TW202216660A - 環丁基-脲衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(I)化合物
其中X
1、X
2、X
3、L、R
X4、R
1、R
2A、R
2B、R
3、R
4、R
5及R
6如本說明書中所描述；係關於其製備；係關於其醫藥學上可接受之鹽、係關於含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，以及關於此類化合物作為藥劑，尤其作為Kv7開放劑之用途。
Description
本發明係關於式(I)之環丁基-脲衍生物及其作為藥物之用途。本發明亦關於包括該等化合物之製備方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物以及尤其其作為Kv7鉀通道開放劑之用途的相關態樣。
K
V通道由α-次單元之四聚體構成。各α-次單元由六個跨膜α-螺旋結構(S1-S6)組成，其中NH
2及COOH末端均位於胞內。區域S1至S4構成電壓感測域，而S5及S6區域及其接頭形成離子選擇性孔。另外，輔助蛋白質為細胞溶質次單元或跨膜次單元(β)。
K
V7家族包含由基因KCNQ1-5編碼之五個α-次單元K
V7.1-5。此等α-次單元經配置為均四聚體(K
V7.1、K
V7.2或K
V7.4)或雜四聚體(K
V7.2/3、K
V7.3/5或K
V7.4/5)。K
V7.1主要定位於心肌細胞、胃腸道上皮、骨胳肌、血管及非血管平滑肌以及內耳中。在心肌細胞中，其緩慢激活I
KS電流，I
KS電流在心室再極化中起中心作用。Kv7.2-Kv7.5廣泛表現於神經元組織中，其中K
V7.2及K
V7.3起主要作用且發現為Kv7.2均四聚體或Kv7.2/7.3及Kv7.3/7.5雜四聚體。其為M電流之基礎，其使靜止膜電位穩定且減少動作電位發射。Kv7.4表現於外毛細胞、中央聽覺路徑細胞核之神經元及腹側蓋區之多巴胺激導性神經元中。Kv7.4及Kv7.5亦在內臟、血管及呼吸道平滑肌、骨骼肌中廣泛表現為Kv7.4均四聚體或Kv7.4/7.5雜四聚體。其顯著控制平滑肌細胞之聽覺生理學及收縮性。最後，Kv7.5僅見於異四聚體中，如先前所論述(Miceli等人Curr. Med. Chem.,
2018,
25, 2637-2660；Jones等人Handb Exp Pharmacol. 2021)。
K
V7通道之激活在大約-60 mV之電位下發生且導致鉀流出及膜超極化。K
V7通道中之功能障礙或突變可在生理學上引起各種離子通道病變(C. Bock, A. Link, Future Med. Chem.
2019,
11, 337-355)。神經元K
V7通道負責調節神經元興奮性之M-電流。由於M-電流在控制動作電位發射中之主要作用，K
V7開放劑可能為神經元興奮性增強係病理學之重要態樣之疾病中的潛在療法(Maljevic等人, J. Physiol.
2008,
586(7), 1791-1801；Maljevic等人, Pflugers Arch.
2010,
460(2), 277-88；Jones等人Handb Exp Pharmacol. 2021)，諸如癲癇症(Diao等人, 2017, Neuropsychiatry
7(1): 26-31)、肌纖維顫動(Dedek, Kunath等人2001, Proc Natl Acad Sci U S A
98(21): 12272-12277)、耳鳴(Li等人eLife 2015；4:e07242)、神經性及發炎性疼痛(Rivera-Arconada等人., 2017, Oncotarget
8(8): 12554-12555)、諸如酒精或精神興奮劑之濫用的物質使用疾患(Kang等人2017, Neuropsychopharmacology 942(9): 1813-1824；Knapp等人2014, Am J Drug Alcohol Abuse 40(3): 244-50；McGuier等人2016. Addict Biol. 21(6): 1097-1112)，精神障礙，諸如焦慮(Costi等人2021, Am J Psychiatry 187(5): 437-446；Hansen等人2008, J Physiol 586(7): 1823-32；Kang等人2017, Neuropsychopharmacology 942(9): 1813-1824；Tan等人2020, Mol Psychiatry 25(6): 1323-1333)、精神分裂症(Hansen等人2008, J Physiol 586(7): 1823-32)、抑鬱(Costi等人2021, Am J Psychiatry 187(5): 437-446；Friedman等人2016, Nat Commun 7: 11671；Su等人2019, Front Cell Neurosci 13: 557；Tan等人2020, Mol Psychiatry 25(6): 1323-1333；Su等人, 2019, Front Cell Neurosci. 13: 557)、躁症(Grunnet等人2014, Eur J Pharmacol 726: 133-7)、注意力不足過動症(Grunnet等人2014, Eur J Pharmacol 726: 133-7)、泛自閉症障礙(Gilling等人2013, Front Genet 4: 54；Guglielmi等人2015, Front Cell Neurosci 9: 34)及躁鬱症(Borsotto等人2007, Pharmacogenomics J 7(2): 123-32)，神經疾病，諸如肌肉萎縮性側索硬化(Dafinca等人2020, Stem Cell Reports 14(5): 892-908；Ghezzi等人2018, J Physiol 596(13): 2611-2629；Wainger等人2014, Cell Rep 7(1): 1-11；Wainger等人2021, JAMA Neurol 78(2): 186-196)、額顳葉型癡呆(Dafinca等人2020, Stem Cell Reports 14(5): 892-908)、原發性側索硬化、假延髓性癱瘓、進行性延髓癱瘓、進行性肌肉萎縮、多發性硬化(Pitt等人2000, Nat Med 6(1): 67-70)、阿茲海默氏病(Fernandez-Perez等人2020, Sci Rep 10(1): 19606；Ghatak等人2019, Elife 8；Otto等人2004, Neurology 62(5): 714-8)、帕金森氏症(Chen等人2018, Neurosci Bull 34(2): 341-348；Sander等人2012, Neuropharmacology 62(2): 1052-61)、杭丁頓氏症(Huntington's disease)(Burgold等人2019, Sci Rep 9(1): 6634)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creuzfeld-Jacob disease)(Otto等人2004, Neurology 62(5): 714-8)及急性缺血性中風(Gribkoff等人2001, Nat Med 7(4): 471-7；Bierbower el. 2015, J Neurosci 35(5): 2101-11)。由於K
v7通道在其他組織中廣泛分佈，K
V7開放劑亦可適用於影響內臟平滑肌之疾病中，諸如功能性消化不良、大腸急躁症及膀胱過動症，適用於影響血管平滑肌之疾病中，諸如高血壓及腦血管痙攣，適用於影響呼吸道平滑肌諸如哮喘及慢性阻塞性肺病之疾病中及適用於聽障及耳聾中(Haick及Byron 2016, Pharmacol Ther 165: 14-25；Fosmo及Skraastad 2017, Front Cardiovasc Med 4: 75；Xia等人2020. Hear Res 388: 107884)。
另外，K
V7開放劑可為在與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5相關之病症及與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5之突變相關之病症中的潛在療法(Dedek, Kunath等人2001, Proc Natl Acad Sci U S A
98(21): 12272-12277；Wuttke, Jurkat-Rott等人2007, Neurology
69(22): 2045-2053；Millichap, Park等人2016, Neurol Genet
2(5): e96；Allen等人2020, Eur J Paediatr Neurol 2020;24:105-116；Xia等人2020. Hear Res 388: 107884)。
更特定言之，K
V7開放劑為適合的抗癲癇劑藥物，如FDA-批准之藥物瑞替加濱(retigabine)/依佐加濱(ezogabine)所表明。瑞替加濱/依佐加濱藉由在通道門附近結合而激活不同Kv7通道之鉀電流，從而導致通道開放狀態之穩定且使KCNQ激活之電壓依賴性轉變為更超極化電位 (Gunthorpe, Large等人2012, Epilepsia
53(3): 412-424)。瑞替加濱/依佐加濱減少各種嚙齒動物模型中之癲癇發作活性，包括急性癲癇發作模型、癲癇發作敏感性增強之基因模型，諸如展示全身性強直陣攣性癲癇發作之聽覺性癲癇發作敏感性DBA2小鼠，及誘發癲癇症之模型，諸如呈現局灶性癲癇發作傳播至雙側強直陣攣性癲癇發作之大鼠點燃模型 (Rostock等人1996, Epilepsy Res
23(3): 211-223；Tober等人1996, Eur J Pharmacol
303(3): 163-169；De Sarro G, Di Paola EG等人2001, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
363: 330-336)。在兩項三期試驗中，在患有抗藥物性局灶性癲癇發作之患者中，瑞替加濱/依佐加濱顯著降低癲癇發作頻率(Brodie, Lerche等人2010, Neurology
75(20): 1817-1824；French, Abou-Khalil等人2011, Neurology
76(18): 1555-1563)。
此外，最近在已經診斷患有癲癇性腦病、嬰兒/兒童癲癇症症候群或患有癲癇症之神經發育障礙的患者中鑑別出KCNQ2及KCNQ3之突變(Helbig及Tayoun 2016, Mol Syndromol
7(4): 172-181；Heyne, Singh等人2018, Nat Genet
50(7): 1048-1053)。攜帶已知會引起野生型鉀電流減少且在經診斷患有早發性癲癇症症候群之患者中鑑定出之KCNQ2或KCNQ3變異體的基因嵌入型小鼠展示自發癲癇發作、癲癇發作臨限值降低及瑞替加濱/依佐加濱減弱毒性之癲癇發作 (Singh, Otto等人2008, J Physiol
586(14): 3405-3423；Otto, Singh等人2009, Epilepsia
50(7): 1752-1759；Tomonoh, Deshimaru等人2014, PLoS One
9(2): e88549；Ihara, Tomonoh等人2016, PLoS One
11(2): e0150095；Milh, Roubertoux等人2020, Epilepsia, doi: 10.1111/epi.16494)。
因此，K
V7開放劑可為癲癇症中之潛在療法，包括具有或不具有受損意識之局灶性癲癇發作、具有運動或非運動發作症狀之局灶性癲癇發作及具有或不具有局灶性癲癇發作發展為雙側強直陣攣性癲癇發作的癲癇症。K
V7開放劑可為伴以全身性癲癇發作具有運動發作症狀之癲癇症以及伴以未知癲癇發作之癲癇症或伴以創傷性腦損傷誘發之癲癇發作之癲癇症中的潛在療法(Diao等人, 2017, Neuropsychiatry
7(1): 26-31；Vigil, Bozdemir等人2019, J Cereb Blood Flow Metab: 271678X19857818)。
K
V7開放劑可為在具有或不具有神經發育障礙之新生兒發作癲癇症中之潛在療法，包括諸如Othahara症候群或早期嬰兒癲癇腦病、早期肌痙攣腦病及具有抑制爆發模式之癲癇症的早期發作癲癇腦病，且亦包括良性或自限性家族性新生兒癲癇症 (Singh, Westenskow等人2003, Brain
126(Pt 12): 2726-2737；Weckhuysen, Mandelstam等人2012, Ann Neurol
71(1): 15-25；Olson, Kelly等人2017, Ann Neurol
81(3): 419-429；Milh, Roubertoux等人2020, Epilepsia, doi: 10.1111/epi.16494)。
K
V7開放劑可為嬰兒/兒童癲癇症症候群中之潛在療法，包括伴以神經發育障礙之癲癇症、兒童之局灶性癲癇症及特發性癲癇症症候群(Neubauer等人2008, Neurology 71(3): 177-83;, Kato等人2013, Epilepsia 54(7): 1282-7；Lesca及Depienne 2015, Rev Neurol(Paris) 171(6-7): 539-57；Heyne等人2018, Nat Genet 50(7): 1048-53；Lindy等人2018, Epilepsia 59(5): 1062-71)。
WO2019/161877揭示醇衍生物，其激活K
V7鉀通道且主張治療對K
V7鉀通道之激活有反應之病症。適用作鉀通道開放劑之不同環狀醯胺、乙醯胺及脲已揭示於EP3366683A1及WO2018/158256中，且五環噻吩基及二氫茚基脲衍生物揭示於EP3567034A1中。WO 2020/163268揭示吡啶-4-甲基脲衍生物作為Kv7增強劑。
在旨在鑑別抗痙攣化合物之表型篩選程序的情況下，鑑別出新穎的環丁基脲衍生物，發現該等衍生物藥理學上充當K
V7開放劑，且可適用於治療藉由KCNQ鉀通道來調節之疾病。
1) 在第一實施例中，本發明係關於式(I)化合物
式(I)
其中
X
1 表示氮或
CR
X1 ；其中
R
X1 表示氫、鹵素(尤其氟)、(C
1 - 4)烷基或(C
1 - 4)烷氧基；
X
2 表示氮或
CR
X2 ；其中
R
X2 表示氫、鹵素、(C
1 - 4)烷基或(C
1 - 4)烷氧基；
X
3 表示氮或
CR
X3 ；其中
R
X3 表示氫、鹵素、(C
1 - 4)烷基、(C
1 - 4)烷氧基或羥基；
R
1 表示氫或甲基；
R
X4 表示氫、鹵素(尤其氟)或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
●
R
2A 表示氫；(C
1 - 4)烷基；(C
2 - 4)烯基；(C
2 - 4)炔基；(C
3 - 6)環烷基；(C
1 - 4)氟烷基；(C
1 - 4)羥烷基；(C
1 - 4)烷氧基-(C
1 - 2)烷基；(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷基；(C
1 - 2)烷基-S-(C
1 - 2)烷基；(C
1 - 2)烷基-(SO
2)-(C
1 - 2)烷基；氰基；(C
1 - 2)氰基烷基；H
2N-C(O)-(C
1 - 2)烷基；(
R
N1 )
2N-(C
1 - 2)烷基或(
R
N1 )
2N-C(O)-，其中
R
N1 獨立地表示氫或(C
1 - 2)烷基；或含有一至四個氮原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基係獨立地未經取代或經(C
1 - 4)烷基單取代；
且
R
2B 表示氫或甲基；或
●
R
2A 及
R
2B 與其所連接之碳原子一起形成3至6個成員之環，其中完成該環所需之成員各自獨立地選自-CH
2-及-O-，且其中該環不含有超過一個-O-成員；
L表示一直接鍵、環丙-1,1-二基、-CH
R
L -O-
*、-O-CH
2-
*、-CH
2-NH-
*、 -CH
2-N(CH
3)-
*、-O-或-(SO
2)-；其中
R
L 表示氫、(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)、CH
3-O-CH
2-或(CH
3)
2NCH
2-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵；
R
3 表示氫或氟；
●
R
4 表示氫或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
R
5 表示氫、氟或羥基；及
R
6 表示氟或(C
1)氟烷基；或
●
R
4 及
R
5 一起表示選自-CH
2-及-CH
2CH
2-之橋連基團；及
R
6 表示氫、氟、(C
1)氟烷基或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
本文所提供之定義意欲一律應用於如實施例1)至40)中之任一者中所定義之式(I)化合物(及/或式(I
BC))，且在細節上做必要的修正，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確地陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。應充分理解，一術語之定義或較佳定義與如本文中所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義獨立地(及與其組合)定義且可替換各別術語。
如實施例1)至40 )中之任一者中所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。式(I)(及/或式(I
BC))化合物可因此以立體異構體之混合物形式或以立體異構富集形式，較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式來分離。
術語「富集」(例如當用於對映異構體之上下文中時)在本發明的上下文中理解為尤其意謂各別對映異構體關於各別其他對映異構體以至少70:30之比率(細節上作必要修改：純度)，且尤其以至少90:10(細節上作必要修改：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指各別基本純對映異構體。術語「基本上」(例如當用於諸如「基本純」之術語中時)在本發明之上下文中理解為尤其意謂各別立體異構體/組合物/化合物等以按各別純立體異構體/組合物/化合物等之重量計至少90%，尤其至少95%且尤其至少99%之量構成。
當取代基稱為視情況選用時，應理解，此類取代基可不存在(亦即各別殘基關於此類視情況選用之取代基為未經取代)，在此情況下，所有具有游離價數之位置(此類視情況選用之取代基可能已經連接至該等位置；例如在芳環，具有游離價數之環碳原子及/或環氮原子)在適當時經氫取代。同樣地，倘若術語「視情況」用於(環)雜原子之情形下，則該術語意謂各別任選雜原子或類似者不存在(亦即，某一部分不含有雜原子/係碳環/或其類似者)，或各別任選雜原子或類似者係如所明確定義而存在。
在本專利申請案中，點線展示所標繪之基團之連接點。舉例而言，基團
為3-(三氟甲基)苯基。
術語「鹵素」意謂氟、氯或溴，較佳為氟或氯。在
R
X1 、
R
X2 或
R
X3 表示鹵素之情況下，該術語較佳意謂氟-或氯-取代基，且更佳為氟-取代基。在
R
X4 表示鹵素之情況下，該術語較佳係指氟取代基。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「(C
x - y)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C
1 - 4)烷基含有一至四個碳原子。(C
1 - 4)烷基之代表性實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基；較佳為甲基。在
R
X1 、
R
X2 、
R
X3 、
R
X4 、
R
2A 、
R
4 或
R
6 表示「(C
1 - 4)烷基」之情況下，該術語較佳意謂甲基。在
R
L 表示「(C
1 - 4)烷基」之情況下，術語較佳意謂甲基。在「(C
1 - 4)烷基」為「含有一至四個氮原子之5員雜芳基」之取代基的情況下，該術語較佳意謂甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中該烷基如先前所定義。術語「(C
x - y)烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C
1 - 4)烷氧基意謂式(C
1 - 4)烷基-O-之基團，其中術語「(C
1 - 4)烷基」具有此前給出之意義。(C
1 - 4)烷氧基之代表性實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。在
R
X1 、
R
X2 或
R
X3 表示「(C
1 - 4)烷氧基」之情況下，該術語較佳意謂甲氧基。
術語「(C
xa - ya)烷氧基-(C
x - y)烷基」(x、xa、y及ya各自為整數)係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已經由如先前所定義之含有xa至ya個碳原子之(C
xa - ya)烷氧基置換。在
R
2A 表示「(C
1 - 4)烷氧基-(C
1 - 2)烷基」之情況下，則術語較佳意謂甲氧基甲基。
術語「(C
xa - ya)烷氧基-(C
x - y)烷氧基」(x、xa、y及ya各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子的烷氧基，其中一個氫原子已經由如先前所定義之含有xa至ya個碳原子之(C
xa - ya)烷氧基置換。舉例而言，「(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷氧基」係指如先前所定義含有一或兩個碳原子之(C
1 - 2)烷氧基，其中一個氫原子已經如先前所定義之含有一或兩個碳原子之(C
1 - 2)烷氧基置換。較佳地，(C
x - y)烷氧基之氧原子及(C
xa - ya)烷氧基之氧原子連接至(C
x - y)烷氧基之不同碳原子。(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷氧基之代表性實例包括甲氧基-甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙氧基-甲氧基及2-乙氧基-乙氧基。
術語「(C
xa - ya)烷氧基-(C
xb - yb)烷氧基-(C
x - y)烷基」(x、xa、xb、y、ya及yb各自為整數)係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已經由如先前所定義之(C
xa - ya)烷氧基-(C
xb - yb)烷氧基置換。在
R
2A 表示「(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷氧基-(C
1 - 2)烷基」之情況下，術語較佳意謂2-甲氧基-乙氧基-甲基。
