ES2871673T3 - Activador de los canales KCNQ2-5 - Google Patents

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Kentaro Yashiro
Daisuke Wakamatsu
Tetsuji Saito
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que X1 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R6; X2 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R7; R11 es (1) OR1 o (2) NH2; R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R2 y R3 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o (4) un grupo alcoxi C1- 4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R4 y R5 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) -NH-, (2) -O- o (3) un enlace; R8 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo alquenilo C2- 6, (4) un grupo alquinilo C2-6, (5) ungrupo alquileno C1-4-anillo A, (6) un grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) ungrupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) un anillo B-anillo C, (9) un anillo B-grupo alquileno C1-4-anillo C, (10) un anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) un anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) un anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo alquileno, el grupo alquenileno o el grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 3 a 12 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico C3-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, el anillo B y el anillo C, cada uno independientemente, pueden estar sustituidos con de uno a cinco R10, y cuando está presente una pluralidad de R10, la pluralidad de R10 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R10 es (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (6) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5, excluyendo la N-etil-N'-[2-bromo-4-(hexafluoro-2-hidroxi-2-propil)fenil]urea, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Activador de los canales KCNQ2-5
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000002_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se indican más adelante), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo (a continuación en el presente documento, también abreviado como el compuesto de la presente invención).
Antecedentes de la técnica
Se ha descubierto que el canal KCNQ tiene cinco subtipos que incluyen KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5. Entre ellos, los Kc Nq 2-5, a diferencia de KCNQ1, se expresan en el sistema sensorial nociceptivo, tal como en los ganglios de la raíz de la médula espinal dorsal y en la médula espinal. La activación de los canales KCNQ2-5 provoca la hiperpolarización de la célula nerviosas en una vía de señales nociceptivas.
Se ha informado que el activador de los canales KCNQ2-5 es útil para el tratamiento de muchos trastornos caracterizados por trastornos excitadores de las neuronas, incluyendo la epilepsia, el dolor, la migraña y los trastornos por ansiedad (véase la Referencia no de patente 1). Realmente, la retigabina, como activador de los canales KCNQ2-5, se comercializa como fármaco antiepiléptico.
Asimismo, en los últimos años, también se ha informado de que la retigabina es útil para el tratamiento de los trastornos de la vejiga urinaria (por ejemplo, vejiga urinaria hiperactiva) (véase la Referencia no de patente 2 y 3).
Se considera que, dado que la vejiga urinaria hiperactiva es provocada por una posible hiperactividad del músculo detrusor, se ha utilizado ampliamente un antagonista del receptor muscarínico que tiene el efecto de inhibir principalmente la contracción de la vejiga urinaria para el tratamiento de la vejiga urinaria hiperactiva. Sin embargo, el receptor muscarínico no está presente únicamente en la vejiga urinaria, sino también en las glándulas salivales, el tracto gastrointestinal, los músculos ciliares y similares, y el receptor muscarínico también tiene un papel funcional. Por lo tanto, se pueden producir al mismo tiempo reacciones adversas tales como sequedad de boca, estreñimiento y nefelopsia. Asimismo, existe la preocupación de que el efecto de inhibir la contracción de la vejiga urinaria mediante el antagonista del receptor muscarínico pueda provocar reacciones adversas tales como dificultad para orinar, aumento de la cantidad de orina residual y urodiálisis. Por lo tanto, no se puede proporcionar necesariamente un efecto terapéutico suficiente. Asimismo, como fármaco para solucionar los problemas del antagonista del receptor muscarínico, se comercializó un agonista selectivo del receptor adrenérgico p3 en 2011 en Japón. Se sugiere que el agonista selectivo del receptor adrenérgico p3 potencia la función de recogida de la orina al relajar la acción de la vejiga urinaria, mientras que tiene un menor efecto sobre la función de micción. Dado que el agonista selectivo del receptor adrenérgico p3 presenta la acción relajante de la vejiga urinaria no mediante la estimulación contráctil, se espera que tenga un efecto en una amplia selección de pacientes. Por otro lado, el aumento en el uso aumenta el riesgo de prolongación del intervalo Q-T y muestra un aumento en la frecuencia cardíaca por efecto del receptor cardíaco p, que es un factor de restricción del uso.
Como se ha mencionado anteriormente, en esta región, se ha solicitado un fármaco que tenga una acción relajante de la vejiga urinaria no mediante estimulación contráctil y menor reacción adversa. Se espera que el activador de los canales KCNQ2-5 sea un fármaco que responda a estas necesidades médicas insatisfechas.
Hasta la fecha, como activador de KCNQ que tiene una estructura principal de amida monocíclica, por ejemplo, se conoce un compuesto representado por la fórmula general (a):
Figure imgf000003_0001
(en donde Za es O S; qa es 0 o 1; Ra1 y Ra2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-6 y similares; Ra3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-8, cicloalquilo (cicloalquenilo) C3-8, cicloalquilo (cicloalquenilo) C3-8-alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-6, aril-alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-6, aril-cicloalquilo (cicloalquenilo) C3-8 y similares; Ra4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-6, cicloalquilo (cicloalquenilo) C3-8, cicloalquilo (cicloalquenilo) C3-8-alquilo (alquenilo/alquinilo) C1-6 y similares (las definiciones de los grupos se extrajeron parcialmente) (véase la Referencia de patente 1).
Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se incluye en la fórmula general (a) de la Referencia de patente 1. Asimismo, la Referencia de patente 1 no incluye la descripción ni la sugerencia de una técnica para lograr el compuesto de la presente invención a partir del compuesto descrito en la Referencia de patente 1.
Asimismo, la Referencia de patente 2 describe el siguiente compuesto:
Figure imgf000003_0002
(N-etil-N'-[2-bromo-4-(hexafluoro-2-hidroxi-2-propil)fenil]urea). Sin embargo, la Referencia de patente 2 se refiere a un compuesto que tiene una actividad hipotensora y no incluye la descripción ni la sugerencia de la actividad KCNQ. Lista de citas
Referencias de patente
Referencia de patente 1: Publicación internacional número WO2006/029623
Referencia de patente 2: Publicación de solicitud de patente japonesa sin examinar n.° S51-82239 [Referencias no de patente]
[Referencia no de patente 1] Current Topics en Medicinal Chemistry, Vol. 6, pág. 999-1023, 2006
[Referencia no de patente 2] The Journal o f Urology, Vol. 172, pág. 2054-2058, 2004
[Referencia no de patente 3] European Journal o f Pharmacology, Vol. 638, pág. 121-127, 2010
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una fuerte acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5.
[Solución al problema]
Con el fin de resolver los problemas anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención han estudiado detenidamente y, como resultado, han encontrado que el compuesto de la presente invención tiene una fuerte acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5. Asimismo, los presentes inventores han descubierto que el compuesto de la presente invención es excelente en solubilidad, estabilidad y/o seguridad. Así pues, los presentes inventores han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a
(1) un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000004_0001
(en donde X1 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R6; X2 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R7; R11 es (1) OR1 o (2) NH2; R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R2 y R3 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o (4) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R4 y R5 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) -NH-, (2) -O- o (3) un enlace; R8 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo alquenilo C2-6, (4) un grupo alquinilo C2-6, (5) -grupo alquileno C1-4-anillo A, (6) -grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) -grupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) -anillo B-anillo C, (9) -anillo B-grupo alquileno C1-4-anillo C, (10) -anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) - anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) -anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo alquileno, grupo alquenileno o grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 3 a 12 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y anillo C son cada uno independientemente (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico c 3-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, anillo B y anillo C, cada uno independientemente, puede estar sustituido con uno a cinco R10, y cuando está presente una pluralidad de R10, la pluralidad de R10 puede ser igual o diferente entre sí; R10 es (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (6) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5) (excluyendo N-etil-N'-[2-bromo-4-(hexafluoro-2-hidroxi-2-propil)fenil]urea), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(2) el compuesto descrito en el (1) anterior, en donde Y es -NH- o un enlace, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(3) el compuesto descrito en el (1) o (2) anterior, en donde X1 es C-R6 y X2 es C-R7, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(4) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (3) anteriores, que se representa mediante la fórmula general (II):
Figure imgf000004_0002
(en donde los símbolos representan el mismo significado que se describe en el (1) anterior), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(5) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (4) anteriores, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(6) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (5) anteriores, en donde uno de R2 y R3 es un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(7) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (6) anteriores, en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo; (8) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (7) anteriores, que se representa mediante la fórmula general (II-1):
Figure imgf000005_0001
(en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos representan el mismo significado que se describe en el (1) anterior), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(9) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (7) anteriores, que se representa mediante la fórmula general (II-2):
Figure imgf000005_0002
(en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos representan el mismo significado que se describe en el (1) anterior), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(10) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (9) anteriores, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno o un grupo metilo, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo; (11) el compuesto descrito en uno cualquiera de los (1) a (10) anteriores, en donde R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(12) el compuesto descrito en el (1) anterior, en donde el compuesto es:
(1) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (3) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (4) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(5) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(6) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (7) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (8) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(9) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(10) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (11 ) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea, (12) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (13) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea, (14) 1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (15) 1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea, (16) 1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea, (17) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea o (18) 1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea,
una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo;
(13) El compuesto de acuerdo con (1), que se selecciona de 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea, una sal del mismo, un solvato del mismo y un cocristal del mismo.
(14) El compuesto de (13), que es 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea.
(15) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de (1) a (14) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(16) Un compuesto de uno cualquiera de (1) a (14) para usar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
(17) El compuesto para usar de acuerdo con (16), en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es epilepsia, trastornos del dolor, trastornos diabéticos del nervio periférico, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste del estado de ánimo, trastornos esquizofrénicos, drogodependencia, trastornos de ajuste de la atención, trastornos del sueño, ictus cerebral, tinnitus, trastornos de la memoria, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del movimiento, disuria, dificultades auditivas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, hipertensión pulmonar, enfermedad neurodegenerativa del órgano visual o diabetes mellitus.
(18) El compuesto para usar de acuerdo con (17), en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es la disuria.
(19) El compuesto para usar de acuerdo con (18), en donde la disuria es vejiga urinaria hiperactiva. (
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de la presente invención es útil como agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con los canales KCNQ2-5.
Descripción de las realizaciones
A continuación en el presente documento, la presente invención se describe con detalle.
En la presente invención, el grupo alquilo C1-4 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo C1-4 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tere-butilo.
En la presente invención, el grupo alquilo C2-4 significa un grupo alquilo C2-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo C2-4 incluyen grupos etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tere-butilo.
En la presente invención, el grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo C1-6 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, 3-metil-pentilo y similares.
En la presente invención, el grupo acilo C2-5 significa un grupo acilo C2-5 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo acilo C2-5 incluyen acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo y similares.
En la presente invención, el grupo alquenilo C2-6 significa un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo C2-6 incluyen etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1 -buten-1 -ilo, 1 -buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo y similares.
En la presente invención, el grupo alquinilo C2-6 significa un grupo alquinilo C2-6 lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo C2-6 incluyen etinilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-1-ilo, 1 -butin-1 -ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1 -ilo y similares.
En la presente invención, el grupo alquileno C1-4 significa un grupo alquileno C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquileno C1-4 incluyen metileno, etileno, metil-metileno, etil-metileno, propileno, butileno, isopropileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno y similares.
En la presente invención, el grupo alquenileno C2-4 significa un grupo alquenileno C2-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquenileno C2-4 incluyen etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno y similares.
En la presente invención, el grupo alquinileno C2-4 significa un grupo alquinileno C2-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquinileno C2-4 incluyen etinileno, 1 -propinileno, 2-propinileno, 1 -butinileno, 2-butinileno, 3-butinileno y similares.
En la presente invención, el grupo alcoxi C1-4 significa un grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, terc-butoxi y similares.
En la presente invención, el grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alcoxi C1-6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi y similares.
En la presente invención, halógeno significa flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
En la presente invención, el cicloalcano C3-8 es un anillo de hidrocarburo C3-8 saturado y puede incluir un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos del cicloalcano C3-8 incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, cicloheptano, ciclooctano, perhidropentaleno, cubano y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del cicloalcano C3-8 monocíclico incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente invención, los ejemplos específicos del cicloalcano C3-6 monocíclico incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
En la presente invención, el heterocicloalcano de 3 a 8 miembros es un heterociclo saturado de 3 a 8 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y puede incluir un enlace espiro o reticulación. Los ejemplos específicos del heterocicloalcano de 3 a 8 miembros incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[2,2,2]octano, perhidroazepina, perhidrooxepina, perhidrotiepina, azabiciclo[3,2,1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, imidazolidina, pirazolidina, tetrahidro-oxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidro-isotiazol (isotiazolidina), dioxolano, ditiolano, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidroxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, diazabiciclo[2.2.2]octano, perhidrodiazepina, perhidro-oxazepina, perhidrotiazepina, triazolidina, tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidro-oxadiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidro-oxadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo incluyen oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, perhidrooxepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo incluyen aziridina, oxirano, azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina, tetrahidropirano, perhidroazepina, perhidrooxepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno como heteroátomo incluyen aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno, pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, azuleno, naftaleno, heptaleno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C5-12 monocíclico o bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno, pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, azuleno, naftaleno, heptaleno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C3-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C5-6 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "anillo carbocíclico C8-10 bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, azuleno, naftaleno y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 3 a 12 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen azirina, oxireno, tiireno, azeto, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, dihidrotiopirano, dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolizina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, ditianaftaleno, quinolizina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzooxepina, benzooxazepina, benzooxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, dihidrobenzoazepina, tetrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzooxazepina, tetrahidrobenzooxazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 5 a 12 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, dihidrotiopirano, dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolizina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, ditianaftaleno, quinolizina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano, quinolina, isoquinolina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzooxepina, benzooxazepina, benzooxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, dihidrobenzoazepina, tetrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzooxazepina, tetrahidrobenzooxazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen azirina, oxireno, tiireno, azeto, pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, pirano, tiopirano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrotiopirano, piridina, azepina, oxepina, tiepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, imidazolina, pirazolina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidrooxazina, dihidrotiazina, pirazina, pirimidina, piridazina, diazepina, oxazepina, tiazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, triazolina, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, oxadiazina, tiadiazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, oxadiazepina, tiadiazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, pirano, tiopirano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrotiopirano, piridina, azepina, oxepina, tiepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, imidazolina, pirazolina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidrooxazina, dihidrotiazina, pirazina, pirimidina, piridazina, diazepina, oxazepina, tiazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, triazolina, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, oxadiazina, tiadiazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, oxadiazepina, tiadiazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, imidazolina, pirazolina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, triazolina, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, pirano, tiopirano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrotiopirano, oxazina, tiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidrooxazina, dihidrotiazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre" incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho "heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno" incluye pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y similares.
En la presente invención, los ejemplos específicos del "heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado" incluyen indolizina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, quinolizina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, ditianaftaleno, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, benzodioxano, benzoditiano, pirazinomorfolina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina y similares.
En la presente invención, "heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en el que el heterociclo de 5 o 6 miembros se condensa en benceno, o que puede estar parcialmente saturado" incluye indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, dihidroindazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzooxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, benzodioxano, benzoditiano y similares.
En la presente invención, cuando no se especifica el número de sustituyentes, el número de sustituyentes, en caso de estar presentes, pretende ser uno o más.
En la presente invención, cada sustituyente se define de manera independiente para cada aparición en la definición de la fórmula general. Por ejemplo, cuando están presentes más de un sustituyente R10 en el "anillo A" o el "anillo B" y/o el "anillo C", respectivamente, cada sustituyente se selecciona independientemente para cada aparición, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes entre sí.
En la presente invención, los canales KCNQ2-5 significan un canal KCNQ en el que cuatro de cada uno de los subtipos KCNQ2 a KCNQ5 se agrupan para formar un homotetrámero o un heterotetrámero. Los ejemplos de los mismos incluyen homotetrámeros tales como canal KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5, o heterotetrámeros tales como canal KCNQ2/3, KCNQ3/4, KCNQ3/5 y similares. Los ejemplos preferibles incluyen el canal KCNQ2/3, KCNQ4 y/o KCNQ5.
En la presente invención, el activador de los canales KCNQ2-5 se refiere a un compuesto que tiene una acción de apertura con respecto a los canales KCNQ2-5 (preferentemente, el canal KCNQ2/3, KCNQ4 y/o KCNQ5). En la presente invención, la acción de activación de un canal KCNQ significa lo mismo que la acción de apertura de un canal KCNQ.
En la presente invención, X1 es preferentemente C-R6
En la presente invención, X2 es preferentemente C-R7.
En la presente invención, R11 es preferentemente OR1. Asimismo, OH y NH2 también son preferibles.
En la presente invención, Y es preferentemente -NH- o un enlace, y más preferentemente -NH-.
En la presente invención, R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2 que puede estar sustituido con halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, e incluso más preferentemente un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
En la presente invención, R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2 que puede estar sustituido con halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, e incluso más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo. En la presente invención, la combinación de R2 y R3 es preferentemente una combinación en la que al menos uno de R2 y R3 es un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, y más preferentemente una combinación en la que al menos uno de R2 y R3 es un grupo trifluorometilo, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En la presente invención, R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, más preferentemente un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-4, incluso más preferentemente halógeno o un grupo metilo, y de manera particularmente preferida halógeno.
En la presente invención, R5 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, más preferentemente un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-4, incluso más preferentemente halógeno o un grupo metilo, y de manera particularmente preferida halógeno.
En la presente invención, R6 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un halógeno, e incluso más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R7es preferentemente un átomo de hidrógeno o un halógeno, e incluso más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, es preferible que al menos uno de R6 y R7 es un átomo de hidrógeno, y más preferible que tanto R6 como R7 sean un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R8 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R9 es preferentemente (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C2-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (3) -anillo B-anillo C, (4) -anillo B-metileno-anillo C o (5) -anillo B-O-anillo C. En el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10 R9 es más preferentemente un anillo A sustituido con uno a cinco R10; además, preferentemente un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (preferentemente un sustituyente) cada uno seleccionado del grupo que consiste en (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno y (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno); y de manera particularmente preferida, un heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, que está sustituido con un solo sustituyente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente con halógeno o un grupo trifluorometilo).
