CN104203947A - 杂环基化合物 - Google Patents

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拉伊库马尔·昂加尔戈
奇滕德拉·萨姆巴哈吉·贾达夫
文卡塔·P·帕勒
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Abstract

本发明涉及作为MEK抑制剂的杂芳基化合物。本发明包括式I的杂芳基化合物、它们的互变异构体和可药用盐、与适合的药物的组合及其药物组合物。本发明还包括所述化合物的制备方法和它们在治疗中的目标用途。

Description

杂环基化合物
技术领域
本发明涉及抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，以及治疗各种癌症的方法。
与相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月14日提交的印度临时专利申请号0288/KOL/2012的利益，所述临时申请的公开内容以其全文通过引用并入本文。
发明背景
癌细胞具有某些允许它们具有生长优势的特征。这些特征包括细胞生理学方面的6种主要变化，例如生长信号自足、对生长抑制信号不敏感、凋亡的规避、无限的增殖潜力、持久的血管生成、组织侵入和转移(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70)。这些变化由基因组不稳定性和产生有益于肿瘤生长的微环境的炎症触发。除了上述特点之外，在大多数癌症中还已观察到细胞能量代谢的重编程和免疫破坏的规避。
癌细胞的提高的存活性被异常激活的信号传导途径的存在进一步增强。已知绝大多数癌症在生长因子信号级联中具有引起这些途径组成性激活的突变。这样的组成性激活已在一些生长因子受体中观察到，包括但不限于表皮生长因子受体-EGFR、成纤维细胞生长因子受体-FGFR、肝细胞生长因子受体-HGF等。此外，已在某些受体以及非受体酪氨酸激酶中报道了激活突变，所述酪氨酸激酶包括但不限于MET受体酪氨酸激酶、EGFR-酪氨酸激酶、Bcr-Ab1酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶等。Ser-Thr激酶例如Ras和脂类激酶例如PI3-激酶的激活也引起肿瘤发生。生长因子/细胞因子/激素相关信号传导的长期激活，引起下游紧邻的组分例如Src、Ras、PI3-激酶等的激活。这些激酶进一步激活效应物例如MEK、ERK、AKT，最终引起转录因子的激活，赋予细胞以高增殖潜力、提高的存活性、代谢途径的颠覆和凋亡的抑制(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70；Hanahan和Weinberg，Cell2011,Vol.144,646-674)。
MEK激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶激酶(MAPKK))是Ras-RAF-MEK-ERK细胞存活途径的重要组分。Ras途径被生长因子、细胞因子和激素与它们的同源受体的结合所激活。然而，在癌细胞中，这一途径被组成性激活，并引起癌细胞存活性、细胞增殖、血管发生和转移的增加。显示出Ras或MEK激酶的组成性激活的肿瘤包括但不限于结肠、胰腺、乳腺、脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤(Sebolt-Leopold和Herrera，Nat.Rev.Cancer2004,4937-947；Fukazawa等，Mol.CancerTher.2002,Vol.1,303-309)。Ras的激活(由上游信号传导造成或作为Ras癌基因中的激活性点突变的结果)引起Raf激酶的磷酸化和激活，其进而磷酸化并激活MEK激酶。MEK1/2激酶磷酸化并激活ERK1/2激酶(也称为MAP激酶)，其进一步磷酸化并调节参与细胞存活和凋亡的多种蛋白质例如Mcl-1、Bim和Bad的功能。因此，这种磷酸化介导的级联的激活引起致瘤表型的引发和维持所必需的增强的细胞增殖、细胞存活、降低的细胞死亡(Curr.Opin.Invest.Drugs,2008,9,614)。
Ras-Raf-MEK-ERK级联在癌细胞的存活和增殖中发挥枢纽作用。因此，这一途径在任何这些水平处的抑制将引起癌细胞生长、增殖和存活的抑制。事实上，已报道在动物模型以及癌症患者中，Ras或Raf的抑制引起肿瘤生长的抑制。然而，这些抑制剂的成功仅限于某些类型的癌症(例如，抑制Raf激酶的索拉非尼已被批准用于肾细胞癌)。因此，抑制MEK是在癌细胞中控制这一途径的新方法。此外，设计变构抑制剂的可能性也允许提高选择性，其对于降低与激酶抑制剂相关的毒性效应来说关键的。
在大量炎性病症中MEK-ERK途径被激活(Kyriakis和Avruch，1996,Vol.271,No.40,pp.24313-24316；Hammaker等，J.Immunol.2004,172,1612-1618)，所述病症包括类风湿性关节炎、炎性肠病和COPD。MEk调节炎性细胞因子TNF、IL-6和IL-1的生物合成。已显示，MEK抑制剂干扰这些细胞因子的生产/分泌。Array BioPharma已开发了全新的MEK抑制剂(ARRY438162)并在类风湿性关节炎(RA)患者中启动了临床试验。
国际专利申请WO/2003/053960、WO/2005/023251、WO/2005/121142、WO/2005/051906、WO/2010/121646描述了MEK抑制剂。
发明简述
本发明提供了通式(I)的抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其药物组合物，以及它们在治疗各种癌症中的用途。
其中R1-R5在下文中详细描述。
本发明的化合物是MEK的强效抑制剂，并显示出肿瘤减退效果和有希望的较小副作用。
发明详述
本发明涉及通式I的杂芳基化合物、它们的可药用盐、它们与适合药物的组合及其药物组合物。本发明还包括制备所述化合物的方法以及它们在治疗方法中的用途。所述化合物具有下面的式(I)：
其中
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
R2选自-R6-E、-SO2R7和-C(O)R8；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R5是取代或未取代的芳基，其中取代基选自Ra和Rb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素和卤代烷基；
R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-、-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-、-S(O)2NH-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]NR9-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]O-和-NHS(O)2-；
Rc和Rd各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
E是用烷基、卤素、-C(＝O)ORe和-ORe取代或未取代的四元杂环；
Re选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R7选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
R8选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
n是选自0、1和2的整数；
p是选自0和1的整数；
当烷基和烯基被取代时，所述烷基和烯基被1至4个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代。当取代基在“杂环”的环碳上时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10。当杂环基在“杂环”的环氮上被取代时，所述取代基选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
在某些实施方式中，R1选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在其他实施方式中，R1选自氢、甲基和环丙基。
在某些实施方式中，R3是取代或未取代的烷基。
在其他实施方式中，R3是甲基。
在某些实施方式中，R4是取代或未取代的烷基。
在其他实施方式中，R4是甲基。
在某些实施方式中，R5是取代或未取代的苯基，其中取代基独立地选自Ra和Rb。
在某些实施方式中，Ra和Rb具体地选自氢、卤素和卤代烷基。
在其他实施方式中，Ra和Rb独立地是氟或碘。
在某些实施方式中，R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-和-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-。
在其他实施方式中，R6选自直接连键、-NH-、-O-、-CH2O-和-NHC(＝O)-。
在某些实施方式中，E选自取代或未取代的3-氧杂环丁烷、1-氮杂环丁烷、l-氮杂环丁烷-2-酮和3-氮杂环丁烷，其中取代基独立地选自甲基、氟、-C(＝O)ORe和-ORe。
在某些实施方式中，Re选自氢和取代或未取代的烷基。
在其他实施方式中，Re选自氢、叔丁基和-CH2C(＝O)NH2。
在某些实施方式中，R7是取代或未取代的环烷基。
在其他实施方式中，R7是环丙基。
在某些实施方式中，R8是取代或未取代的环烷基。
在其他实施方式中，R8是环丙基。
在某些实施方式中，R9是氢。
在一种实施方式中，本发明是式Ia的化合物：
其中，
R1、R3、R4、R6、E、Ra和Rb如式(I)中所定义。
在另一种实施方式中，本发明是式(Ib)的化合物：
其中：
R1、R3、R4、R7、Ra和Rb如式(I)中所定义。
在另一种实施方式中，本发明是式(Ic)的化合物：
其中：
R1、R3、R4、R8、Ra和Rb如式(I)中所定义。
在本文中的任何结构式中使用的通用术语可以如下所定义；然而，所陈述的意义不应被解释为限制术语本身的范围。
当在本文中使用时，术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烃。优选地，烷基链可以含有1至10个碳原子。更优选地，烷基链可以含有最多6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
当在本文中使用时，术语“烯基”是指含有2至20个碳原子并含有至少一个双键的如上定义的“烷基”。烯基的代表性实例包括但不限于戊-2-烯基、己-3-烯基、烯丙基、乙烯基等。
如上文中所定义的“烷基”、“烯基”可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；其中，R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R10a选自烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；R10b选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
术语“卤代烷基”是指当情况许可时被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。术语“卤代”在本文中可以与术语“卤素”互换使用，并意味着F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4,4,4-三氟丁基、4,4-二氟环己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基等。术语“全卤代烷基”如上文中所定义，其中所述烷基的所有氢原子被卤素取代，实例是三氟甲基、五氟乙基等。
当在本文中使用时，术语“环烷基”是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳香族环系统，优选为含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统的实例是桥接的单环环系统，其中单环环的两个不相邻的碳原子通过亚烷基桥相连。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[410]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚。三环环系统的实例是双环环系统，其中双环环的两个不相邻碳原子通过键或亚烷基桥相连。三环环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。术语环烷基还包括螺环系统，其中一个环在单一碳原子上成环，这样的环系统的实例是螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1’-环戊烷]、六氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-并环戊二烯]。