術語「(C
1 - 4)氟烷基」係指如先前所定義之含有一至四個碳原子之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「(C
x - y)氟烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷基。舉例而言，(C
1 - 4)氟烷基含有一至四個碳原子，其中一至九個氫原子已經氟置換。(C
1 - 4)氟烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為(C
1)氟烷基，諸如氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。在
R
2A 表示「(C
1 - 4)氟烷基」或「(C
1)氟烷基」之情況下，術語較佳意謂二氟甲基或三氟甲基，且更佳意謂二氟甲基。在
R
6 表示「(C
1)氟烷基」之情況下，術語較佳意謂氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且更佳意謂二氟甲基或三氟甲基。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至六個碳原子之飽和碳環。術語「(C
x - y)環烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C
3 - 6)環烷基含有三至六個碳原子。環烷基之代表性實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在
R
2A 表示「(C
3 - 6)環烷基」之情況下，術語較佳意謂環丙基。
單獨或組合使用之術語「烯基」係指含有二個至五個碳原子及一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C
x - y烯基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烯基。舉例而言，(C
2 - 4)烯基含有兩個至四個碳原子。「(C
2 - 4)烯基」基團之代表性實例為乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-1-烯-1-基及丁-3-烯-1-基。在
R
2A 表示「(C
2 - 4)烯基」之情況下，術語較佳意謂丙-2-烯-1-基。
單獨或組合使用之術語術語「炔基」係指含有兩個至六個(尤其兩個至四個)碳原子之直鏈或分支鏈烴基，其中該烴基含有至少一個碳-碳參鍵。術語「(C
x - y)炔基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之炔基。舉例而言，(C
2 - 4)炔基含有兩個至四個碳原子。「(C
2 - 4)炔基」基團之代表性實例為乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基及丁-3-炔-1-基。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「(C
x - y)氰基烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烷基，其中一個氫原子已經氰基置換。「(C
1 - 2)氰基烷基」之代表性實例係氰基甲基及2-氰基乙基。在
R
2A 表示「(C
1 - 2)氰基烷基」之情況下，術語較佳意謂氰基甲基。
-(SO
2)-係指磺醯基且-C(O)-係指羰基。在
R
2A 表示「(C
1 - 2)烷基-(SO
2)-(C
1 - 2)烷基」之情況下，術語較佳意謂甲基磺醯基-甲基及2-甲基磺醯基乙基。
在
R
2A 表示「(C
1 - 2)烷基-S-(C
1 - 2)烷基」之情況下，術語較佳意謂2-甲硫基-乙基。
在
R
2A 表示「H
2N-C(O)-(C
1 - 2)烷基」之情況下，術語較佳意謂3-胺基-3-側氧基丙基；「(
R
N1 )
2N-(C
1 - 2)烷基」較佳意謂二甲胺基-甲基；且「(
R
N1 )
2N-C(O)-」較佳意謂胺基羰基及甲胺基-羰基。
在
R
2A 表示「(C
1 - 4)羥烷基」之情況下，術語較佳意謂羥甲基。
單獨或組合使用之術語術語「雜芳基」係指如所特定定義之雜芳基，該基團可未經取代或如所特定定義經取代。
「含有一至四個氮原子之5員雜芳基」之代表性實例為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基。該等5員雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
在
L表示一直接鍵之情況下，此意謂片段
表示：
不論何時兩個取代基一起表示「橋連基團」時，應理解，該等取代基所連接之原子經由如明確定義之-CH
2-或-CH
2CH
2-橋連基團連接。
2) 本發明之第二實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中
X
1 表示C
R
X1 ；其中
R
X1 表示氫或鹵素(尤其氟)；
X
2 表示氮或CH；
X
3 表示氮或CH；
R
1 表示氫；
R
X4 表示氫、鹵素(尤其氟)或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
R
2A 表示氫；(C
1 - 4)烷基；(C
1 - 4)氟烷基；(C
1 - 4)羥烷基；或(C
1 - 4)烷氧基-(C
1 - 2)烷基；
R
2B 表示氫；
L表示一直接鍵、-CH
2-O-
*或-O-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵；
R
3 表示氫或氟；
●
R
4 表示氫或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
R
5 表示氫、氟或羥基；及
R
6 表示氟或 (C
1)氟烷基；或
●
R
4 及
R
5 一起表示選自-CH
2-及-CH
2CH
2-之橋連基團；及
R
6 表示氫、氟、(C
1)氟烷基或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
3) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)或2)中任一項之化合物，其中
R
2A 表示氫、(C
1 - 4)烷基、(C
1 - 4)氟烷基、(C
1 - 4)羥烷基或甲氧基甲基(且尤其氫、甲基、二氟甲基、羥甲基或甲氧基甲基)；且
R
2B 表示氫；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
4) 本發明之另一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一項之化合物，其中
R
2A 及
R
2B 均表示氫；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
5) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中
L表示一直接鍵或-CH
2-O-
*，其中星號指示連接至芳族碳原子之鍵；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
6) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中
L表示一直接鍵；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
7) 本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之化合物，其中
R
3 表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
8) 本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之化合物，其中
R
3 表示氟；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
9) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一項之化合物，其中
R
X4 表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
10) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中
R
X1 表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
11) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至10)中任一項之化合物，其中
R
X2 表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
12) 本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之化合物，其中
R
X3 表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
13) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一項之化合物，其中
X
1 表示C
R
X1 ；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
14) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中
X
2 表示C
R
X2 ；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
15) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)中任一項之化合物，其中
X
3 表示C
R
X3 ；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
16) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中
X
1 、
X
2 及
X
3 各自表示CH；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
17) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中片段
表示：
●
；
其中
R
X4 表示氫或鹵素(尤其氟)；R
3表示氫或氟；
L表示一直接鍵、-CH
2-O-
*或-O-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵；或
●
；
其中
X
3 表示氮或CH；
R
X4 表示氫或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
R
3 表示氫或氟；且
L表示-CH
2-O-
*或-O-；其中星號指示連接至芳族碳原子之鍵；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
18) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一項之化合物，其中片段：
表示：
；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
19) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中片段：
表示：
；其中
X
3 表示氮或CH；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
20) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中片段：
表示獨立地選自以下群組A)至C)之環：
A)
；或
B)
；或
C)
；
其中以上群組A)、B)及C)中之每一者形成特定子實施例；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
21) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)及5)至20)中任一項之式(I)化合物，其中在R
2B 表示氫且R
2A 與氫不同之情況下，該等取代基
R
2A 及
R
2B 所連接之碳原子經(R)-組態；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
22) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)及5)至20)中任一項之式(I)化合物，其中在R
2B 表示氫且R
2A 與氫不同之情況下，該等取代基
R
2A 及
R
2B 所連接之碳原子經(S)-組態；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
23) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
●
R
4 表示氫；
R
5 表示氫或氟；及
R
6 表示氟或(C
1)氟烷基(尤其氟、二氟甲基或三氟甲基)；或
●
R
4 及
R
5 一起表示-CH
2-橋連基團；且
R
6 表示氫、氟或(C
1)氟烷基(尤其二氟甲基或三氟甲基)；或
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
24) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
●
R
4 及
R
5 表示氫；且
R
6 表示(C
1)氟烷基(尤其二氟甲基或三氟甲基)；或
●
R
4 及
R
5 一起表示-CH
2-橋連基團；且
R
6 表示(C
1)氟烷基(尤其二氟甲基或三氟甲基)；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
25) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
R
4 表示氫；
R
5 表示氫或氟；且
R
6 表示氟、二氟甲基或三氟甲基；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
26) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
R
4 及
R
5 表示氫；且
R
6 表示二氟甲基；及該等化合物之鹽(特定言之，醫藥學上可接受之鹽)。
27) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
R
4 及
R
5 一起表示-CH
2-橋連基團；且
R
6 表示氫、氟、二氟甲基或三氟甲基；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
28) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中
R
4 及
R
5 一起表示-CH
2-橋連基團；且
R
6 表示二氟甲基；及該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
29) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至22)中任一項之化合物，其中片段
表示獨立地選自以下群組A)至C)之片段：
A)
；
B)
；或
C)
；
其中以上群組A)、B)及C)中之每一者形成特定子實施例；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
30) 本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至29)中任一項之化合物，其中
R
1 表示氫；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
31) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其為式(I
BC)化合物
式(I
BC)
其中
X
1 表示CR
X1；其中
R
X1 表示氫或鹵素(尤其氟)；
X
2 表示氮或CH；
X
3 表示氮或CH；
R
X4 表示氫、鹵素(尤其氟)或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
R
2A 表示氫、(C
1 - 4)烷基、(C
1 - 4)氟烷基、(C
1 - 4)羥烷基或(C
1 - 4)烷氧基-(C
1 - 2)烷基；
L表示一直接鍵、-CH
2-O-
*或-O-；
R
3 表示氫或氟；
R
6 表示氫、氟、(C
1)氟烷基或(C
1 - 4)烷基(尤其甲基)；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
32) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)之化合物，其中
X
1 表示CH，
X
2 表示CH，且
X
3 表示CH；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
33) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)或32)中任一項之化合物，其中
R
X4 表示氫；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
34) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)至33)中任一項之化合物，其中
R
2A 表示氫、甲基、(C
1)氟烷基或甲氧基甲基；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
35) 本發明之另一實施例係關於根據實施例31)至33)中任一項之化合物，其中
R
2A 表示氫；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
36) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)至35)中任一項之化合物，其中
L表示一直接鍵；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
37) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)至36)中任一項之化合物，其中
R
6 表示氟、(C
1)氟烷基或甲基；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
38) 本發明之另一實施例係關於如實施例31)至36)中任一項之化合物，其中
R
6 表示二氟甲基或三氟甲基；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
39) 因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，及由根據實施例2)至38)中任一項之特徵進一步限制的該等化合物，考慮到其各別相關性；係關於其醫藥學上可接受之鹽；以及係關於如下文進一步描述之該等化合物之用途。為避免任何疑義，尤其與式(I)(及/或式(I