En la presente invención, el anillo A es preferentemente (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (4) un anillo carbocíclico C8-10 bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (5) un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado, (6) un heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado (en el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10); más preferentemente (1) un cicloalcano C3-6 monocíclico, (2) un heterocicloalcano monocíclico de 5 a 6 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo (tetrahidrofurano y tetrahidropirano), (3) un anillo carbocíclico C5-6 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (4) un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado, (5) heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en el que el heterociclo de 5 o 6 miembros se condensa en benceno (en el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10); más preferentemente, un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (preferentemente un sustituyente) cada uno seleccionado del grupo que consiste en (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno y (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno); y de manera particularmente preferida, heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, que está sustituido con un solo sustituyente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente con halógeno o un grupo trifluorometilo).
En la presente invención, el anillo B es preferentemente (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado (en el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10); más preferentemente heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (preferentemente un sustituyente) seleccionados del grupo que consiste en (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno y un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno); incluso más preferentemente heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con un solo sustituyente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente con halógeno o un grupo trifluorometilo); y de manera particularmente preferida, heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, y que no incluye más de los sustituyentes descritos en la fórmula.
En la presente invención, el anillo C es preferentemente (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado (en el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10); más preferentemente (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno como heteroátomo, o (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado o que puede estar parcialmente saturado (en el presente documento, cada uno de los anillos puede estar sustituido independientemente con uno a cinco R10); incluso más preferentemente cicloalcano C3-8 monocíclico que puede estar sustituido con de uno a cinco R10, o benceno que puede estar sustituido con de uno a tres R10; y, de manera particularmente preferida, cicloalcano C3-8 monocíclico o benceno.
En la presente invención, R10 es preferentemente (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (5) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi; más preferentemente (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, o (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno; incluso más preferentemente (1) halógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno; y, de manera particularmente preferida, halógeno o un grupo trifluorometilo.
En la presente invención, se prefiere un compuesto de fórmula general (I) que incluya la combinación preferible mencionada anteriormente.
En la presente invención, un compuesto preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
Figure imgf000012_0001
(en donde los símbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, un compuesto preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (II):
Figure imgf000012_0002
(en donde los símbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
Asimismo, en la presente invención, un compuesto preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (III):
Figure imgf000012_0003
(en donde los símbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
Las definiciones de grupos preferibles (individuales o cualquier combinación de los mismos) mencionadas anteriormente también se aplican a la fórmula general (I-1), (II) o (III).
En la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula general (I-1), (II) o (III) que incluyen las combinaciones de los grupos preferibles enumerados anteriormente.
En la presente invención, un compuesto más preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (II-1):
Figure imgf000013_0001
(en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
Asimismo, en la presente invención, un compuesto más preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (11-2):
Figure imgf000013_0002
(en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
Las definiciones de grupos preferibles (individuales o cualquier combinación de los mismos) mencionadas anteriormente también se aplican a la fórmula general (II-1) o (II-2).
En la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula general (II-1) o (II-2) que incluyen las combinaciones de los grupos preferibles enumerados anteriormente.
En la presente invención, un compuesto incluso más preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (II-1-1):
Figure imgf000013_0003
(en donde R4 y R5 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 o (4) un grupo alcoxi C1-4 (preferentemente, R4y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-4), en donde ambos R4 y R5 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R8 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi (preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo); R9 es preferentemente (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C2-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (3) -anillo B-anillo C, (4) -anillo B-metileno-anillo C o (5) -anillo B-O-anillo C (R9 es preferentemente un anillo A); el anillo A es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (4) un anillo carbocíclico C8-10 bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (5) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado, o (6) heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo B es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo C es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; en el presente documento, el anillo A, anillo B o anillo C, cada uno independientemente, puede estar sustituido con uno a cinco R10, y cuando está presente una pluralidad de R10, la pluralidad de R10 puede ser igual o diferente entre sí; R10 es (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (5) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, un compuesto incluso más preferible incluye un compuesto representado por la fórmula general (II-2-1):
Figure imgf000014_0001
(en donde R4 y R5 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 o (4) un grupo alcoxi C1-4 (preferentemente, R4y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-4), en donde ambos R4 y R5 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R8 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi (preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo); R9 es preferentemente (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C2-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (3) -anillo B-anillo C, (4) -anillo B-metileno-anillo C o (5) -anillo B-O-anillo C (R9 es preferentemente un anillo A); el anillo A es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (4) un anillo carbocíclico C8-10 bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, (5) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado, o (6) heterociclo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo B es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo C es (1) cicloalcano C3-8 monocíclico, (2) un heterocicloalcano monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno como heteroátomo, (3) un anillo carbocíclico C5-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; en el presente documento, el anillo A, anillo B o anillo C, cada uno independientemente, puede estar sustituido con uno a cinco R10, y cuando está presente una pluralidad de R10, la pluralidad de R10 puede ser igual o diferente entre sí; R10 es (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (5) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, un compuesto particularmente preferible es un compuesto representado por la fórmula general (II-1-2):
Figure imgf000015_0001
(en donde R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno o un grupo metilo (preferentemente, R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno); R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno (preferentemente, un átomo de hidrógeno); R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo (preferentemente, un átomo de hidrógeno); R9 es un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (preferentemente un sustituyente) cada uno seleccionado del grupo que consiste en (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno y (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno) (R9es preferentemente un heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, que está sustituido con un solo sustituyente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente con halógeno o un grupo trifluorometilo)), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, un compuesto particularmente preferible es un compuesto representado por la fórmula general (II-2-2):
Figure imgf000015_0002
(en donde R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno o un grupo metilo (preferentemente, R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno); R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno (preferentemente, un átomo de hidrógeno); R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo (preferentemente, un átomo de hidrógeno); R9 es un heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes (preferentemente un sustituyente) cada uno seleccionado del grupo que consiste en (1) halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno y (3) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno) (R9es preferentemente un heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en donde el dicho heterociclo monocíclico insaturado que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros contiene al menos un átomo de nitrógeno, que está sustituido con un solo sustituyente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno (preferentemente con halógeno o un grupo trifluorometilo)), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
En la presente invención, un compuesto preferible es:
(1) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (3) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (4) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(5) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(6) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (7) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (8) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(9) 1-{2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(10) 1-{2,6-didoro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (11) 1-{2,6-didoro-4-[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea,
(12) 1-(2,6-didoro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-([5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea,
(13 ) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-([2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea,
(14) 1-{2,6-didoro-4-[(ls)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (15) 1-{2,6-didoro-4-[(ls)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea,
(16) 1-{2,6-didoro-4-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea,
(17 ) 1-{2,6-didoro-4-[(2s)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (18) 1-{2,6-didoro-4-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto en el que la acción de apertura con respecto al KCNQ2/3 es de 100 pM o menor, más preferentemente 10 pM o menor, incluso más preferentemente 1 pM o menor y, de manera particularmente preferida, 0,1 pM o menor en términos de valor de CE50 (o CErtgso (véase (1) Ejemplo biológico 1 descrito más adelante)). El compuesto de la presente invención es incluso más preferentemente un compuesto que tiene acción de apertura con respecto a todos los canales KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 (en cualquier canal, el valor de CE50 (o CErtg50) es preferentemente de 100 pM o menor, más preferentemente 10 pM o menor, e incluso más preferentemente 1 pM o menor). Un método para determinar el valor de CE50 (o CErtg50) es bien conocido por un experto en la materia (véase, por ejemplo, Neurnpharmacology, Vol. 40, 2001, pág. 888-898, European Journal of Pharmacology, Vol. 437, 2002, pág. 129-137). El valor de CE50 se determina preferentemente mediante un método de medición de la fluorescencia y más preferentemente mediante un método descrito en el apartado de (1) Ejemplo biológico 1 que se describe más adelante.
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente solubilidad. En la presente invención, la solubilidad se puede evaluar como la solubilidad en una segunda solución (pH = 6,8) de la prueba de elución de la Farmacopea japonesa mediante, por ejemplo, un método de precipitación con dimetilsulfóxido (DMSO) (véase el apartado de (3) Prueba de solubilidad que se describe más adelante). Se prefiere un compuesto que tenga una solubilidad de 20 pM o mayor, más preferentemente de 40 pM o mayor, incluso más preferentemente de 60 pM o mayor y, de manera particularmente preferida, se prefiere que sea de 80 pM o mayor.
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica se puede verificar mediante un método de medición general utilizando, por ejemplo, un microsoma hepático de especie humana u otra especie animal (preferentemente, humana). La estabilidad del compuesto en el microsoma hepático se puede evaluar mediante, por ejemplo, la reacción de un microsoma hepático humano disponible en el mercado y el compuesto de la presente invención entre sí durante un tiempo predeterminado (por ejemplo, de 5 a 30 minutos), y el cálculo de la relación residual mediante comparación entre la muestra reaccionada y la muestra sin reaccionar (véase, (4) Evaluación de la estabilidad en microsoma hepático humano, que se describe más adelante).
El compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una excelente seguridad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención incluye un compuesto que no actúa sobre el canal hERG (human Ether-a-go-go Related Gene, gen relacionado con el éter a-go-go humano) o un compuesto que tiene una acción de inhibición débil sobre el canal hERG. La acción de inhibición del canal hERG (prueba de hERG) se puede evaluar mediante métodos bien conocidos, por ejemplo, un método de rubidio para medir el flujo de iones de rubidio (Rb+) en la célula de expresión de hERG, y una prueba de pinzamiento zonal para medir la corriente de HERG mediante una técnica de pinzamiento zonal (véase, (5) Evaluación de la actividad con respecto a la corriente de IKr de hERG, que se describe más adelante).
En la presente invención, a menos que se indique específicamente, se incluyen todos los estereoisómeros. Por ejemplo, todos los isómeros geométricos de dobles enlaces, anillos y anillos condensados (isómeros E, Z, cis, trans), isómeros ópticos por la presencia de un átomo de carbono asimétrico (isómero R, isómero S, configuración a, configuración p, enantiómeros, diastereómeros), isómeros ópticos activos que tienen propiedad de rotación óptica (isómeros D, L, d, 1), isómeros polares según la separación cromatográfica (isómero de alta polaridad e isómero de baja polaridad), compuesto de equilibrio, rotámeros, mezclas de los mismos en cualquiera de los casos y mezclas racémicas se incluyen en la presente invención. Asimismo, la presente invención también abarca todos los isómeros por tautómeros.
En la presente invención, a menos que se indique específicamente, como es evidente para un experto en la materia, un símbolo:
representa una unión en el lado más alejado del papel (es decir, la configuración a),
y
representa una unión en la parte anterior del papel (es decir, la configuración p), y
representa una configuración a, configuración (3 o una mezcla arbitraria de las mismas.
Asimismo, el compuesto ópticamente activo de la presente invención no se limita un compuesto que tenga una pureza del 100 %, sino que puede incluir otro enantiómero o diastereoisómero que tenga una pureza inferior al 50 %. Los ejemplos específicos de la mezcla racémica incluyen el Ejemplo 5: 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea que es una mezcla del Ejemplo 22(1): 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1 -trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea y Ejemplo 25(4): 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil] metil}urea y similares.
En la presente invención, todas las menciones sobre el compuesto de la presente invención incluyen un compuesto representado por la fórmula general (I), una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo, y un solvato de la sal del compuesto representado por la fórmula general (I) o un cocristal del mismo.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante un método conocido. En cuanto a la sal, son preferibles sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, se prefiere una sal soluble en agua. Las sales apropiadas incluyen sales de adición de ácido (sales de ácidos inorgánicos (clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato y similares), sales de ácidos orgánicos (formiato, acetato, propionato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, malato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, aspartato, glutamato y similares).
El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo pueden estar presentes en forma no solvatada o en forma solvatada con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua y etanol. Los solvatos preferidos son los hidratos. El compuesto representado por la fórmula general (I) y una sal del mismo puede convertirse en un solvato mediante un método conocido.
El compuesto representado por la fórmula general (I) puede formar un cocristal con un formador de cocristales adecuado. Como el cocristal, se prefiere un cocristal farmacéuticamente aceptable que se forma con un formador de cocristales farmacéuticamente aceptable. El cocristal normalmente se define como un cristal que se forma a partir de dos o más moléculas diferentes mediante una interacción intermolecular que es diferente de un enlace iónico. Asimismo, el cocristal puede ser un material compuesto de una molécula neutra y una sal. El cocristal se puede preparar mediante un método conocido, por ejemplo, cristalización por fusión, recristalización a partir de un disolvente o mediante pulverización física de los compuestos juntos. Los formadores de cocristales apropiados incluyen los descritos en el documento WO2006/007448.
En el presente documento, se describe que el compuesto de la presente invención se puede administrar como un profármaco. Por ejemplo, un profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) indica un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) mediante una reacción con una enzima, un ácido gástrico o similares, en un organismo vivo. Los profármacos del compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen: compuestos en los que el grupo hidroxilo está acilado, alquilado, fosforilado o borado, cuando los compuestos representados por la fórmula general (I) tienen un grupo hidroxilo (por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general (I) en los que el grupo hidroxilo está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado). Estos compuestos se pueden producir mediante métodos bien conocidos. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede estar hidratado o no hidratado. Asimismo, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un compuesto que se convierta en el compuesto representado por la fórmula general (I) en condiciones fisiológicas, como se describe en "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", pág.163-198, publicado por Hirokawa Shoten en 1990.
El compuesto representado por la fórmula general (I) incluye todos los isótopos. Es decir, incluye los compuestos en donde al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico que el átomo original, pero masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa dominante en el mundo natural. Los ejemplos de los isótopos incluidos en el compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I y similares.
[Método para producir un compuesto de la presente invención]
El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede producir mediante métodos bien conocidos, por ejemplo, los métodos descritos a continuación, los métodos que se ajusten a estos métodos, los métodos descritos en los ejemplos o el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)", o similares, con una modificación adecuada y en combinación de los mismos. Cabe señalar en este caso que, en los siguientes métodos de producción, cada compuesto utilizado como materia prima se puede utilizar en forma de sal. Dicha sal incluye las sales descritas como las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general (I) mencionadas anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (I-1) en el que R11 es OR1 entre el compuesto representado por la fórmula general (I) se puede producir mediante el método que se muestra en el siguiente esquema de reacción 1 o 2 utilizando un compuesto representado por la fórmula general (SM1):
Figure imgf000018_0001
(en donde T representa R1 o un grupo protector para un grupo hidroxilo y los demás símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) como material de partida.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxilo en T incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM), un grupo 1 -etoxietilo (EE), un grupo metoxietoximetilo (MEM), un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo trietilsililo (TES), un grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo terc-butildifenilsililo (TBDPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
Los grupos protectores no se limitan particularmente a los grupos descritos anteriormente, y pueden incluir, además de los grupos mencionados anteriormente, grupos que se pueden separar fácil y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)". Un compuesto en el que Y es -NH- o -O- entre el compuesto representado por la fórmula general (I), es decir, un compuesto representado por la fórmula general (1-a):
Figure imgf000018_0002
(en donde Y1 representa -NH- u -O-, y los otros símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) se puede producir mediante un método mostrado en el esquema de reacción 1:
Figure imgf000018_0003
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente).
La reacción para formar urea o uretano mostrada en la reacción 1 del esquema de reacción 1 se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (SM1) con trifosgeno a temperaturas de la temperatura ambiente a 40 °C en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, diclorometano y similares) en presencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina y similares) para formar un isocianato correspondiente y, a continuación, la reacción con el compuesto representado por la fórmula general (1-b) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidinona, diclorometano y similares) a temperaturas de la temperatura ambiente a 60 °C en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina y similares). Como alternativa, la reacción para generar isocianato a partir del compuesto representado por la fórmula general (SM1) y la reacción para hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (1-b) se pueden llevar a cabo en el orden opuesto. Asimismo, la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en el disolvente orgánico (diclorometano, N,N-dimetilformamida), en presencia de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), en presencia o ausencia de base (trietilamina, N-metilmorfolina y similares) a de aproximadamente 0 a 80 °C. Es deseable que cualquiera de estas reacciones se lleve a cabo bajo atmósfera de gas inerte (argón, nitrógeno y similares) en estado anhidro.
En el presente documento, en el esquema de reacción 1, se lleva a cabo la desprotección de un grupo hidroxilo mostrada en la reacción 2 si es necesario. En el compuesto representado por la fórmula general (1-a), cuando T es R1, el compuesto representado por la fórmula general (1-a) se puede producir sin llevar a cabo la reacción de desprotección.
La reacción de desprotección del grupo protector para el grupo hidroxilo es bien conocida y se puede llevar a cabo mediante los métodos que se mencionan a continuación. Los ejemplos de los mismos incluyen:
(1) una reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina,
(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis,
(4) una reacción de desprotección de un grupo sililo,
(5) una reacción de desprotección utilizando metal,
(6) una reacción de desprotección utilizando un complejo metálico y similares.
Estos métodos se describirán específicamente:
(1) La reacción de desprotección en condiciones de hidrólisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares) utilizando hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares), hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio y similares) o carbonato (carbonato de sodio o carbonato de potasio, y similares), o una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a temperaturas de aproximadamente 0 a 40 °C.
(2) La reacción de desprotección en condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol y similares), en ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido acético y similares) a temperaturas de aproximadamente 0 a 100 °C.
(3) La reacción de desprotección mediante hidrogenólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico y similares), alcoholes (metanol, etanol y similares), bencenos (benceno, tolueno y similares), cetonas (acetona, metiletilcetona y similares), nitrilos (acetonitrilo y similares), amidas (dimetilformamida y similares), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de dos o más de los mismos, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, Níquel Raney y similares) en atmósfera de hidrógeno a presión normal o presión elevada, o en presencia de formiato de amonio a temperaturas de aproximadamente 0 a 200 °C.