当在本文中使用时，术语“环烯基”是指含有至少一个双键的如上所定义的环烷基。
上文中所定义的“环烷基”和“环烯基”可以被一个或多个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；其中，R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
术语“芳基”是指单价的单环、二环或三环芳香族烃环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基等。芳基还包括部分饱和的二环和三环芳香族烃类例如四氢萘。所述芳基还包括与杂芳基或杂环基环稠合的芳基环，例如2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基、2,3-二氢-苯并[l,4]二噁英-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧基-4-基、苯并[1,3]二氧基-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧基吲哚啉-5-基。
如上文中所定义的芳基可以被一个或多个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基。
术语“杂芳基”是指5-14元单环、二环或三环环系统，其具有1-4个选自O、N或S的环杂原子，并且其余环原子是碳(除非另有指明，否则具有适合的氢原子)，其中环系统中的至少一个环是芳香族的。杂芳基可以被一个或多个取代基取代或未取代。在一种实施方式中，杂芳基的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、1-氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]异噁唑基等。
如上文中所定义的杂芳基可以被一个或多个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基。
当在本文中使用时，术语“杂环”或“杂环的”是指其中一个或多个碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-代替的“环烷基”，其中Rm和Rn独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。杂环可以通过杂环内包含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子组成部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二硫己环基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。二环杂环的代表性实例包括但不限于1,3-苯并二氧基、1,3-苯并二硫基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥接的杂环系统例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷等。
杂环基可以在环碳上被一个或多个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；在“杂环”的环氮上的取代基选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
术语“氧基”是指附连于母体基团的二价氧(＝O)。例如，附连于碳的氧基形成羰基，在环己烷上取代的氧基形成环己酮等。
术语“成环”是指所考虑的环系统在环系统的碳原子处、或者当在稠合或螺环系统的情况下跨过环系统的键与另一个环成环。
术语“桥接”是指所考虑的环系统含有联结两个不相邻环原子的具有1至4个亚甲基单元的亚烷基桥。
应该理解，式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)在结构上涵盖可以从本文描述的类属的化学结构设想到的所有互变异构体和可药用盐。
上文中所描述的化合物的消旋体、互变异构体及其可药用盐，其中通式I、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物选自：
1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物1)
3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(化合物2)
3-环丙基-1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物3)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(2-氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物4)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物5)
3-((3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物6)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物7)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物9)
N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10)
1-(3-(环丙烷羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物11)
1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物12)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-((氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物13)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物14)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物15)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物16)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物17)
N-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物18)
2-((1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺(化合物19)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物20)
N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物21)
本公开提供了一种抑制MEK酶的方法，所述方法包括将所述MEK酶与足以抑制所述酶的包含I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐的组合物相接触，其中所述酶在细胞内抑制MEK激酶。
本发明还提供了一种在患有MEK介导的障碍的个体中治疗所述障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐的组合物。所述治疗方法还可以与其他疗法例如放疗、化疗或它们的组合相组合。
上面陈述的MEK介导的障碍包括炎性疾病、感染、自体免疫障碍、卒中、局部缺血、心脏障碍、神经障碍、纤维化障碍、增殖性障碍、过度增殖性障碍、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性肿瘤、代谢疾病和恶性疾病。
本发明还提供了一种用于在个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐的组合物。所述增殖性疾病包括癌症、银屑病、再狭窄、自体免疫疾病或动脉粥样硬化。
本发明还提供了一种用于在个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐的组合物。所述炎性疾病包括类风湿性关节炎或多发性硬化症。
本发明还提供了一种用于降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的量的组合物相接触，所述组合物包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
本发明还提供了一种在需要的个体中抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体给药有效抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或阻止肿瘤增殖的量的组合物，所述组合物包含式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
MEK-ERK途径在大量炎性病症中被激活(Kyriakis和Avruch1996,Vol.271,No.40,pp.24313-24316；Hammaker等，J Immunol2004；172；1612-1618)，包括类风湿性关节炎、炎性肠病和COPD。MEK调节炎性细胞因子TNF、IL-6和IL-1的生物合成。已显示，MEK抑制剂干扰这些细胞因子的生产/分泌。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于由MEK激酶和/或其底物激酶包括但不限于ERK的过度激活、异常激活、组成性激活、获得功能的突变所驱动的障碍的治疗。这样的障碍涵盖过度增殖性障碍，其包括但不限于银屑病、瘢痕瘤、皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体肿瘤例如呼吸道(包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌)、脑(包括但不限于神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层和松果体肿瘤)、乳腺(包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、原位导管和小叶癌)、生殖器官(包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌和子宫肉瘤)、消化道(包括但不限于食管、结肠、结肠直肠、胃、胆囊、胰腺、直肠、肛门、小肠和唾液腺癌)、尿道(包括但不限于膀胱、输尿管、肾、肾脏、尿道和肾乳头状癌)、眼(包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、肝(包括但不限于肝细胞癌和胆管癌)、皮肤(包括但不限于黑素瘤、鳞状细胞癌、卡波斯肉瘤、Merkel细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌)、头颈部(包括但不限于喉、鼻咽、下咽、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌)、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的转移肿瘤。过度增殖性障碍还包括白血病(包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病)、肉瘤(包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤)和淋巴瘤(包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经系统的淋巴瘤)。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于治疗某些涉及有丝分裂原细胞外激酶活性的异常调控的障碍，包括但不限于肝肿大、心力衰竭、心脏肥大、糖尿病、卒中、阿兹海默氏病、囊性纤维化、脓毒性休克或哮喘。