BC))化合物相關之以下實施例因此為可能的且意欲且因此以個別化形式特定揭示：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、7+1、8+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+3+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+5+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+3+2+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+7+1、9+8+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、15+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+3+2+1、16+6+4+1、16+6+4+2+1、16+7+1、16+8+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+3+1、16+9+3+2+1、16+9+4+1、16+9+4+2+1、16+9+5+1、16+9+6+1、16+9+6+2+1、16+9+6+3+1、16+9+6+3+2+1、16+9+6+4+1、16+9+6+4+2+1、16+9+7+1、16+9+8+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+4+1、17+4+2+1、18+1、19+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+3+2+1、20+4+1、20+4+2+1、21+1、22+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+3+2+1、23+4+1、23+4+2+1、23+5+1、23+6+1、23+6+2+1、23+6+3+1、23+6+3+2+1、23+6+4+1、23+6+4+2+1、23+7+1、23+8+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+3+1、23+9+3+2+1、23+9+4+1、23+9+4+2+1、23+9+5+1、23+9+6+1、23+9+6+2+1、23+9+6+3+1、23+9+6+3+2+1、23+9+6+4+1、23+9+6+4+2+1、23+9+7+1、23+9+8+1、23+10+1、23+11+1、23+12+1、23+13+1、23+14+1、23+15+1、23+16+1、23+16+2+1、23+16+3+1、23+16+3+2+1、23+16+4+1、23+16+4+2+1、23+16+5+1、23+16+6+1、23+16+6+2+1、23+16+6+3+1、23+16+6+3+2+1、23+16+6+4+1、23+16+6+4+2+1、23+16+7+1、23+16+8+1、23+16+9+1、23+16+9+2+1、23+16+9+3+1、23+16+9+3+2+1、23+16+9+4+1、23+16+9+4+2+1、23+16+9+5+1、23+16+9+6+1、23+16+9+6+2+1、23+16+9+6+3+1、23+16+9+6+3+2+1、23+16+9+6+4+1、23+16+9+6+4+2+1、23+16+9+7+1、23+16+9+8+1、23+17+1、23+17+2+1、23+17+3+1、23+17+3+2+1、23+17+4+1、23+17+4+2+1、23+18+1、23+19+1、23+20+1、23+20+2+1、23+20+3+1、23+20+3+2+1、23+20+4+1、23+20+4+2+1、23+21+1、23+22+1、24+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+3+2+1、25+4+1、25+4+2+1、25+5+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+3+1、25+6+3+2+1、25+6+4+1、25+6+4+2+1、25+7+1、25+8+1、25+9+1、25+9+2+1、25+9+3+1、25+9+3+2+1、25+9+4+1、25+9+4+2+1、25+9+5+1、25+9+6+1、25+9+6+2+1、25+9+6+3+1、25+9+6+3+2+1、25+9+6+4+1、25+9+6+4+2+1、25+9+7+1、25+9+8+1、25+10+1、25+11+1、25+12+1、25+13+1、25+14+1、25+15+1、25+16+1、25+16+2+1、25+16+3+1、25+16+3+2+1、25+16+4+1、25+16+4+2+1、25+16+5+1、25+16+6+1、25+16+6+2+1、25+16+6+3+1、25+16+6+3+2+1、25+16+6+4+1、25+16+6+4+2+1、25+16+7+1、25+16+8+1、25+16+9+1、25+16+9+2+1、25+16+9+3+1、25+16+9+3+2+1、25+16+9+4+1、25+16+9+4+2+1、25+16+9+5+1、25+16+9+6+1、25+16+9+6+2+1、25+16+9+6+3+1、25+16+9+6+3+2+1、25+16+9+6+4+1、25+16+9+6+4+2+1、25+16+9+7+1、25+16+9+8+1、25+17+1、25+17+2+1、25+17+3+1、25+17+3+2+1、25+17+4+1、25+17+4+2+1、25+18+1、25+19+1、25+20+1、25+20+2+1、25+20+3+1、25+20+3+2+1、25+20+4+1、25+20+4+2+1、25+21+1、25+22+1、26+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+3+2+1、27+4+1、27+4+2+1、27+5+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+3+2+1、27+6+4+1、27+6+4+2+1、27+7+1、27+8+1、27+9+1、27+9+2+1、27+9+3+1、27+9+3+2+1、27+9+4+1、27+9+4+2+1、27+9+5+1、27+9+6+1、27+9+6+2+1、27+9+6+3+1、27+9+6+3+2+1、27+9+6+4+1、27+9+6+4+2+1、27+9+7+1、27+9+8+1、27+10+1、27+11+1、27+12+1、27+13+1、27+14+1、27+15+1、27+16+1、27+16+2+1、27+16+3+1、27+16+3+2+1、27+16+4+1、27+16+4+2+1、27+16+5+1、27+16+6+1、27+16+6+2+1、27+16+6+3+1、27+16+6+3+2+1、27+16+6+4+1、27+16+6+4+2+1、27+16+7+1、27+16+8+1、27+16+9+1、27+16+9+2+1、27+16+9+3+1、27+16+9+3+2+1、27+16+9+4+1、27+16+9+4+2+1、27+16+9+5+1、27+16+9+6+1、27+16+9+6+2+1、27+16+9+6+3+1、27+16+9+6+3+2+1、27+16+9+6+4+1、27+16+9+6+4+2+1、27+16+9+7+1、27+16+9+8+1、27+17+1、27+17+2+1、27+17+3+1、27+17+3+2+1、27+17+4+1、27+17+4+2+1、27+18+1、27+19+1、27+20+1、27+20+2+1、27+20+3+1、27+20+3+2+1、27+20+4+1、27+20+4+2+1、27+21+1、27+22+1、28+1、29+1、29+2+1、29+3+1、29+3+2+1、29+4+1、29+4+2+1、29+5+1、29+6+1、29+6+2+1、29+6+3+1、29+6+3+2+1、29+6+4+1、29+6+4+2+1、29+7+1、29+8+1、29+9+1、29+9+2+1、29+9+3+1、29+9+3+2+1、29+9+4+1、29+9+4+2+1、29+9+5+1、29+9+6+1、29+9+6+2+1、29+9+6+3+1、29+9+6+3+2+1、29+9+6+4+1、29+9+6+4+2+1、29+9+7+1、29+9+8+1、29+10+1、29+11+1、29+12+1、29+13+1、29+14+1、29+15+1、29+16+1、29+16+2+1、29+16+3+1、29+16+3+2+1、29+16+4+1、29+16+4+2+1、29+16+5+1、29+16+6+1、29+16+6+2+1、29+16+6+3+1、29+16+6+3+2+1、29+16+6+4+1、29+16+6+4+2+1、29+16+7+1、29+16+8+1、29+16+9+1、29+16+9+2+1、29+16+9+3+1、29+16+9+3+2+1、29+16+9+4+1、29+16+9+4+2+1、29+16+9+5+1、29+16+9+6+1、29+16+9+6+2+1、29+16+9+6+3+1、29+16+9+6+3+2+1、29+16+9+6+4+1、29+16+9+6+4+2+1、29+16+9+7+1、29+16+9+8+1、29+17+1、29+17+2+1、29+17+3+1、29+17+3+2+1、29+17+4+1、29+17+4+2+1、29+18+1、29+19+1、29+20+1、29+20+2+1、29+20+3+1、29+20+3+2+1、29+20+4+1、29+20+4+2+1、29+21+1、29+22+1、30+1、30+2+1、30+3+1、30+3+2+1、30+4+1、30+4+2+1、30+5+1、30+6+1、30+6+2+1、30+6+3+1、30+6+3+2+1、30+6+4+1、30+6+4+2+1、30+7+1、30+8+1、30+9+1、30+9+2+1、30+9+3+1、30+9+3+2+1、30+9+4+1、30+9+4+2+1、30+9+5+1、30+9+6+1、30+9+6+2+1、30+9+6+3+1、30+9+6+3+2+1、30+9+6+4+1、30+9+6+4+2+1、30+9+7+1、30+9+8+1、30+10+1、30+11+1、30+12+1、30+13+1、30+14+1、30+15+1、30+16+1、30+16+2+1、30+16+3+1、30+16+3+2+1、30+16+4+1、30+16+4+2+1、30+16+5+1、30+16+6+1、30+16+6+2+1、30+16+6+3+1、30+16+6+3+2+1、30+16+6+4+1、30+16+6+4+2+1、30+16+7+1、30+16+8+1、30+16+9+1、30+16+9+2+1、30+16+9+3+1、30+16+9+3+2+1、30+16+9+4+1、30+16+9+4+2+1、30+16+9+5+1、30+16+9+6+1、30+16+9+6+2+1、30+16+9+6+3+1、30+16+9+6+3+2+1、30+16+9+6+4+1、30+16+9+6+4+2+1、30+16+9+7+1、30+16+9+8+1、30+17+1、30+17+2+1、30+17+3+1、30+17+3+2+1、30+17+4+1、30+17+4+2+1、30+18+1、30+19+1、30+20+1、30+20+2+1、30+20+3+1、30+20+3+2+1、30+20+4+1、30+20+4+2+1、30+21+1、30+22+1、30+23+1、30+23+2+1、30+23+3+1、30+23+3+2+1、30+23+4+1、30+23+4+2+1、30+23+5+1、30+23+6+1、30+23+6+2+1、30+23+6+3+1、30+23+6+3+2+1、30+23+6+4+1、30+23+6+4+2+1、30+23+7+1、30+23+8+1、30+23+9+1、30+23+9+2+1、30+23+9+3+1、30+23+9+3+2+1、30+23+9+4+1、30+23+9+4+2+1、30+23+9+5+1、30+23+9+6+1、30+23+9+6+2+1、30+23+9+6+3+1、30+23+9+6+3+2+1、30+23+9+6+4+1、30+23+9+6+4+2+1、30+23+9+7+1、30+23+9+8+1、30+23+10+1、30+23+11+1、30+23+12+1、30+23+13+1、30+23+14+1、30+23+15+1、30+23+16+1、30+23+16+2+1、30+23+16+3+1、30+23+16+3+2+1、30+23+16+4+1、30+23+16+4+2+1、30+23+16+5+1、30+23+16+6+1、30+23+16+6+2+1、30+23+16+6+3+1、30+23+16+6+3+2+1、30+23+16+6+4+1、30+23+16+6+4+2+1、30+23+16+7+1、30+23+16+8+1、30+23+16+9+1、30+23+16+9+2+1、30+23+16+9+3+1、30+23+16+9+3+2+1、30+23+16+9+4+1、30+23+16+9+4+2+1、30+23+16+9+5+1、30+23+16+9+6+1、30+23+16+9+6+2+1、30+23+16+9+6+3+1、30+23+16+9+6+3+2+1、30+23+16+9+6+4+1、30+23+16+9+6+4+2+1、30+23+16+9+7+1、30+23+16+9+8+1、30+23+17+1、30+23+17+2+1、30+23+17+3+1、30+23+17+3+2+1、30+23+17+4+1、30+23+17+4+2+1、30+23+18+1、30+23+19+1、30+23+20+1、30+23+20+2+1、30+23+20+3+1、30+23+20+3+2+1、30+23+20+4+1、30+23+20+4+2+1、30+23+21+1、30+23+22+1、30+24+1、30+25+1、30+25+2+1、30+25+3+1、30+25+3+2+1、30+25+4+1、30+25+4+2+1、30+25+5+1、30+25+6+1、30+25+6+2+1、30+25+6+3+1、30+25+6+3+2+1、30+25+6+4+1、30+25+6+4+2+1、30+25+7+1、30+25+8+1、30+25+9+1、30+25+9+2+1、30+25+9+3+1、30+25+9+3+2+1、30+25+9+4+1、30+25+9+4+2+1、30+25+9+5+1、30+25+9+6+1、30+25+9+6+2+1、30+25+9+6+3+1、30+25+9+6+3+2+1、30+25+9+6+4+1、30+25+9+6+4+2+1、30+25+9+7+1、30+25+9+8+1、30+25+10+1、30+25+11+1、30+25+12+1、30+25+13+1、30+25+14+1、30+25+15+1、30+25+16+1、30+25+16+2+1、30+25+16+3+1、30+25+16+3+2+1、30+25+16+4+1、30+25+16+4+2+1、30+25+16+5+1、30+25+16+6+1、30+25+16+6+2+1、30+25+16+6+3+1、30+25+16+6+3+2+1、30+25+16+6+4+1、30+25+16+6+4+2+1、30+25+16+7+1、30+25+16+8+1、30+25+16+9+1、30+25+16+9+2+1、30+25+16+9+3+1、30+25+16+9+3+2+1、30+25+16+9+4+1、30+25+16+9+4+2+1、30+25+16+9+5+1、30+25+16+9+6+1、30+25+16+9+6+2+1、30+25+16+9+6+3+1、30+25+16+9+6+3+2+1、30+25+16+9+6+4+1、30+25+16+9+6+4+2+1、30+25+16+9+7+1、30+25+16+9+8+1、30+25+17+1、30+25+17+2+1、30+25+17+3+1、30+25+17+3+2+1、30+25+17+4+1、30+25+17+4+2+1、30+25+18+1、30+25+19+1、30+25+20+1、30+25+20+2+1、30+25+20+3+1、30+25+20+3+2+1、30+25+20+4+1、30+25+20+4+2+1、30+25+21+1、30+25+22+1、30+26+1、30+27+1、30+27+2+1、30+27+3+1、30+27+3+2+1、30+27+4+1、30+27+4+2+1、30+27+5+1、30+27+6+1、30+27+6+2+1、30+27+6+3+1、30+27+6+3+2+1、30+27+6+4+1、30+27+6+4+2+1、30+27+7+1、30+27+8+1、30+27+9+1、30+27+9+2+1、30+27+9+3+1、30+27+9+3+2+1、30+27+9+4+1、30+27+9+4+2+1、30+27+9+5+1、30+27+9+6+1、30+27+9+6+2+1、30+27+9+6+3+1、30+27+9+6+3+2+1、30+27+9+6+4+1、30+27+9+6+4+2+1、30+27+9+7+1、30+27+9+8+1、30+27+10+1、30+27+11+1、30+27+12+1、30+27+13+1、30+27+14+1、30+27+15+1、30+27+16+1、30+27+16+2+1、30+27+16+3+1、30+27+16+3+2+1、30+27+16+4+1、30+27+16+4+2+1、30+27+16+5+1、30+27+16+6+1、30+27+16+6+2+1、30+27+16+6+3+1、30+27+16+6+3+2+1、30+27+16+6+4+1、30+27+16+6+4+2+1、30+27+16+7+1、30+27+16+8+1、30+27+16+9+1、30+27+16+9+2+1、30+27+16+9+3+1、30+27+16+9+3+2+1、30+27+16+9+4+1、30+27+16+9+4+2+1、30+27+16+9+5+1、30+27+16+9+6+1、30+27+16+9+6+2+1、30+27+16+9+6+3+1、30+27+16+9+6+3+2+1、30+27+16+9+6+4+1、30+27+16+9+6+4+2+1、30+27+16+9+7+1、30+27+16+9+8+1、30+27+17+1、30+27+17+2+1、30+27+17+3+1、30+27+17+3+2+1、30+27+17+4+1、30+27+17+4+2+1、30+27+18+1、30+27+19+1、30+27+20+1、30+27+20+2+1、30+27+20+3+1、30+27+20+3+2+1、30+27+20+4+1、30+27+20+4+2+1、30+27+21+1、30+27+22+1、30+28+1、30+29+1、30+29+2+1、30+29+3+1、30+29+3+2+1、30+29+4+1、30+29+4+2+1、30+29+5+1、30+29+6+1、30+29+6+2+1、30+29+6+3+1、30+29+6+3+2+1、30+29+6+4+1、30+29+6+4+2+1、30+29+7+1、30+29+8+1、30+29+9+1、30+29+9+2+1、30+29+9+3+1、30+29+9+3+2+1、30+29+9+4+1、30+29+9+4+2+1、30+29+9+5+1、30+29+9+6+1、30+29+9+6+2+1、30+29+9+6+3+1、30+29+9+6+3+2+1、30+29+9+6+4+1、30+29+9+6+4+2+1、30+29+9+7+1、30+29+9+8+1、30+29+10+1、30+29+11+1、30+29+12+1、30+29+13+1、30+29+14+1、30+29+15+1、30+29+16+1、30+29+16+2+1、30+29+16+3+1、30+29+16+3+2+1、30+29+16+4+1、30+29+16+4+2+1、30+29+16+5+1、30+29+16+6+1、30+29+16+6+2+1、30+29+16+6+3+1、30+29+16+6+3+2+1、30+29+16+6+4+1、30+29+16+6+4+2+1、30+29+16+7+1、30+29+16+8+1、30+29+16+9+1、30+29+16+9+2+1、30+29+16+9+3+1、30+29+16+9+3+2+1、30+29+16+9+4+1、30+29+16+9+4+2+1、30+29+16+9+5+1、30+29+16+9+6+1、30+29+16+9+6+2+1、30+29+16+9+6+3+1、30+29+16+9+6+3+2+1、30+29+16+9+6+4+1、30+29+16+9+6+4+2+1、30+29+16+9+7+1、30+29+16+9+8+1、30+29+17+1、30+29+17+2+1、30+29+17+3+1、30+29+17+3+2+1、30+29+17+4+1、30+29+17+4+2+1、30+29+18+1、30+29+19+1、30+29+20+1、30+29+20+2+1、30+29+20+3+1、30+29+20+3+2+1、30+29+20+4+1、30+29+20+4+2+1、30+29+21+1、30+29+22+1、31+1、32+31+1、33+31+1、33+32+31+1、34+31+1、34+32+31+1、34+33+31+1、34+33+32+31+1、35+31+1、35+32+31+1、35+33+31+1、35+33+32+31+1、36+31+1、36+32+31+1、36+33+31+1、36+33+32+31+1、36+34+31+1、36+34+32+31+1、36+34+33+31+1、36+34+33+32+31+1、36+35+31+1、36+35+32+31+1、36+35+33+31+1、36+35+33+32+31+1、37+31+1、37+32+31+1、37+33+31+1、37+33+32+31+1、37+34+31+1、37+34+32+31+1、37+34+33+31+1、37+34+33+32+31+1、37+35+31+1、37+35+32+31+1、37+35+33+31+1、37+35+33+32+31+1、37+36+31+1、37+36+32+31+1、37+36+33+31+1、37+36+33+32+31+1、37+36+34+31+1、37+36+34+32+31+1、37+36+34+33+31+1、37+36+34+33+32+31+1、37+36+35+31+1、37+36+35+32+31+1、37+36+35+33+31+1、37+36+35+33+32+31+1、38+31+1、38+32+31+1、38+33+31+1、38+33+32+31+1、38+34+31+1、38+34+32+31+1、38+34+33+31+1、38+34+33+32+31+1、38+35+31+1、38+35+32+31+1、38+35+33+31+1、38+35+33+32+31+1、38+36+31+1、38+36+32+31+1、38+36+33+31+1、38+36+33+32+31+1、38+36+34+31+1、38+36+34+32+31+1、38+36+34+33+31+1、38+36+34+33+32+31+1、38+36+35+31+1、38+36+35+32+31+1、38+36+35+33+31+1、38+36+35+33+32+31+1。
在以上列舉中，數字係指根據上文所提供之實施例編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之依附性。不同個別化實施例藉由頓號分離。換言之，例如「3+2+1」係指實施例3)視實施例2)而定，視實施例1)而定，亦即，實施例「3+2+1」對應於進一步由實施例2)及3)之特徵限制之實施例1)之化合物。
40) 另一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其係選自以下化合物：
1-(3,3-二氟-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-(3-羥基-3-三氟甲基-環丁基)-脲；
1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲；
1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲；
1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；
1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲；
1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-脲；
1-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-脲；
1-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲；
1-[1-(2-二氟甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲；
1-{1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲；
1-(3-羥基-3-三氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；
1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；
1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；
1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-雙環[2.1.1]己-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；
