KR20230029813A - 시클로부틸-우레아 유도체 - Google Patents

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KR20230029813A
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까롤린 데이미에
옌스-우베 페터스
로마인 지그리슈트
장-필리쁘 쉬리베
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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00064
(I)
[식 중, X1, X2, X3, L, RX4, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6 은 상세한 설명에서 기재된 바와 같음]; 이의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물의 약제, 특히 Kv7 개방제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

시클로부틸-우레아 유도체
본 발명은 식 (I) 의 시클로부틸-우레아 유도체, 및 의약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 Kv7 포타슘 채널 개방제로서의 그의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
KV 채널은 α-서브유닛의 사량체로 구성된다. 각각의 α-서브유닛은 NH2 및 COOH 말단 모두의 세포내 국부화를 갖는 6 개의 막관통 α-나선 구조 (S1-S6) 로 이루어진다. 부위 S1-S4 는 전압-감지 도메인을 구성하는 한편, S5 및 S6 부위 및 그의 링커는 이온-선택적 기공을 형성한다. 추가적으로, 보조적 단백질은 세포액 서브유닛 또는 막관통 서브유닛 (β) 이다.
KV7 패밀리는 유전자 KCNQ1-5 에 의해 인코딩되는 5 개의 α-서브유닛 KV7.1-5 를 포함한다. 이들 α-서브유닛은 동종사량체 (KV7.1, KV7.2 또는 KV7.4) 또는 이종사량체 (KV7.2/3, KV7.3/5 또는 KV7.4/5) 로서 배열된다. KV7.1 은 주로 심장근육세포, 위장 상피, 골격근, 혈관 및 비혈관 평활근 및 내이에 국부화된다. 심장근육세포에서, 이들은 심실 재분극에서 중심적인 역할을 하는 IKS 전류를 천천히 활성화시킨다. Kv7.2 - Kv7.5 는 뉴런 조직에서 널리 발현되며, KV7.2 및 KV7.3 이 우세한 역할을 하고 Kv7.2 동종사량체 또는 Kv7.2/7.3 및 Kv7.3/7.5 이종사량체로서 발견된다. 이들은 휴지 막 전위를 안정화시키고 활동 전위 발화를 감소시키는 M-전류의 기저를 이룬다. Kv7.4 는 외부 유모 세포, 중추 청각 경로 핵의 뉴런, 및 복부 피개부의 도파민작동성 뉴런에서 발현된다. Kv7.4 및 Kv7.5 는 둘 모두 또한 Kv7.4 동종사량체 또는 Kv7.4/7.5 이종사량체로서 내장, 혈관 및 기도 평활근, 골격근에서 널리 발현된다. 이들은 특히 평활근 세포의 청각 생리학 및 수축성을 제어한다. 마지막으로, Kv7.5 는 이전에 토의된 바와 같이, 이종사량체에서만 발견된다 (Miceli et al. Curr. Med. Chem., 2018, 25, 2637-2660; Jones et al. Handb Exp Pharmacol. 2021).
KV7 채널의 활성화는 약 -60 mV 전위에서 발생하며 포타슘 유출 및 막 과분극을 초래한다. KV7 채널에서의 기능장애 또는 돌연변이는 생리학적으로 다양한 이온통로병증을 초래할 수 있다 (C. Bock, A. Link, Future Med. Chem. 2019, 11, 337-355). 뉴런 KV7 채널은 뉴런 흥분성을 조절하는 M-전류의 원인이 된다. 활동 전위 발화 제어에서의 M-전류의 우세한 역할로 인해, KV7 개방제는 향상된 뉴런 흥분성이 병리학의 중요한 측면인 질환 (Maljevic et al, J. Physiol. 2008, 586(7), 1791-1801; Maljevic et al, Pflugers Arch. 2010, 460(2), 277-88; Jones et al. Handb Exp Pharmacol.　2021), 예컨대 간질 (Diao et al, 2017, Neuropsychiatry 7(1): 26-31), 근파동증 (Dedek, Kunath et al. 2001, Proc Natl Acad Sci U S A 98(21): 12272-12277), 이명 (Li et al. eLife 2015; 4:e07242), 신경병증 및 염증성 통증 (Rivera-Arconada et al., 2017, Oncotarget 8(8): 12554-12555), 물질 사용 장애 예컨대 알코올 또는 정신자극제의 남용 (Kang et al. 2017, Neuropsychopharmacology 942(9): 1813-1824; Knapp et al. 2014, Am J Drug Alcohol Abuse 40(3): 244-50; McGuier et al. 2016. Addict