本发明描述了MEK激酶的抑制剂，其用于治疗与畸变、异常和/或过度的血管发生相关的疾病和障碍。这样的与血管发生相关的障碍包括但不限于肿瘤生长和转移、局部缺血性视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、新生血管性青光眼、银屑病、炎症、类风湿性关节炎、血管移植物再狭窄、再狭窄和支架内再狭窄。
本发明中提到的化合物可用作单一(唯一)治疗剂，或者与其他活性药剂包括化疗药剂和抗炎药剂组合。这样的组合包括但不限于将MEK激酶抑制剂与抗有丝分裂剂、抗血管发生剂、烷基化剂、抗过度增殖剂、抗代谢物、DNA插层剂、细胞周期抑制剂、激酶抑制剂、生长因子抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素抗体相组合。
术语“室温”是指约20℃至约40℃之间范围内的任何温度，除非另外在说明书中具体提到。
本发明的中间体和化合物可以以本身已知的方式以纯形式获得，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂，并将获得的残留物从适合的溶剂例如丙烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合重结晶，或者使它经历纯化方法之一，例如在适合的支持材料例如氧化铝或硅胶上，使用洗脱剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮及它们的组合进行柱层析(例如快速层析)。制备型LC-MS方法也用于本文中描述的分子的纯化。
式I的化合物的盐可以如下获得：将化合物溶解在适合的溶剂中，例如在氯代烃例如一氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需酸或碱，按照Berge S.M.等，“制药用盐”(Pharmaceutical Salts)，Journal of Pharmaceutical sciences第66卷，第1-19页(1977)中的综述文章和《制药用盐的性质、选择和使用手册》(handbook of pharmaceutical salts properties,selection,and use)(P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth,Wiley-VCH(2002))中所描述进行处理。适合的盐的名单也可以在《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany,Easton,PA,1990,p.1445)和Journal of PharmaceuticalScience,66,2-19(1977)中找到。例如，盐可以是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙)或铵盐。
本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为可药用酸加成、碱中和或加成盐给药，所述盐通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和延胡索酸的反应，或通过与无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾的反应来形成。向盐的转变通过将碱化合物用至少化学计算量的适合的酸进行处理来实现。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并将酸添加在类似溶剂中。将混合物维持在适合的温度下(例如0℃至50℃之间)。得到的盐自发地沉淀，或者可以使用极性较低的溶剂从溶液中带出。
本发明的式I的化合物可以以互变异构体形式、例如酮-烯醇互变异构体存在。这样的互变异构体形式被设想为本发明的目的，并且这样的互变异构体可以处于平衡之中或一种形式占优。
前体药物可以在化合物的分离和纯化期间原位制备，或者通过将纯化的化合物分开地与适合的衍生试剂进行反应来制备。例如，羟基可以通过在催化剂存在下用羧酸处理转变成酯类。可切开的醇类前体药物组成部分的实例包括取代或未取代的、支链或直链的低级烷基酯组成部分，例如乙基酯、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯例如二甲基氨基乙基酯、酰基氨基低级烷基酯、酰基氧基低级烷基酯(例如特戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯例如苯基酯、用例如甲基、卤素或甲氧基取代基取代或未取代的芳基低级烷基酯例如苯甲基酯、芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺.
术语“前体药物”是指化合物的衍生物，所述衍生物在给药于温血动物例如人类时，被转变成所述化合物(药物)。本发明的化合物的酶和/或化学水解切割，以使被证明的药物形式(母体羧酸药物)被释放的方式发生，并且分裂出的一个或多个组成部分保持无毒性或者被代谢以便产生无毒性的代谢产物。例如，可以将羧酸基团用例如甲基或乙基酯化以得到酯。当将酯给药于受试者时，所述酯被酶或非酶、还原、氧化或水解方式切开，以放出阴离子基团。可以将阴离子基团用组成部分酯化(例如酰基氧基甲基酯)，其被切开以放出中间体化合物，所述中间体化合物随后分解以得到活性化合物。
本发明中提到的抑制剂可以与一种或多种抗炎剂相组合，所述抗炎剂对包括但不限于肝肿大、心力衰竭、心脏肥大、糖尿病、卒中、阿兹海默氏病、囊性纤维化、脓毒性休克或哮喘、糖尿病性视网膜病、局部缺血视网膜静脉阻塞、黄斑变性、新生血管性青光眼、银屑病、炎症、类风湿性关节炎、再狭窄、支架内再狭窄和血管移植物再狭窄的病症显示出治疗益处。
术语“异常的激酶活性”是指编码激酶的基因或它编码的多肽的任何不正常的表达或活性。这样的异常的激酶活性的实例包括但不限于基因或多肽的过表达、基因扩增、产生组成性激活或过度激活的激酶活性的突变、基因突变、缺失、替换、添加等。
因此，本发明还提供了药物组合物，其含有如上所定义的通式(I)的化合物、其互变异构体形式、其可药用盐与常见可药用载体、稀释剂、赋形剂等的组合。
可药用载体(或赋形剂)优选为对本发明的化合物来说在化学上惰性，并且在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体(或赋形剂)。这样的可药用载体或赋形剂包括盐水(例如0.9％的盐水)、CremophorEL(其是蓖麻油和环氧乙烷的衍生物，可以从Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO获得)(例如5％Cremophor EL/5％乙醇/90％盐水、10％Cremophor EL/90％盐水或50％Cremophor EL/50％乙醇)、丙二醇(例如40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如40％PEG400/60％盐水)和醇(例如40％乙醇/60％水)。优选的可药用载体是聚乙二醇例如PEG400，尤其是包含40％PEG400和60％水或盐水的组合物。载体的选择部分由所选的具体化合物，以及由用于给药组合物的具体方法决定。因此，本发明的药物组合物存在广泛的各种适合配方。
下面用于口服、喷雾、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、直肠和阴道给药的配方仅仅是示例性的并且不以任何方式进行限制。
药物组合物可以肠胃外例如静脉内、动脉内、皮下、真皮内、鞘内或肌肉内给药。因此，本发明提供了用于肠胃外给药的组合物，其包含本发明的化合物溶解或悬浮在适合于肠胃外给药的可接受载体中的溶液，包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液。
总的来说，对用于肠胃外组合物的有效药物载体的要求，对本领域普通技术人员来说是公知的。参见《制药学和药物学实践》(Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker和Chalmers主编，第238-250页(1982))和《ASHP可注射药物手册》(ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel，第4版，第622-630页(1986))。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配方与目标受体的血液等渗的溶质的溶液，以及水性和非水性无菌悬液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以在药物载体中，在生理上可接受的稀释剂中给药，所述稀释剂例如无菌液体或液体的混合物，包括水、盐水、葡萄糖水和相关的糖溶液、醇类例如乙醇、异丙醇(例如在表面施用中)或十六醇、二元醇类例如丙二醇或聚乙二醇、二甲基亚砜、甘油缩酮类例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚类例如聚乙二醇400、油类、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，并添加或不添加可药用表面活性剂例如皂或去污剂，悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他制药佐剂。
可用于肠胃外配方的油类包括石油、动物、植物和合成油类。可用于这样的配方的油类的具体实例包括花生、大豆、芝麻、棉籽、玉米、橄榄、凡士林和矿物油。适合用于肠胃外配方的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。
适合用于肠胃外配方的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且适合的去污剂包括(a)阳离子型去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶嗡，(b)阴离子型去污剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两亲型去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
肠胃外配方通常在溶液中含有以重量计约0.5％或更少至约25％或更多的本发明的化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射位点处的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种亲水-亲脂平衡(HLB)为约12至约17的非离子型表面活性剂。这样的配方中表面活性剂的量通常在以重量计约5％至约15％的范围内。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基料的高分子量加成物，所述基料由氧化丙烯与丙二醇的缩合形成。肠胃外配方可以存在于单位药剂或多剂药剂密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用前添加无菌液体赋形剂例如注射用水。现配现用的注射溶液和悬液可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
表面配方、包括可用于透皮药物释放的表面配方，对于本领域普通技术人员来说是公知的，并在本发明的情形中适合于向皮肤施用。
适合于口服给药的配方可以包括：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂例如水、盐水或橙汁中的有效量的本发明化合物；(b)胶囊、袋剂、片剂、含片和锭剂，其各自含有预定量的作为固体或颗粒的本发明化合物；(c)粉剂；(d)在适合液体中的悬液；以及(e)适合的乳液。液体配方可以包含稀释剂例如水和醇类例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，并添加或不添加可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是常规的硬壳或软壳明胶类型的，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸、微晶体纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理上相容的赋形剂中的一种或多种。含片形式可以将化合物成分包含在调味剂、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄耆树胶中，以及软锭剂，其将本发明的化合物包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶、乳液、凝胶等中，其除了本发明的化合物之外还含有例如本领域中已知的赋形剂。