1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1s,3s)-3-(三氟甲基)環丁基)脲；
1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1r,3r)-3-(三氟甲基)環丁基)脲；
1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；
1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；
1-{(S)-1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲；
1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲；
1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲；
1-((1s,3R)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲；及
1-((1r,3S)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲；
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
應理解，就上列化合物中任一者而言，未明確指定之立體對稱中心可呈絕對(R)-或絕對(S)-組態；例如列為 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲之化合物可為
(S)-1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲、
(R)-1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲其任何混合物。
若該複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似者，則此形式欲亦指單一化合物、鹽、疾病或其類似者。
應理解，適當且有利時，任何提及之如實施例1)至40)中任一項所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物亦指該等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之所需生物活性且展現最小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼之加成鹽。出於參考目的，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.』, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(編), Wiley-VCH, 2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』, Johan Wouters及Luc Quéré(編), RSC Publishing, 2012。
本發明亦包括同位素標記，尤指
2H(氘)標記之式(I)(及/或式(I
BC))化合物，該等化合物與式(I)(及/或式(I
BC))化合物相同，但一或多個原子各自已被具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常所見之原子質量不同的原子置換。同位素標記，尤指
2H(氘)標記之式(I)(及/或式(I
BC))化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素
2H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可降低對細胞色素P450酶之抑制性，從而產生例如改良之安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)(及/或式(I
BC))化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)(及/或式(I
BC))化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)(及/或式(I
BC))化合物可類似於下文所述之方法來製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體。
每當使用字語「之間」來描述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確地包括在範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若變量定義為1與4之間的一整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。
除非用在溫度上，否則置放在數值「X」之前的術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特殊情況中，置放在溫度「Y」之前之術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。此外，如本文所用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
如實施例1)至40)中任一項所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(尤其諸如經口)或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式(I)(及/或式(I
BC))化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)與適合之無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及必要時與常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來產生醫藥組合物。
T本發明亦係關於一種用於預防/防治或治療本文中提及之疾病或病症的方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至40)中之任一項中所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物。
為避免任何疑義，若化合物經描述為適用於預防或治療某些疾病，則此等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
本發明之另一態樣係關於用於預防/防治或治療患者如下文所提及之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至40)中之任一項中所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如實施例1)至40)中任一項所定義之式(I)(及/或式(I
BC))化合物適用於預防/防治或治療與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5相關之疾病或病症及/或與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5中之突變相關之疾病或病症。
此類與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5相關之疾病或病症及/或與KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5中之突變相關之疾病或病症可尤其定義為包含癲癇症、肌纖維顫動、耳鳴、聽障、神經性及發炎性疼痛、精神障礙、物質使用疾患、神經疾病及影響平滑肌之疾病(及尤其癲癇症、肌纖維顫動、耳鳴、神經性及發炎性疼痛、精神障礙及影響平滑肌之疾病)。
癲癇症可定義為包含：
伴以局灶性癲癇發作之癲癇症(意識受損或未受損，伴以運動或非運動發作症狀)；
伴以全身性癲癇發作具有運動發作症狀之癲癇症；
伴以未知癲癇發作之癲癇症；
伴以創傷性腦損傷誘發之癲癇發作的癲癇症；
新生兒癲癇症，包括具有或不具有神經發育障礙之早期發作癲癇性腦病(諸如Othahara症候群、早期嬰兒癲癇性腦病、早期肌痙攣腦病、具有抑制爆發模式之癲癇症、良性或自限性家族性新生兒癲癇症)；
嬰兒/兒童癲癇症症候群，包括伴以神經發育障礙之癲癇症、兒童之局灶性癲癇症及特發性癲癇症症候群。
影響平滑肌之疾病可定義為包含影響內臟平滑肌之疾病(諸如功能消化不良、大腸急躁症及膀胱過動症)、影響血管平滑肌之疾病(諸如高血壓及腦血管痙攣)、影響呼吸道平滑肌之疾病(諸如哮喘及慢性阻塞性肺病)及聽障。
物質使用障礙可定義為包含酒精或精神興奮劑之濫用。
精神障礙可定義為包含焦慮、精神分裂症、抑鬱、躁症、注意力不足過動症、躁鬱症及泛自閉症障礙(且尤其焦慮、精神分裂症、躁症及自閉症)。
神經疾病可定義為包含由神經元及/或運動神經元興奮性變化引起之疾病(且尤其肌肉萎縮性側索硬化、額顳葉型癡呆、原發性側索硬化、假延髓性癱瘓、進行性延髓癱瘓、進行性肌肉萎縮、多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、克羅伊茨費爾特-雅各布病、急性缺血性中風)。
值得注意的是，如實施例1)至40)中任一項之式(I)(及/或式(I
BC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防/防治或治療神經痛、發炎性疼痛、肌肉萎縮性側索硬化、抑鬱、耳鳴及/或癲癇症(尤其伴以局灶性癲癇發作之癲癇症、伴以全身性癲癇發作之癲癇症、伴以未知發作之癲癇症、新生兒癲癇症，及/或具有或不具有神經發育衰退之嬰兒/兒童癲癇症症候群)。
尤其，如實施例1)至40)中任一項之式(I)及/或式(I
BC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防/防治或治療癲癇症；且尤其伴以局灶性癲癇發作之癲癇症、伴以全身性癲癇發作之癲癇症、伴以未知發作之癲癇症、新生兒癲癇症，及/或具有或不具有神經發育衰退之嬰兒/兒童癲癇症症候群。
式(I)化合物之製備 本發明之另一態樣為一種用於製備式(I)化合物之方法。根據本發明之式(I)之化合物可根據實驗部分中所描述之方法，藉由類似方法，或根據下文所概述之一般反應順序由市售或熟知之起始物質來製備，其中R
1、R
2A、R
2B、R
3、R
4、R
5、R
6、R
X4、X
1、X
2、X
3及L如對於式(I)所定義。本文所用之其他縮寫明確定義，或如實驗部分中定義。在一些情況下，通用基團R
1、R
2A、R
2B、R
3、R
4、R
5、R
6、R
X4、X
1、X
2、X
3及L可能與以下流程中所示之集合不相容且因此將需要使用保護基(PG)。保護基團之使用在此項技術中為熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)。出於此論述之目的，將假定此類保護基視需要存在於適當位置上。所得化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽。
通用製備途徑 ：一般而言，式I化合物可藉由在諸如NEt
3或DIPEA之鹼存在下，在諸如DCM或MeCN之溶劑中，用異氰酸酯
3處理結構
2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)來合成。一般而言，可使結構
4 之異氰酸酯與胺
5(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)在諸如NEt
3或DIPEA之鹼存在下，在諸如DCM或MeCN之溶劑中反應，得到式
I - A化合物(流程1)。
流程1.式
I或
I - A化合物之合成
或者，結構2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)與氯甲酸4-硝基苯酯在如NEt
3或DIPEA之鹼存在下縮合，得到胺基甲酸酯6(流程2)。接著在如NEt
3之鹼存在下，在如THF之溶劑中，用胺
5(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)處理胺基甲酸酯
6，得到式I化合物。該順序亦可如下開始：首先使胺
5(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)與氯甲酸4-硝基苯酯在如NEt
3或DIPEA之鹼存在下反應，得到胺基甲酸酯
7(流程2)。接著用結構
2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)在如NEt
3之鹼存在下在如THF之溶劑中處理胺基甲酸酯
7，得到式I化合物。
流程2.式
I化合物之合成
在另一態樣中，結構
2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)用如CDI、三光氣或三氟乙氧基碳酸酯之試劑活化，且活化中間物經胺
5(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)原位處理，得到式
I化合物(流程3)。反之，胺
5(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)可用如CDI、三光氣或三氟乙氧基碳酸酯之試劑活化，且活化中間物用結構
2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)原位處理，得到式
I化合物。
流程3.式
I化合物之合成
結構
2 - A或結構
2 - B之胺可藉由利用愛耳門助劑(Ellman's auxiliary)來合成(流程4)。因此，在Ti(OEt)
4存在下用三級丁烷亞磺醯胺
9處理醛
8，得到三級丁烷亞磺醯基亞胺
10。接著用諸如格林納試劑
11之親核試劑處理化合物
10，得到受保護之胺
12。接著在如HCl之溫和酸性條件下在MeOH中裂解三級丁烷亞磺醯基，得到結構
2 - A之胺(或相應HCl鹽)。或者，可在MeOH中用如NaBH
4之還原劑還原亞胺
10，得到受保護之胺
13。接著在如HCl之溫和酸性條件下在MeOH中裂解三級丁烷亞磺醯基，得到結構
2 - B之胺(或相應HCl鹽)。或者，可使酮
14在Ti(OEt)
4存在下與三級丁烷亞磺醯胺
9反應，得到三級丁烷亞磺醯基亞胺
15。接著用格林納或鋰化試劑
16處理化合物
15，得到受保護之胺
17。接著在如HCl之溫和酸性條件下在MeOH中裂解三級丁烷亞磺醯基，得到結構
2 - C之胺(或相應HCl鹽)。
流程4.結構
2 - A、
2 - B或
2 - C之胺(X=Cl或Br且R
X4=氫、(C
1 - 4)烷基或氟)的合成
在另一態樣中，可使用光氧化還原催化合成結構
2 - A之胺(流程5)。使溴化物
18在如[Ir{dF(CF
3)ppy}
2(dtbpy)]PF
6之銥催化劑及如NiCl
2•乙二醇二甲醚之鎳催化劑存在下在如DMSO或DMA之溶劑中在藍色LED照射下與受Boc保護之胺基酸
19反應，得到受Boc保護之胺
20(Science
2014,
345, 437-440)。接著在如含TFA之DCM或含4M HCl之二㗁烷的酸性條件下裂解Boc保護基，得到結構
2 - A之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)。
流程5.結構
2 - A之胺(R
X4=氫、(C
1 - 4)烷基或氟)的合成
結構
2 - B之胺亦可自相應腈
21獲得(流程6)。可使用如Ra/Ni之催化劑在H
2-氛圍(以流動或分批模式)或LiAlH
4於如THF之溶劑中還原腈
21於MeOH中之溶液，得到結構
2 - B之胺。或者，可使用如NiCl
2•6H
2O之鎳催化劑及NaBH
4在Boc
2O存在下還原腈
21，得到受Boc保護之胺
22。在如含TFA之DCM或含HCl之二㗁烷之酸性條件下去除保護基，產生結構
2 - B之胺(或相應HCl或TFA鹽)。亦可使用含MeMgBr之如Et
2O的溶劑，接著酸性水溶液處理將腈
21轉化為相應酮
23。酮
23可在如MeOH之溶劑中經受例如乙酸銨及氰基硼氫化鈉之還原胺化，得到結構
2 - A之胺(其中R
2A為甲基)。此外，可首先於如2-甲基四氫呋喃之溶劑中用MeMgBr且接著用NaBH
4處理腈
21，得到結構
2 - A之胺(其中R
2A為甲基)。腈
21亦可在如Ti(OiPr)
4之鈦鹽及三氟化硼存在下在使用EtMgBr之Et
2O中經受庫林科維奇(Kulinkovich)反應，得到結構
2 - D之胺。最後，腈
21可在氟化銫及如Ir(p-F(t-Bu)-ppy)
3之銥催化劑存在下，在如DMSO或DMA之溶劑中，在藍色LED照射下與受Boc保護之胺基酸反應，得到受Boc保護之胺
24(JACS
2014,
136, 5257-5260)。接著在如含TFA之DCM或含HCl之二㗁烷的酸性條件下裂解保護基，得到結構
2 - E之胺(或相應HCl或TFA鹽)。
流程6.結構
2 - A、
2 - B、
2 - D或
2 - E之胺(R
X4=氫、(C
1 - 4)烷基或氟)的合成
醛
8 - A可如流程7中所述製備。因此，醇
25可在如Cs
2CO
3或K
2CO
3之鹼存在下於如DMF之溶劑中與如烷基磺酸鹽、烷基溴或烷基碘之烷基化劑反應，得到醛
8 - A。類似地，醇
26可轉化成相應溴化物
18 - A。
流程7.醛
8 - A及溴化物
18 - A之合成
在如氫化鈉之鹼存在下在如THF之溶劑中，經由氯或氟腈
27與如三氟乙醇之醇之間的S
NAr反應獲得腈
21 - A(流程8)。替代地，腈
27可在如NMP之溶劑及如NEt
3之鹼中在微波照射下經受與胺(或相應HCl鹽)之S
NAr反應，得到腈
21 - B。最後，在如Pd
2(dba)
3之鈀催化劑及如dppf之配位體存在下，在如DMF之溶劑中，氯或溴衍生物
28與ZnCN
2之間的氰化作用得到腈
21。
流程8.腈
21、
21 - A或
21 - B(R
X4=氫或(C
1 - 4)烷基)之合成
結構
2之胺亦可藉由流程9中所描述之方法製備。因此，可在鹼或如Ag
2O之銀鹽存在下用如烷基溴或烷基碘之烷基化劑處理受Boc保護之胺
30，得到受Boc保護之胺
31。接著在如含TFA之DCM或含4M HCl之二㗁烷的酸性條件下裂解Boc保護基，得到結構
2之胺(或相應鹽，如HCl或TFA鹽)。或者，醛
8可與胺
32在如DCM之溶劑中且在如NaBH(OAc)
3之還原劑及如DIPEA之鹼存在下經受還原胺化，得到結構
2之胺，其中R
2A及R
2B表示氫。
流程9.結構
2之胺(R
1=Me且R
X 4=氫、(C
1 - 4)烷基、氯或氟)之合成
實驗部分：縮寫(如本文及上文說明書中所用)： anh. 無水
Ac 乙醯基
aq. 水性
Boc 三級丁氧基羰基
Bu 丁基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
comb. 組合
d 日
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基二異丙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯膦)
eq 當量
Et 乙基
FBS 胎牛血清
FLIPR 螢光成像盤式讀取器
Fluo-8-AM 2,2'-((4-(6-乙醯氧基甲氧基)-3-側氧基-3H-𠮿 
-9-基)-2-(2-(雙(2-乙醯氧基甲氧基)-2-側氧基乙基)胺基)苯氧基)乙氧基)苯基)氮二基)二乙酸雙(乙醯氧基甲基)酯
h 小時
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
HBSS 漢克氏(Hank's)平衡的鹽溶液
HEK293 人類胎腎293細胞
HEPES 4-(2-羥乙基)-哌𠯤-1-乙烷磺酸
Hept 庚烷
HV 高真空
HPLC 高效液相層析
iPr 異丙基
Ir(
p-F(
t-Bu)-ppy)
3參(2-(3-三級丁基苯基)-4-三級丁基吡啶)銥
[Ir{dF(CF
3)ppy}
2(dtbpy)]PF
6六氟磷酸[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)
LC 液相層析
LED 發光二極體
M 莫耳濃度[mol L
-1]
Me 甲基
MS 質譜分析
min 分鐘
N 正態性
NiCl
2•乙二醇二甲醚 氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物
NMDA
N-甲基-
D-天冬胺酸鹽
NMP
N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共掁
org. 有機
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PG 保護基
Ph 苯基
Prep. 製備性
Ra/Ni 雷氏(Raney)鎳
rpm 每分鐘轉數
rt 室溫
sat. 飽和
sec 秒
SFC 超臨界流體層析
soln. 溶液
TBME 三級丁基甲基醚
tBu 三級丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
t
R滯留時間
UPLC 超效能液相層析
UV 紫外線
XE-991 10,10-雙(4-吡啶基甲基)-9(10H)-蒽酮
I.化學物質
以下實例說明本發明生物活性化合物之製備但完全不限制其範疇。
一般批註 ：除非另外指明，否則所用之所有溶劑及試劑係自商業來源獲得。溫度用攝氏度(℃)指定。除非另有指示，否則反應在氬氣或氮氣氛圍下在室溫(rt)下發生且在配備有磁性攪拌棒之火焰乾燥圓底燒瓶中進行。除非另外指出，否則在混合物中，呈液體形式之溶劑或溶離劑或試劑混合物之部分的關係係以體積關係(v/v)給出。
所使用之表徵方法 ： LC-MS 1LC-MS條件：分析型。泵：Waters Acquity Binary，溶劑管理器，MS：Waters SQ偵測器或Xevo TQD，DAD：Acquity UPLC PDA偵測器。管柱：來自Waters之Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm，在Acquity UPLC管柱管理器中在60℃下恆溫。溶離劑：A1：H
2O+0.05%甲酸；B1：MeCN+0.045%甲酸。方法：梯度：經2.0 min 2% B至98% B，流動：1.0 mL/min。在214 nm以MS偵測，滯留時間t
R以min給出。
LC - MS 2 至 4在Acquity UPLC設置上進行UPLC/MS分析。管柱溫度為40℃。
使用以下溶離條件獲得LC滯留時間：
- LC-MS 2：Agilent Zorbax RRHD SB-Aq(2.1×50 mm，1.8 μm)上之分析型UPLC；在210 nM以MS偵測；水/0.04% TFA(A)及MeCN(B)之梯度。溶離劑流速為0.8 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