(4) La reacción de desprotección de un grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares), utilizando fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas de aproximadamente 0 a 40 °C.
(5) La reacción de desprotección utilizando metal se lleva cabo, por ejemplo, en un disolvente ácido (ácido acético, una solución tampón de pH 4,2 a 7,2 o una mezcla de la misma y un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, y similares), en presencia de un polvo de zinc, si es necesario bajo tratamiento de ultrasonidos, a temperaturas de aproximadamente 0 a 40 °C.
(6) La reacción de desprotección utilizando un complejo de metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol y similares), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de atrapamiento (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina y similares), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexánico y similares) y/o una sal de ácido orgánico (2-etilhexanato de sodio, 2-etilhexanato de potasio y similares), en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina y similares), utilizando un complejo metálico (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), clorotris(trifenilfosfina)rodio (I) y similares) a temperaturas de aproximadamente 0 a 40 °C.
Además de los métodos mencionados anteriormente, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (T.W.Greene, John Wiley&Sons Inc, 1999)".
Como los expertos en la materia pueden comprender fácilmente, el compuesto objeto de la presente invención se puede producir fácilmente utilizando apropiadamente estas reacciones de desprotección.
Un compuesto en el que Y es un enlace entre los compuestos representados por la fórmula general (I), es decir, un compuesto representado por la fórmula general (2-a):
Figure imgf000020_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) se puede producir mediante un método mostrado en el esquema de reacción 2:
Figure imgf000020_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente).
Es decir, el presente compuesto se puede producir sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (SM1) y el compuesto representado por la fórmula general (2-b) a la reacción 3: reacción de amidación, y a la reacción 4: reacción de desprotección de un grupo hidroxilo si es necesario.
La reacción de amidación es bien conocida, y los ejemplos de la misma incluyen:
(1) un método que utiliza un haluro de ácido,
(2) un método que utiliza un anhídrido de ácido mixto y
(3) un método que utiliza un agente de condensación.
Estos métodos se describen específicamente a continuación a continuación:
(1) El método que emplea un haluro de ácido se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un agente halogenante de ácidos (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) o en ausencia de cualquier disolvente a -20 °C hasta la temperatura de reflujo, y luego haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con una amina en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) a de 0 a 40 °C. Asimismo, el método también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con una amina, de 0 a 40 °C utilizando una solución acuosa alcalina (agua de bicarbonato de sodio o una solución de hidróxido de sodio, y similares) en un disolvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano y similares).
(2) El método que emplea un anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo y similares) o un derivado de ácido (cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo y similares) en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) o en ausencia de cualquier disolvente en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) a de 0 a 40 °C y después haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con una amina en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) a de 0 a 40 °C.
(3) El método que emplea un agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con una amina en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) o en ausencia de cualquier disolvente en presencia o ausencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y similares), utilizando un agente de condensación (1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), yodo de 2-cloro-1 -metilpiridinio, anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico, PPA) y similares), y en presencia o ausencia de 1-hidroxibenztriazol (HOBt) de 0 a 40 °C. Estas reacciones (1), (2) y (3) se llevan a cabo de manera deseable en una atmósfera de un gas inerte (argón, nitrógeno y similares) en condiciones anhidras.
En el presente documento, se lleva a cabo la desprotección de un grupo hidroxilo si es necesario. En el compuesto representado por la fórmula general (2-a), cuando T es R1, el compuesto representado por la fórmula general (2-a) se puede producir sin llevar a cabo la reacción de desprotección.
La reacción de desprotección de un grupo hidroxilo se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción de desprotección de un grupo hidroxilo descrita en el esquema de reacción 1.
El compuesto representado por la fórmula general (SM1) se puede producir utilizando el compuesto representado por la fórmula general (3-a):
Figure imgf000021_0001
(en donde W representa halógeno (Cl, Br, I) o un grupo Tf(trifluorometanosulfonilo)O o un grupo Ts(toluenosulfonilo)O, R41 y R51 representan cada uno el mismo significado que los de R4 y R5 (en donde, tanto R41 como R51 pueden ser simultáneamente un átomo de hidrógeno), y los otros símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente); y el compuesto representado por la fórmula general (3-b):
Figure imgf000021_0002
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) o el compuesto representado por la fórmula general (3-g):
Figure imgf000021_0003
(en donde X representa halógeno (Cl, Br, I), R100 y R110 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino, los otros símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente), como materias primas, mediante un método mostrado en el esquema de reacción 3:
Figure imgf000022_0001
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente).
Los compuestos representados por la fórmula general (3-a) en la que W es un grupo TfO o un grupo TsO, se pueden producir a partir de un compuesto en el que W es un grupo hidroxilo mediante un método bien conocido, por ejemplo, el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", segunda edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)" y similares. Asimismo, se pueden producir mediante el método descrito en el Ejemplo 37.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo amino en R100 y R110 incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc), un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluororenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y similares.
Los grupos protectores no se limitan particularmente a los grupos descritos anteriormente, y pueden incluir, además de los grupos mencionados anteriormente, grupos que se pueden separar fácil y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
En el esquema de reacción 3, la reacción nucleofílica mostrada en las reacciones 5 y 6 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-a) o la fórmula general (3-b) con un reactivo de metal orgánico correspondiente a R3, por ejemplo, bromuro de alquil(R3)-magnesio, alquil(R3)litio en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dietílico y similares) en presencia o ausencia de cloruro de cerio a temperaturas de -78 °C a la temperatura ambiente. Asimismo, la reacción también se lleva a cabo haciendo reaccionar el reactivo de Rupert (trifluorometiltrimetilsilano) en el disolvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dietílico y similares) en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas de -78 °C a temperatura ambiente.
En el esquema de reacción 3, la reacción de reducción mostrada en las reacciones 5 y 6 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-a) (en donde R2 es distinto de hidrógeno) con un agente reductor (borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares) en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, hexano y similares) a temperaturas de -78 °C a 80 °C.
En el esquema de reacción 3, la reacción de aminación mostrada en la reacción 7 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-c) y el compuesto representado por la fórmula general (3-d) a temperaturas de la temperatura ambiente a -120 °C, en un disolvente orgánico (acetato de etilo, acetato de isopropilo, benceno, tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, isopropanol, polietilenglicol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona, cloruro de metileno, cloroformo, acetona, acetonitrilo, agua o la mezcla de los mismos o similares), en presencia de una base (dietilamina, trietilamina, propilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, dibutilamina, tributilamina, pirrolidina, piperidina, N-metil-piperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fluoruro de potasio o similares) y un catalizador (catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfino)paladio (Pd(PPh3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (PdCl2(PPh3)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2), dicloruro de paladio (PdCl2), negro de paladio, 1,1'-bis(difenilfosfin-ferroceno)dicloropaladio (PdCh(dppf)2), dialil-dicloruro de paladio (PdCl2(alil)2), yoduro de fenilbis(trifenilfosfin)paladio (PhPdI(PPh3)2), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(DBA)3), bis(tri-fercbutil-fosfin)paladio (Pd(tBu3P)2) y similares), y en presencia de ligando (por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno y similares).
En el esquema de reacción 3, la reacción de intercambio de halógeno-metal del haluro de arilo y la posterior reacción nucleofílica mostrada en la reacción 8 se llevan a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-g) con un reactivo de metal orgánico (n-butillitio, ferc-butillitio, bromuro de isopropilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dietílico y similares) a temperaturas de -78 a 60 °C, y luego haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-h) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dietílico y similares) a temperaturas de -78 a 60 °C.
En el esquema de reacción 3, se llevan a cabo las reacciones de protección de un grupo hidroxilo mostradas en las reacciones 9, 12 y 14 si es necesario. La reacción de protección se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción de los compuestos representados por las fórmulas generales (3-e), (3-f) y (3-k) con un agente sililante (clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, cloro-ferc-butil-dimetilsilano, cloro-ferc-butil difenilsilano y similares) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, diclorometano y similares) en presencia de una base (imidazol, trietilamina y similares) a temperaturas de 0 °C a la temperatura ambiente.
Los grupos protectores no se limitan particularmente a los grupos descritos anteriormente, y pueden incluir, además de los grupos mencionados anteriormente, grupos que se pueden separar fácil y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
En el esquema de reacción 3, se llevan a cabo las reacciones de reducción de un grupo nitro mostradas en las reacciones 10 y 13 con respecto al compuesto representado por la fórmula general (3-e) o (3-i) en un disolvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico y similares), alcoholes (metanol, etanol y similares), bencenos (benceno, tolueno y similares), cetonas (acetona, metiletilcetona y similares), nitrilos (acetonitrilo y similares), amidas (dimetilformamida y similares), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de dos o más de los mismos, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc.) en atmósfera de hidrógeno a presión normal o presión elevada, o en presencia de formiato de amonio a temperaturas de aproximadamente 0 a 200 °C. Como alternativa, la reacción se lleva a cabo utilizando un reactivo metálico (zinc, hierro, estaño, cloruro de estaño, cloruro de hierro, samario, indio, cloruro de borohidruro de sodioníquel y similares) en un disolvente miscible en agua (etanol, metanol, tetrahidrofurano y similares), en presencia o ausencia de ácidos (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, cloruro de amonio, ácido acético, formiato amónico y similares) a temperaturas de aproximadamente 0 a 150 °C.
En el esquema de reacción 3, la reacción de desprotección de un grupo amino mostrada en las reacciones 11 y 15 se puede llevar a cabo mediante el siguiente método.
La reacción de desprotección de un grupo amino es bien conocida y se puede llevar a cabo mediante los métodos que se mencionan a continuación. Los ejemplos de los mismos incluyen:
(1) una reacción de desprotección mediante hidrólisis alcalina,
(2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis,
(4) una reacción de desprotección de un grupo sililo,
(5) una reacción de desprotección utilizando metal,
(6) una reacción de desprotección utilizando un complejo metálico y similares.
Estas reacciones de desprotección se pueden llevar a cabo de la misma manera que en la desprotección de un grupo hidroxilo que se ha descrito anteriormente.
Los grupos protectores no se limitan particularmente a los grupos descritos anteriormente, y pueden incluir, además de los grupos mencionados anteriormente, grupos que se pueden separar fácil y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)". En el presente documento, en el compuesto representado por la fórmula general (3-n), cuando uno cualquiera de R41 y R51 es un átomo de hidrógeno, si es necesario, o cuando tanto R41 como R51 son simultáneamente un átomo de hidrógeno, el compuesto representado por la fórmula general (3-n) se somete a la reacción de halogenación mostrada en la reacción 16.
En el esquema de reacción 3, la reacción de halogenación mostrada en la reacción 16 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (3-n) con un reactivo de halogenación (N-clorosuccinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares) en un disolvente orgánico (acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares) a temperaturas de 0 a 80 °C.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en la que R11 es NH2 e Y es -NH- o -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (4-a) (en donde Y1 es -NH- o -O-, los otros símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) se puede producir mediante un método mostrado en el esquema de reacción 4 (en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) utilizando el compuesto representado por la fórmula general (SM2).
Figure imgf000025_0001
En el esquema de reacción 4, la reacción para formar urea o la reacción para formar uretano mostradas en la reacción 17 se pueden llevar a cabo mediante el mismo método que en la reacción 1 descrita en el esquema de reacción 1 anterior.
En el esquema de reacción 4, se lleva a cabo la reacción de reducción de un grupo azida que se muestra en la reacción 18 haciendo reaccionar trifenilfosfina en un disolvente mixto de un disolvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dimetiletílico y similares) y agua a temperatura ambiente. Asimismo, la reacción también se lleva a cabo haciendo reaccionar hidruro de litio y aluminio en el disolvente orgánico (tetrahidrofurano y similares) mientras se calienta y se somete a reflujo desde 0 °C.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) en la que R11 es NH2 e Y es un enlace, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (5-a) (en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) se puede producir mediante un método mostrado en el esquema de reacción 5 (en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) utilizando el compuesto representado por la fórmula general (SM2).
Figure imgf000025_0002
En el esquema de reacción 5, la reacción de amidación mostrada por la reacción 19 se puede llevar a cabo mediante el mismo método que en la reacción 3 descrita en el esquema de reacción 2 descrito anteriormente.
En el esquema de reacción 5, la reacción de reducción mostrada por la reacción 20 se puede llevar a cabo mediante el mismo método que en la reacción 18 descrita en el esquema de reacción 4 anterior.
El compuesto representado por la fórmula general (SM2) se puede producir mediante el método que se muestra en el esquema de reacción 6 (en donde todos los símbolos representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente) utilizando el compuesto representado por la fórmula general (SM1) como material de partida.
Figure imgf000026_0001
En el esquema de reacción 6, la reacción de desprotección de un grupo hidroxilo mostrada mediante la reacción 21 se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción de desprotección de un grupo hidroxilo mostrada por el esquema de reacción 1 anterior.
En el esquema de reacción 6, la reacción de conversión de un grupo hidroxilo en un grupo azida se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (6-a) con azida de sodio o azida de potasio en un disolvente orgánico (cloroformo, diclorometano y similares), en presencia de ácido trifluoroacético, a temperatura ambiente. Asimismo, la reacción también se lleva a cabo haciendo reaccionar difenilfosforazidato y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina en el disolvente orgánico (tolueno, tetrahidrofurano y similares) a temperaturas de 0 °C a la temperatura ambiente.
Una sustancia ópticamente activa del compuesto representado por la fórmula general (I) se puede producir mediante un procedimiento de rutina (por ejemplo, un método de resolución óptica utilizando una columna quiral y similares). Asimismo, la sustancia ópticamente activa del compuesto representado por la fórmula general (I) también se puede producir mediante el método mostrado en el esquema de reacción anterior utilizando el isómero óptico de los compuestos representados por las fórmulas generales (3-c), (3-e), (3-f), (3-i), (3-k), (3-m), (3-n), (SM1), (4-b), (5-b), (6-a) y (SM2) separados de antemano por un método de resolución óptica tal como un procedimiento de rutina (por ejemplo, un método de resolución óptica utilizando una columna quiral y similares) o el método descrito en los ejemplos de la presente memoria descriptiva.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los compuestos representados por las fórmulas generales (1-b), (2-b), (3-a), (3-b), (3-d), (3-g) y (3-h) utilizados como material de partida o reactivo son bien conocidos por sí mismos, o se pueden producir fácilmente mediante los ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva o mediante métodos bien conocidos.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, como es evidente para un experto en la materia, las reacciones que implican el calentamiento se pueden llevar a cabo utilizando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o un microondas.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, se puede utilizar adecuadamente un reactivo de soporte sólido que se apoya sobre un polímero de alto peso molecular (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol y similares).
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los productos de reacción se pueden purificar mediante métodos de purificación habituales, por ejemplo, mediante destilación a presión normal o reducida, mediante cromatografía líquida de alta resolución utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía en capa fina, resina de intercambio iónico, resina secuestrante, o cromatografía en columna o lavado, recristalización o similares. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción o después de varias reacciones.
[Toxicidad]
El compuesto de la presente invención tiene una toxicidad suficientemente baja y se puede utilizar de forma segura como producto farmacéutico.
[Aplicación a productos farmacéuticos]
El compuesto de la presente invención es adecuado para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con los canales KCNQ2-5.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con los canales KCNQ2-5. Los ejemplos de enfermedades incluyen epilepsia, trastornos de dolor (por ejemplo, dolor neurogénico y migraña), trastornos diabéticos del nervio periférico, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste del estado de ánimo, trastornos esquizofrénicos, drogodependencia, trastornos de ajuste de la atención, trastornos del sueño, ictus cerebral, tinnitus, trastornos de la memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y demencia), esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y trastorno del movimiento relacionado con la distonía), disuria (por ejemplo, vejiga urinaria hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia urinaria, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de estrés, cistitis intersticial, prostatitis crónica e hipertrofia prostética benigna), dificultades auditivas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, hipertensión pulmonar, enfermedad neurodegenerativa del órgano visual (por ejemplo, glaucoma, retinopatía diabética progresiva, maculopatía con envejecimiento, degeneración pigmentaria retiniana), Diabetes Mellitus y similares.
El compuesto de la presente invención es adecuado para prevenir y/o tratar preferentemente la disuria.
El compuesto de la presente invención es adecuado para prevenir y/o tratar més preferentemente la vejiga urinaria hiperactiva.
La vejiga urinaria hiperactiva es síntomas o síndromes que implican ciertamente urgencia urinaria, habitualmente frecuencia urinaria y nicturia y, a veces, incontinencia urinaria.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza para prevenir y/o tratar la disuria, para evitar los efectos adversos en el sistema nervioso central, tales como mareos y somnolencia, se prefiere que la migración intracerebral del compuesto de la presente invención sea baja. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene la migración intracerebral reducida. La migración intracerebral puede evaluarse mediante, por ejemplo, el contenido intracerebral o la tasa de migración intracerebral calculada (contenido intracerebral/concentración plasmética) obtenida al administrar una sustancia de prueba a mamíferos (por ejemplo, rata y ratón) mediante administración oral o intravenosa, y midiendo la concentración plasmética y/o el contenido intracerebral después la administración (por ejemplo, una hora después de la administración).
El compuesto de la presente invención puede administrarse como un férmaco junto con otros férmacos a fin de llevar a cabo los siguientes fines:
1) complementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico;
2) mejorar la cinética, mejorar la absorción y reducir la dosis; y/o
3) para eliminar los efectos adversos.
Se puede administrar un fármaco combinado del compuesto de la presente invención y uno o més de otros fármacos en forma de un agente de composición que incluye todos los componentes mezclados en una formulación, o se puede administrar en formulaciones separadas. La administración como formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración en momentos diferentes. En la administración en momentos diferentes, el compuesto de la presente invención se puede administrar antes del otro fármaco. Como alternativa, el otro fármaco se puede administrar antes del compuesto de la presente invención. El método para la administración de estos fármacos puede ser el mismo para todos o diferente.