单独或与其他适合组分组合的本发明的化合物，可以制造成通过吸入给药的喷雾配方。本发明的化合物或差向异构体优选地以细分形式与表面活性剂和推进剂一起提供。本发明的化合物的典型百分率可以为以重量计约0.01％至约20％，优选为以重量计约1％至约10％。当然，表面活性剂必须是无毒性的，并且优选可溶于推进剂中。这样的表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂族多元醇或其环酐的酯或偏酯。可以使用混合的酯，例如混合或天然的甘油酯。表面活性剂可以占组合物重量的约0.1％至约20％，优选为约0.25％至约5％。组合物的剩余量一般为推进剂。如果需要，也可以包含载体例如卵磷脂，用于鼻内递送。这些喷雾配方可以置于可接受的加压推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。它们也可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。这样的喷剂配方可用于喷射粘膜。
此外，本发明的化合物可以通过与各种基料例如乳化基料或水溶性基料混合，制造成栓剂。适合于阴道给药的配方可以作为子宫帽、卫生棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂配方存在，其除了化合物成分之外还含有本领域中已知适合的载体。
药物配方中化合物的浓度可以变化，例如以重量计从低于约1％至约10％，至高达20％至50％或更高，并且可以根据所选的具体给药方式，主要通过流体体积和粘度来选择。
例如，用于静脉内输注的典型药物组合物可以被制造成含有250ml无菌Ringer溶液和100mg的至少一种本发明的化合物。制备可肠胃外给药的本发明的化合物的实际方法，对于本领域技术人员来说是已知或显而易见的，并且更详细地描述在例如《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Science)(第17版，Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985)中。
本领域普通技术人员将会认识到，除了上述药物组合物之外，本发明的化合物还可以配制成包合物例如环糊精包合物或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体还可用于提高本发明的化合物的半衰期。可以获得许多用于制备脂质体的方法，正如在例如Szoka等，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的。
本发明的化合物可以以足以治疗疾病、病症或障碍的剂量给药。这样的剂量在本领域中是已知的(参见例如《医师桌面参考》(Physicians' Desk Reference)(2004)))。化合物可以使用例如在Wasserman等，Cancer,36,pp.1258-1268(1975)和《医师桌面参考》(Physicians' Desk Reference)第58版，Thomson PDR(2004)中描述的技术来给药。
适合的剂量和剂量方案可以用本领域普通技术人员已知的常规的范围寻找技术来确定。一般来说，治疗从低于本发明的化合物的最适剂量的较小剂量开始。随后，以小的增量提高剂量，直至达到所述情况下的最优效果。本发明的方法可以包括每kg个体体重给药约0.1μg至约50mg的至少一种本发明的化合物。对于70kg的患者来说，取决于患者的生理反应，更通常使用的剂量为约10μg至约200mg的本发明的化合物。
例如且不打算限制本发明，对于治疗或预防如上所述的疾病或病症的方法来说，本文描述的药物活性药剂的剂量可以为每天约0.001至约1mg/kg受试者体重，例如每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。本文描述的用于所描述的方法的药物活性药剂的剂量可以为每天约1至约1000mg/kg待治疗受试者的体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
当在本文中使用时，术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及源于它们的词，不一定暗示100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。相反，存在着本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。就此而言，本公开的方法可以在哺乳动物中提供所述障碍的任何量的任何水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，障碍、包括其症状或病症，可以减轻例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由本发明方法提供的治疗、预防、改善或抑制，可以包括障碍例如癌症的一种或多种病症或症状的治疗、预防、改善或抑制。此外，出于本发明的目的，“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”可以涵盖延迟障碍或其症状或病症的发作。
根据本发明，术语受试者包括“动物”，其进而包括哺乳动物，例如但不限于啮齿目例如小鼠和兔形目例如兔。在一种情况下，哺乳动物来自于食肉目，包括猫科(猫类)和犬科(狗类)。在另一种情况下，哺乳动物来自于偶蹄目包括牛科(奶牛)和猪科(猪类)，或奇蹄目包括马科(马类)。在另一种情况下，哺乳动物是灵长目、Ceboids或Simoids(猴类)或类人目(人类和猿类)动物。在又一种情况下，哺乳动物是人类。
通用制备方法
其中所有符号如较早所定义的通式(I)的化合物，可以通过在下面的方案或后文中举例的实施例中给出的方法来制备。
然而，本公开不应被解释为将本发明的范围限制于上文中公开的式(I)的化合物。
方案1(R1是H)
其中R1是H的式(I)的化合物可以如方案1中所示来制备，其详细情况在下文中给出。
步骤-1
其中R1是N-保护基团的式(II)的化合物，可以通过将II的化合物(Z是任何适合的离去基团例如Cl、Br、I、-O(SO)2(4-MePh)、-O(SO)2CH3、-O(SO)2CF3等)与R2NH2在适合的碱例如2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、n-BuLi、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等存在下，在溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(III)的化合物。
步骤-2
其中R1是N-保护基团的式(III)的化合物，可以通过将式(III)的化合物与适合的碱例如NaOMe、K2CO3等在溶剂如甲醇、乙醇、THF、DMF等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(IV)的化合物。
步骤-3
其中R1是N-保护基团的式(IV)的化合物，可以通过将式(IV)的化合物与适合的N-去保护试剂例如AlCl3、Pd-C/H2等在溶剂例如苯甲醚、甲苯、二甲苯、THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(I)的化合物。
方案-2：
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(I)的化合物，可以如方案2中所示来制备，其详细情况在下文中给出。
步骤-1
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(II)的化合物，可以通过将II的化合物(Z是任何适合的离去基团例如Cl、Br、I、-O(SO)2(4-MePh)、-O(SO)2CH3、-O(SO)2CF3等)与R2NH2在适合的碱例如2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、n-BuLi、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等存在下，在溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(III)的化合物。
步骤-2
其中R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的式(III)的化合物，可以通过将式(III)的化合物与适合的碱例如NaOMe、K2CO3等在溶剂如甲醇、乙醇、THF、DMF等中，在约-78℃至约150℃范围内的温度下进行反应，转变成式(I)的化合物。
本发明的中间体和化合物，以本身已知的方式，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂并将获得的残留物从适合的溶剂例如丙烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合重结晶，或者对其进行纯化方法之一，例如在适合的支持材料例如氧化铝或硅胶上，使用洗脱剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮及它们的组合进行柱层析(例如快速层析)，以纯的形式获得。制备型LC-MS方法也被用于本文描述的分子的纯化。
式I的化合物的盐可以如下获得：将所述化合物溶解在适合的溶剂例如氯代烃例如一氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需的酸或碱，按照Berge S.M.等，“制药用盐”(Pharmaceutical Salts)，Journal of Pharmaceutical sciences第66卷，第1-19页(1977)中的综述文章和《制药用盐的性质、选择和使用手册》(handbook of pharmaceutical salts properties,selection,and use)(P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth,Wiley-VCH(2002))中所描述进行处理。
实施例
下面的实施例被提供以进一步说明本发明，因此不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。所有1HNMR谱在标明的溶剂中测定，化学位移以从内标四甲基甲硅烷(TMS)向低场位移的δ单位来报告，质子间耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。
除非另有指明，否则精制包括将反应混合物在括号内标明的有机与水性相之间分配，分离层，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发溶剂。除非另有指明，否则纯化包括通过硅胶层析技术的纯化，一般使用具有适合极性的流动相。在文本中使用下列缩写：DMSO-d6：六氘二甲基亚砜；DMSO：二甲基亚砜；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMA：二甲基乙酰胺；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；DAST：二乙基氨基硫三氟化物；DCM：二氯甲烷；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；J：以Hz为单位的耦合常数；RT或rt：室温(22-26℃)；Aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量；hr.或h：小时
中间体：
中间体-i：3-(环丙基磺酰基)苯胺的合成
步骤1：(3-氯丙基)(3-硝基苯基)硫烷的合成
向3-硝基苯硫酚(2.3g，14.82mmol)和NaOH(1.186g，29.6mmol)在乙醇(40.0ml)中的悬液加入l-溴-3-氯丙烷(1.75ml，17.79mmol)。将得到的混合物在惰性气氛下在RT搅拌18h。在真空下蒸发溶剂，并将残留物在DCM(200ml)与水(100ml)之间分配。分离有机层并将其用盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空下蒸发。将残留的油状物在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用己烷中的15％EtOAc作为洗脱剂，得到(3-氯丙基)(3-硝基苯基)硫烷(2.92g，12.60mmol，85％得率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.16(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.49-7.43(m,1H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.2(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.12(m,2H)。GCMS：231.04[M+]
步骤2：l-((3-氯丙基)磺酰基)-3-硝基苯的合成