- LC-MS 3：Waters Xbridge(4.6×30 mm，2.5 μm)上之分析型UPLC；在210 nM以MS偵測；水/0.04% TFA(A)及MeCN(B)之梯度。溶離劑流速為4.5 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
- LC-MS 4：Waters BEH C18上之分析型UPLC(2.1×50 mm，2.5 μm)；在210 nM以MS偵測；水/0.04% NH
3[c(NH
3) =13 mmol/l](A)及MeCN(B)之梯度。溶離劑流速為0.8 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
| t (min) | 0 | 1.2 | 1.9 | 2.1 |
| 溶劑A(%) | 95 | 5 | 5 | 95 |
| 溶劑B(%) | 5 | 95 | 95 | 5 |
| t (min) | 0 | 1.00 | 1.45 | 1.55 |
| 溶劑A(%) | 95 | 5 | 5 | 95 |
| 溶劑B(%) | 5 | 95 | 95 | 5 |
| t (min) | 0 | 1.2 | 1.9 | 2.1 |
| 溶劑A(%) | 95 | 5 | 5 | 95 |
| 溶劑B(%) | 5 | 95 | 95 | 5 |
所使用之製備型 LC - MS 方法 ：使用Waters Xbridge C18或Waters Atlantis column管柱，在配備有Gilson 215自動進樣器、Gilson 333/334泵、Finnigan AQA MS偵測器系統及Dionex UV偵測器之Gilson HPLC系統上進行製備型HPLC/MS純化，其具有水/甲酸0.02%(A)及MeCN(B)(酸性條件)或水/氨水0.02%(A)及MeCN(B)(鹼性條件)之線性梯度。
Combiflash使用來自Teledyne ISCO之combiflash進行急驟管柱層析。
所使用之製備型對掌性 SFC 方法 ：在Sepiatec Prep SFC 360系統上進行製備型對掌性SFC純化。使用以下參數：
製備型對掌性 SFC 1：使用ChiralPak IB管柱(30×250 mm，5 μm)。改質劑為iPrOH(12%)，運行5分鐘且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
製備型對掌性 SFC 2：使用ChiralPak IH管柱(30×250 mm，5 μm)。改質劑為EtOH(15%)，運行3.3分鐘且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
製備型對掌性 SFC 3：使用Regis(R, R) Whelk-O1管柱(30×250mm, 5 μm)。改質劑為EtOH(15%)，運行3.0 min且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
製備型對掌性 SFC 4：使用ChiralPak IB管柱(30×250 mm，5 μm)。改質劑為EtOH(10%)，運行5.5 min且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
製備型對掌性 SFC 5：使用Regis(R, R) Whelk-O1管柱(30×250mm, 5 μm)。改質劑為MeOH(20%)，運行4.0 min且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
製備型對掌性 SFC 6：使用ChiralPak AD-H管柱(30×250 mm，5 μm)。改質劑為EtOH(10%)，運行3.0 min且流速為160 mL/min。使用以下系統設置：背壓100巴、泵頭溫度5℃、部分模組溫度20℃及管柱部溫度40℃。
NMR在室溫下，用配備有Bruker之DCH低溫探針之Brucker NMR 500光譜儀1H(500 MHz)記錄
1H-NMR光譜。使用殘餘溶劑信號作為內部參考，以四甲基矽烷之ppm低場為單位報導化學位移。多重性描述為單峰s、雙重峰d、三重峰t、四重峰q、六重峰h或多重峰m。寬峰信號指示為br。
實例 1 ： 1-(3,3- 二氟 - 環丁基 )-3-(3- 三氟甲基 - 苄基 )- 脲依序向3-(三氟甲基)苄胺(18 mg，0.1 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.5 mL)之溶液中添加DIPEA(19 μL，0.11 mmol，1.1 eq)及CDI(32 mg，0.2 mmol，2.0 eq)於MeCN(0.2 mL)中之溶液。在60℃下攪拌混合物3小時。添加3,3-二氟環丁-1-胺(21 mg，0.2 mmol，2.0 eq)於MeCN(0.5 mL)及H
2O(0.1 mL)中之溶液。在60℃下進一步攪拌混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.99 min；[M+H]
+: 309.2。
實例 2 ： 1- 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3-[1-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]- 脲依序向雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(12 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeCN(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA(34 μL，0.2 mmol，2 eq)及CDI(16 mg，0.1 mmol，1 eq)。在60℃下攪拌混合物1小時。添加1-(3-三氟甲基苯基)乙胺(19 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeCN(0.4 mL)及H
2O(0.1 mL)中之溶液。在60℃下進一步攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.08min；[M+H]
+: 299.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例2中所描述之程序來合成
實例3至
實例 5。實例3至實例5之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 3 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲 | 1.05 | 337.3 |
| 4 | 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲 | 1.07 | 317.2 |
| 5 | 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲 | 1.10 | 349.3 |
實例 6 ： 1- 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3-[1-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 脲依序向雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(12 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeCN(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA(34 μL，0.2 mmol，2 eq)及CDI(16 mg，0.1 mmol，1 eq)。在60℃下攪拌混合物1小時。添加1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(21 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeCN(0.4 mL)及H
2O(0.1 mL)中之溶液。在60℃下進一步攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.11 min；[M+H]
+: 315.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例6中所描述之程序來合成
實例 7至
實例 8。實例7至實例8之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 7 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲 | 1.08 | 353.2 |
| 8 | 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲 | 1.10 | 333.2 |
實例 9 ： 1-[2,2- 二氟 -1-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3-(3- 羥基 -3- 三氟甲基 - 環丁基 )- 脲向3-胺基-1-(三氟甲基)環丁-1-醇(19 mg，0.12 mmol，1.5 eq)於MeCN(0.1 mL)中之溶液中添加CDI(20 mg，0.12 mmol，1.5 eq)於MeCN(0.2 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加2,2-二氟-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(19 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)及DIPEA(15 μL, 0.09 mmol, 1.1 eq)於MeCN (0.5 mL)及H
2O (0.1 mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化混合物。LC-MS(1): t
R= 1.01 min；[M+H]
+: 407.3。
實例 10 ： 1-(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 )-3-[2,2- 二氟 -1-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]- 脲使用3-3-二氟-1-甲基環丁胺鹽酸鹽且遵循實例9中所述之程序合成產物。LC-MS(1): t
R= 1.13min；[M+H]
+: 373.3。
實例 11 ： 1- 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3-[1-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 脲依序向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(37 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeCN(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA(51 μL，0.3 mmol，3 eq)及CDI(32 mg，0.2 mmol，2 eq)。將反應物在室溫下攪拌1小時。添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽於MeCN(0.4 mL)及H
2O(0.1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化混合物。LC-MS(1): t
R= 1.01min；[M+H]
+: 297.3。
實例 12 ： 1-(3- 二氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3-[2- 羥基 -1-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]- 脲依序向3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(25 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.8 mL)中之溶液中添加DIPEA(92 μ L，0.53 mmol，3.5 eq)及CDI(37 mg，0.23 mmol，1.5 eq)。在50℃下攪拌混合物40分鐘。添加2-胺基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇(31 mg，0.15 mmol，1.0 eq)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.96 min；[M+H]
+: 365.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例12中所描述之程序來合成
實例 13至
實例 16。實例13至實例16之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 13 | 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲 | 1.12 | 385.3 |
| 14 | 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲 | 1.08 | 379.3 |
| 15 | 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.07 | 353.2 |
| 16 | 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.09 | 353.2 |
實例 17 ： 1-(3- 氟 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3-[3-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 苄基 ]- 脲在室溫下用DIPEA(43 μL，0.25 mmol，3.5 eq)，接著用CDI(12 mg，0.07 mmol，1.05 eq)處理(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺(14 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)中之溶液，且在50℃下攪拌所得混合物30 min。所得混合物用3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(10 mg，0.07 mmol，1.0 eq)處理，且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.02min；[M+H]
+: 333.3。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例17中所描述之程序來合成
實例 18至
實例 19。實例18至實例19之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 18 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲 | 1.01 | 353.3 |
| 19 | 1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲 | 1.14 | 383.3 |
實例 20 ： 1-(3- 二氟甲氧基 - 苄基 )-3-(3- 氟 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲在室溫下用DIPEA(43 μL，0.25 mmol，3.5 eq)，接著用CDI(12 mg，0.07 mmol，1.05 eq)處理3-(二氟甲氧基)苄胺(12 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)中之溶液，且在50℃下攪拌所得混合物30 min。所得混合物用3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(10 mg，0.07 mmol，1.0 eq)處理，且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.95min；[M+H]
+: 301.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例20中所描述之程序來合成
實例 21至
實例 22。實例21至實例22之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 21 | 1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲 | 0.94 | 321.2 |
| 22 | 1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲 | 1.08 | 351.2 |
實例 23 ： 1-(3- 三氟甲氧基 - 苄基 )-3-(3- 三氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲在室溫下用DIPEA(43 μL，0.25 mmol，3.5 eq)，接著用CDI(12 mg，0.07 mmol，1.05 eq)處理3-(三氟甲氧基)苄胺(22 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)中之溶液，且在50℃下攪拌所得混合物30 min。所得混合物用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(14 mg，0.07 mmol，1.0 eq)處理，且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.17 min；[M+H]
+: 369.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例23中所描述之程序來合成
實例 24至
實例 26。實例24至實例26之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 24 | 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲 | 1.05 | 319.2 |
| 25 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲 | 1.03 | 339.2 |
| 26 | 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲 | 1.06 | 301.2 |
實例 27: 1-(3- 二氟甲基 - 苄基 )-3-(3- 二氟甲基 - 環丁基 )- 脲依序向[3-(二氟甲基)苯基]甲胺鹽酸鹽(14 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)中之溶液中添加DIPEA(43 μL，0.25 mmol，3.5 eq)及CDI(17 mg，0.11 mmol，1.5 eq)。在50℃下攪拌所得混合物1.5 h。添加3-(二氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(11 mg，0.07 mmol，1.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.92 min；[M+H]
+: 305.2。
實例 28 ： 1-(3- 二氟甲基 - 苄基 )-3-(3- 三氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽且遵循實例27中所描述之程序來合成產物。LC-MS(1): t
R= 1.06 min；[M+H]
+: 335.2。
實例 29 ： 1-(3- 二氟甲基 - 環丁基 )-3-(2- 三氟甲氧基 - 吡啶 -4- 基甲基 )- 脲依序向(2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺鹽酸鹽(23 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)中之溶液中添加DIPEA(43 μL，0.25 mmol，3.5 eq)及CDI(12 mg，0.07 mmol，1.05 eq)。在50℃下攪拌所得混合物1.5 h。添加3-(二氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(11 mg，0.07 mmol，1.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.91 min；[M+H]
+: 340.2。
實例 30 ： 1-(2- 三氟甲氧基 - 吡啶 -4- 基甲基 )-3-(3- 三氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲使用3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽且遵循實例29中所描述之程序來合成產物。LC-MS(1): t
R= 1.06 min；[M+H]
+: 370.2。
實例 31 ： (±)-1-(3- 二氟甲基 - 環丁基 )-3-{2- 甲氧基 -1-[2-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 乙基 }- 脲依序向(±)-2-甲氧基-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙-1-胺鹽酸鹽(30 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.6 mL)中之溶液中添加DIPEA(64 μL，0.37 mmol，3.5 eq)及CDI(18 mg，0.11 mmol，1.05 eq)。在50℃下攪拌所得混合物3 h。添加3-(二氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(17 mg，0.11 mmol，1.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.00 min；[M+H]
+: 398.3。
