製
実施例６、方法ＡまたはＢに従って調製した非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４０４．８８ｍｇ）を、磁気撹拌器を用いて２－プロパノール（１．５０ｍＬ、３．７体積）と合わせた。混合物を６０℃に加熱した。この間に、混合物は均質な暗赤色になり、すべての固体が溶解した。水（２．５ｍＬ、６．２体積）を添加し、混合物を室温に冷却し、２時間撹拌した。この間に、固体が沈殿し、混合物は粘度が非常に高くなった。この時、より大きい撹拌棒を加えた。ＰＸＲＤを用いて分析するために一定分量を取り、混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、固体を収集し、９：１ ２－プロパノール：水（２×１．００ｍＬ）で洗浄した。５０℃で予熱したオーブン中、水の皿を用いて３時間乾燥させ、続いて蓋なしにベンチに一晩静置した。３７１ｍｇ、９１％回収。単離した材料は、ＰＸＲＤ分析により結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３であると決定された。図３は、この方法に従って調製された結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の粉末Ｘ線回折パターンを示しており、ＰＸＲＤ分析は、実施例７７に記載されている機器による方法を使用して実施した。
（実施例７６）
結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の吸湿分析
水分収着および脱着研究を、自動蒸気収着分析器（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＳＡ）で実施した。微量てんびんを、１００ｍｇ標準重量を使用して較正した。相対湿度センサーを、飽和塩溶液を使用して５．０、１１．３、３２．８、５２．８、７５．３、および８４．３％ＲＨ（２５℃）において較正した。およそ１０～２０ｍｇの結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を石英試料ホルダーに入れ、≦３％の相対湿度（ＲＨ）において２５℃で乾燥させた。次に、ＲＨを５％の増分で０％から４０％ＲＨに徐々に増大させ、続いて５％ＲＨの減分で最終ＲＨ０％に低減した。１２０分の最大平衡化時間を、すべてのステップに使用した。ＲＨ％ステップのそれぞれにおける重量増加は、０％ＲＨにおける初期乾燥ステップ後の重量に基づく。試料の重量変化は、平衡状態を評定するためには使用されず、その代わりにすべてのステップが１２０分になるようにプログラムされた。データ収集が完了した後、データ分析を、商業的に入手可能なＴＡ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアおよびマイクロソフトのエクセルを使用して実施した。
図５は、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の収着等温線を示す。図５に示されている通り、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３は、ＰＸＲＤ分析によって確認された通り、１５％ＲＨおよび２５℃で結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２に脱水する。結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２は、ＰＸＲＤ分析によって確認された通り、２５％ＲＨにおいて２５℃で結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３に再水和する。この分析の基づくと、結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２は、１０％を下回るＲＨにおいて２５℃で安定であり、結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３は、３０％を上回るＲＨにおいて２５℃で安定である。
（実施例７７）
ＰＸＲＤによる固体形態分析の一般手順
機器による方法
無水結晶性８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１、無水結晶性８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２、および非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４の粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６Ｇ回折計を使用して実施した。試料を、ケイ素低バックグラウンド試料ホルダー（２ｍｍ×０．５ｍｍウェル）を使用して調製した。回折された放射線をＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。データを、Ｍｉｎｉｆｌｅｘ角度計で、０．０２°のステップおよびステップ速度２．００°／分を使用し、３．０から４５．０°２シータまでのＣｕ波長で収集した。入射スリットボックスを１．２５°に設定し、長さ制限スリットを１０ｍｍに設定した。試料を、収集中に１０ＲＰＭで回転させた。データを、ＲｉｇａｋｕソフトウェアＳｍａｒｔＬａｂ Ｓｔｕｄｉｏ ＩＩを使用してテキストファイルにエクスポートし、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアで分析した。実施例７６によって示される通り、無水形態２は、２５％ＲＨにおいて２５℃で一水和物形態３に再水和する。したがって、ＰＸＲＤによる無水形態２の分析を、およそ２５℃および１０％を下回る相対湿度で実施した。
結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３の粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して実施した。発散スリットを１０ｍｍ連続照明に設定した。回折された放射線をＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器によって検出し、検出器ＰＳＤ開口部を４．１１度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、Ｔｈｅｔａ－Ｔｈｅｔａ角度計で、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で収集した。ステップサイズ０．０２度およびステップ時間０．３秒を使用した。散乱線除去スクリーンは、１．５ｍｍの固定距離に設定した。データ収集中、試料を回転させた。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることによって調製し、収集中に回転させた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析を、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアのピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値１を有する選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大値に調整した。≧３％の相対強度を有するピークを一般に選択した。典型的に、分解されなかったまたはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰに記述されているＰＸＲＤからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、＋／－０．２°２シータまでである（ＵＳＰ－９４１）。実施例７６に示されている通り、一水和物形態３は、１５％ＲＨおよび２５℃で無水形態２に脱水する。したがって、ＰＸＲＤを用いる一水和物形態３のＰＸＲＤ分析を、およそ２５℃および３０％を上回る相対湿度で実施した。
ＰＸＲＤピーク検出パラメータ
ＥＶＡソフトウェアのピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値１を有する選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大値に調整した。≧３％の相対強度を有するピークを一般に選択した。典型的に、分解されなかったまたはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰに記述されているＰＸＲＤからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、＋／－０．２°２シータまでである（ＵＳＰ－９４１）。