向(3-氯丙基)(3-硝基苯基)硫烷(3g，12.95mmol)在CHCl3(50ml)中的溶液加入m-CPBA(7.45g，32.4mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌18hr并过滤以除去大多数苯甲酸。将滤液用CHCl3(100ml)稀释，并用10％aq.NaOH(100ml)洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥并在真空下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化，用30％EtOAc：己烷洗脱，得到1-((3-氯丙基)磺酰基)-3-硝基苯(2.75g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(brs,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.32-2.25(m,2H)。GCMS：262.96[M+]
步骤3：l-(环丙基磺酰基)-3-硝基苯的合成
在RT下向1-((3-氯丙基)磺酰基)-3-硝基苯(2g，7.58mmol)在t-BuOH(10ml)中的溶液加入叔丁醇钾(2.13g，18.96mmol)。将得到的溶液在RT搅拌5h。在真空下蒸发溶剂。将残留物在EtOAc(150ml)与水(150ml)之间分配。取出有机相并在硫酸钠上干燥。在真空下蒸发溶剂，以获得l-(环丙基磺酰基)-3-硝基苯(1.206g，5.31mmol，70％得率)，其不需进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(brs,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),2.55-2.52(m,1H),1.45-1.38(m,2H),1.15-1.13(m,2H)。GCMS：227.01[M+]
步骤4：3-(环丙基磺酰基)苯胺的合成
向1-(环丙基磺酰基)-3-硝基苯(2g，8.80mmol)和Pd/C(10％，250mg)在MeOH(25ml)中的悬液逐滴加入三乙基甲硅烷(14ml，88mmol)。将得到的悬液在RT下搅拌20min.并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下蒸发并在己烷中研磨以获得晶体，通过过滤收集所述晶体，得到3-(环丙基磺酰基)苯胺(1.44gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.02(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.66(s,2H),2.74-2.70(m,1H),1.05-0.95(m,4H)。GCMS：197.03[M+]
中间体-ii：N-(3-氨基苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
步骤-1：3-甲基-N-(3-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向3-硝基苯胺(0.297g，2.153mmol)在吡啶(1ml)中的搅拌的溶液加入3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(0.250g，2.153mmol)和EDC.HC1(0.619g，3.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2hr.，然后在真空下浓缩，将残留物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3x7ml)萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(t,1H,J＝2Hz),8.06(bs,1H),8.02-7.99(m,2H),7.54(t,1H,J＝4Hz),4.95(d,2H,J＝6.4Hz),4.65(d,2H,J＝6.4Hz),1.68(s,3H)。GCMS：236(M+)
步骤-2：N-(3-氨基苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向3-甲基-N-(3-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺(0.5g，2.117mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的搅拌的溶液加入10％Pd/C(0.225g)，并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌10hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩，得到标题产物(0.400g)。
GCMS：206(M+)。
中间体-iii：3-(3-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
步骤-1：3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
在78℃下，向1-溴-3-碘苯(0.500g，1.767mmol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液加入正丁基锂(1.1ml，1.767mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1hr，然后加入氧杂环丁烷-3-酮(0.127g，1.767mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌1小时，并加入饱和氯化铵溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x5ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，给出标题产物(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,1H,J＝2Hz),7.51-7.48(m,1H),7.32(t,1H,J＝7.6Hz),5.60-5.57(m,1H),4.93-4.87(m,4H),2.52(s,1H)。
步骤-2：3-(3-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
向3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.2g，0.873mmol)在氨水(1ml)中的搅拌的混合物加入氧化铜(II)(0.069g，0.873mmol)，并将混合物在密封管中在90℃下加热24hr。将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(10ml)，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.21(t,1H,J＝7.6Hz),7.0-6.97(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.67-6.65(m,1H),4.90(s,4H),3.79(bs,2H),3.02(bs,1H)。GCMS：165(M+)。
中间体-iv：3-(氮杂环丁烷-1-基)苯胺的合成
步骤-1：1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷的合成
将l-氟-3-硝基苯(0.305g，2.161mmol)、氮杂环丁烷.HCl(0.2g，2.161mmol)和K2CO3(0.747g，5.40mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的混合物在86℃加热24hr。将反应混合物冷却至室温并加入水(25ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取(3X10ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到粗品化合物，然后将其通过柱层析进行纯化(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.55-7.52(m,1H),7.31(t,1H,J＝8Hz),7.20(t,1H,J＝2.4Hz),6.70-6.67(m,1H),3.97(t,4H,J＝7.6Hz),2.48-2.41(m,2H)。GCMS：178(M+)。
步骤-2：3-(氮杂环丁烷-1-基)苯胺的合成
向1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷(0.040g，0.224mmol)在乙酸乙酯(2ml)中的搅拌的溶液加入Pd/C(10％，0.01mg)，并将反应混合物在氢气气氛下在55℃下加热12hr。将反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(10ml)稀释，并将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(30mg，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.02(t,1H,J＝8Hz),6.12-6.10(m,1H),5.93-5.90(m,1H),5.80-5.79(m,1H),3.85(t,4H,J＝7.2Hz),3.59(bs,2H),2.37-2.30(m,2H)。GCMS：148(M+)
中间体-v：3-((3-氨基苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤-1：3-((3-硝基苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向吡啶(6ml)中的3-硝基苯胺(0.137g，0.994mmol)加入1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.5g，2.485mmol)和EDC.HCl(0.715g，3.73mmol)。在室温下搅拌2hr后，将反应混合物在真空下浓缩。用水(10ml)稀释上述反应混合物，用3X7ml氯仿：IPA(3:1)萃取。将有机层用盐水和水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg，38％)。
ESI-MS m/z：322(M+1)。
步骤-2：3-((3-氨基苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-((3-硝基苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁醇(0.3g，0.934mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(0.3g，4.76mmol)和Pd/C(10％，0.05g)，并将混合物在室温搅拌10hr.，由于反应未完成，再次加入Pd/C(0.05g)和甲酸铵(0.3g，4.76mmol)并将搅拌继续进行另外6hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(200mg)。
ESI-MS m/z：292(M+1)
中间体-vi：1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
步骤-1：1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.0g，9.13mmol)转移到DMSO中，加入1-氟-3-硝基苯(1.0g，7.09mmol)，随后加入K2CO3(2.449g，17.72mmol)。将反应混合物加热至100℃16hr。在反应完成后，将反应混合物冷却并倾倒在水中，然后将其用乙酸乙酯萃取(3x8ml)。将有机层合并，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过柱层析进行纯化，得到标题化合物1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-醇(0.73g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,1H,J＝1.6and8Hz),7.33(t,1H,8Hz),7.24(t,1H,J＝2Hz),6.73-6.71(m,1H),4.86-4.84(m,1H),4.28-4.26(m,2H),3.80-3.77(m,2H),2.18(d,1H,J＝6.4Hz)。ESI-MS[m/z＝194[M+1]].