Las enfermedades sobre las que actúa el efecto preventivo y/o terapéutico del fármaco combinado mencionado anteriormente no están particularmente limitadas, pero pueden ser aquellas en las que el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención se complemente y/o potencie.
Los ejemplos de otros fármacos para complementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico de la vejiga urinaria hiperactiva mediante el compuesto de la presente invención incluyen: (1) antagonistas del receptor muscarínico (por ejemplo, tolterodina, oxibutinina, hiosciamina, propantelina, propiverina, trospio, solifenacina, dalifenacina, imidafenacina, fesoterodina, temiverina, flavoxato, tarafenacina, afacifenacina, THVD-101, THVD-201 y similares), (2) agonista del receptor p3 adrenérgico (Mirabegrón, KRP-114V, Solabegrón, TRK-380 y similares), (3) antagonista de NK-1 o -2 (por ejemplo, aprepitant, cizolirtina y similares), (4) toxina botulínica modificada genéticamente (senrebotasa y similares), (5) agonista del receptor opioide p (TRK-130 o similar), (6) antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina a4p2 (dexmecamilamina o similar), (7) inhibidor de fibra C (besipirdina o similar), (8) antagonista de TRPV1 (XEN-D0501 o similar), (9) antagonista de EP1 (KEA-0447 o similar), (10) fármaco para el sistema nervioso central (REC-1819 o similar), (11) antagonista del receptor adrenérgico a l (por ejemplo, Tamsulosina, Silodosina, Naftopidilo, Urapidilo y similares), (12) inhibidor de la 5a reductasa (Dutasterida, finasterida y similares), (13) inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (Sildenafil, Tadalafilo, Vardenafilo), (14) agonista del receptor de vasopresina V2 (desmopresina) y similares.
Se puede seleccionar apropiadamente una dosis de los otros fármacos en función de la dosis clínica. Además, se puede seleccionar una proporción de mezcla del compuesto de la presente invención y los otros fármacos de forma apropiada en función de la edad y del peso corporal de un sujeto, método de medicación, período de administración, enfermedad, síntomas o combinación de los mismos y similares. Por ejemplo, se pueden utilizar de 0,01 a 100 partes en masa de los otros fármacos por una parte en masa del compuesto de la presente invención. Se pueden administrar dos o más fármacos combinados en una proporción adecuada. Asimismo, los otros fármacos no solo incluyen los que se han encontrado hasta la fecha, sino también los que se encontrarán en el futuro.
Cuando el compuesto de la presente invención o los agentes combinados del compuesto de la presente invención y otros agentes se utilizan para los fines anteriormente mencionados, habitualmente se administran por vía sistémica o local, habitualmente, mediante administración oral o parenteral después, habitualmente, se formulan junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica apropiada.
El compuesto de la presente invención se administra a un mamífero (preferentemente, un ser humano y más preferentemente un paciente) en una cantidad eficaz.
Dado que las dosis del compuesto de la presente invención dependen de las edades, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, el tratamiento y similares, esta varía inevitablemente. Las dosis por paciente son generalmente de 0,1 mg a 1000 mg por dosis, una o varias veces al día, mediante administración oral, o de 0,01 mg a 100 mg por dosis, una vez o varias veces al día, mediante administración parenteral, o administración continua durante de 1 a 24 horas al día por vía intravenosa.
Evidentemente, como se ha mencionado anteriormente, las dosis que se van a utilizar varían dependiendo de las diversas dolencias. Por lo tanto, pueden ser suficientes en algunos casos dosis menores que los intervalos especificados anteriormente, y son necesarias en algunos casos dosis mayores que los intervalos especificados anteriormente.
Cuando se administra el compuesto de la presente invención o la preparación combinada del compuesto de la presente invención y otros productos farmacéuticos, se utiliza como composición sólida interna y composición líquida interna para la administración oral, preparación de liberación sostenida y preparación de liberación controlada para la administración oral e inyección, preparación externa, inhalante, supositorio para la administración parenteral o similares.
Los ejemplos de la composición sólida interna para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvo y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dicha composición sólida, se utilizan uno o más principios activos solos o mezclados con un vehículo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón, y similares), agente aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y aluminometasilicato de magnesio, y similares), disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio y similares), lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio y similares), estabilizante, un adyuvante de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico y similares) y similares, y que se fabrican farmacéuticamente mediante un método convencional. La composición sólida se puede recubrir con un recubrimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares), si es necesario, o se puede recubrir con dos o más capas. También se incluye la cápsula de una sustancia que se pueda absorber, tal como gelatina.
La composición líquida interna para la administración oral incluye una solución, suspensión, emulsión, jarabe y elixir, y similares, farmacéuticamente aceptables. En la composición líquida, se disuelven, suspenden o emulsionan una o más sustancias activas en un diluyente inerte de uso común (por ejemplo, agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos, y similares). La composición puede contener humectante, agente de suspensión, agente emulsionante, edulcorante, aroma, agente aromático, conservante y tampón, y similares.
Asimismo, también es eficaz la preparación de liberación sostenida en administración oral. Una sustancia de formación de gel que se utilizará para estas preparaciones de liberación sostenida es una sustancia que se hincha al incluir un disolvente, sus partículas coloides se unen entre sí para formar una estructura de red tridimensional, y pueden formar una sustancia gelatinosa que ha perdido fluidez. En la preparación, se utiliza principalmente como un agente aglutinante, un espesante y un material base de liberación sostenida. Por ejemplo, se pueden utilizar goma arábiga, agar, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, metilcelulosa o hidroxietilmetilcelulosa.
Los agentes de inyección para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y agentes inyectables sólidos que se van a disolver en un disolvente antes del uso. El agente inyectable se utiliza disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o más sustancias activas en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etanol, y mezclas de los mismos. Asimismo, el agente inyectable puede contener un estabilizante, Un adyuvante de la disolución (ácido glutámico, ácido aspártico y Polysorbate 80 (marca registrada) y similares), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante y similares. Dicho agente inyectable se produce esterilizando en la etapa final o empleando un proceso aséptico. Asimismo, También es posible emplearlo como un producto sólido aséptico (por ejemplo, el producto liofilizado producido se disuelve en agua destilada para inyección u otro disolvente, en donde dicha agua destilada para inyección u otro disolvente son asépticos o se esterilizan antes de su uso).
Los ejemplos de preparación externa para la administración parenteral incluyen un nebulizador, un inhalante, un agente de pulverización, un agente en aerosol, pomadas, geles, cremas, cataplasmas, emplastos, linimentos y agentes nasales. Estos pueden contener una o más sustancias activas y se pueden preparar mediante métodos bien conocidos o métodos convencionales.
El nebulizador, un inhalante y un agente en aerosol pueden contener un estabilizador como hidrogenosulfito de sodio, un agente tampón que proporciona isotonicidad y un agente isotónico, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico, en lugar de un diluyente utilizado generalmente. El método para producir un agente de pulverización se describe detalladamente en, por ejemplo, la patentes US-2868691 y US-3095355.
El agente de inhalación para la administración parenteral incluye preparación en aerosol, polvo para inhalación y líquido para inhalación. El líquido para inhalación puede ser una forma en la que el ingrediente se disuelva o suspenda en agua o en otro medio apropiado en el momento de su uso.
Estos agentes de inhalación se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos.
Por ejemplo, en el caso del líquido para inhalación, un agente antiséptico (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno y similares), un agente colorante, un tampón (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio y similares), un agente de isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol concentrado y similares), un espesante (polímero de carboxivinilo y similares), un promotor de la absorción y similares, se seleccionan y preparan adecuadamente si es necesario.
En el caso de polvo para inhalación, lubricante (por ejemplo, ácido esteárico, sal del mismo y similares), un aglutinante (por ejemplo, almidón, dextrina y similares), un excipiente (por ejemplo, lactosa, celulosa y similares), un agente colorante, antiséptico (por ejemplo, cloruro de benzalconio o parabeno, y similares) o promotor de la absorción, y similares, se seleccionan y preparan adecuadamente si es necesario.
En la administración del líquido por inhalación, habitualmente se utiliza un dispositivo de pulverización (por ejemplo, atomizador, nebulizador o similar). En la administración del polvo por inhalación, habitualmente se utiliza un dispositivo de administración para la inhalación de productos farmacéuticos en polvo.
Se produce una pomada mediante métodos bien conocidos o prescripciones de uso general. Por ejemplo, se produce una pomada mezclando o fundiendo una o más sustancias activas en el material base. El material base de la pomada se selecciona de material bien conocido o material de uso general. Por ejemplo, un único material o una mezcla de dos o más materiales se seleccionan de ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato, y ésteres de oleato), ceras (por ejemplo, cera de abejas, espermaceti y ceresinas), tensioactivos (por ejemplo, ésteres de alquiléterfosfato polioxietilenados), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, y aceite de trementina), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno), agua, promotores de la absorción y agentes anti-erupción. Asimismo, se puede incluir un humectante, conservante, estabilizante, antioxidantes, un agente aromatizante y similares.
El gel se prepara mediante métodos bien conocidos o métodos utilizados habitualmente. Por ejemplo, se puede preparar fundiendo una o más sustancias activas en una base. La base de gel se selecciona de las conocidas o de uso habitual. Por ejemplo, se utiliza mezclándola con una o más bases seleccionadas de un alcohol inferior (por ejemplo, etanol y alcohol isopropílico y similares), gelatinizante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa, etc.), neutralizante (por ejemplo, trietanolamina o diisopropanolamina, etc.), tensioactivo (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol, etc.), gomas, agua, promotor de la absorción y agentes anti-erupción. Además, se pueden incluir conservante, antioxidante o saborizante, etc.
La crema se prepara mediante una formulación conocida o comúnmente utilizada. Por ejemplo, una crema se produce fundiendo o emulsionando una o más sustancias activas en una base. La base de crema se selecciona de bases conocidas o de uso común. Los ejemplos de la base de crema incluyen ésteres de ácidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polivalentes (tales como propilenglicol y 1,3-butilenglicol), alcoholes superiores (tales como 2-hexildecanol y cetanol), agentes emulsionantes (tales como alquiléteres de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos), agua, potenciadores de la absorción y agentes anti-erupción. A partir de estas bases, se selecciona y se utiliza una base individualmente, o se seleccionan y utilizan dos o más bases mezcladas. La crema puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El apósito se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, se produce una cataplasma fundiendo una o más sustancias activas en una base para formar un material amasado, seguido de la aplicación y el extendiendo del material amasado sobre un soporte. La base de cataplasma se selecciona de bases conocidas o de uso común. Los ejemplos de la base de cataplasma incluyen agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina y metilcelulosa), humectantes (por ejemplo, urea, glicerina y propilenglicol), cargas (por ejemplo, caolín, óxido de zinc, talco, calcio y magnesio), agua, adyuvantes de disolución, pegamentos y agentes anti-erupción. A partir de estas bases, se selecciona y se utiliza una base individualmente, o se seleccionan y utilizan dos o más bases mezcladas. El apósito puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El emplasto se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, un emplasto se produce fundiendo una o más sustancias activas en una base, y aplicando y extendiendo la masa fundida sobre un soporte. La base del emplasto se selecciona de bases conocidas o de uso común. Los ejemplos de la base de emplasto incluyen bases poliméricas, aceites y grasas, ácidos grasos superiores, pegamentos y agentes anti-erupción. A partir de estas bases, se selecciona y se utiliza una sola base, o se seleccionan y utilizan dos o más bases mezcladas. El emplasto puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
El linimento se produce de acuerdo con una formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, se prepara un linimento disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o más sustancias activas en uno o más materiales seleccionados de agua, un alcohol (por ejemplo, etanol o polietilenglicol), un ácido graso superior, glicerina, un jabón, un agente emulsionante y un agente de suspensión. El linimento puede contener además un conservante, un antioxidante, un agente aromatizante o similares.
Los ejemplos de las otras composiciones para administración parenteral incluyen supositorios para administración intrarrectal, óvulos para administración intravaginal y similares, conteniendo cada uno una o más sustancias activas y formulándose de acuerdo con el procedimiento de rutina.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle mediante ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a los ejemplos.
Los disolventes indicados entre paréntesis en la parte separada por cromatografía y CCF representan los disolventes de elución o revelado utilizados, y su proporción es la proporción en volumen.
En la presente invención, para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se utilizaron CHROMATOREX (marca comercial registrada) fabricada por Fuji Silysia Chemical LTD., columna ultrarrápida Yamazen High (nombre del producto) y similares, como purificador, se utilizó, por ejemplo, un cromatógrafo de líquidos preparativo de presión media, W-prep 2XY (nombre del producto) fabricado por Yamazen Corporation.
Los datos de RMN son los datos de RMN de 1H a menos que se indique lo contrario.
Dentro de paréntesis de RMN, se representa un disolvente utilizado para la medición.
El nombre de los compuestos utilizados en la presente memoria descriptiva se nombran utilizando ACD/Nombre (marca comercial registrada) fabricado por Advanced Chemistry Development Inc., que es un programa informático para nombrar compuestos de acuerdo con las regulaciones de la IUPAC, o nombrados de acuerdo con el método de denominación de la IUPAC.
En la presente invención, se midió un tiempo de retención de un análisis mediante cromatografía de líquidos (CL) utilizando los siguientes instrumentos y las siguientes condiciones.
Analizador: sistema de UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography, cromatografía de líquidos de ultraalta resolución) de Clase I ACQUITY (fabricado por Waters)
Detector: UV (PDA [Photodiode Array, serie de fotodiodos]), ELSD (Evaporative Light Scattering Detector, detector de dispersión de luz evaporativa), EM
Condición 1
Columna: Columna de UPLC BEH C18 ACQUITY (fabricada por Waters, 1,7 pm, 2,1 mm x 30 mm)
Fase móvil: líquido A: solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %; líquido B: solución de ácido fórmico al 0,1 % -acetonitrilo
Gradiente: 0 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 0,1 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 1,2 min (Líquido A/Líquido B = 5/95);
1,4 min (Líquido A/Líquido B = 5/95); 1,5 min (Líquido A/Líquido B = 95/5)
Caudal: 1 ml/min,
Método de detección: 254 nm,
Temperatura de la columna: 30 °C,
Cantidad de llenado: 2 pl
Condición 2
Columna: Columna de UPLC BEH C18 ACQUITY (fabricada por Waters, 1,7 |jm, 2,1 mm x 30 mm)
Fase móvil: líquido A: Solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %; líquido B: solución de ácido trifluoroacético al 0,1 % - acetonitrilo
Gradiente: 0 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 0,1 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 1,2 min (Líquido A/Líquido B = 5/95);
1.4 min (Líquido A/Líquido B = 5/95); 1,5 min (Líquido A/Líquido B = 95/5)
Caudal: 1 ml/min,
Método de detección: 254 nm,
Temperatura de la columna: 30 °C,
Cantidad de llenado: 2 j l
Condición 3
Columna: Triart C18 YMC (fabricada por YMC, 1,9 jm , 2,1 mm x 30 mm)
Fase móvil: líquido A: Solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %; líquido B: solución de ácido trifluoroacético al 0,1 % - acetonitrilo
Gradiente: 0 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 0,1 min (Líquido A/Líquido B = 95/5); 1,2 min (Líquido A/Líquido B = 5/95);
1.4 min (Líquido A/Líquido B = 5/95); 1,5 min (Líquido A/Líquido B = 95/5)
Caudal: 1 ml/min,
Método de detección: 254 nm,
Temperatura de la columna: 30 °C,
Cantidad de llenado: 2 j l
Ejemplo 1
1,1,1 -trifluoro-2-(4-nitrofenil)-2-propanol
A una solución de tetrahidrofurano (16 ml) de 1-(4-nitrofenil)etanona (1,65 g) (número de registro CAS: 100-19-6) y (trifluorometil)trimetilsilano (4,26 g), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 1 ml), enfriando con hielo. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución de salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (16 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 12 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante diez minutos enfriando con hielo y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15 ^ 80:20), obteniéndose el compuesto del título (2,28 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,47 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCh): 81,83-1,84, 7,78-7,81, 8,23-8,28.
Ejemplo 2
2-(4-aminofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-propanol
Se suspendió el compuesto (2,28 g) producido en el Ejemplo 1 en etanol (50 ml) y agua (10 ml), y a ello, se añadieron zinc en polvo (3,17 g) y ácido acético (2,82 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a 50 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agitó la solución de la mezcla resultante durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo. Se filtró la mezcla resultante a través de Celite (nombre del producto) y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 ^ 20:80), obteniéndose el compuesto del título (1,20 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,37 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCla): 81,72-1,73, 2,32, 6,65-6,70, 7,33-7,35.
Ejemplo 3
2-(4-amino-3,5-diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de N,N-dimetilformamida (12 ml) del compuesto (1,20 g) producido en el Ejemplo 2, se añadió N-clorosuccinimida (1,56 g), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 ^ 40:60), obteniéndose el compuesto del título (867 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,72 (hexano: acetato de etilo = 2 :l);
RMN de 1H (CDCls): 51,72-1,73, 2,40, 7,39.
Ejemplo 4
2,6-dicloro-4-{1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución de tetrahidrofurano (17 ml) del compuesto (860 mg) producido en el Ejemplo 3, se añadieron imidazol (1,07 g) y clorotrimetilsilano (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y a ello se añadió agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 ^ 60:40), obteniéndose el compuesto del título (1,05 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,68 (hexano: acetato de etilo = 8:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,15, 1,74-1,75, 4,51,7,33.
Ejemplo 5
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000032_0001
A una solución de tetrahidrofurano (9,5 ml) del compuesto (475 mg) producido en el Ejemplo 4, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (261 ^l) y trifosgeno (447 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, seguido de la concentración a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (1,4 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (583 mg) (número de registro CAS: 164341-39-3) y trietilamina (401 ^l) a la mezcla resultante. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en metanol (10 ml) y diclorometano (10 ml), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, y después se agitó a 50 °C durante dos horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió a ella una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 60:40 ^ 30:70), obteniéndose el compuesto del título (447 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,47, 6,93, 7,14, 7,58, 7,64, 8,24, 8,43, 8,89.