本発明の範囲または精神から逸脱することなく様々な修正および変更が本発明において行われ得ることが、当業者には明らかになろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書で開示される本発明の実施から、当業者に明らかになろう。本明細書および例は、単に例示的なものとみなされ、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。
特許、特許出願、論文、教科書など、およびそれらに引用されている参考文献を含む、本明細書で引用されているすべての参考文献は、それがまだ組み込まれていない範囲で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている文献および類似の資料の１つまたは複数が、限定されるものではないが定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術などを含めて、本願とは異なっているかまたは矛盾する場合には、本願が優先される。
２０２１年３月３１日出願の米国仮特許出願第６３／１６８，４５６号および２０２２年２月１１日出願の米国仮特許出願第６３／３０９，３４６号の内容は、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (50)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2024047569000135
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである］を含む医薬組成物。
  2. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｒ２が、Ｈである、請求項１もしくは２に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ２が、ＣＨ３－である、請求項１もしくは２に記載の医薬組成物。
  5. Ｒ３が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ４が、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルチオから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 式ＩＩの化合物
    Figure 2024047569000136
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３－であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－であり、
    ＲａおよびＲｂは、独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキルチオ、フルオロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される］を含む医薬組成物。
  9. Ｒａが、ハロゲンである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. Ｒｂが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、またはフルオロＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項８もしくは９に記載の医薬組成物。
  11. ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（シクロプロピルメトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－エトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ２－シクロプロピル－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－クロロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－クロロ－４－エチルフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－イソプロポキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ２－エトキシ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－メトキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    （Ｓ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    （Ｒ）－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    （Ｓ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    （Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    （Ｒ）－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシプロポキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ５－クロロ－８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－ヨード－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ５－ブロモ－８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ４－ブロモ－８－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ヨード－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－プロピルフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－エチル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－７－メチル－４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
    から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
  12. 構造
    Figure 2024047569000137
     を有する８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンである化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
  13. 構造
    Figure 2024047569000138
     を有する８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンである化合物を含む医薬組成物。
  14. ８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオンを含む結晶を含む医薬組成物。
  15. 結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１を含む医薬組成物。
  16. ５．０、８．７、９．３、１０．８、１４．５、１５．３、１８．８および２０．５度２シータ（±０．２度２シータ）におけるＰＸＲＤピークを有していることを特徴とする、請求項１５に記載の結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態１を含む医薬組成物。
  17. 結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を含む医薬組成物。
  18. ７．１、９．４、１２．４、１２．８、１４．３、１５．６、１６．４、１７．４、１８．５、１８．９、１９．５、１９．９、２１．１、２１．４、２３．２、２３．７、２４．８、２５．６、２７．６、３０．３、３３．２、３３．５、および３７．５度２シータ（±０．２度２シータ）における特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターンを有している、請求項１７に記載の結晶性無水８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態２を含む医薬組成物。