步骤-2：1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
将1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-醇(0.43g，2.214mmol)转移到乙酸乙酯(10ml)中，加入Pd/C(10％，0.04g)，并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌10hr。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，将残留物用乙酸乙酯洗涤(3X5ml)。将合并的滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(0.35g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(t,1H,J＝8Hz),6.15-6.12(m,1H),5.95-5.92(m,1H),5.81(t,1H,J＝2.4Hz),4.73-4.69(m,1H),4.16-4.12(m,2H),3.66-3.62(m,4H),1.73(brs,1H)。ESI-MS[m/z＝164[M+1]]。
中间体-vii：1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-2-酮的合成
在0℃下，向1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(600mg，3.12mmol)、甲酸铵(591mg，9.37mmol)和甲醇(40ml)的混合物加入Pd/C(10％，0.17g)，并将反应混合物在50℃搅拌3hr。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩。将残留物转移到乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩，得到黄色固体产物(230mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.11(t,1H,J＝8Hz),6.92-6.91(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.44-6.41(m,1H),3.75(bs,2H),3.60(t,2H,J＝4.4Hz),3.09(t,2H,J＝4.4Hz)。
中间体-viii：3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯胺的合成
步骤-1：3-(3-硝基苯氧基)氧杂环丁烷的合成
在氮气气氛下将氧杂环丁烷-3-醇(578mg，7.80mmol)转移到THF(8ml)中，冷却至0℃，加入KOtBu(962mg，8.58mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌30min.，加入l-氟-3-硝基苯(0.41ml，3.90mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18hr。将反应混合物在真空下浓缩并加入水(50ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取(3X20ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，并将混合物在真空下浓缩，得到粗产品，将其通过柱层析进行纯化，得到黄色固体产物(350mg)。
GCMS：195(M+)
步骤-2：3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯胺的合成
在0℃下，向3-(3-硝基苯氧基)氧杂环丁烷(0.350g，1.793mmol)、甲酸铵(339mg，5.38mmol)和甲醇(40ml)的混合物加入Pd/C(10％，0.17g)，并将反应混合物在50℃搅拌3hr。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩。将残留物转移到乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩，得到黄色固体产物(260mg)。
中间体-ix：2-((1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤-1：1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.863g，17.01mmol)、1-氟-3-硝基苯(2.g，14.17mmol)转移到DMSO(20ml)中，向混合物加入K2CO3(4.90g，35.4mmol)，并将反应混合物在110℃下加热24hr。将反应混合物冷却至室温，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3X75ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩以得到粗产品，将其通过柱层析进行纯化，使用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物(1.1g)。
步骤-2：2-((1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺的合成
将1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-醇(1.2g，6.18mmol)、2-溴乙酰胺(1.023g，7.42mmol)转移到DMF(20ml)中，向混合物加入60％NaH(0.741g，18.5mmol)并将混合物在40℃加热16hr。将反应混合物冷却至室温，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3X75ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过柱层析进行纯化，使用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，以得到标题产物(0.8g)。
步骤-3：2-((1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺的合成
将2-((1-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺(0.8g，3.18mmol)转移到甲醇(20ml)中，并在0℃下加入Pd-C(10％，0.07g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.42gm)。
中间体-x：N1-(氧杂环丁烷-3-基)苯-1,3-二胺的合成
步骤-1：N-(3-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺的合成
向3-硝基苯胺(2g，14.48mmol)在甲醇(30ml)中的溶液加入氧杂环丁烷-3-酮(1.565g，21.72mmol)和氯化锌(7.89g，57.9mmol)，并将反应混合物用冰浴冷却。向反应混合物加入氰基硼氢化钠(2.73g，43.4mmol)，并将混合物在室温搅拌5hr。将反应混合物倾倒在冷的氯化铵饱和水溶液上，并用乙酸乙酯萃取(3X75ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将粗品残留物通过柱层析吸附纯化，使用己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物(1.2g)。
步骤-2：N1-(氧杂环丁烷-3-基)苯-1,3-二胺的合成
将N-(3-硝基苯基)氧杂环丁烷-3-胺(0.55g，2.83mmol)转移到甲醇(10ml)中，并在0℃下加入Pd-C(10％，0.1g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5hr。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.4gm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.98(t,1H,J＝8Hz),6.16-6.13(m,1H),5.98-5.95(m,1H),5.84(t,1H,J＝2.4Hz),4.99(t,2H,J＝6.4Hz),4.65-4.57(m,1H),5.27(t,2H,J＝6Hz),4.05(d,1H,J＝6.4Hz),3.50(bs,2H)。
中间体-xi：3-((氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯胺的合成
步骤-1：1-(氯甲基)-3-硝基苯的合成
将(3-硝基苯基)甲醇(1g，6.53mmol)溶解在DCM(8ml)中并冷却至0℃，然后加入亚硫酰氯(2.15ml，19.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4hr并在真空下浓缩，向残留物加入碳酸氢钠饱和溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取(3X75ml)，将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.9gm)。
步骤-2：3-((3-硝基苯甲基)氧基)氧杂环丁烷的合成
将氧杂环丁烷-3-醇(0.432g，5.83mmol)、K2CO3(1.611g，11.66mmol)和1-(氯甲基)-3-硝基苯(1g，5.83mmol)在DMF(10ml)中的混合物在80℃加热18hr。将反应混合物冷却至室温，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(3X75ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过柱层析进行纯化，得到标题产物(0.8g)。
步骤-3：3-((氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯胺的合成
将3-((3-硝基苯甲基)氧基)氧杂环丁烷(0.3g，1.434mmol)转移到甲醇(10ml)中，并在0℃下加入Pd-C(10％，0.07g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌5hr。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩，得到标题产物(0.2gm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(t,1H,J＝8Hz),6.70-6.52(m,3H),4.60(bs,2H),4.37-4.12(m,5H),3.73(brs,2H)。
中间体xii：(3-氨基苯基)(环丙基)甲酮
中间体xiv使用在参考文献“Journal of Medicinal Chemistry,1995,Vol.38,#18，第3624-3637页”中示出的程序来制备。
实施例
下面的实施例显示了在式(I)中具体呈现的几种代表性化合物的制备，然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实施例-1：1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物1)的合成
步骤-1：1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯(1b)的合成
在氮气气氛下，向1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(1a)(41g，72.8mmol)(按照参考文献WO2005121142制备)在乙腈(300ml)、三乙胺(30.4ml，218mmol)和三甲胺盐酸盐(3.48g，36.4mmol)中的溶液，在0℃下逐滴加入乙腈(300ml)中的对甲苯磺酰氯(27.8g，146mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1hr，在室温下搅拌24h。向反应混合物加入甲醇(220ml)，并将混合物在室温下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的晶体，在真空下干燥，得到标题化合物(40.5g，78％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.95(dd,J＝1.6和9.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(dd,J＝1.2和8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(d,J＝16Hz,1H),4.77(d,J＝16Hz,1H),3.71(s,3H),2.76(s,3H),2.42(s,3H),1.53(s,3H)。
MS：m/z：717.9
步骤-2：5-((3-(环丙基磺酰基)苯基)氨基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(1c)的合成