Ejemplos 5(1) a (35)
Se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 5(1)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(4-fluorobencil)urea
CCF: Rf: 0,54 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,69, 4,26, 6,89, 6,92, 7,10-7,19, 7,28-7,37, 7,63, 8,15.
Ejemplo 5(2)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(5-fluoro-2-piridinil)metil]urea
CCF: Rf: 0,44 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,37, 6,93, 7,05, 7,41,7,64, 7,74, 8,36, 8,50.
Ejemplo 5(3)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[6-(1-piperidinil)-2-piridinil] metil}urea
CCF: Rf: 0,89 (acetato de etilo);
RMN de 1H (DMSO-da): 81,50-1,65, 1,69, 3,49-3,52, 4,19, 6,55, 6,65, 6,81, 6,93, 7,46, 7,64, 8,31.
Ejemplo 5(4)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(3,3-dimetil-2-butanil)urea
CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 80,87, 0,95, 1,69, 3,44-3,54, 6,24, 6,91, 7,61, 7,83.
Ejemplo 5(5)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metil]urea CCF: Rf: 0,19 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 80,91-1,05, 1,11, 1,50-1,54, 1,69, 1,75-1,87, 2,98-2,96, 3,46-3,54, 3,58-3,63, 6,43, 6,92, 7,62, 7,94.
Ejemplo 5(6)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propaml)fenil]-3-[(4,4-difluoro-1-hidroxi-ddohexil) metil]urea
CCF: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,43-1,66, 1,69, 1,76-2,15, 3,10, 4,70, 6,50, 6,92, 7,62, 8,16.
Ejemplo 5(7)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(3-metil-2-piridinil)metil]urea
CCF: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 2,28, 4,40, 6,92, 7,10, 7,25, 7,61, 7,63, 8,39, 8,53.
Ejemplo 5(8)
1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,53 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 4,34, 6,82, 6,93-6,94, 7,01, 7,64, 8,21.
Ejemplo 5(9)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[3-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,69, 4,60, 6,93, 7,11, 7,57, 7,63, 8,19, 8,51, 8,86.
Ejemplo 5(10)
1 -(ciclohexil metil)-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil) fenil]urea
CCF: Rf: 0,59 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 80,80-1,78, 2,91,6,38, 6,91, 7,61, 7,90.
Ejemplo 5(11)
1-[(5-bromo-2-piridinil)metil]-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil) fenil]urea
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,69, 4,34, 6,93, 7,05, 7,34, 7,64, 8,06, 8,37, 8,63.
Ejemplo 5(12)
1-[(1-bencil-1H-imidazol-2-il)metil]-3-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,64 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-da): 81,69, 4,31, 5,23, 6,87, 6,92, 6,96, 7,16-7,19, 7,28-7,37, 7,62, 8,24.
Ejemplo 5(13)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(5-fluoro-1H-indolo-2-il)metil]urea
CCF: Rf: 0,53 (diclorometano: metanol =9:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 4,39, 6,29, 6,81-6,90, 6,93, 7,19-7,23, 7,28-7,33, 7,64, 8,19, 11,02.
Ejemplo 5(14)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(2R)-tetrahidro-2-furanil metil]urea
CCF: Rf: 0,43 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,47-1,62, 1,69, 1,72-1,95, 3,01-3,12, 3,13-3,28, 3,59-3,66, 3,75-3,86, 6,45, 6,92, 7,62, 8,08. Ejemplo 5(15)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil metil]urea
CCF: Rf: 0,43 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,47-1,62, 1,69, 1,72-1,95, 3,01-3,12, 3,13-3,28, 3,59-3,66, 3,75-3,86, 6,45, 6,92, 7,62, 8,08. Ejemplo 5(16)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]urea
CCF: Rf: 0,37 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 4,37, 6,85, 6,93, 7,03, 7,43-7,58, 7,65, 7,82, 8,30.
Ejemplo 5(17)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}urea
CCF: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,69, 4,33, 6,44, 6,94, 6,97, 7,16, 7,64, 8,25.
Ejemplo 5(18)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}urea CCF: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,69, 4,54, 6,94, 7,14, 7,63, 8,43.
Ejemplo 5(19)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(3,3,3-trifluoropropil)urea
CCF: Rf: 0,28 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,69, 2,26-2,44, 3,27-3,29, 6,55, 6,93, 7,63, 8,22.
Ejemplo 5(20)
1-[(1R)-1-ciclopropiletil]-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 80,15-0,41, 0,82-0,89, 1,12, 1,69, 3,18-3,25, 6,30, 6,91, 7,61, 7,85.
Ejemplo 5(21)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(2R)-3-metil-2-butanil]urea
CCF: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-da) 50,84-0,88, 1,01, 1,61-1,70, 3,46-3,53, 6,24, 6,91, 7,61, 7,82.
Ejemplo 5(22)
1-[(3-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,17 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 50,82-0,87, 1,01-1,08, 1,69, 2,05-2,14, 4,47, 6,93, 7,10, 7,63, 8,46.
Ejemplo 5(23)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-1,2-oxazol-3-il]metil}urea
CCF: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,69, 4,42, 6,94, 7,08, 7,18, 7,64, 8,41.
Ejemplo 5(24)
1-[(5-cloro-2-pirimidinil)metil]-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,60 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,49, 6,92, 7,01, 7,62, 8,42, 8,92.
Ejemplo 5(25)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirazinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,69, 4,55, 6,94, 7,21, 7,64, 8,51, 8,78, 9,13.
Ejemplo 5(26)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}urea
CCF: Rf: 0,54 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,70, 4,48, 6,94, 7,05, 7,14, 7,54, 7,64, 8,31.
Ejemplo 5(27)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[3-(2-metil-2-propanil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea CCF: Rf: 0,41 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,29, 1,69, 4,52, 6,93, 7,13, 7,63, 8,47.
Ejemplo 5(28)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(2-metil-2-propanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}urea CCF: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,37, 1,69, 4,37, 6,92, 6,99, 7,63, 8,29.
Ejemplo 5(29)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea Tiempo de retención de la CL (min), condición 2 de CL: 0,96;
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,68, 4,36, 6,91, 7,00, 7,49-7,51, 7,63, 7,68-7,71, 8,24.
Ejemplo 5(30)
1 -(ciclopropil metil)-3-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,53 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 50,16-0,21, 0,38-0,44, 0,89-0,97, 1,70, 2,97, 6,45, 6,93, 7,63, 7,99.
Ejemplo 5(31)
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(2,2-difluorocidopropil)metil]urea
CCF: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-da) 81,24-1,34, 1,51-1,62, 1,70, 1,86-1,99, 3,08-3,29, 6,63, 6,94, 7,64, 8,13.
Ejemplo 5(32)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(1,2-oxazol-3-il metil)urea
CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 4,35, 6,45, 6,94, 6,99, 7,65, 8,29, 8,83.
Ejemplo 5(33)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(1,3-tiazol-2-il metil)urea
CCF: Rf: 0,12 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,71,4,56, 6,95, 7,27, 7,61, 7,65, 7,72, 8,40.
Ejemplo 5(34)
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(3,3-difluorociclobutil)metil]urea
CCF: Rf: 0,42 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 2,27-2,65, 3,19, 6,60, 6,93, 7,63, 8,07.
Ejemplo 5(35)
1- [2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 81,72, 4,42, 7,22-7,25, 7,43-7,46, 7,66.
Ejemplo 6
[2-(2-metil-2-propanil)-1,3-oxazol-5-il]metanol
A una solución en metanol (1,3 ml) de acetato de [2-(2-metil-2-propanil)-1,3-oxazol-5-yl]metilo (52 mg) (Tetrahedron Letters, 2010, vol.51, pág. 2247-2250), se añadió carbonato potásico (54 mg) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadió agua a la mezcla, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución de salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (40 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCla): 81,39, 1,71, 4,65, 6,88.
Ejemplo 7
2- {[2-(2-metil-2-propanil)-1,3-oxazol-5-il]metil}-1 H-isoindolo-1,3(2H)-diona
En una atmósfera de argón, se añadieron trifenilfosfina (135 mg) y ftalimida (75 mg) a una solución de tetrahidrofurano (1 ml) del compuesto (40 mg) producido en el Ejemplo 6. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (230 pl) a la mezcla de reacción enfriando con hielo, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80/20 ^ 55/45), obteniéndose el compuesto del título (93 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,64 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCla) 81,34, 4,87, 6,93, 7,73-7,78, 7,86-7,90.
Ejemplo 8
1-[2-(2-metil-2-propanil)-1,3-oxazol-5-il]metanamina
En una atmósfera de argón, se añadió 1 -hidrato de hidrazina (129 mg) a una solución de etanol (1,7 ml) del compuesto (73 mg) producido en el Ejemplo 7. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió un disolvente mixto de acetato de etilo y etanol. Se filtró la solución de mezcla resultante. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (40 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCls): 51,37, 3,85, 6,74.
Ejemplo 9
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[2-(2-metil-2-propanil)-1,3-oxazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000037_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 8 en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,29, 1,69, 4,28, 6,78, 6,84, 6,93, 7,64, 8,17.
Ejemplo 10
1 -[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metanamina
Se utilizó (2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metanol (número de registro CAS: 131748-97-5) en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 6 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 7^-Ejemplo 8, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
RMN de 1H (DMSO-d6) 52,27, 4,00, 7,91.
Ejemplo 11
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000037_0002
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 10 en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,26 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 4,53, 6,94, 7,19, 7,65, 7,96, 8,40.
Ejemplo 12
1 -[5-(2-metil-2-propanil)-1,2-oxazol-3-il]metanamina
Se utilizó (5-ferc-butil-1,2-oxazol-3-il)metanol (número de registro CAS: 202817-06-9) en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 6 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 7^-Ejemplo 8, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas. r Mn de 1H (DMSO-d6) 51,27, 3,63, 6,20.
Ejemplo 13
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(2-metil-2-propanil)-1,2-oxazol 3-il]metil}urea Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 12 en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,53 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-da) 81,27, 1,69, 4,26, 6,10, 6,91-6,99, 7,64, 8,27.
Ejemplo 14
2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
En una atmósfera de argón, se suspendió cloruro de cerio (51 g), que se había calentado y secado a presión reducida, en tetrahidrofurano (316 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se enfrió la mezcla resultante hasta -70 °C. Se añadió gota a gota metillitio (solución de éter dietílico 3,0 M, 185 ml), se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución en tetrahidrofurano (30 ml) de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (40 g) (número de registro CAS: 16184-89-7) a la mezcla resultante. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la solución de reacción en una solución mixta de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml) y agua helada (500 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución resultante hasta que la mezcla se volvió de color amarillo claro, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (51 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,59 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCla) 81,77, 2,42, 7,44-7,47, 7,52-7,55.
Ejemplos 15a y 15b
(2R)-2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanil[(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato (15a) y (2S)-2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanil[(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato (15b)
A una solución en diclorometano (237 ml) del compuesto (43 g) producido en el Ejemplo 14, se añadieron dimetilamino-piridina (23,2 g) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (35,1 g) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se enfrió la solución de reacción con hielo, se añadió (1S)-1-(1-naftil)etil-amina (33,2 ml) (número de registro CAS: 10420-89-0) a la misma. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción, se añadió ferc-butilmetiléter (500 ml), y el precipitado se separó por filtración. Se lavó el precipitado con hexano/acetato de etilo (1/1). Se combinaron el filtrado y la solución de lavado, y se concentraron a presión reducida hasta que la cantidad se convirtió en la mitad. Se lavó el producto resultante con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (150 ml x cuatro veces), ácido clorhídrico 1 N (200 ml), agua (150 ml) y solución saturada de salmuera, secuencialmente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 80:20), obteniéndose una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (70 g). Se separó la mezcla de diastereoisómeros y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: metiléter ferc-butílico = 80:20), obteniéndose los compuestos del título 15a (28 g) y 15b (33 g) que tienen los siguientes valores de propiedades físicas.
15a
CCF: Rf 0,39 (hexano: éter diisopropílico =2:1);
RMN de 1H (CDCla): 81,63, 2,07, 5,35, 5,50-5,60, 7,32-7,35, 7,42-7,58, 7,78-7,90, 8,02-8,07.
15b
CCF: Rf 0,58 (hexano: éter diisopropílico =2:1);
RMN de 1H (CDCta): 81,69, 2,17, 5,25, 5,49-5,58, 7,22-7,25, 7,43-7,58, 7,80-7,95.
Ejemplo 16
(2R)-2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución en 1,4-dioxano (475 ml) del compuesto (44 g) producido en el Ejemplo 15a, se añadió una solución acuosa (237 ml) de hidróxido de litio 1 hidratado (40 g). Se agitó la solución resultante a 55 °C durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 10 °C y luego se añadió ácido clorhídrico 2 N (520 ml) a la mezcla para que el pH fuera 2, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua, una solución acuosa de cloruro de amonio y solución saturada de salmuera, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 80:20), obteniéndose el compuesto del título (27 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,59 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCta): 81,78, 2,42, 7,43-7,56.
Ejemplo 17
2-metil-2-propanil{4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}carbamato
Se agitó una mezcla del compuesto (27 g) producido en el Ejemplo 16, carbamato de ferc-butilo (15 g), acetato de paladio (II) (2,2 g), 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetil-xanteno (8,6 g), carbonato de cesio (49 g), 1,4-dioxano (200 ml) en una atmósfera de argón a 100 °C durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y a continuación, se añadieron agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml) a la misma. Se filtró la mezcla resultante a través de a Celite (nombre del producto). Se añadió agua (250 ml) al filtrado para separar dos capas. Tras ello, se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinó la capa de extracto con la capa orgánica. Se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 50:50), obteniéndose el compuesto del título (26 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCla): 81,52, 1,77, 2,56, 6,57, 7,37-7,40, 7,48-7,51.
Ejemplo 18
(2R)-2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución en diclorometano (170 ml) del compuesto (26 g) producido en el Ejemplo 17, se añadió ácido trifluoroacético (85 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se añadió tolueno, seguido de la concentración a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml), seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio y solución saturada de salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en metiléter ferc-butílico-hexano (1:1, 30 ml) a 60 °C. Se enfrió la solución resultante hasta 5 °C y se filtraron los sólidos precipitados. Se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título (9,8 g) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas. CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 3:2);
RMN de 1H (CDCla): 81,74, 2,38, 3,77, 6,67-6,70, 7,33-7,36.
Ejemplo 19
Clorhidrato de (2R)-2-(4-aminofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se enfrió una solución de metiéter ferc-butílico (96 ml) del compuesto (9,8 g) producido en el Ejemplo 18 en un baño de hielo, y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano 4 N (15 ml) a la misma. Se agitó la mezcla resultante. Se recogió el precipitado generado por filtración y se lavó con metiléter ferc-butílico. Al sólido resultante, se añadió acetonitrilo (200 ml), seguido de agitación a 80 °C. Después de disolverse, se enfrió la solución resultante hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El cristal precipitado se recogió por filtración y se lavó secuencialmente con acetonitrilo y acetato de etilo, y luego se secó, obteniéndose el compuesto del título (7,8 g) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 3:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,64, 3,57, 6,61, 7,19-7,22, 7,58-7,61.
Ejemplo 20
4-{(2R)-1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
Se disolvió el compuesto producido en el Ejemplo 19 (7,8 g) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml), y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml) en varias porciones mientras se agitaba. Después, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió una solución de tetrahidrofurano (130 ml). Se enfrió la mezcla resultante en un baño de agua helada y, a ella, se añadieron imidazol (11 g) y clorotrimetilsilano (20 ml), seguidos de agitación a 30 °C durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua (300 ml) y se separó la capa de agua. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para hacer un pH de 7 o mayor, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (9,4 g) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,54 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCh): 80,12, 1,77, 3,69, 6,64-6,67, 7,29-7,32.
Ejemplo 21
2,6-dicloro-4-{(2R)-1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución de N,N-dimetilformamida (100 ml) del compuesto (9,4 g) producido en el Ejemplo 20, se añadió N-dorosuccinimida (9,1 g). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 horas, y se agitó adicionalmente a 40 °C durante dos horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (300 ml), seguido de la extracción con hexano-acetato de etilo (1:1, 100 ml x tres veces). Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 50:50), obteniéndose el compuesto del título (9,0 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,15, 1,75, 4,51,7,33.
Ejemplo 22
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[(5-metil-1,2-oxazol 3-il)metil]urea
Figure imgf000040_0001
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 21 (300 mg), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (160 ^l) y trifosgeno (283 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (5 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metanamina (154 mg) (número de registro CAS: 1050590-34-5) y trietilamina (290 ^l) a la solución. Se agitó la solución resultante a 50 °C durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron metanol (4 ml) y ácido trifluoroacético (1,8 ml) al residuo resultante, seguidos de la agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió a ella una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10^70/30^-50/50), obteniéndose el compuesto del título (310 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,27 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 2,37, 4,26, 6,10, 6,90-6,97, 7,64, 8,24.
Ejemplos 22(1) a (17)
Se utilizó la amina producida en el Ejemplo 10 o la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metanamina, y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 22, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 22(1)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000040_0002
CCF: Rf: 0,16 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,75, 2,77, 4,65, 5,76, 6,60, 7,49, 7,61, 7,91-7,95, 8,78.
Ejemplo 22(2)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea
Figure imgf000041_0001
CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,61,6,92, 7,08, 7,62, 8,46, 9,25.
Ejemplo 22(3)
1-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
Figure imgf000041_0002
CCF: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,40, 6,93, 7,08, 7,64, 7,87-7,99, 8,35, 8,68.
Ejemplo 22(4)
1-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil] metil}urea CCF: Rf: 0,23 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,69, 4,42, 6,94, 7,12, 7,64, 8,46, 8,95.
Ejemplo 22(5)
1-[(5-doro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea
Figure imgf000041_0003
CCF: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,36, 6,93, 7,06, 7,39, 7,64, 7,94, 8,37, 8,55.