Biol. 21(6): 1097-1112), 정신 질환 예컨대 불안 (Costi et al. 2021, Am J Psychiatry 187(5): 437-446; Hansen et al. 2008, J Physiol 586(7): 1823-32; Kang et al 2017, Neuropsychopharmacology 942(9): 1813-1824; Tan et al. 2020, Mol Psychiatry 25(6): 1323-1333), 조현병 (Hansen et al. 2008, J Physiol 586(7): 1823-32), 우울증 (Costi et al. 2021, Am J Psychiatry 187(5): 437-446; Friedman et al. 2016, Nat Commun 7: 11671; Su et al 2019, Front Cell Neurosci 13: 557; Tan et al. 2020, Mol Psychiatry 25(6): 1323-1333; Su et al, 2019, Front Cell Neurosci. 13: 557), 조증 (Grunnet et al. 2014, Eur J Pharmacol 726: 133-7), 주의력 결핍 과잉 활동 장애 (Grunnet et al. 2014, Eur J Pharmacol 726: 133-7), 자폐증 스펙트럼 장애 (Gilling et al. 2013, Front Genet 4: 54; Guglielmi et al. 2015, Front Cell Neurosci 9: 34) 및 양극성 장애 (Borsotto et al. 2007, Pharmacogenomics J 7(2): 123-32), 신경 장애 예컨대 근위축성 측색 경화증 (Dafinca et al. 2020, Stem Cell Reports 14(5): 892-908; Ghezzi et al. 2018, J Physiol 596(13): 2611-2629; Wainger et al. 2014, Cell Rep 7(1): 1-11; Wainger et al. 2021, JAMA Neurol 78(2): 186-196), 전측두엽 치매 (Dafinca et al. 2020, Stem Cell Reports 14(5): 892-908), 원발성 측삭 경화증, 가성구마비, 진행구마비, 진행성 근위축증, 다발성 경화증 (Pitt et al. 2000, Nat Med 6(1): 67-70), 알츠하이머병 (Fernandez-Perez et al. 2020, Sci Rep 10(1): 19606; Ghatak et al. 2019, Elife 8; Otto et al. 2004, Neurology 62(5): 714-8), 파킨슨병 (Chen et al. 2018, Neurosci Bull 34(2): 341-348; Sander et al 2012, Neuropharmacology 62(2): 1052-61), 헌팅턴병 (Burgold et al. 2019, Sci Rep 9(1): 6634), 크로이츠펠트 야콥병 (Otto et al 2004, Neurology 62(5): 714-8) 및 급성 허혈성 뇌졸중 (Gribkoff et al. 2001, Nat Med 7(4): 471-7; Bierbower el. 2015, J Neurosci 35(5): 2101-11) 에서 잠재적인 치료요법일 수 있다. 다른 조직에서 Kv7 채널의 넓은 분포로 인해, KV7 개방제는 또한 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군 및 과민성 방광과 같은 내장 평활근에 영향을 주는 질환에서, 고혈압 및 뇌혈관 경련과 같은 혈관 평활근에 영향을 주는 질환에서, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 기도 평활근에 영향을 주는 질환에서, 및 청각 장애 및 청각소실에서 유용할 수 있다 (Haick and Byron 2016, Pharmacol Ther 165: 14-25; Fosmo and Skraastad 2017, Front Cardiovasc Med 4: 75; Xia et al. 2020. Hear Res 388: 107884).
또한, KV7 개방제는 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 와 관련된 장애 및 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 에서의 돌연변이와 관련된 장애에서 잠재적 치료요법일 수 있다 (Dedek, Kunath et al. 2001, Proc Natl Acad Sci U S A 98(21): 12272-12277; Wuttke, Jurkat-Rott et al. 2007, Neurology 69(22): 2045-2053; Millichap, Park et al. 2016, Neurol Genet 2(5): e96; Allen et al 2020, Eur J Paediatr Neurol 2020;24:105-116; Xia et al. 2020. Hear Res 388: 107884).