将1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯(1b)(1.0g，1.394mmol)、3-(环丙基磺酰基)苯胺(中间体-1)(1.237g，6.27mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.487ml，4.18mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5ml)中的混合物，在密封小管中在140℃加热18h。在冷却至rt后，将反应混合物倾倒在水(100ml)上，并将得到的固体过滤。将残留物在combiflash仪器上通过快速层析进行纯化，以获得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s,1H),7.97(dd,J＝9.2和1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8和1.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8Hz,1H),7.27-7.33(m,4H),6.83-6.87(m,2H),4.94-5.04(m,2H),3.69(s,3H),2.84-2.87(m,1H),2.78(s,3H),1.55(s,3H),1.02-1.04(m,2H),1.05-1.09(m,2H)
MS：m/z：743.1[M+1]
步骤-3：1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(1d)的合成
向5-((3-(环丙基磺酰基)苯基)氨基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(1c)(0.4g，0.539mmol)在THF(3.5ml)中的溶液加入甲醇钠(在MeOH中的25％溶液)(0.2ml)。将得到的溶液在氮气气氛下搅拌1h，并通过加入稀HCl淬灭。将溶液在真空中蒸发，并将残留物在水中研磨。过滤出固体产物，在真空下干燥并原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),7.88(brs,2H),7.71(brs,3H),7.15(brs,3H),6.81至6.83(d,J＝7.2Hz,3H),4.87(brs,2H),3.70(s,3H),3.32(brs,3H),2.88-2.89(m,1H),1.14(s,3H),1.10-1.11(m,2H),1.03-1.05(d,J＝7.4Hz,2H)
MS：m/z：743.1[M+1]。
步骤-4：1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(1)的合成
向1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(1d)(0.350g，0.471mmol)在苯甲醚(2ml)中的溶液加入氯化铝(0.628g，4.71mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下在RT搅拌18h。通过加入MeOH淬灭反应。将溶剂在真空中蒸发。使用稀HCl将残留物酸化。将得到的固体过滤，并在2-丙醇(20ml)中加热至回流1hr。将反应混合物冷却至RT并过滤。将残留物通过快速层析进行纯化，给出纯产物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.20(s,1H),7.93-7.83(m,2H),7.83-7.73(m,3H),7.56(dd,J＝1.2和8.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.91-2.87(m,1H),1.16(s,3H),1.15-1.11(m,2H),1.06-1.04(m,2H)。
实施例-2：3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(化合物2)的合成
步骤-1：3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(2b)的合成
将DMA(1.5ml)和2,6-二甲基吡啶(0.33ml，2.86mmol)中的3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯(2a)(0.5g，0.78mmol)、1-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-醇(vi)(0.13g，0.784mmol)添加到密封管中，并在氮气气氛下在130℃加热10hr。在反应完成后，将反应混合物倾倒在冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取(2x10ml)。将有机层合并，用饱和氯化铵、水洗涤，并在硫酸钠上干燥。然后将有机层在减压下浓缩以获得粗产品，将其通过柱层析进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2b)(0.09g，18％)[MS：m/z＝630(M+1)].
步骤-2：3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(2)的合成
在室温下将3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(2b)(0.03g，0.048mmol)转移到四氢呋喃(1ml)中，加入甲醇钠(30％，在MeOH中，23μL)，并将反应混合物在氮气气氛下在相同温度下搅拌2hr。反应的进展在HPLC上监测。在底物完全消耗后，将反应混合物浓缩并原样送去进行LCMS和制备HPLC，得到作为白色固体的标题化合物(2)(0.013g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.75(bs,1H),7.53-7.51(m,1H),7.20(t,1H),6.90(t,1H),6.64(d,1H,J＝8Hz),6.43(d,2H,J＝2Hz),5.63(d,lH,J＝6.4Hz),4.56(bs,1H),4.07-4.04(m,2H),3.50-3.47(m,2H),3.07(s,3H),1.29(s,3H),1.09(t,lH,J＝6.8Hz),1.0-0.9(m,2H),0.64-0.62(m,2H)。MS：m/z＝630(M+1)]。
在下面的表1中给出的化合物，通过与上面在实施例2中描述的相似的程序，使用上述中间体并对反应物、反应条件和试剂的量进行适当改变来制备。
表-1：
实施例3：5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物20)的合成
向5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物14)(0.02g，0.033mmol)在DCM(7ml)中的溶液，在-78℃下加入DAST(0.017ml,0.132mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1hr。将反应混合物浓缩，并将粗品化合物在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯(40％)作为洗脱剂。将获得的固体在二乙醚中研磨，得到标题化合物(0.012g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ11.21(s,1H),7.79(dd,1H,J＝2.0和8.4Hz),7.63-7.59(m,3H),7.55(d,1H,J＝10)7.49(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(t,1H,J＝8.8Hz),5.02-4.87(m,4H),3.21(s,3H),3.08(s,3H),1.19(s,3H)。ESI-MS：[m/z＝607(M+1)]。
实施例4：N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(21)的合成
在0℃下，向3-((3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物6)(0.075g，0.099mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液加入TFA(0.038ml，0.496mmol)。将反应混合物在室温搅拌15hr，用饱和NaHCO3水溶液处理，并将得到的混合物用DCM萃取(3x10ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。将有机层在真空下浓缩以获得粗产物，将其在二乙醚中研磨，得到标题化合物(0.03g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ11.07(s,1H),10.32(s,1H),8.67(bs,1H),7.81-7.80(dd,1H,J＝10.4和1.6Hz),7.65-7.63(m,1H),7.57-7.55(d,1H),7.44-7.39(m,1H),7.09-7.07(d,1H,J＝6.4Hz),6.94-6.90(t,1H,J＝8.8Hz),4.81-4.79(d,1H,J＝8.8Hz),4.10-4.09(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.07(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.33-2.27(m,2H),1.25(s,3H),0.66(bs,2H),0.96-0.94(m,2H)。ESI-MS：[m/z＝657(M+1)]
药理活性：
用于体外实验的方案：
实施例-A：抑制MEK激酶活性的化合物的鉴定
在25μL反应中，将MEK酶(终浓度2-4μg/ml)和ERK底物(终浓度50-100μg/m)与各种不同浓度的试验化合物(稀释，使得反应具有1％DMSO)在摇床培养箱上，在25-30℃温育20至120min。通过添加ATP来起始反应。通过加入等体积的KinaseGlo试剂(Promega)，按照制造商的说明书来终止反应。在光度计上读板。IC50的计算使用GraphPad Prism5进行。
在MEK抑制测定法中，本发明的化合物表现出1nM至600nM范围内的IC50值。
1、5、7、10、11、12、13、14、15、16、18和19号化合物表现出1至600nM范围内的IC50值。
实施例-B：ERK磷酸化的分析
这一测定法使用人类黑素瘤细胞、人类和小鼠结肠癌细胞来进行。将细胞用各种不同浓度的试验化合物处理1h。使用AlphascreenSureFire Phospho-ERK1/2试剂盒(Perkin Elmer)，按照制造商的说明书进行ERK磷酸化分析。ERK磷酸化的抑制％被确定为：
100-{(RFU试验-RFU裂解缓冲液对照)/(RFU介质处理的对照-RFU裂解缓冲液对照)}x100。
使用上述测定法程序来检测所制备的化合物，获得的结果给出在表2中。在这里列出了对于所陈述的实施例来说，在100nM、10nM、1nM的pERK浓度下的抑制百分率。在下面的组中给出了在所陈述的化合物的上述浓度下的抑制百分率。
组-A：在1nM下具有50-100％抑制的化合物。
组-B在10nM下具有50-100％抑制的化合物。
组-C：在100nM下具有50-100％抑制的化合物。
表-2：
组 化合物
A 1、8、11、12、14、15和17
B 2、4、5、10、13、18、19和20
C 3、7、9、16和21

Claims (38)

1.通式I的化合物、其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
R2选自-R6-E、-SO2R7和-C(O)R8；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R5是取代或未取代的芳基，其中取代基选自Ra和Rb；
Ra和Rb选自氢、卤素和卤代烷基；
R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-、-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-、-S(O)2NH-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]NR9-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]O-和-NHS(O)2-；
Rc和Rd各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
E是取代或未取代的四元杂环，其中取代基选自烷基、卤素、-C(＝O)ORe和-ORe；
Re选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R7选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
R8选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
n是选自0、1和2的整数；
p是选自0和1的整数；
当烷基和烯基被取代时，所述烷基和烯基被1至4个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当取代基在“杂环”的环氮上时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
2.通式Ia的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
Ra和Rb选自氢、卤素和卤代烷基；
R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-、-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-、-S(O)2NH-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]NR9-、-NHC(＝O)[CRc(Rd)]O-和-NHS(O)2-；