Ejemplo 22(6)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(2,2,2-trifluoro etoxi)-3-piridinil]metil}urea CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 4,25, 4,93-5,02, 6,93-6,98, 7,64, 7,74, 8,11, 8,19.
Ejemplo 22(7)
1-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(trifluorometil)bendl]urea
CCF: Rf: 0,60 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,70, 4,38, 6,94, 7,02, 7,50-7,53, 7,65, 7,69-7,72, 8,26.
Ejemplo 22(8)
1-bendl-3-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,90;
RMN de 1H (DMSO-d6) 51,70, 4,29, 6,89, 6,95, 7,20-7,35, 7,64, 8,14.
Ejemplo 22(9)
1-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-(4-metoxibencil)urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,90;
RMN de 1H (DMSO-da) 81,69, 3,72, 4,21, 6,79, 6,87-6,92, 7,20-7,23, 7,63, 8,07.
Ejemplo 22(10)
1-{2,6-didoro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-(4-metil bencil)urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,95;
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 2,27, 4,24, 6,82, 6,94, 7,14-7,20, 7,64, 8,10.
Ejemplo 22(11)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(2-metil-2-propanil)bencil]urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 1,05;
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,27, 1,70, 4,25, 6,84, 6,92, 7,21-7,24, 7,34-7,36, 7,64, 8,09.
Ejemplo 22(12)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-(4-fenoxibencil)urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 1,03;
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 4,28, 6,87-6,91, 6,96-7,00, 7,09-7,15, 7,31-7,41, 7,64, 8,14.
Ejemplo 22(13)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-tnfluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(difluorometoxi)bencil]urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,94;
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 4,28, 6,88-6,94, 7,13-7,16, 7,20, 7,33-7,36, 7,64, 8,16.
Ejemplo 22(14)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(4-morfolinil)bencil]urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,73;
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 3,07-3,11, 3,72-3,75, 4,19, 6,77, 6,92-6,95, 7,17-7,20, 7,64, 8,07.
Ejemplo 22(15)
1-(4-cianobencil)-3-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,87;
RMN de 1H (DMSO-d6) 81,70, 4,37, 6,93, 7,02, 7,47-7,50, 7,65, 7,80-7,82, 8,28.
Ejemplo 22(16)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(4-fluorofenoxil)bencil]urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 1,03;
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,70, 4,27, 6,86-7,05, 7,19-7,23, 7,30-7,33, 7,64, 8,13.
Ejemplo 22 (17)
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,71,4,55, 6,95, 7,20, 7,66, 7,98, 8,41.
Ejemplo 23
1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000043_0001
A una solución de tetrahidrofurano (6 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 21 (300 mg), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (165 ^l) y trifosgeno (283 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (6 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metanamina (264 mg) (número de registro CAS: 944905-93-5) y N,N-diisopropiletilamina (750 ^l). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 17 horas. Después, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 60:40), obteniéndose el compuesto del título (380 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,68, 4,68, 6,93, 7,24, 7,63, 8,61.
Ejemplo 24
2,6-dicloro-4-{(2S)-1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplo 15b en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 15a y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 16 ^ Ejemplo 17 ^ Ejemplo 18 ^ Ejemplo 19 ^ Ejemplo 20 ^ Ejemplo 21, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,56 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,15, 1,75, 4,51,7,33.
Ejemplo 25
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il) metil]urea
Figure imgf000043_0002
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 24 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 21 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 22, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 2,37, 4,25, 6,10, 6,91-7,00, 7,64, 8,24.
Ejemplos 25(1) a (8)
Se utilizaron el compuesto producido en el Ejemplo 24 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 21 y la amina producida en el Ejemplo 10 o la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metanamina, y se sometieron al mismo procedimiento que en el Ejemplo 22, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 25(1)
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea
Figure imgf000044_0001
CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,60, 6,92, 7,08, 7,62, 8,46, 9,25.
Ejemplo 25(2)
1-{2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]feml}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
Figure imgf000044_0002
CCF: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,40, 6,93, 7,08, 7,64, 7,89, 7,97, 8,35, 8,67.
Ejemplo 25(3)
1-{2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]feml}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea CCF: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,41,6,93, 7,12, 7,65, 8,46, 8,95.
Ejemplo 25(4)
1-{2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]feml}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea CCF: Rf: 0,16 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,76, 2,67, 4,65, 5,73, 6,60, 7,49, 7,61, 7,91-7,95, 8,79.
Ejemplo 25(5)
1-[(5-doro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea
Figure imgf000044_0003
CCF: Rf: 0,24 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 4,36, 6,93, 7,06, 7,38, 7,64, 7,94, 8,37, 8,55.
Ejemplo 25(6)
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(2,2,2-trifluoro etoxi)-3-piridinil]metil}urea CCF: Rf: 0,37 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 4,25, 4,93-5,02, 6,93-6,98, 7,64, 7,74, 8,11, 8,19.
Ejemplo 25(7)
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea
CCF: Rf: 0,60 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 4,38, 6,93, 7,02, 7,50-7,53, 7,65, 7,69-7,72, 8,25.
Ejemplo 25(8)
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,71,4,55, 6,95, 7,19, 7,66, 7,98, 8,40.
Ejemplo 26
1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{ [3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000045_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 24 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 21 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,68, 4,68, 6,92, 7,24, 7,63, 8,60.
Ejemplos 27a y 27b
(1R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro etil[(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato (27a) y (1S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil[(1S)-1-(1-naftil)etil]carbamato (27b)
A una solución en diclorometano (80 ml) de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,0 g) (número de registro CAS: 76911-73-4), se añadieron 4-dimetilamino-piridina (2,3 g) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,3 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se volvió a enfriar la solución de reacción de nuevo en hielo, se añadió a ella (1S)-1-(1-naftil)etanamina (4 ml) (número de registro CAS: 10420-89-0), seguida de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la solución de reacción, y se lavó el filtrado secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N dos veces, con ácido clorhídrico 1 N una vez y con solución saturada de salmuera una vez. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: metiléter terc-butílico = 90:10), obteniéndose los compuestos del título 27a (1,91 g) y 27b (2,44 g) que tienen los siguientes valores de propiedades físicas.
27a
CCF: Rf: 0,57 (hexano: metiléter ferc-butílico = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,65, 5,30, 5,64, 6,04, 7,34, 7,47-7,57, 7,82, 7,89, 8,07.
27b
CCF: Rf 0,69 (hexano:metiléter terc-butílico = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,72, 5,29, 5,60, 6,03, 7,28, 7,41-7,51,7,80, 7,86, 7,94.
Ejemplo 28
(1R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solución de mezcla de 1,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 27a (2,37 g), se añadió hidróxido de litio 1 hidratado (2,20 g) y se agitó la mezcla resultante a 50 °C durante una hora. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 2 N (40 ml) en un baño de hielo, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10), obteniéndose el compuesto del título (1,34 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCh) 52,57, 4,97-5,05, 7,35-7,38,7,54-7,57.
Ejemplo 29
2-metil-2-propanil{4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (30 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 28 (1,34 g), se añadieron terc-butilcarbamato (800 mg), acetato de paladio (II) (118 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (456 mg) y carbonato de cesio (2,57 g). Se calentó la mezcla resultante y se mantuvo a reflujo durante tres horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (nombre del producto) y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20), obteniéndose el compuesto del título (1,32 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,52, 2,58, 4,98, 6,56, 7,40.
Ejemplo 30
(1R)-1-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solución en diclorometano (20 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 29 (1,32 g), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) en un baño de hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió tolueno (10 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la concentración a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió N-clorosuccinimida (684 mg) a la solución resultante. Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15), obteniéndose el compuesto del título (310 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 54,58, 4,83-4,91,7,31.
Ejemplo 31
2,6-dicloro-4-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}anilina
A una solución de tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 30 (310 mg), se añadieron clorotrimetilsilano (583 ^l) e imidazol (405 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5), obteniéndose el compuesto del título (396 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas. CCF: Rf: 0,75 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCfe): 50,13, 4,56, 4,75, 7,26.
Ejemplo 32
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil] metil}urea
Figure imgf000046_0001
A una solución de tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 31 (80 mg), se añadieron N,N-diisopropilamina (49 ^l) y trifosgeno (78 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos horas y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (76 mg) y N,N-diisopropiletilamina (83 ^l). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante dos horas y, a continuación, se añadió a ella una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0^90/10^50/50), obteniéndose el compuesto del título (67 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1 :1);
RMN de 1H (CD3OD): 54,58, 5,07, 7,57, 7,64, 8,11,8,80.
Ejemplos 32 (1) a (7)
Se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 32(1)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000047_0001
CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,68, 5,27, 7,13, 7,25, 7,57, 8,62.
Ejemplo 32(2)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]urea
CCF: Rf: 0,23 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,36, 4,24, 5,27, 6,09, 6,95, 7,17, 7,57, 8,27.
Ejemplo 32(3)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea
Figure imgf000047_0002
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,41, 5,27, 7,10-7,14, 7,58, 8,47, 8,94.
Ejemplo 32(4)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{ [5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea
Figure imgf000047_0003
CCF: Rf: 0,27 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 54,72, 5,06, 7,55, 9,08.
Ejemplo 32(5)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 54,51,5,08, 7,57, 7,78, 8,00, 8,69.
Ejemplo 32(6)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,24, 4,92-5,01,5,27, 6,92-6,97, 7,11,7,58, 7,73, 8,10, 8,19.
Ejemplo 32(7)
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,38, 5,24-5,33, 7,02, 7,13, 7,50-7,53, 7,59, 7,69-7,72, 8,27.
Ejemplo 33
1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{ [2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000048_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 10 en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,33 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,53, 5,27, 7,12, 7,18, 7,58, 7,95, 8,40.
Ejemplo 34
2,6-dicloro-4-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}anilina
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplo 27b en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 27a y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 28 ^ Ejemplo 29 ^ Ejemplo 30 ^ Ejemplo 31, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,75 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,13, 4,56, 4,75, 7,26.
Ejemplo 35
1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000048_0002
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 34 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 31 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 1 :1);
RMN de 1H (CD3OD): 54,58, 5,08, 7,57, 7,64, 8,11,8,80.
Ejemplos 35(1) a (7)
Se utilizaron el compuesto producido en el Ejemplo 34 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 31, y la correspondiente amina en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina, y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 35(1)
1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000049_0001
CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,68, 5,28, 7,14, 7,26, 7,58, 8,63.
Ejemplo 35(2)
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenN}-3-[(5-metiM,2-oxazol-3-N)metil]urea CCF: Rf: 0,23 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,36, 4,24, 5,27, 6,09, 6,95, 7,17, 7,57, 8,27.
Ejemplo 35(3)
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidiml]metil}urea
Figure imgf000049_0002
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,41, 5,27, 7,10-7,14, 7,58-8,47, 8,94.
Ejemplo 35(4)
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidiml]metil}urea CCF: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 3:2);
RMN de 1H (CD3OD): 54,72, 5,07, 7,56, 9,09.
Ejemplo 35(5)
1-{2,6-dicloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea CCF: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 54,51,5,08, 7,57, 7,79, 8,00, 8,69.
Ejemplo 35(6)
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil]metil}urea CCF: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,24, 4,92-5,01,5,27, 6,90-6,97, 7,11,7,58, 7,73, 8,10, 8,20.
Ejemplo 35(7)
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-[4-(trifluorometN)bendl]urea
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,38, 5,24-5,31,7,02, 7,13, 7,50-7,53, 7,59, 7,69-7,72, 8,27.
Ejemplo 36
1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea
Figure imgf000050_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 10 en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,33 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,53, 5,27, 7,12, 7,18, 7,58, 7,96, 8,39.
Ejemplo 37
sulfonato de 4-acetil-3-fluorofenil-trifluorometano
Se suspendió 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (2,05 g) (número de registro CAS: 68301-59-7) en diclorometano (20 ml), y a ello se añadieron trietilamina (2,04 ml) y anhídrido de ácido trifluorometano-sulfónico (2,46 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0^-90/10^70/30), obteniéndose el compuesto del título (3,90 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,69 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 52,67, 7,13-7,21,8,02.
Ejemplo 38
sulfonato de 3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil-trifluorometano
A una solución de tetrahidrofurano (13,6 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 37 (3,90 g), se añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (3,88 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución en tetrahidrofurano 1 M, 40 ^l). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas y, a continuación, se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (2,9 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante seis horas. Se enfrió la mezcla de reacción en hielo y, a continuación, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 7 ml) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante cinco minutos. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90/10 ^ 60/40), obteniéndose el compuesto del título (2,06 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,26 (hexano: acetato de etilo = 6:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,90-1,92, 2,81,7,07-7,11,7,15-7,18, 7,82.
Ejemplo 39
2-metil-2-propanil[3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (22,4 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 38 (1,49 g), se añadieron carbamato ferc-butílico (735 mg), acetato de paladio (II) (93 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (363 mg) y carbonato de cesio (2,04 g). Después, se agitó la mezcla resultante en una atmósfera de argón a 110 °C durante 1,5 horas. Se separó la materia insoluble en la mezcla de reacción por filtración. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95/5 ^ 75/25), obteniéndose el compuesto del título (1,12 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCh): 51,52, 1,83, 3,10, 6,57, 6,97-7,00, 7,38-7,47.
Ejemplo 40
2-(4-amino-2-fluorofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-propanol
A una solución en diclorometano (22 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 39 (1,12 g), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 horas, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80/20 ^ 60/40), obteniéndose el compuesto del título (540 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCI3): 51,79, 3,14, 3,86, 6,35-6,41,6,44-6,48, 7,23-7,29.
Ejemplo 41
2-(4-amino-3,5-dicloro-2-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución en N,N-dimetilformamida (5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 40 (290 mg), se añadió N-dorosuccinimida (347 mg), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 17 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1:1). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90/10), obteniéndose el compuesto del título (219 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
Cc F: Rf: 0,49 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,84, 2,82, 4,67, 7,46.
Ejemplo 42
2,6-dicloro-3-fluoro-4-{1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 41 (250 mg), se añadieron clorotrimetilsilano (419 ^l) e imidazol (291 mg), y la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante tres horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95/5), obteniéndose el compuesto del título (310 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,19, 1,89, 4,63, 7,45.
Ejemplo 43
1-[2,6-dicloro-3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000051_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 42 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 4 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,84, 4,59, 7,64, 7,85, 8,12, 8,81.
Ejemplos 43(1) a (3)
Se utilizaron el compuesto producido en el Ejemplo 42 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 4, y la correspondiente amina en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina, y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 43(1)
1-[2,6-dicloro-3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea CCF: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,83, 4,72, 7,83, 9,10.
Ejemplo 43(2)
1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-[2,6-dicloro-3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]urea
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,84, 4,49, 7,45, 7,82-7,86, 8,49.
Ejemplo 43(3)
1- [2,6-didoro-3-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}urea
CCF: Rf: 0,64 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CD3OD): 81,83, 4,63, 7,84.
Ejemplo 44
sulfonato de 4-acetil-2-fluorofenil-trifluorometano
A una solución en diclorometano (20 ml) de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (1,0 g) (número de registro CAS: 403­ 14-5), se añadieron trietilamina (995 j l) y trifluorometano ácido sulfónico anhídrido (1,2 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90/10), obteniéndose el compuesto del título (1,8 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,57 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCh): 82,63, 7,46, 7,80-7,88.
Ejemplo 45
sulfonato de 2-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil-trifluorometano
A una solución en tetrahidrofurano (54 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 44 (1,8 g) y (trifluorometil)trimetilsilano (2,8 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 310 j l) en un baño de hielo, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante dos horas. se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 7,5 ml) a la mezcla de reacción enfriando con hielo, seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90/10), obteniéndose el compuesto del título (855 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCla): 81,79, 2,52, 7,35-7,45, 7,56.
Ejemplo 46
2- metil-2-propanil[2-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (12 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 45 (855 mg), ferc-butil-carbamato (421 mg), se añadieron acetato de paladio (II) (54 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (208 mg) y carbonato de cesio (1,17 g), y se hicieron reaccionar bajo irradiación con microondas (Initiator60, fabricado por Biotage) a 110 °C durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (nombre del producto) y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80/20), obteniéndose el compuesto del título (160 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,85 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCh): 81,53, 1,75, 2,36, 6,74, 7,27-7,39, 8,11.
Ejemplo 47
2-(4-amino-3-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución en diclorometano (4 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 46 (160 mg), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) en un baño de hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió tolueno (2 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70/30), obteniéndose el compuesto del título (53 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CD3OD): 81,67, 6,95, 7,20, 7,28.
Ejemplo 48
2-cloro-6-fluoro-4-{1,1,1-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 47 (53 mg), se añadió N-dorosuccinimida (32 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (2 ml), y se añadieron clorotrimetilsilano (116 ^l) e imidazol (80 mg) a la solución, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95/5), obteniéndose el compuesto del título (53 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,84 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,15, 1,75, 4,13, 7,13, 7,20.
Ejemplo 49
1-[2-cloro-6-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000053_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 48 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 4 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,18 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,70, 4,59, 7,38, 7,53, 7,62, 8,12, 8,82.
Ejemplo 50
2-ciclohexil-N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]acetamida
Figure imgf000053_0002
A una solución en tolueno (2 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 4 (50 mg), se añadió cloruro de ciclohexilacetilo (27 mg), seguido de agitación bajo irradiación con microondas (Initiator60, fabricado por Biotage) a 100 °C durante una hora. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 288 ^l) a la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 60/40), obteniéndose el compuesto del título (8 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CD3OD): 51,02-1,40, 1,65-1,91,2,31,7,67.
Ejemplos 50(1) a (7)
Se utilizó el cloruro de ácido correspondiente en lugar de cloruro de ciclohexilacetilo y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 50(1)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000054_0001
CCF: Rf: 0,47 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 3,68, 6,97, 7,12-7,18, 7,35-7,40, 7,67, 10,11.