  19. 結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を含む医薬組成物。
  20. １３．７、１８．０および１８．３度２シータ（±０．２度２シータ）におけるＰＸＲＤピークを有していることを特徴とする、請求項１９に記載の結晶性一水和物８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態３を含む医薬組成物。
  21. 非晶質８－（（２－フルオロ－４－（メチルチオ）フェニル）アミノ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン、形態４を含む医薬組成物。
  22. ＭＥＫ関連腫瘍を処置するのに用いるための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 腫瘍が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００ＲおよびＶ６００Ｓから選択されるＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有している、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 腫瘍が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有している、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
  25. 腫瘍が、ＣＮＳ腫瘍である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. ＣＮＳ腫瘍が、頭蓋内腫瘍である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 頭蓋内腫瘍が、脳腫瘍である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 脳腫瘍が、転移性脳腫瘍である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 転移性脳腫瘍が、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. ＣＮＳ腫瘍が、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  31. ＬＭＤが、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、および転移性非小細胞肺がんから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 頭蓋内腫瘍が、原発性腫瘍である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  33. 原発性脳腫瘍が、悪性腫瘍である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 原発性脳腫瘍が、グレード２の神経膠腫、グレード３の神経膠腫またはグレード４の神経膠腫である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 原発性脳腫瘍が、良性腫瘍である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 腫瘍が、ＢＲＡＦ融合を有している、請求項２２に記載の医薬組成物。
  37. 腫瘍が、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ、ＭＫＲＮ１－ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４－ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６－ＢＲＡＦ、ＡＧＫ－ＢＲＡＦ、ＥＰＳ１５－ＢＲＡＦ、ＮＵＰ２１４－ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０－ＢＲＡＦ、ＢＴＦ３Ｌ４－ＢＲＡＦ、ＧＨＲ－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＺＮＦ７６７－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ９１－ＢＲＡＦ、ＤＹＮＣ１１２－ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１－ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２Ｉ－ＢＲＡＦ、ＭＺＴ１－ＢＲＡＦ、ＲＡＤ１８－ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１－ＢＲＡＦ、ＳＬＣ１２Ａ７－ＢＲＡＦ、ＭＹＲＩＰ－ＢＲＡＦ、ＳＮＤ１－ＢＲＡＦ、ＮＵＢ１－ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７－ＢＲＡＦ、ＴＡＮＫ－ＢＲＡＦ、ＲＢＭＳ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＲＮ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＫ３５－ＢＲＡＦ、ＥＴＦＡ－ＢＲＡＦ、ＳＶＯＰＬ－ＢＲＡＦ、およびＪＨＤＭ１Ｄ－ＢＲＡＦから選択されるＢＲＡＦ融合を有している、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 腫瘍が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、神経膠腫、頭部および頸部の癌腫、肺癌、黒色腫、膵癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌、原発不明癌、胸膜中皮腫、直腸腺癌、子宮内膜癌、または卵巣漿液性癌である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 腫瘍が、ＢＲＡＦ野生型腫瘍である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  40. １種または複数のさらなる抗がん治療と組み合わせて用いるための、請求項２２から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. さらなる抗がん治療が、１種または複数の抗がん剤から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 抗がん剤が、ＢＲＡＦ阻害剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. ＢＲＡＦ阻害剤が、エンコラフェニブまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. ＢＲＡＦ阻害剤が、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝プロパン‐１‐スルホンアミド；
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド；および
    Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝‐３‐フルオロプロパン‐１‐スルホンアミド；
    または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  45. ＢＲＡＦ阻害剤が、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. ＢＲＡＦ阻害剤が、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、および
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド、
    または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  47. ＢＲＡＦ阻害剤が、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 抗がん剤が、ＳＨＰ２阻害剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  49. ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 対象が、ヒトである、請求項２２から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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