Rc和Rd各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
E是取代或未取代的四元杂环，其中取代基选自烷基、卤素、-C(＝O)ORe和-ORe；
Re选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
n是选自0、1和2的整数；
p是选自0和1的整数；
当烷基和烯基被取代时，所述烷基和烯基被1至4个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当取代基在“杂环”的环氮上时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
3.通式Ib的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
Ra和Rb选自氢、卤素和卤代烷基；
R7选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
当烷基和烯基被取代时，所述烷基和烯基被1至4个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当取代基在“杂环”的环氮上时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
4.通式Ic的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有它们的药物组合物，
其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
Ra和Rb选自氢、卤素和卤代烷基；
R8选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；
当烷基和烯基被取代时，所述烷基和烯基被1至4个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10和-N(H)C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-O-烷基、O-全卤代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基的取代基取代；
当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在“杂环”的环碳上被取代时，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氧基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、-N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝O)N(烷基)R10；当取代基在“杂环”的环氮上时，所述取代基独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO2R10a、-C(＝O)R10a、C(＝O)OR10a、-C(＝O)N(H)R10、-C(＝O)N(烷基)R10、-NH-SO2-烷基和-NH-SO2-环烷基；
R10选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
R10a选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R10b选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1选自氢、烷基和环烷基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自氢、甲基和环丙基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R3是甲基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4被选为甲基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Ra和Rb是卤素。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中Ra和Rb独立地是氟和碘。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-和-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R6选自直接连键、-NH-、-O-、-CH2O-和-NHC(＝O)-。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中E是取代或未取代的四元杂环。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中E选自被甲基、氟、-C(＝O)ORe和-ORe取代或未取代的3-氧杂环丁烷、1-氮杂环丁烷、l-氮杂环丁烷-2-酮和3-氮杂环丁烷，其中Re是氢、叔丁基和-CH2C(＝O)NH2。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中R7是环丙基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R8是环丙基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R1选自氢、烷基、环烷基；R3是烷基；R4是烷基；Ra和Rb是卤素；R6选自直接连键、-[C(Rc)Rd]nNR9-、-[C(Rc)Rd]nO-和-NHC(＝O)[C(Rc)Rd]p-；E是取代或未取代的四元杂环；R7是取代或未取代的环烷基；R8是取代或未取代的环烷基。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R1选自氢、甲基、环丙基；R3是甲基；R4是甲基；Ra和Rb是氟和碘；R6是直接连键、-NH-、-O-、-CH2O-和-NHC(＝O)-；E是被甲基、氟、叔丁氧基羰基、-OH和-OCH2(＝O)NH2取代或未取代的3-氧杂环丁烷、1-氮杂环丁烷、l-氮杂环丁烷-2-酮和3-氮杂环丁烷；R7是环丙基并且R8是环丙基。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其中所述化合物选自
1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物1)
3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮(化合物2)
3-环丙基-1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物3)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(2-氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物4)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物5)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物7)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8)
3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物9)
N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10)
1-(3-(环丙烷羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物11)
1-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物12)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-((氧杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物13)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物14)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物15)
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物16)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-1-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物17)
N-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物18)
2-((1-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酰胺(化合物19)
5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3,6,8-三甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物20)
N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物21)
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19任一项的化合物或可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
21.一种用于抑制MEK酶的方法，所述方法包括将所述MEK酶与足以抑制所述酶的量的包含权利要求1-19任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的可药用盐的组合物相接触，其中所述酶被抑制。
22.权利要求21的方法，其中所述MEK酶是MEK激酶。
23.权利要求21的方法，其中所述接触在细胞内发生。
24.一种在患有MEK介导的障碍的个体中治疗所述障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-19任一项中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的可药用盐的组合物。
25.权利要求24的方法，其还包括施用其他疗法。
26.权利要求25的方法，其中所述其他疗法是放疗、化疗或两者的组合。
27.权利要求24的方法，其还包括给药至少一种其他治疗剂。
28.权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍选自炎性疾病、感染、自体免疫障碍、卒中、局部缺血、心脏障碍、神经障碍、纤维化障碍、增殖性障碍、过度增殖性障碍、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性肿瘤、代谢疾病和恶性疾病。
29.权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是过度增殖性疾病。
30.权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是癌症、肿瘤、白血病、赘生物或恶性肿瘤。
31.权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是炎性疾病。
32.权利要求24的方法，其中所述个体是哺乳动物。
33.一种在需要的个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-19中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、它们的可药用盐的组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自体免疫疾病或动脉粥样硬化。
35.一种在需要的个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的包含权利要求1-19中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、或它们的可药用盐的组合物。
36.权利要求35的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化症。
37.一种降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的组合物相接触以降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞，其中所述组合物包含权利要求1-19中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
38.一种在个体中抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的组合物以抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖，其中所述组合物包含权利要求1-19中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
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