Ejemplo 50(2)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-(4-fluorofenil)propanamida
Tiempo de retención de la CL (min), condición 1 de CL: 0,97;
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 2,62-2,67, 2,89-2,94, 6,96, 7,07-7,12, 7,27-7,32, 7,66, 9,87.
Ejemplo 50(3)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida
CCF: Rf: 0,70 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,71,3,86, 7,60-7,67.
Ejemplo 50(4)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3,3-dimetilbutano-amida
CCF: Rf: 0,18 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,05, 1,70, 2,22, 6,97, 7,67, 9,74.
Ejemplo 50(5)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanamida
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,68, 2,70, 3,01,6,94, 7,48, 7,62-7,65, 9,89.
Ejemplo 50(6)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida
Tiempo de retención de la CL (min), condición 2 de CL: 1,03;
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,69, 2,72, 3,02, 6,94, 7,50-7,65, 9,87.
Ejemplo 50(7)
N-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanamida
Tiempo de retención de la CL (min), condición 2 de CL: 1,03;
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,70, 2,67-2,71,3,06-3,11,6,95, 7,42, 7,54-7,70, 9,94.
Ejemplo 51
2-(4-bromo-3-metil fenil)-1,1,1 -trifluoro-2-propanol
A una solución en tetrahidrofurano (40 ml) de 1-(4-bromo-3-metil fenil)etanona (4,0 g) (número de registro CAS: 37074­ 40-1), se añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (8,3 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 0,9 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 22,5 ml) a una mezcla de reacción enfriando con hielo y, a continuación, se añadió la solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 85:15), obteniéndose el compuesto del título (5,3 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,51 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCI3): 51,76, 2,43, 2,48, 7,23-7,26, 7,45, 7,54.
Ejemplo 52
2-metil-2-propanil[2-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]carbamato
A una solución en 1,4-dioxano (80 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 51 (4,5 g), se añadieron 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (1,4 g), acetato de paladio (II) (360 mg), ferc-butil-carbamato (2,4 g) y carbonato de cesio (7,8 g). Se calentó la mezcla resultante y se sometió a reflujo durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se separó la materia insoluble mediante filtración a través de Celite (nombre del producto) y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10^-80:20^-60:40), obteniéndose el compuesto del título (1,7 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,49 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCh): 51,53, 1,75, 2,28, 2,67, 6,32, 7,36-7,39, 7,85-7,89.
Ejemplo 53
2-(4-amino-3-metil fenil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución en diclorometano (20 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 52 (1,7 g), se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió tolueno a la mezcla de reacción, seguido de la concentración a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (743 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,54 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,73, 2,18, 2,27, 3,66, 6,67, 7,20-7,26.
Ejemplo 54
2-metil-4-{1,1,1 -trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución en tetrahidrofurano (15 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 53 (743 mg), se añadieron imidazol (1,15 g) y clorotrimetilsilano (1,93 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (990 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,11, 1,76, 2,17, 3,64, 6,62-6,65, 7,18.
Ejemplo 55
2-cloro-6-metil-4-{1,1,1 -trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución en N,N-dimetilformamida (8 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 54 (960 mg), Se añadió N-clorosuccinimida (439 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante seis horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 ^ 98:2), obteniéndose el compuesto del título (619 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,47 (hexano: acetato de etilo = 8:1);
RMN de 1H (CDCh): 50,14, 1,75, 2,22, 4,07, 7,11,7,30.
Ejemplo 56
1-[2-cloro-6-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea
Figure imgf000055_0001
A una solución en tetrahidrofurano (0,4 ml) de solución del compuesto producido en el Ejemplo 55 (20 mg), se añadieron trifosgeno (20 mg) y diisopropiletilamina (11 jl). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (0,4 ml), y a ello se añadieron 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina clorhidrato (19 mg) y diisopropiletilamina (53 jl). Se agitó la mezcla resultante a 45 °C durante 17 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 73 j l ) a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30 ^ 50:50), obteniéndose el compuesto del título (20 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,47 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh): 81,78, 2,43, 2,56, 4,80, 5,57, 6,21, 7,43, 7,57, 8,93.
Ejemplos 56(1) a (3)
Se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 56, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 56(1)
1-[2-cloro-6-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCla): 81,76, 2,38, 2,59, 4,62, 5,55, 6,20, 7,39, 7,47, 7,55, 7,91, 8,75.
Ejemplo 56(2)
1-[2-cloro-6-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh): 81,76, 2,37, 2,53, 4,54, 4,89, 5,97, 7,40, 7,56, 7,66, 7,86-7,88, 8,64.
Ejemplo 56(3)
1-[2-cloro-6-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-[(5-cloro-2-piridinil)metil]urea
CCF: Rf: 0,49 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh): 81,76, 2,36, 2,50, 4,52, 5,45, 7,30, 7,38, 7,53, 7,65, 8,45.
Ejemplo 57
2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-4-nitrofenil)etanol
A una solución en tetrahidrofurano (40 ml) de 3-metil-4-nitrobenzaldehído (2.5 g) (número de registro CAS: 18515-67­ 8), se añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (6,7 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 0,76 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 18 ml) a ella enfriando con hielo, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10^82:18^-50:50), obteniéndose el compuesto del título (2,0 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCh): 82,64, 2,89, 5,06-5,14, 7,46-7,49, 7,99-8,02.
Ejemplo 58
1-(4-amino-3-metil fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solución en etanol (90 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 57 (1,95 g), se añadió paladio/carbono al 5 % (producto que contiene agua al 50 %, 325 mg). Se agitó la mezcla resultante bajo la atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (nombre del producto) y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20^-67:33^-0:100), obteniéndose el compuesto del título (1,50 g) que tiene el siguiente valor de propiedad física.
CCF: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCls): 52,18, 2,37, 3,72, 4,83-4,92, 6,68, 7,11-7,15.
Ejemplo 59
4-(1-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}-2,2,2-trifluoroetil)-2-metil-anilina
A una solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 58 (1,50 g), se añadieron imidazol (2,50 g) y cloro(dimetil)(2-metil-2-propanil)silano (4,94 g). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y después se agitó a 50 °C durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 90:10), obteniéndose el compuesto del título (507 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,63 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCls): 50,11,0,89, 2,17, 3,66, 4,75-4,81,6,63-6,66, 7,09.
Ejemplo 60
1-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000057_0001
A una solución en tetrahidrofurano (0,6 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 59 (30 mg), se añadieron trifosgeno (31 mg) y diisopropiletilamina (17 ^l). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (0,6 ml), y a ello se añadieron clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (30 mg) y diisopropiletilamina (81 ^l), seguidos de la agitación a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 112 ^l). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora y, a continuación, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 940 ^l). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30^-50:50^-30:70), obteniéndose el compuesto del título (32 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,46 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,22, 4,51,4,95-5,05, 6,66, 7,18, 7,24, 7,30, 7,58, 7,83, 8,02, 8,21,8,92.
Ejemplo 61
2-cloro-4-(1-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}-2,2,2-trifluoroetil)-6-metil-anilina
A una solución en acetonitrilo (20 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 59 (470 mg), se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (290 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 90:10), obteniéndose el compuesto del título (435 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 8:1);
RMN de 1H (CDCh): 50,12, 0,91,2,23, 4,11,4,73-4,80, 7,04, 7,24.
Ejemplo 62
1-[2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000058_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 61 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 59 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 60, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,44 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,23, 4,47, 5,11-5,20, 6,92, 7,03, 7,30, 7,41, 7,57, 8,13, 8,23, 8,89.
Ejemplos 62(1) a (3)
Se utilizaron el compuesto producido en el Ejemplo 61 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 59, y la correspondiente amina en lugar de clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina, y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 60, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 62(1)
1-[2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,22, 4,59, 5,10-5,19, 6,90-6,97, 7,29, 7,40, 8,18, 9,24.
Ejemplo 62(2)
1-[2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,56 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,21,4,40, 5,11-5,20, 6,92, 6,98, 7,30, 7,41,7,87-7,97, 8,04, 8,67.
Ejemplo 62(3)
1-[2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-3-[(5-cloro-2-piridinil)metil]urea
CCF: Rf: 0,33 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 52,22, 4,36, 5,11-5,19, 6,90-6,97, 7,30-7,40, 7,93, 8,07, 8,55.
Ejemplo 63
2-[4-(dibencilamino)fenil]-4,4,4-trifluoro-2-butanol
A una solución en tetrahidrofurano (4 ml) de N,N-dibencil-4-bromoanilina (300 mg) (número de registro CAS: 65145­ 14-4), se añadió n-butillitio (solución de hexano 1,64 M, 0,78 ml) gota a gota a -78 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 10 minutos y, a continuación, se añadió a ella 4,4,4-trifluoro-2-butanona (214 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15), obteniéndose el compuesto del título (100 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,67, 2,51-2,67, 4,65,6,68-6,73, 7,22-7,38.
Ejemplo 64
2-(4-aminofenil)-4,4,4-trifluoro-2-butanol
A una solución mixta de metanol (2 ml) y acetato de etilo (2 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 63 (100 mg), se añadió paladio/carbono al 5 % (producto que contiene agua al 50 %, 10 mg). Se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (nombre del producto) y el filtrado se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título.
Cc F: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,60, 2,56-2,70, 6,83-6,86, 7,31-7,34.
Ejemplo 65
4-{4,4,4-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-butanil}anilina
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 64 (54 mg), se añadieron dorotrimetilsilano (120 ^l) e imidazol (83 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15), obteniéndose el compuesto del título (31 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,61 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCls): 50.04, 1.74, 2.38-2.60, 3.65, 6.63-6.66,7.18-7.21.
Ejemplo 66
2,6-dicloro-4-{4,4,4-trifluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-butanil}anilina
A una solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 65 (31 mg), Se añadió N-clorosuccinimida (31 mg). Se agitó la mezcla resultante a 40 °C durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5), obteniéndose el compuesto del título (21 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,80 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 0,09, 1,71,2,37-2,56, 4,42, 7,22.
Ejemplo 67
1-[2,6-dicloro-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-2-butanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000059_0001
A una solución en diclorometano (2 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 66 (21 mg), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (11 ^l) y trifosgeno (19 mg). Se agitó la mezcla resultante a 40 °C durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y, a continuación, se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (2 ml). se añadieron N,N-diisopropiletilamina (50 ^l) y clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (14 mg) a la solución, y se agitó la solución a 30 °C durante 20 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (1 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 582 ^l), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50), obteniéndose el compuesto del título (2 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh): 51,69, 2,42, 2,56-2,68, 4,62, 5,81,6,62, 7,47, 7,49, 7,91,8,76.
Ejemplo 68
1 -nitro-4-(1,1,1 -trifluoro-2-metoxi-2-propanil)benceno
A una solución en N,N-dimetilformamida (13 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 1 (1,49 g), se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite, 278 mg) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (987 mg) a la mezcla de reacción enfriando con hielo, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla de reacción enfriando con hielo, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 ^ 80:20), obteniéndose el compuesto del título (1,55 g) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,69 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,83, 3,29, 7,70-7,73, 8,25-8,28.
Ejemplo 69
4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxi-2-propanil)anilina
A una solución en metanol (21 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 68 (1,55 g), se añadió paladio/carbono al 5% (producto que contiene agua al 50%, 155 mg). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de a Celite (nombre del producto) y, a continuación, se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título (1,35 g) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,33 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCls): 51,72, 3,19, 3,75, 6,67-6,70, 7,27-7,29.
Ejemplo 70
2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxi-2-propanil)anilina
A una solución en acetonitrilo (25 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 69 (1,35 g), se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (1,21 g), enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora, y después se agitó a 45 °C durante tres horas. Se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio a la mezcla de reacción enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución acuosa de sulfito de sodio, agua y solución saturada de salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 ^ 80:20), obteniéndose el compuesto del título (1,74 g) que tiene la siguiente propiedad física. CCF: Rf: 0,62 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCh): 51,70, 3,22, 4,56, 7,31.
Ejemplo 71
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000060_0001
A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 70 (30 mg), se añadieron diisopropiletilamina (20 ^l) y trifosgeno (34 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la concentración a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (1 ml), y a ello se añadieron clorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metanamina (24 mg) y trietilamina (35 ^l). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo resultante con hexano-acetato de etilo (9:1), obteniéndose el compuesto del título (40 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,32 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,78, 3,19, 4,46, 7,15, 7,54-7,62, 8,23, 8,48, 8,88.
Ejemplo 72
{ [1,1 -difluoro-2-(4-nitrofenil)-2-propanil]oxi}(trimetil)silano
A una solución en N,N- dimetilformamida (15 ml) de 1-(4-nitrofenil)etanona (número de registro CAS: 100-19-6) (1.00 g), se añadió fluoruro de cesio (183 mg), y se añadió (difluorometil)(trimetil)silano (número de registro CAS: 65864-64-4) (2,26 g) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de reacción enfriando con hielo durante una hora, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se agitó a 45 °C durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida la extracción con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución de salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100/0 ^ 95/5 ^ 65/35 ^ 40/60), obteniéndose el compuesto del título (454 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCh): 80,17, 1,76, 5,58, 7,66-7,69, 8,21-8,26.
Ejemplo 73
4-{1,1-difluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución en metanol (4,1 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 72 (237 mg), se añadió paladio/carbono al 5 % (fabricado por N.E. c He MCAT CORPORATION, producto que contiene agua, tipo KER) (20 mg), y se agitó la solución resultante bajo la atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un Celite (nombre del producto), y el filtrado se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (203 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,26 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCla): 80,08, 1,65, 3,68, 5,51, 6,64-6,69, 7,22-7,25.
Ejemplo 74
2,6-dicloro-4-{1,1-difluoro-2-[(trimetilsilil)oxi]-2-propanil}anilina
A una solución en N,N-dimetilformamida (5,2 ml) del compuesto (203 mg) obtenido en el Ejemplo 73, se añadió N-clorosuccinimida (209 mg), y se agitó la mezcla resultante a 35 °C durante una hora y después se agitó a 45 °C durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano, luego se lavó secuencialmente con agua y solución de salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la concentración a presión reducida. A una solución en tetrahidrofurano (5,2 ml) del residuo resultante, se añadieron imidazol (106 mg) y clorotrimetilsilano (0,20 ml), y se agitó la solución de mezcla resultante a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100/0^95/5^-90/10), obteniéndose el compuesto del título (238 mg) que tiene los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,76 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCh): 80,13, 1,63, 4,47, 5,47, 7,26.
Ejemplo 75
1-[2,6-dicloro-4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 74 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 4 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (DMSO-d6): 81,50, 4,47, 6,02, 7,10, 7,57-7,59, 8,22-8,26, 8,39, 8,89.
Ejemplo 76
1-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
A una solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (número de registro CAS: 23516-79-2) (2,60 g), se añadió N-clorosuccinimida (3,70 g), seguido de agitación a 40 °C durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95/5), obteniéndose el compuesto del título (3,20 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCh): 85,26, 7,94.
Ejemplo 77
1-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
A una solución en metanol (10 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 76 (1,00 g), se añadió borohidruro de sodio (146 mg) enfriando con hielo, seguidos de la agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (975 mg) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCls): 54,58, 4,83-4,91,7,31.
Ejemplo 78
4-(1-azida-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-dicloroanilina
A una solución en tolueno (10 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 77 (314 mg), se añadieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (número de registro CAS: 41015-70-7) (0,22 ml) y fosforazidato de difenilo (número de registro CAS: 26386-88-9) (0,33 ml), seguidos de agitación a 45 °C durante tres horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95/5), obteniéndose el compuesto del título (314 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,70 (hexano: acetato de etilo = 5:1);
RMN de 1H (CDCls): 54,65, 4,75, 7,26.
Ejemplo 79
1-[4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diclorofenil]-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea
Figure imgf000062_0001
A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 78 (310 mg), se añadieron trifosgeno (355 mg) y N,N-diisopropiletilamina (207 ^l), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante (55 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), y a este se añadieron N,N-diisopropiletilamina (153 ^l) y 1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanamina (número de registro CAS: 23586-96-1) (47 mg), seguidos de agitación a 45 °C durante dos horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (2 ml), y a este se añadieron agua (0,2 ml) y trifenilfosfina (83 mg). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó a 50 °C durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20/80), obteniéndose el compuesto del título (31 mg) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
Tiempo de retención de la CL (min), Condición de la CL 3:0,72;
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,41,5,34-5,46, 7,18, 7,75, 7,88-7,97, 8,52, 8,68.
Ejemplos 79(1) a (4)
Se utilizó la amina producida en el Ejemplo 10 o la amina correspondiente en lugar de 1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanamina y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 79, obteniéndose un producto de la presente invención que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
Ejemplo 79(1)
1-[4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diclorofenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
CCF: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CD3OD): 54,61,5,37-5,45, 7,63-7,66, 7,69, 8,11-8,14, 8,83.
Ejemplo 79(2)
1-[4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diclorofenil]-3-[(5-cloro-2-piridinil)metil]urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,66;
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,38, 5,42-5,50, 7,14, 7,39, 7,75, 7,94, 8,54-8,56.
Ejemplo 79(3)
1-[4-(1- amino-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diclorofenil]-3-(4-fluorobencil)urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,74;
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,26, 5,30-5,40, 6,98, 7,12-7,18, 7,30-7,35, 7,73, 8,29.
Ejemplo 79(4)
1-[4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diclorofenil]-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea
Tiempo de retención de la CL (min), condición 3 de CL: 0,74;
RMN de 1H (DMSO-d6): 54,54, 5,28-5,40, 7,28, 7,74, 7,97, 8,55.
Ejemplo comparativo 1
1-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea
Figure imgf000063_0001
Se utilizó el compuesto producido en el Ejemplos 2 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 4 y se sometió al mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, obteniéndose el compuesto del título que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 51,63, 4,49, 6,42, 6 ,86, 7,41, 7,57, 8,18, 8,90.