實例 32 ： (±)-1-{2- 甲氧基 -1-[2-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 乙基 }-3-(3- 三氟甲基 - 環丁基 )- 脲使用3-(三氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽且遵循實例31中所述之程序合成產物。LC-MS(1): t
R= 1.07min；[M+H]
+: 416.3。
實例 33 ： (±)-1-[1-(2- 二氟甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )- 乙基 ]-3-(3- 二氟甲基 - 環丁基 )- 脲依序向(±)-1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)乙-1-胺(22 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.4 mL)之溶液中添加DIPEA(43 mL，0.245 mmol，3.5 eq)及CDI(12 mg，0.07 mmol，1.05 eq)。在50℃下攪拌所得混合物3 h。添加3-(二氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(11 mg，0.07 mmol，1.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 0.93 min；[M+H]
+: 336.3。
實例 34 ： (±)-1-{1-[2- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 嘧啶 -4- 基 ]- 乙基 }-3-(3- 三氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲向3-(三氟甲基)雙環[1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(126 mg，0.64 mmol，1.2 eq)於MeCN(2 mL)中之溶液中依序添加DIPEA(0.186 mL，1.06 mmol，2.0 eq)及CDI(103 mg，0.638 mmol，1.2 eq)。在50℃下攪拌混合物1 h。添加(±)-1-(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙-1-胺(125 mg，0.531 mmol，1.0 eq)於MeCN(1.1 mL)中之溶液。在80℃攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化。LC-MS(1): t
R= 1.12 min；[M+H]
+: 413.3。
實例 35 ： 1- 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3-(3- 三氟甲基 - 苄基 )- 脲向雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(10 mg，0.08 mmol，1 eq)於THF(1 mL)中之溶液中依序添加NEt
3(45 μL，0.32 mmol，4 eq)及(3-(三氟甲基)苯甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(27 mg，0.08 mmol，1 eq)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化殘餘物。LC-MS(1): t
R= 1.03 min；[M+H]
+: 285.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例35中所描述之程序來合成
實例 36至
實例 42。實例36至實例42之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 36 | 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.02 | 303.2 |
| 37 | 1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲 | 1.14 | 353.2 |
| 38 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.00 | 323.2 |
| 39 | 1-(3-甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.10 | 299.2 |
| 40 | 1-(3-氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲 | 1.02 | 317.2 |
| 41 | 1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲 | 1.07 | 341.2 |
| 42 | 1-(3-羥基-3-三氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲 | 0.94 | 357.2 |
實例 43 ： 1- 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3-[2-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 吡啶 -4- 基甲基 ]- 脲向雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(30 mg，0.08 mmol，1 eq)於THF(1 mL)中之溶液中依序添加NEt
3(45 μL，0.32 mmol，4 eq)及((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(30 mg，0.08 mmol，1 eq)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化殘餘物。LC-MS(1): t
R= 0.98 min；[M+H]
+: 316.2。
使用適當的胺或胺鹽(HCl或TFA)衍生物且遵循實例43中所描述之程序來合成
實例 44至
實例 46。實例44至實例46之LC-MS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(1)。
| 實例編號 | 名稱 | t R | [M+H] + |
| 44 | 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲 | 0.97 | 334.2 |
| 45 | 1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲 | 1.10 | 384.2 |
| 46 | 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲 | 0.96 | 354.2 |
實例 47 ： 1-(3- 二氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3-(3- 三氟甲基 - 苄基 )- 脲向3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(125 mg，0.74 mmol，1 eq)於DCM(20 mL)之冰冷溶液中依序逐滴添加NEt
3(0.31 mL，2.21 mmol，3 eq)及1-(異氰酸基甲基)-3-(三氟甲基)苯(156 mg，0.74 mmol，1 eq)。在0℃攪拌所得混合物2小時。將混合物用飽和NaHCO
3溶液稀釋且用DCM萃取(3×)。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×50 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化殘餘物。LC-MS(1): t
R= 1.06 min；[M+H]
+: 335.2。
實例 48 ： 1- 雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 -3-(3- 三氟甲基 - 苄基 )- 脲依序向雙環[2.1.1]己-1-胺鹽酸鹽(27 mg，0.2 mmol，1.0 eq)於MeCN(0.7 mL)中之溶液中添加DIPEA(87 μL，0.5 mmol，2.5 eq)及1-(異氰酸基甲基)-3-(三氟甲基)苯(64 mg，0.3 mmol，1.5 eq)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×50 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化混合物。LC-MS(1): t
R= 1.09 min；[M+H]
+: 299.2。
實例 49: 1-(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 )-3-(3- 三氟甲基 - 苄基 )- 脲使用3,3-二氟-1-甲基環丁胺鹽酸鹽且遵循實例48中所描述之程序來合成產物。LC-MS(1): t
R= 1.06 min；[M+H]
+: 323.2。
實例 50 ： 1-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 )-3-(3-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 脲 (立體異構物1)及
實例 51 ： 1-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 )-3-(3-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 脲 (立體異構物2)
藉由製備型對掌性SFC 1方法分離1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲，得到實例50(第一次溶離，t
R=2.9 min)及實例51(第二次溶離，t
R=4.0 min)。實例50(LC-MS(1): t
R= 1.07 min；[M+H]
+: 341.2),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 7.54-7.59(m, 4 H), 6.51-6.53(m, 2 H), 4.27(d,
J= 6.1 Hz, 2 H), 4.17-4.23(m, 1 H), 2.85-3.12(m, 1 H), 2.33-2.38(m, 2 H), 2.18-2.24(m, 2 H)。實例51(LC-MS(1): t
R= 1.07 min；[M+H]
+: 341.2),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 7.53-7.59(m, 4 H), 6.48-6.65(m, 1 H), 6.39-6.48(m, 1 H), 4.28(d,
J= 6.1 Hz, 2 H), 3.92-4.19(m, 1 H), 2.76-2.88(m, 1 H), 2.35-2.42(m, 2 H), 1.88-1.94(m, 2 H)。
實例 52 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 脲(立體異構物1)及
實例 53 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 脲(立體異構物2)
藉由製備型對掌性SFC 2方法分離1-(3-二甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲，得到實例52(第一次溶離，t
R=2.1 min)及實例53(第二次溶離，t
R=2.6 min)。實例52(LC-MS(1): t
R= 1.01 min；[M+H]
+: 323.2) )；
1H-NMR(500 mHz, DMSO) δ: 7.54-7.59(m, 4 H), 6.38-6.43(m, 2 H), 5.99(td,
J= 57.3, 4.2 Hz, 1 H), 4.28(d,
J= 6.1 Hz, 2 H), 4.05(h,
J= 8.4 Hz, 1 H), 2.31-2.43(m, 1 H), 2.23-2.28(m, 2 H), 1.76-1.83(m, 2 H)。實例53(LC-MS(1): t
R= 1.01 min；[M+H]
+: 323.2)；
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 7.54-7.59(m, 4 H), 6.44-6.47(m, 2 H), 6.18(td,
J= 57.2, 4.8 Hz, 1 H), 4.27(d,
J= 6.1 Hz, 2 H), 4.18(h,
J= 7.9 Hz, 1 H), 2.47-2.57(m, 1 H), 2.21-2.26(m, 2 H), 2.01-2.07(m, 2 H)。
實例 54 ： 1-{(S)-1-[2- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟 - 乙氧基 )- 嘧啶 -4- 基 ]- 乙基 }-3-(3- 三氟甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )- 脲藉由製備型對掌性SFC 3方法分離外消旋1-{1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲，得到實例54(第一次溶離，t
R=1.6 min)及1-{(R)-1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲(第二次溶離，t
R=2.2 min)。實例54(LC-MS(1): t
R= 1.12 min；[M+H]
+: 413.3)。苄基位置處指定之立體化學已類似於PCT/EP2021/060918之實例190，意謂認為更活躍的異構體具有(S)-組態。
實例 55 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-((2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 脲 (立體異構物1)及
實例 56 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-((2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 脲 (立體異構物2)
藉由製備型對掌性SFC 4方法分離1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-4-基甲基]脲，得到實例55(第一次溶離，t
R=3.6 min)及實例56(第二次溶離，t
R=4.6 min)。實例55(LC-MS(1): t
R= 0.96 min；[M+H]
+: 354.3),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 8.10-8.11(m, 1 H), 6.96(dd,
J= 5.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.76(br s, 1 H), 6.39-6.45(m, 2 H), 6.00(td,
J= 57.3, 4.2 Hz, 1 H), 4.98(q,
J= 9.1 Hz, 2 H), 4.20(d,
J= 6.1 Hz, 2 H), 4.05(h,
J= 8.5 Hz, 1 H), 2.32-2.45(m, 1 H), 2.17-2.32(m, 2 H), 1.77-1.83(m, 2 H)。實例56(LC-MS(1): t
R= 0.96 min；[M+H]
+: 354.2),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 8.10-8.11(m, 1 H), 6.97(dd,
J= 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 6.76(br s, 1 H), 6.43-6.51(m, 2 H), 6.18(td,
J= 57.2, 4.8 Hz, 1 H), 4.98(q,
J= 9.1 Hz, 2 H), 4.15-4.21(m, 3 H), 2.53-2.59(m, 1 H), 2.22-2.27(m, 2 H), 1.92-2.13(m, 2 H)。
實例 57 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-((S)-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 脲 (立體異構物1)及
實例 58 ： 1-(3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-3-((S)-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 脲 (立體異構物2)
首先藉由製備型對掌性SFC 4方法分離1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]脲 ，得到溶離份1(第一次溶離，t
R=1.8 min)及溶離份2(第二次溶離，t
R=2.9 min)。溶離份1進一步藉由製備型對掌性SFC 1方法分離，得到實例57(第一次溶離，t
R=2.8 min)及實例58(第二次溶離，t
R=3.8 min)。實例57(LC-MS(1): t
R= 1.08 min；[M+H]
+: 353.2),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 7.45(t,
J= 7.8 Hz, 1 H), 7.31(d,
J= 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.24(m, 2 H), 6.35(d,
J= 8.0 Hz, 1 H), 6.16(d,
J= 8.3 Hz, 1 H), 5.99(td,
J= 57.3, 4.2 Hz, 1 H), 4.76(五重峰,
J= 7.1 Hz, 1 H), 3.98-4.03(m, 1 H), 2.32-2.42(m, 1 H), 2.20-2.26(m, 2 H), 1.72-1.79(m, 2 H), 1.31(d,
J= 7.1 Hz, 3 H)。實例58(LC-MS(1): t
R= 1.08 min；[M+H]
+: 353.3),
1H-NMR(500 MHz, DMSO) δ: 7.45(t,
J= 7.9 Hz, 1 H), 7.32(d,
J= 7.9 Hz, 1 H), 7.19-7.24(m, 2 H), 6.39(d,
J= 8.0 Hz, 1 H), 6.23(d,
J= 8.0 Hz, 1 H), 6.17(td,
J= 57.2, 4.8 Hz, 1 H), 4.74-4.79(m, 1 H), 4.10-4.16(m, 1 H), 2.48-2.53(m, 1 H), 2.17-2.24(m, 2 H), 1.97-2.04(m, 2 H), 1.31(d,
J= 7.0 Hz, 3 H)。溶離份2進一步藉由製備型對掌性SFC 6方法分離，得到1-(3-(二氟甲基)環丁基)-3-((R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲(第一溶離立體異構體，t
R= 1.7min)及1-(3-(二氟甲基)環丁基)-3-((R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲(第二溶離立體異構體，t
R= 2.3min)。苄基位置處指定之立體化學已類似於PCT/EP2021/060918之實例190，意謂認為更活躍的異構體具有(S)-組態。
(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 胺基甲酸 4- 硝基苯酯之合成向3-(三氟甲基)苄胺(1.50 g，8.4 mmol，1 eq)及DIPEA(4.31 mL，25.2 mmol，3 eq)於THF(43 mL)中之冰冷溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.74 g，8.4 mmol，1 eq)。在0℃攪拌所得混合物1小時。反應混合物用水(25 mL)及EtOAc(25 mL)稀釋。分離各層。用EtOAc(2×25 mL)萃取水相。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。藉由CombiFlash(管柱：40 g，流動：37 mL/min，庚烷100%至庚烷+20% EtOAc)純化殘餘物，得到淡黃色固體，其在庚烷/EtOAc 8: 2中進一步濕磨，得到白色固體。LC-MS(2)：t
R=1.00 min；沒有離子化。
使用適當胺且遵循對(3-(三氟甲基)苄基)胺基甲酸4-硝基苯酯所述之程序合成以下胺基甲酸酯。LCMS數據列於下表中。所使用之LC-MS條件為LC-MS(2)。
| 名稱 | t R | [M+H] + |
| 4-硝基苯基((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯 | 0.97 | 372.15 |
(3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 甲胺之合成 步驟 1 ： 3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯甲醛向3-羥基苯甲醛(3.0 g，24.6 mmol，1.0 eq)及Cs
2CO
3(12.0 g，36.8 mmol，1.5 eq)於DMF(45 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(4.25 ml，29.5 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌反應物2 h。用水淬滅反應物且用Et
2O萃取混合物。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥並真空濃縮，得到橙色油。產物未經進一步純化即可使用。LCMS(3)：t
R=0.75 min；沒有離子化。
步驟 2 ： (±,E)-2- 甲基 -N
-(3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 亞苄基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺在室溫下攪拌3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(5.01 g，24.5 mmol，1 eq)、(±)-2-甲基-丙烷亞磺醯胺(2.98 g，24.5 mmol，1 eq)及Ti(OEt)
4(10.3 mL，49.1 mmol，2 eq)於THF(42 mL)中之混合物3天。反應物用飽和NaCl水溶液淬滅過濾所得懸浮液且用EtOAc沖洗固體。將過濾物用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO
2，DCM)純化殘餘物，得到橙色固體。LC-MS(3): t
R= 0.87 min；[M+H]
+: 307.98。
步驟 3 ： (±)-2- 甲基 -N
-(3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苄基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺向(±,E)-2-甲基-
N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)亞苄基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.85 g，22.3 mmol，1 eq)於MeOH(78 mL)及DCM(162 mL)中之溶液中添加NaBH
4(5.06 g，134 mmol，6 eq)。在室溫下攪拌反應混合物10 min。反應用水淬滅。混合物用DCM萃取。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥並且真空濃縮，得到無色油。產物未經進一步純化即可使用。LC-MS(3): t
R= 0.75 min；[M+H]
+: 310.00。
步驟 4 ： (3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 甲胺向(±)-2-甲基-
N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基))丙烷-2-亞磺醯胺(6.65 g，21.5 mmol，1 eq)於無水甲醇(80 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加含4N HCl之二㗁烷(10.8 mL，43 mmol，2 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min且進一步在室溫下攪拌隔夜。將黃色均勻反應混合物小心地在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物分配於DCM(150 mL)與水(30 mL)之間。添加固體Na
2CO
3(11.39 g，107 mmol，5 eq)。分離各層且用DCM(50 mL)萃取水相。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。產物未經進一步純化即可使用。LC-MS(3): t
R= 0.46 min；[M+H]
+: 206.06。
1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽之合成向3-(二氟甲氧基)苯甲腈(1.0 g，5.79 mmol，1 eq)於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加含3.4 M溴化甲鎂之2-甲基四氫呋喃(5.11 mL，17.4 mmol，3 eq)。在室溫下攪拌混合物2小時。使反應物冷卻至15℃且用MeOH(20 mL)淬滅。添加NaBH
4(438 mg，11.6 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加2 M HCl水溶液(30 mL)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。真空移除有機溶劑。將所得溶液分配於DCM(50 mL)與飽和NaHCO
3水溶液(30 mL)之間。分離各層。將有機相用1.25 M HCl之MeOH溶液(20 mL)處理且真空濃縮，得到油狀物。產物未經進一步純化即可使用。LC-MS(4): t
R= 0.73 min；[M+H]
+: 188.34。
(2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽之合成 步驟 1 ： (±,E)-2- 甲基 -N-((2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 亞甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺向2-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲醛(573 mg，3 mmol，1.0 eq)及(±)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(498 mg，3.9 mmol，1.3 eq)於THF(15 mL)中之混合物中逐滴添加乙醇鈦(0.68 mL，3.3 mmol，1.1 eq)。在室溫下攪拌溶液17小時。黃色溶液用水(20 mL)及DCM(10 mL)稀釋。過濾所得混合物。分離各層且用DCM(2 × 20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用H
2O(1×20 mL)、飽和NaCl水溶液(1×20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。藉由Combiflash(管柱：40 g，流動：40 mL/min，庚烷至庚烷/EtOAc 100: 30)純化殘餘物，得到白色固體。LC-MS(2): t
R= 0.96min；[M+H]
+: 295.18。
步驟 2 ： (±)-2- 甲基 -N-((2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺向(±,E)-2-甲基-
N-((2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(285 mg，0.97 mmol，1.0 eq)於MeOH(20 mL)中之冰冷溶液中添加硼氫化鈉(55 mg，1.45 mmol，1.5 eq)。在0℃下攪拌混合物2.5小時。將反應混合物真空濃縮。使殘餘物分配於水(25 mL)與DCM(25 mL)之間。分離各層。水相用DCM(2×25 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。產物未經進一步純化即可使用。LC-MS(2): t
R= 0.82 min；[M+H]
+: 297.22。
步驟 3 ： (2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽向(±)-2-甲基-
N-((2-(三氟甲氧基)吡啶基-4-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(279 mg，0.94 mmol，1 eq)於MeOH(20 mL)中之冰冷溶液中添加含4N HCl之二㗁烷(1.2 mL，4.71 mmol，5 eq)。在0℃攪拌所得混合物1小時。將反應混合物真空濃縮。產物以粗製形式用於下一步驟。LC-MS(2): t
R= 0.40 min；[M+H]
+: 193.28。
(±)-2- 甲氧基 -1-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽之合成 步驟 1 ： (±)-(2- 甲氧基 -1-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯依序向4-溴-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(571 mg，2.17 mmol，1.0 eq)於脫氣DMSO(100 mL)中之溶液中添加2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基丙酸(749 mg，3.25 mmol，1.5 eq)、磷酸三鉀(1.41 g，6.5 mmol，3.0 eq)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基(59 mg，0.217 mmol，0.1 eq)、NiCl
2•乙二醇二甲醚(49 mg，0.217 mmol，0.1 eq)及[Ir{dF(CF
3)ppy}
2(dtbpy)]PF
6(49 mg，0.04 mmol，0.02 eq)。所得混合物在攪拌的同時用N
2脫氣15分鐘。隨後，在室溫下在藍色LED照射下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用EtOAc(3×)萃取混合物。將經合併之有機層進一步用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由Combiflash(管柱：24 g，流動：25 mL/min，庚烷至庚烷+30% EtOAc)純化殘餘物，得到黃色油。LC-MS(2): t
R= 0.98 min；[M+H]
+: 351.25。
步驟 2 ： (±)-2- 甲氧基 -1-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽在室溫下攪拌(±)-(2-甲氧基-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.71 mmol，1 eq)於含4N HCl之二㗁烷(6.85 mL，27.4 mmol，16 eq)中之溶液隔夜。將混合物真空濃縮，得到白色固體。產物未經進一步純化即可使用。LC-MS(2): t
R= 0.56 min；[M+H]
+: 251.25。
(±)-1-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺之合成 步驟 1 ： 1-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 酮向2-(二氟甲氧基)吡啶-4-腈(1.50 g，8.38 mmol，1.0 eq)於THF(80 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加3M溴化甲鎂溶液(6.13 mL，18.4 mmol，2.2 eq)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用1 M HCl水溶液(15 mL)淬滅且在室溫下攪拌所得混合物1 h。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc(1×30 mL)萃取水相。將經合併之有機相用飽和NaCl水溶液(1×20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。藉由Combiflash(管柱：40 g，流動：40 mL/min，庚烷至庚烷+18% EtOAc)純化殘餘物，得到無色油。LC-MS(2): t
R= 0.78 min；[M+H]
+: 188.26。
步驟 2 ： (±)-1-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺依序向1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)乙-1-酮(610 mg，3.26 mmol，1 eq)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加乙酸銨(5.03 g，65.2 mmol，20 eq )及氰基硼氫化鈉(410 mg，6.52 mmol，2 eq)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用飽和NaHCO
3水溶液及DCM稀釋。分離各層且用DCM(1×30 mL)萃取水相。將經合併之有機相用飽和NaCl水溶液(1×20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥並且真空濃縮。殘餘物未經進一步純化即可使用。LC-MS(2): t
R= 0.43 min；[M+H]
+: 189.31。
(±)-1-(2- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺之合成 步驟 1 ： 2 - 甲基 - 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 ) 嘧啶 - 4 - 腈向2,2,2-三氟乙醇(1.0 mL，13.6 mmol，2.2 eq)於THF(8 mL)中之冰冷溶液中分批添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(569 mg，14.2 mmol，2.3 eq)。所得混合物經30 min升溫至室溫且在室溫下攪拌30 min。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加6-氯-2-甲基嘧啶-4-腈(1.0 g，6.19 mmol，1 eq)於THF(4 mL)中之溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢傾入冷水(40 mL)中，且隨後用EtOAc(2×40 mL)萃取。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由Combiflash(管柱：24 g，流動：35 mL/min，庚烷至庚烷+15% TBME)純化殘餘物，得到淡黃色油。LC-MS(2): t
R= 0.86 min；[M+H]
+: 218.30。
步驟 2 ： 1-(2- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙 -1- 酮向在-78℃下冷卻之2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-腈(945 mg，4.35 mmol，1.0 eq)於THF(37 mL)中之溶液中逐滴添加3M甲基溴化鎂於乙醚中之溶液(9.3 mL，27.8 mmol，6.4 eq)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。使所得混合物冷卻至0℃且用10%乙酸水溶液(15 mL)緩慢淬滅。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(1×50 mL)萃取水相。將經合併之有機相用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並且真空濃縮。藉由Combiflash(管柱：40 g，流動：40 mL/min，庚烷至庚烷+12% TBME)純化殘餘物，得到黃色固體。LC-MS(2): t
R= 0.88 min；[M+H]
+: 235.28。
步驟 3 ： (±)-1-(2- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙 -1- 胺依序向1-(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙-1-酮(271 mg，1.08 mmol，1 eq)於MeOH(31 mL)中之溶液中添加乙酸銨(1.66 g，21.5 mmol，20 eq)及氰基硼氫化鈉(142 mg，2.15 mmol，2 eq)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用飽和NaHCO
3水溶液(40 mL)及DCM(40 mL)稀釋。分離各層且用DCM(1×40 mL)萃取水相。將經合併之有機相用飽和NaCl水溶液(1×40 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並且真空濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×50 mm，10 μm，UV/MS，鹼性條件)純化殘餘物。LC-MS(4): t
R= 0.74 min；[M+H]
+: 236.06。
II. 生物分析 A ) 大鼠振盪分析 ： 分析原理此分析為經設計以使用來自胚胎大鼠大腦之原代神經元培養物模擬癲癇性癲癇發作之功能性表型分析，該等神經元培養物形成功能性神經元網路，當在384孔盤中以高密度培養時產生同步胞內鈣濃度振盪。癲癇表型係藉由在無鎂分析緩衝液中培育神經元來誘導，此舉會導致NMDA受體活化機率增加，從而引起細胞內鈣振盪之頻率及幅度增加。在神經元與鈣指示染料Fluo-8 AM(Tebu-bio)一起培育後，可使用FLIPR
®Tetra(螢光盤讀取器，Molecular Devices)即時監測神經元鈣振盪。利用此等記錄，可量化抗癲癇藥物之作用。直接或間接活化K
V7通道之化合物之抗癲癇作用可藉由K
V7通道阻斷劑XE-991來調節。如先前所述(Pacico N, Mingorance-Le Meur A. New In Vitro Phenotypic Assay for Epilepsy: Fluorescent Measurement of Synchronized Neuronal Calcium Oscillations. PLoS ONE 9(1) 2014)伴以下文所描述之修改進行分析。
神經元培養物動物照護遵循根據瑞士(swiss)機構指南之標準程序。分離之神經元培養物係獲自胚胎階段E18之胚胎韋斯(Wistar)大鼠的腦皮質(Charles River)。藉由剖腹手術自深度麻醉大鼠(Isofurane)移除子宮角，且藉由斷頭術殺死。藉由閉合鉗使胚胎斷頭。使用雙筒望遠鏡在光學控制下在冰冷PBS(Life Technologies)中一個接一個地分離及剝離大腦。移除腦膜、嗅球及基底神經節。藉由鑷子將皮層半球(仍包括海馬區)切成小塊，並且將其置於冰上預冷卻之Hibernate-E培養基(Life technology)中。半球接著在30℃下在含有15 U/mL番木瓜蛋白酶(Worthington)之10 mL Hibernate-E中培育25分鐘，伴以每10分鐘平緩混合。基因體DNA接著藉由在37℃下在4 U/mL rDNase I(Ambion)存在下延長培育10 min來消化。所得懸浮液隨後在800 g下離心5分鐘且將細胞集結粒再懸浮於2 mL Hibernate-E中，且藉由用塑膠巴斯德(Pasteur pipette)吸管上下吸移10次而平緩地分離，產生均質細胞懸浮液。此懸浮液立即經由70 µm細胞過濾器(MACS® SmartStrainer, Miltenyi)過濾，收集於10 mL Hibernate-E中且在800 g下離心5分鐘。將細胞集結粒再懸浮於補充有2% B-27、0.5 mM Glutamax-I、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(Life Technologies)之神經基質(Neurobasal)培養基中，且稀釋至300'000個細胞/mL之最終濃度。在接種細胞前一天，將384孔盤塗佈有25 µL/孔之0.1%聚-L-離胺酸溶液(Sigma)，在37℃下培育隔夜，用無菌蒸餾水洗滌兩次且使其在室溫下乾燥＞2小時。在384孔黑色透明底盤(Corning)中以15'000個細胞/孔之密度以50 µL/孔接種神經元，且隨後在培育箱中在37℃、5% CO
2及95%濕度下維持8至10天。3天及7天後，在無菌條件下更新40%培養基。
協定大鼠振盪分析使用Biotek EL406培養盤洗滌器用不含Ca
2 +及Mg
2 +之漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)洗滌接種於分析盤中之神經元，該溶液補充有20 mM HEPES(Life Technologies)及2 mM CaCl
2(Sigma)，pH 7.4(下文稱作分析緩衝液)。在37℃，5% CO
2下，神經元於分析緩衝液中裝載有1 µM Fluo-8 AM歷時15 min。隨後移除含有染料之緩衝液且使用Biotek EL406洗滌器用分析緩衝液洗滌分析盤3次，且使其在室溫下於50 µL分析緩衝液中平衡25 min。使用FLIPR
®Tetra每秒一次獲得之螢光波動之動力學曲線反映神經元鈣振盪。在由20 min分隔開之兩個階段中執行記錄，從而產生兩個採集：「急性」及「20 min」。在「急性」採集階段中，在K
V7通道阻斷劑XEE-991存在或不存在下，在500秒時間段內記錄螢光。在採集開始之後250秒添加測試化合物。在化合物添加之後20 min，再次記錄鈣振盪400秒，對應於「20 min」採集階段。
化合物之儲備溶液以10 mM之濃度在DMSO(Sigma)中製備。首先在DMSO中製備化合物之5倍連續稀釋液。接著在補充有0.1%無脂肪酸牛血清白蛋白(Sigma)之分析緩衝液中稀釋化合物，在神經元上達到128 pM至10 µM之最終化合物濃度。K
V7通道阻斷劑XE-991(Biotrend)直接稀釋於含有0.1%無脂肪酸牛血清白蛋白之分析緩衝液中，產生分析盤中10 µM之最終濃度。
分析使用Screenworks
®軟體(Molecular Devices)導出時序數據，且用Orbit軟體(Idorsia Pharmaceuticals ltd.)轉換為與專有分析軟體相容之格式。隨後應用高通濾波器以使用HTStudio(Idorsia Pharmaceuticals ltd.)將信號平坦化，以允許計算所有時間點及化合物濃度之曲線下面積(AUC)。此允許使用如下文所描述之IC50Studio(Idorsia Pharmaceuticals ltd.)計算在「急性」階段與「20 min」階段的效力(IC
50)(「IC
50急性」與「IC
5020 min」)。注意：可替代地，信號平坦化及IC
50計算可分別使用來自Wave Metric(「活動窗」濾波器)之諸如Igor Pro
®的市售軟體及來自GraphPad之Prism 7.0達成。
●「IC
50急性」：將化合物添加之前及之後的AUC螢光比率用於使用非線性回歸分析與4參數擬合生成濃度-反應曲線(抑制)。
● 「IC
5020 min」：將化合物添加之後20 min量測到的螢光AUC用於使用非線性回歸分析與4參數擬合生成濃度-反應曲線(抑制)。
IC
50值對應於在媒劑存在下抑制50%神經元振盪之化合物濃度(頂部平台)。抑制最大值對應於振盪之完全去除(底部平台)，其藉由添加100 µM卡巴馬平(Sigma)獲得。
如下計算偏移值：偏移值=(在10 µM XE-991存在下之IC
50急性值[nM]) /(IC
50急性值[nM])。若在XE-991存在下之IC
50不可計算，則最小偏移值計算如下：移位=(最高測試濃度[nM]) /(IC
50急性值[nM])，且偏移值以「＞」註解。
表
1
.