Ejemplo comparativo 2
N-(2-bromo-4,6-diclorofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (Ejemplo 1 g de la Referencia de patente 1)
Figure imgf000063_0002
A una solución en tolueno (8 ml) de 2-bromo-4,6-dicloroanilina (1 g) (número de registro CAS: 697-86-9), se añadió cloruro de 4-fluorofenilacetilo (788 mg), seguido de agitación a 90 °C hasta el día siguiente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se filtró el precipitado. Se lavó el precipitado con tolueno y después se secó a presión reducida a 50 °C, obteniéndose el compuesto del título (1,28 g) que tenía los siguientes valores de propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,43 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CD3OD): 53,72, 7,02-7,08, 7,38-7,43, 7,58, 7,69.
Los efectos ventajosos del compuesto de la presente invención pueden demostrarse mediante los experimentos que se mencionan a continuación, aunque no de forma limitativa.
(1) Ejemplo biológico 1: Acción de apertura con respecto al canal KCNQ2/3 mediante la estimulación de despolarización
Se sembraron células de expresión de KCNQ2/3 humanas (células CHO-DHFR) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos (recubiertos de colágeno, negra, fondo transparente) a 0,5 x 104 células/50 ^l por pocillo, y se cultivaron en un medio MEM ALPHA (que contenía 10 % en volumen de suero fetal bovino inactivado (56 °C, 30 min) y 100 Ul/ml de penicilina-100 ^g/ml de estreptomicina-L-glutamina 2 mM) a 37 °C en CO2 al 5 % durante 18 a 24 horas. Se retiró el medio de la placa. Después, se llevó a cabo la incubación (temperatura ambiente, 60 minutos, con protección contra la luz) en un tampón de carga (preparado mediante el método descrito en el manual del kit de detección de talio FluxOR (Invitrogen, F10016, F10017)). Se midió la acción de apertura de los canales KCNQ2/3 (entrada de talio en las células) mediante la estimulación de despolarización (potasio 5 mM y talio 0,5 mM) mediante FLIPR TETRA (Molecular Devices). El compuesto de la presente invención se había tratado cinco minutos antes de la estimulación de la despolarización y se midió la reacción inducida por la estimulación de despolarización a lo largo del tiempo durante 180 segundos. La acción de apertura de canales del compuesto de la presente invención se evaluó basándose en la cantidad de cambio de la intensidad de la fluorescencia desde el punto temporal previo a la estimulación mediante despolarización hasta el punto de tiempo después del paso de 180 segundos. Así pues, se calculó la concentración (CErtgso) que satisfacía el 50 % del cambio de intensidad de la fluorescencia de la reacción máxima (en el momento del tratamiento con 10 j M) de la retigabina en esta condición del experimento.
La acción de apertura de los canales KCNQ2/3 del compuesto de la presente invención mostró 100 j M o menos en términos del valor de CErtg50. La Tabla 1 muestra la acción de apertura (valores de CErtg50) con respecto al canal KCNQ2/3 de los siguientes compuestos como ejemplos representativos del compuesto de la presente invención. Como es evidente a partir de la Tabla 1, el compuesto de la presente invención mostró una fuerte acción de apertura con respecto al canal KCNQ2/3. Por otro lado, el valor de CErtg50del compuesto comparativo 1 fue >10 j M. Esto muestra que es esencial para mejorar la actividad de apertura de KCNQ del compuesto de la presente invención que al menos uno de R4 y R5 de la fórmula general (I) sea un sustituyente tal como halógeno.
Asimismo, en el método anteriormente mencionado, cuando se utilizan células de expresión de KCNQ4 humano o KCNQ5 humano en lugar de las células de expresión de KCNQ2/3 humano y las condiciones mencionadas anteriormente se cambian apropiadamente basándose en el conocimiento habitual de un experto en la materia, se puede medir la acción de apertura con respecto al canal KCNQ4 humano o el canal KCNQ5 humano.2
Figure imgf000064_0001
(2) Ejemplo biológico 2: Acción relajante sobre la vejiga urinaria extraída de rata
Se anestesiaron ratas hembra Jcl Wistar (CLEA Japan, Inc., peso corporal en uso: de 170 a 200 g) mediante la administración intraperitoneal de aproximadamente 40 mg/kg de pentobarbital (Somnopentyl, Schering Plough Animal Health Corporation) y se sacrificaron mediante sangría, seguida de una incisión abdominal para extraer la vejiga urinaria. Inmediatamente, se sumergió la vejiga extraída en tampón de Krebs enfriado con hielo (tampón de bicarbonato de Krebs Ringer (Sigma-Aldlich Co.) que contenía bicarbonato de sodio (concentración final: 15 mM) y cloruro de calcio (concentración final: 2,5 mM)) que se había saturado con una mezcla de gas (95 % de O2, 5 % de CO2).
Se cortaron cuerpos de la vejiga urinaria en dirección longitudinal para preparar muestras en tiras (aproximadamente 10 x 3 mm) en hielo. Inmediatamente, se suspendieron las muestras preparadas en un tubo Magnus con 500 mg de tensión cargada. Se llenó el tubo con tampón de Krebs (37 °C) aireado con una mezcla de gas. Cabe señalar que, en este caso, las muestras se prepararon dentro de las 24 horas posteriores a la extracción del tejido.
Se registró el cambio de tensión de las muestras en el sistema de recogida de datos (NR-1000, KEYENCE CORPORATION) utilizando un sistema Magnus dotado de transductor isométrico (UFER UM-203, Iwashiya Kishimoto Medical Instruments) y un amplificador (UFER AP-5, Iwashiya Kishimoto Medical Instruments), y se representó en el ordenador a través del software de análisis de registradores WAVE THERMO 1000 (KEYe Nc E CORPORATION). Tras pasar una hora o más desde que se suspendió la muestra, se añadió KCl 2,5 M para que la concentración final fuera de 100 mM, utilizándose muestras que mostraban reacción de contracción.
Se usó carbacol (una sustancia inductora de la contracción) a la concentración de contracción de 1 pM para inducir la contracción. Las sustancias se asignaron arbitrariamente a grupos para que no se generara diferencia en el grado de contracción entre grupos y las muestras recogidas de un mismo individuo no pertenecieran al mismo grupo. Después de que se estabilizase la reacción de contracción, se añadió una solución salina fisiológica o el compuesto de la presente invención de manera acumulativa a partir de una concentración baja de modo que la concentración final se convirtió en 1, 10, 100 nM, 1 y 10 pM.
La tensión (mg) de la vejiga urinaria extraída se utilizó como parámetro de evaluación. La tensión se leyó utilizando el software de análisis WAVE THERMO 1000. La tensión después de la adición de la sustancia inductora de la contracción se fijó en 0 %. La tasa de cambio de la tensión después de la adición del compuesto de la presente invención con respecto a la tensión después de la adición de la sustancia inductora de la contracción se definió como la tasa de cambio de tensión (%). Se adoptó la tasa de cambio de la tensión (%) como un indicador de evaluación. La tasa de cambio de la tensión (%) se calcula a partir de la siguiente fórmula.
Tasa de cambio de la tensión (%) = {Tensión después de la adición del compuesto de la presente invención y similares (mg)-Tensión antes de la adición de la sustancia inductora de la contracción (mg)}/{Tensión después de la adición de la sustancia inductora de la contracción (mg)-Tensión antes de la adición de sustancia inductora de la contracción (mg)} x 100-100
Se calculó el valor en el que la tasa de cambio de la tensión (%) era de -20 % como CI20, y el valor se adoptó como indicador de la acción relajante de la vejiga urinaria extraída.
La Tabla 2 muestra los valores de CI20 de la prueba de Magnus en ratas de los siguientes compuestos como ejemplos representativos del compuesto de la presente invención. Como es evidente a partir de la Tabla 2, el compuesto de la presente invención tuvo acción relajante con respecto a la vejiga urinaria de rata extraída. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico para la vejiga urinaria hiperactiva.
T l 21
Figure imgf000065_0001
(3) Prueba de solubilidad
Se preparó una solución de curva de calibración diluyendo una sustancia de prueba (solución de DMSO 10 mM) con acetonitrilo y añadiendo acetonitrilo que incluía una sustancia de patrón interno (candesartán) para que fuera de 0,1, 0,4 y 2 |jM.
La solución de muestra se preparó de la siguiente manera: Se añadieron 5 j l del compuesto de la presente invención (solución de DMSO 10 mM) a 495 j l de la segunda solución del prueba de elución de la Farmacopea japonesa (pH = 6,8) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Después, se colocó la solución en una placa de filtro de solubilidad y se sometió a filtración por succión. Se diluyó el filtrado (20 j l ) con acetonitrilo, seguido de la adición de acetonitrilo que incluía una sustancia de patrón interno (CANDESARTÁN).
Se infundieron las soluciones de la curva de calibración y de muestra en la cantidad de 5 j l en CL-EM/EM (Discovery Max fabricado por Thermo Scientific) y se sometieron a cuantificación (intervalo de cuantificación: de 5 a 100 jM ). Se estableció la solubilidad en <5 jM cuando el valor era inferior al intervalo de cuantificación, y se estableció la solubilidad en 100 jM cuando el valor era superior al intervalo de cuantificación.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como es evidente a partir de la Tabla 3, los compuestos mostrados en la Tabla 3 como ejemplos representativos del compuesto de la presente invención mostraron una excelente solubilidad. Por el contrario, la solubilidad del Ejemplo comparativo 2 (Ejemplo 1 g de la Referencia de patente 1) no fue superior al límite de detección de <5 jM , mostrando que la solubilidad del Ejemplo comparativo 2 era baja.
Figure imgf000066_0001
(4) Evaluación de la estabilidad en microsomas hepáticos humanos
Se diluyó un compuesto de prueba (solución de DMSO a 10 mmol/l, 5 j l ) con solución acuosa de acetonitrilo al 50 % (195 j l) para preparar una solución de 0,25 mmol/l.
A un recipiente del reactor que se había calentado hasta 37 °C de antemano, se añadieron 0,5 mg/ml de microsoma hepático humano (Xenotech) y 245 j l de solución tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4) que incluía NADPH-Co-factor (BD Biosciences), seguido de una preincubación durante cinco minutos. Después, se añadió la solución de compuesto de prueba mencionada anteriormente (5 j l ) para iniciar la reacción (concentración final: 5 jmol/l). Inmediatamente después del inicio, se recogieron 20 j l y se añadieron a 180 j l de acetonitrilo que incluía una sustancia de patrón interno (warfarina) para detener la reacción. Se agitó esta solución (20 j l ) con 180 j l de solución acuosa de acetonitrilo al 50 % en una placa dotada de un filtro de desproteinización. Después, se sometió la solución de mezcla resultante a filtración por succión. Se adoptó el filtrado como muestra patrón.
Se incubó la solución de reacción mencionada anteriormente a 37 °C durante 15 minutos y se añadieron 20 j l de la solución a 180 |jl de acetonitrilo enfriado (que incluía warfarina que es una sustancia de patrón interno) para detener la reacción. Se agitó esta solución (20 j l ) con 180 j l de solución acuosa de acetonitrilo al 50 % en una placa dotada de un filtro de desproteinización, y luego se sometió la solución de la mezcla resultante a filtración por succión. Se adoptó el filtrado como muestra de reacción.
La tasa residual (%) se obtuvo de la siguiente manera: se infundió 1 j l de la solución de muestra en CL-EM/EM (Discovery Max fabricado por Thermo Scientific) y se obtuvo un cociente al dividir la proporción del área máxima de la muestra de reacción (área máxima del compuesto de prueba/área máxima de la sustancia de patrón interno) entre la proporción del área máxima de la muestra patrón y multiplicando por 100.
Los resultados se muestran en la Tabla 4. Como es evidente a partir de la Tabla 4, los compuestos mostrados en la Tabla 4 como ejemplos representativos del compuesto de la presente invención mostraron una alta estabilidad con respecto a un microsoma hepático humano, mostrando que el compuesto tiene una excelente estabilidad metabólica.
T l 41
Figure imgf000067_0001
(5) Evaluación de la acción sobre la corriente de IKr de hERG
Utilizando células HEK293 que sobreexpresaban un gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG), se midió la corriente de cola máxima de la corriente de IKr hERG inducida por el pulso de redespolarización posterior al pulso de despolarización mediante un método de pinzamiento zonal. Se calculó la tasa de cambio (tasa de inhibición) de los 10 minutos después de la aplicación del compuesto de prueba, con respecto a la corriente de cola máxima antes de la aplicación del compuesto de prueba (véase, Biophysical Journal, Vol. 74, 230-241 (1998)). Los resultados se muestran en la Tabla 5. Como es evidente a partir de la Tabla 5, los compuestos mostrados en la Tabla 5 como ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención mostraron que la actividad inhibidora del 50 % de su canal de hERG resultó ser >10 jM y menor posibilidad de inducir la prolongación de Q-T debido al fármaco, mostrando que los compuestos de la presente invención tenían una excelente seguridad.
Figure imgf000067_0002
EJEMPLO DE FORMULACION
A continuación, se muestran ejemplos de formulación representativos para usar en la presente invención.
Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron los siguientes componentes entre sí en un método habitual y se perforaron, obteniéndose 10.000 comprimidos, cada uno de los cuales contenía 10 mg del principio activo.
• 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (100 g); • carboximetilcelulosa cálcica (agente disgregante) (20 g);
• estearato de magnesio (lubricante) (10 g);
• celulosa microcristalina (870 g).
Ejemplo de formulación 2
Se mezclaron los siguientes componentes entre sí en un método habitual y se filtraron con un filtro de eliminación de polvo, y se llenaron ampollas con 5 ml de cada filtrado. Se calentaron las ampollas y se esterilizaron en un autoclave, obteniéndose así 10.000 ampollas, cada una de las cuales contenía 20 mg del principio activo.
• 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea (200 g); • manitol (2 kg);
• agua destilada (50 l).
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una toxicidad suficientemente baja y se puede utilizar de forma segura como agente farmacéutico, siendo útil como agente terapéutico para las enfermedades relacionadas con los canales KCNQ2-5.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Figure imgf000069_0001
en la que X1 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R6; X2 es (1) un átomo de nitrógeno o (2) C-R7; R11 es (1) OR1 o (2) NH2; R1 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R2 y R3 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o (4) un grupo alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con halógeno, donde ambos R4y R5 no son simultáneamente un átomo de hidrógeno; Y es (1) -NH-, (2) -O- o (3) un enlace; R8 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi; R9 es (1) un anillo A, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo alquenilo C2-6, (4) un grupo alquinilo C2-6, (5) ungrupo alquileno C1-4-anillo A, (6) un grupo alquenileno C2-4-anillo A, (7) ungrupo alquinileno C2-4-anillo A, (8) un anillo B-anillo C, (9) un anillo B-grupo alquileno C1 -4-anillo C, (10) un anillo B-grupo alquenileno C2-4-anillo C, (11) un anillo B-grupo alquinileno C2-4-anillo C o (12) un anillo B-O-anillo C, donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo alquileno, el grupo alquenileno o el grupo alquinileno pueden estar sustituidos, cada uno, con halógeno o un grupo hidroxi; el anillo A es (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico C3-12 monocíclico o bicíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico o bicíclico insaturado de 3 a 12 miembros que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente (1) cicloalcano C3-8, (2) heterocicloalcano de 3 a 8 miembros, (3) un anillo carbocíclico C3-7 monocíclico insaturado, o que puede estar parcialmente saturado, o (4) heterociclo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o que puede estar parcialmente saturado; donde el anillo A, el anillo B y el anillo C, cada uno independientemente, pueden estar sustituidos con de uno a cinco R10, y cuando está presente una pluralidad de R10, la pluralidad de R10 pueden ser iguales o diferentes entre sí; R10 es (1) halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con halógeno o un grupo hidroxi, o (6) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-5, excluyendo la N-etil-N'-[2-bromo-4-(hexafluoro-2-hidroxi-2-propil)fenil]urea, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -NH- o un enlace, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde X1 es C-R6 y X2 es C-R7, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está representado por la fórmula general (II):
Figure imgf000069_0002
en la que los símbolos tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de R2 y R3 es un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que puede estar sustituido con halógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está representado por la fórmula general (II-1):
Figure imgf000070_0001
en la que R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está representado por la fórmula general (II-2):
Figure imgf000070_0002
en la que R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno o un grupo metilo, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(1) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea, (2) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (3) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (4) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(5) 1-{2,6-dicloro-4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(6) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, (7) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}urea, (8) 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea,
(9) 1-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea,
(10) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (11 ) 1-{2,6-dicloro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea,
(12) 1-{2,6-didoro-4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea,
(13) 1-{2,6-didoro-4-[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea,
(14) 1-{2,6-didoro-4-[(ls)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}urea, (15 ) 1-{2,6-didoro-4-[(ls)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]metil}urea,
(16) 1-{2,6-didoro-4-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}urea,
(17 ) 1-(2,6-didoro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}-3-([5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea o (18) 1-{2,6-didoro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}-3-[[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]metil}urea, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-(2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea, una sal del mismo, un solvato del mismo y un cocristal del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, que es 1-[(5-cloro-2-piridinil)metil]-3-{2,6-dicloro-4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propanil]fenil}urea.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una sal del mismo, un solvato del mismo o un cocristal del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para usar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5.
17. El compuesto, la sal, el solvato, el cocristal o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es epilepsia, trastornos del dolor, trastornos diabéticos del nervio periférico, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste del estado de ánimo, trastornos esquizofrénicos, drogodependencia, trastornos de ajuste de la atención, trastornos del sueño, ictus cerebral, tinnitus, trastornos de la memoria, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del movimiento, disuria, dificultades auditivas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, hipertensión pulmonar, enfermedad neurodegenerativa del órgano visual o diabetes mellitus.
18. El compuesto, la sal, el solvato, el cocristal o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad relacionada con los canales KCNQ2-5 es la disuria.
19. El compuesto, la sal, el solvato, el cocristal o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la disuria es vejiga urinaria hiperactiva.
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