大鼠振盪
IC
50
及偏移
| 實例編號 | FLIPR: IC 50[nM] | 偏移 | 實例編號 | FLIPR: IC 50[nM] | 偏移 | ||
| 急性 | 20 min | 急性 | 20 min | ||||
| 1 | 486 | 855 | ＞39 | 30 | 804 | 1477 | 4.9 |
| 2 | 291 | 466 | 10 | 31 | 190 | 763 | ＞96 |
| 3 | 188 | 334 | 18 | 32 | 67 | 303 | 28 |
| 4 | 138 | 1060 | 25 | 33 | 946 | 1511 | ＞4.9 |
| 5 | 296 | 216 | 8.6 | 34 | 247 | 291 | 13 |
| 6 | 126 | 271 | 39 | 35 | 231 | 717 | 13 |
| 7 | 63 | 100 | 21 | 36 | 245 | 344 | 15 |
| 8 | 168 | 331 | 3.9 | 37 | 26 | 32 | 32 |
| 9 | 766 | 1420 | 14 | 38 | 135 | 390 | 4.1 |
| 10 | 57 | 51 | 49 | 39 | 41 | 68 | 65 |
| 11 | 741 | 1365 | 10 | 40 | 149 | 248 | 29 |
| 12 | 154 | 164 | ＞36 | 41 | 73 | 117 | 18 |
| 13 | 14 | 41 | 118 | 42 | 1173 | 1915 | 7.1 |
| 14 | 37 | 79 | 119 | 43 | 578 | 967 | 4.8 |
| 15 | 619 | 960 | 8.2 | 44 | 591 | 1350 | 12 |
| 16 | 716 | 848 | 5.6 | 45 | 131 | 701 | 6.7 |
| 17 | 202 | 239 | 16 | 46 | 148 | 257 | 15 |
| 18 | 377 | 1078 | 3.3 | 47 | 118 | 160 | 35 |
| 19 | 50 | 111 | 22 | 48 | 232 | 484 | 24 |
| 20 | 566 | 467 | 15 | 49 | 247 | 628 | 25 |
| 21 | 373 | 942 | 29 | 50 | 68 | 82 | 429 |
| 22 | 134 | 311 | 16 | 51 | 363 | 515 | 4.2 |
| 23 | 75 | 53 | 17 | 52 | 660 | 738 | 4.9 |
| 24 | 208 | 198 | 9.4 | 53 | 168 | 295 | 39 |
| 25 | 235 | 610 | 7.5 | 54 | 218 | 216 | 11 |
| 26 | 295 | 315 | 11 | 55 | 701 | 1163 | 2.4 |
| 27 | 1345 | 1727 | 8.4 | 56 | 123 | 547 | 32 |
| 28 | 117 | 203 | 47 | 57 | 146 | 314 | 13 |
| 29 | 367 | 2150 | ＞4.6 | 58 | 51 | 105 | 236 |
C )
K
V7
. 2 / 3 分析 ( 在 Charles River 進行 ) ： HEK293細胞經適當離子通道cDNA(人類KCNQ2及KCNQ3基因)穩定轉染。細胞在補充有10%胎牛血清、100 U/mL青黴素G鈉、100 µg/mL鏈黴素硫酸鹽及選擇抗生素的達爾伯克氏改良伊格爾培養基/營養物混合物F-12(D-MEM/F-12)中培養。
FLIPR 測試程序：對於FLIPR分析，細胞以15'000至30'000個細胞/孔接種於384孔黑色透明底微量滴定盤(BD Biocoat聚-D-離胺酸多孔細胞培養盤)中。細胞在37°C下培育隔夜或直至細胞在孔中達到足夠密度(接近匯合單層)以用於螢光分析。藉由施加激動劑觸發之螢光變化係使用FLIPR® Tetra記錄且以Screenworks® 4.2軟體(Molecular Devices)顯示。根據製造商說明書，用FLIPR鉀分析套組(Molecular Devices)進行分析。染料裝載：移除生長培養基且在室溫下用20 µL染料裝載緩衝液替換60分鐘。FLIPR記錄(激動劑模式)：測試化合物之儲備溶液以33.3 mM之濃度在DMSO中製備。將在螢光放射增強緩衝液(含5 mM Tl
+之無K
+緩衝液)中製備之5 µL 5倍濃縮測試、媒劑或對照化合物溶液添加至各孔中，且持續螢光記錄5分鐘。測試或對照化合物對K
V7通道之激動劑作用(EC
50及作用%)如下測定：使用Screenworks® 4.2軟體導出原始數據且使用Microsoft Excel(Microsoft Corp. Redmond, WA)分析螢光跡線。測試化合物反應表示為相對於對照化合物氟魯匹汀(Flupirtine)(Sigma-Aldrich)之最大反應%，其在0.03至100 µM範圍內之濃度下測試。將濃縮反應數據與希爾(Hill)方程擬合。假設簡單連結模型，進行非線性最小平方擬合。適當時，擬合由標準差加權。沒有作出關於擬合參數之假設；藉由算法確定擬合參數。
表
2
.
KV7
.
2
/
7
.
3
活化
| 實例編號 | FLIPR: EC 50(nM) | 實例編號 | FLIPR: EC 50(nM) |
| 24 | 143 | 47 | 59 |
| 37 | 30 | 53 | 82 |
III . 藥理學實驗 調配及投藥 . 將化合物調配於10%聚乙二醇400(PEG 400) /0.5%甲基纖維素(MC 0.5%)之90%水溶液中。首先將藥物溶解於PEG 400中且接著以Xmg/5 mL/kg懸浮於MC 0.5%中用於經口管飼(X參見表格)。
全
身性痙攣性癲癇發作之聽覺性癲癇發作敏感性小鼠模型 1. 程序 ：在兩天適應之後，在雄性幼年DBA/2J小鼠(22-24日齡；Janvier Labs, France)中誘發聽覺癲癇發作。將各小鼠單獨置放於暴露腔室中，一種在聲音減弱箱內的半球形丙烯酸玻璃圓拱(直徑：50 cm)。聲音減弱箱配備有兩個照明燈及相機系統(來自Unibrain之Fire-I)以便觀測並記錄行為癲癇發作反應。在適應60秒之後，自置放於圓拱之頂部中心上之揚聲器播放刺激，一種110 dB下之15-20 kHz之混合頻率音調(SASLab Lite，Avisoft Bioacoustics)。刺激施加最多60秒，或直至小鼠展示後肢之強直性伸展。癲癇發作如下歸類：0級，正常行為；1級，狂奔；2級，全身性陣攣；3級，後肢之強直性伸展。
2. 化合物測試 ：在隨機分配8至10隻小鼠之獨立組中評估急性化合物對聽覺性全身性痙攣性癲癇發作之作用。經口投與化合物或媒劑後，評定在聲音暴露期間之最大癲癇發作級別。在暴露於刺激之前1小時給與化合物。各小鼠僅暴露於聽覺刺激一次且隨後藉由吸入CO
2安樂死。
表
3
.
AGS
小鼠模型中之功效
| 實例編號 | 調配物 | 劑量及投藥 | 攻擊時間 | 癲癇發作級別 [ 相對於媒劑之 % ] |
| 23 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 30 mg/kg 經口 | 1 h | -85 |
| 24 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 30 mg/kg 經口 | 1 h | -100 |
| 37 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 15 mg/kg 經口 | 1 h | -100 |
| 47 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 10 mg/kg 經口 | 1 h | -92 |
| 53 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 10 mg/kg 經口 | 1 h | -78 |
杏仁核點燃大鼠模型： 1. 程序 ：成年雄性韋斯大鼠(Harlan Laboratories，Netherlands或Charles Rivers，Germany；體重300-350 g)在異氟醚麻醉下立體定向植入扭轉雙極塗塑不鏽鋼電極(MS333-2-BIU 10mm，Plastics One)至右底側杏仁核中。為了置放電極，在顱骨中進行穿孔且將電極降至右底側杏仁核中(自前囟：前後(AP)：-2.5 mm，中側(ML)：-3.5 mm，背腹(DV)：-8.6 mm；α=10°)且用螺釘及牙用丙烯酸酯固定至顱骨。在一週恢復之後，其經每日處理且經一週適應點燃裝備。點燃程序：對於點燃階段，將每隻大鼠單獨置放於光滑丙烯酸塑膠圓底碗(Ø 36 cm，高度36 cm，BASi運動響應籠飼系統)中且將其顱內植入之電極經由電纜(335-340/3(C)，Plastics One)連接至刺激器(STG4008，Multichannel Systems GmbH)及記錄裝置(PowerLab 8/35, ADInstruments Ltd)。對於點燃程序，每隻大鼠每日一次暴露於電刺激，且觀察所引起癲癇發作之行為症狀且根據經修改之Racine量表分級(0級，停滯、顫抖、正常行為；1級，面部抽搐：鼻、嘴唇、眼睛；2級，咀嚼、點頭；3級，前肢陣攣；4級，後肢站立，前肢跌倒；5級，後肢站立，側面或背部跌倒，翻滾)。電刺激由1s之50 Hz方波雙相脈波列組成，持續時間為1 ms，強度為400 µA(超過閾限強度)。每天施加刺激直至每隻大鼠完全點燃，亦即在至少十個連續點燃階段中在電刺激後其顯示4級及5級嚴重程度之癲癇發作。資料評分及分析。使用LabChart7 Pro軟體(ADInstruments Ltd)記錄腦電圖癲癇發作之持續時間(後放電，AD)。同時，記錄視訊以評估癲癇發作級別(SS)。
2. 化合物測試 ：在隨機交叉設計中評估6-8個完全點燃大鼠之組之急性藥物作用，藥物與媒劑施用之間為48小時。在經口投與藥物或媒劑之後，藥物測試包括藉由對處理分配不知情的實驗者確定後放電閾值(引起至少3秒持續時間之後放電(腦電圖量測到之神經元超同步活性，振幅比基線幅度高2倍且頻率≥1 Hz)所必需之最小刺激強度)及監測在ADT(後放電閾值)所引起之癲癇發作的腦電圖及行為相關性，包括AD持續時間及SS。
表
4
.
大鼠點燃模型中之功效
| 實例編號 | 調配物 | 劑量及投藥 | 攻擊時間 | 癲癇發作級別 [ 相對於媒劑之 % ] | AD 持續時間 [ 相對於媒劑之 % ] |
| 47 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 10 mg/kg 經口 | 1h | -70 | -85 |
| 53 | 90%MC0.5% + 10%PEG400 | 30 mg/kg 經口 | 1h | -81 | -93 |
Claims (15)
- 一種式(I)之化合物式(I) 其中 X 1 表示氮或C R X1 ；其中 R X1 表示氫、鹵素、(C 1 - 4)烷基或(C 1 - 4)烷氧基； X 2 表示氮或C R X2 ；其中 R X2 表示氫、鹵素、(C 1 - 4)烷基或(C 1 - 4)烷氧基； X 3 表示氮或C R X3 ；其中 R X3 表示氫、鹵素、(C 1 - 4)烷基、(C 1 - 4)烷氧基或羥基； R 1 表示氫或甲基； R X4 表示氫、鹵素或(C 1 - 4)烷基； R 2A 表示氫；(C 1 - 4)烷基；(C 2 - 4)烯基；(C 2 - 4)炔基；(C 3 - 6)環烷基；(C 1 - 4)氟烷基；(C 1 - 4)羥烷基；(C 1 - 4)烷氧基-(C 1 - 2)烷基；(C 1 - 2)烷氧基-(C 1 - 2)烷氧基-(C 1 - 2)烷基；(C 1 - 2)烷基-S-(C 1 - 2)烷基；(C 1 - 2)烷基-(SO 2)-(C 1 - 2)烷基；氰基；(C 1 - 2)氰基烷基；H 2N-C(O)-(C 1 - 2)烷基；( R N1 ) 2N-(C 1 - 2)烷基或( R N1 ) 2N-C(O)-，其中 R N1 獨立地表示氫或(C 1 - 2)烷基；或含有一至四個氮原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基係獨立地未經取代或經(C 1 - 4)烷基單取代； 且 R 2B 表示氫或甲基；或 R 2A 及 R 2B 與其所連接之碳原子一起形成3至6個成員之環，其中完成該環所需之成員各自獨立地選自-CH 2-及-O-，且其中該環不含有超過一個-O-成員； L表示一直接鍵、環丙-1,1-二基、-CH R L -O- *、-O-CH 2- *、-CH 2-NH- *、-CH 2-N(CH 3)- *、-O-或-(SO 2)-；其中 R L 表示氫、(C 1 - 4)烷基、CH 3-O-CH 2-或(CH 3) 2NCH 2-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵； R 3 表示氫或氟； R 4 表示氫或(C 1 - 4)烷基； R 5 表示氫、氟或羥基；及 R 6 表示氟或(C 1)氟烷基；或 R 4 及 R 5 一起表示選自-CH 2-及-CH 2CH 2-之橋連基團；及 R 6 表示氫、氟、(C 1)氟烷基或(C 1 - 4)烷基； 或其鹽。
- 如請求項1之化合物，其中 X 1 表示C R X1 ；其中 R X1 表示氫或鹵素； X 2 表示氮或CH； X 3 表示氮或CH； R 1 表示氫； R X4 表示氫、鹵素或(C 1 - 4)烷基； R 2A 表示氫；(C 1 - 4)烷基；(C 1 - 4)氟烷基；(C 1 - 4)羥烷基；或(C 1 - 4)烷氧基-(C 1 - 2)烷基； R 2B 表示氫； L表示一直接鍵、-CH 2-O- *或-O-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵； R 3 表示氫或氟； R 4 表示氫或(C 1 - 4)烷基； R 5 表示氫、氟或羥基；及 R 6 表示氟或(C 1)氟烷基；或 R 4 及R 5一起表示選自-CH 2-及-CH 2CH 2-之橋連基團；及 R 6 表示氫、氟、(C 1)氟烷基或(C 1 - 4)烷基； 或其鹽。
- 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 R 2A 表示氫、(C 1 - 4)烷基、(C 1 - 4)氟烷基、(C 1 - 4)羥烷基或甲氧基甲基；且 R 2B 表示氫； 或其鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 L表示一直接鍵； 或其鹽。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R 3 表示氟； 或其鹽。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 R X4 表示氫； 或其鹽。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 X 1 、 X 2 及 X 3 中之每一者表示CH； 或其鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中片段表示：
； 其中 R X4 表示氫或鹵素； R 3 表示氫或氟；且 L表示一直接鍵、-CH 2-O- *或-O-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵；或
； 其中 X 3 表示氮或CH； R X4 表示氫或(C 1 - 4)烷基； R 3 表示氫或氟；且 L表示-CH 2-O- *或-O-；其中星號表示連接至芳族碳原子之鍵； 或其鹽。
- 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 R 4 表示氫； R 5 表示氫或氟；且 R 6 表示氟、二氟甲基或三氟甲基； 或其鹽。
- 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 R 4 及 R 5 一起表示-CH 2-橋連基團；且 R 6 表示氫、氟、二氟甲基或三氟甲基； 或其鹽。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 1-(3,3-二氟-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲； 1-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-(3-羥基-3-三氟甲基-環丁基)-脲； 1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲； 1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲； 1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲； 1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲； 1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-脲； 1-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-脲； 1-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲； 1-[1-(2-二氟甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-3-(3-二氟甲基-環丁基)-脲； 1-{1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-環丁基)-脲； 1-(3-羥基-3-三氟甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-雙環[1.1.1]戊-1-基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲； 1-(3-氟-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲； 1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-(3-二氟甲基-環丁基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲； 1-(3-二氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-雙環[2.1.1]己-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲； 1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1s,3s)-3-(三氟甲基)環丁基)脲； 1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1r,3r)-3-(三氟甲基)環丁基)脲； 1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲； 1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲； 1-{(S)-1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-脲； 1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲； 1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲； 1-((1s,3R)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲；及 1-((1r,3S)-3-(二氟甲基)環丁基)-3-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲； 或其鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種治療惰性賦形劑。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療選自以下之疾病：癲癇症、肌纖維顫動、耳鳴、聽障、神經性及發炎性疼痛、精神障礙、物質使用疾患、神經疾病及影響平滑肌之疾病。
- 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以預防或治療選自以下之疾病的藥劑：癲癇症、肌纖維顫動、耳鳴、聽障、神經性及發炎性疼痛、精神障礙、物質使用疾患、神經疾病及影響平滑肌之疾病。
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