보다 구체적으로, KV7 개방제는 FDA-승인된 약물 레티가빈/에조가빈으로 입증된 바와 같이 적합한 항간질제 약물이다. 레티가빈/에조가빈은 채널 게이트 근처에서 결합함으로써 상이한 Kv7 채널의 포타슘 전류를 활성화시켜 채널 개방 상태의 안정화 및 KCNQ 활성화의 전압 의존성의 더 과분극화된 전위로의 이동을 유발한다 (Gunthorpe, Large et al. 2012, Epilepsia 53(3): 412-424). 레티가빈/에조가빈은 급성 발작 모델, 전신성 강직-간대성 발작을 나타내는 청각 발작-민감성 DBA2 마우스와 같은 향상된 발작 민감성의 유전적 모델 및 양측성 강직-간대성 발작으로 전파되는 국소 발작을 나타내는 랫트 점화 (kindling) 모델과 같은 유도된 간질의 모델을 포함하는 다양한 설치류 모델에서 발작 활성을 감소시킨다 (Rostock et al. 1996, Epilepsy Res 23(3): 211-223; Tober et al. 1996, Eur J Pharmacol 303(3): 163-169; De Sarro G, Di Paola EG et al. 2001, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 363: 330-336). 2 상 3 시험에서 레티가빈/에조가빈은 약물-저항성 국소 발작을 갖는 환자에서 발작 빈도를 유의하게 감소시켰다 (Brodie, Lerche et al. 2010, Neurology 75(20): 1817-1824; French, Abou-Khalil et al. 2011, Neurology 76(18): 1555-1563).
더욱이, KCNQ2 및 KCNQ3 에서의 돌연변이는 간질 뇌병증, 유아/소아 간질 증후군 또는 간질을 갖는 신경발달 장애로 진단된 환자에서 최근에 확인되었다 (Helbig and Tayoun 2016, Mol Syndromol 7(4): 172-181; Heyne, Singh et al. 2018, Nat Genet 50(7): 1048-1053). 야생형 포타슘 전류의 감소를 초래하고 초기 발생 간질 증후군으로 진단된 환자에서 확인된 KCNQ2 또는 KCNQ3 돌연변이체를 보유하는 녹인 마우스는 자발적 발작, 감소된 발작 역치, 및 레티가빈/에조가빈에 의해 약화되는 발작을 나타낸다 (Singh, Otto et al. 2008, J Physiol 586(14): 3405-3423; Otto, Singh et al. 2009, Epilepsia 50(7): 1752-1759; Tomonoh, Deshimaru et al. 2014, PLoS One 9(2): e88549; Ihara, Tomonoh et al. 2016, PLoS One 11(2): e0150095; Milh, Roubertoux et al. 2020, Epilepsia, doi: 10.1111/epi.16494).
따라서, KV7 개방제는 손상된 인지가 있거나 없는 국소 발작이 있고, 운동 또는 비운동 발작 증상을 갖는 국소 발작이 있으며 양측성 강직 간대성 발작으로 발달하는 국소 발작이 있거나 없는 간질을 포함하는 간질에서 잠재적인 치료요법일 수 있다. KV7 개방제는 운동 개시 증상을 갖는 전신성 발작을 갖는 간질 뿐만 아니라 알려지지 않은 발작 개시를 갖는 간질 또는 외상성 뇌 상해-유도된 발작을 갖는 간질에서 잠재적인 치료요법일 수 있다 (Diao et al, 2017, Neuropsychiatry 7(1): 26-31; Vigil, Bozdemir et al. 2019, J Cereb Blood Flow Metab: 271678X19857818).
KV7 개방제는 조기 발생 간질 뇌병증 예컨대 오타하라 증후군 (Othahara syndrome) 또는 조기 영아 간질 뇌병증, 조기 간대성근경련 뇌병증 및 억제-파열 패턴을 갖는 간질을 포함할 뿐만 아니라 양성 또는 자가-제한 가족성 신생아 간질을 포함하는 신경발달 장애를 갖거나 갖지 않는 신생아 발생 간질에서 잠재적인 치료요법일 수 있다 (Singh, Westenskow et al. 2003, Brain 126(Pt 12): 2726-2737; Weckhuysen, Mandelstam et al. 2012, Ann Neurol 71(1): 15-25; Olson, Kelly et al. 2017, Ann Neurol 81(3): 419-429; Milh, Roubertoux et al. 2020, Epilepsia, doi: 10.1111/epi.16494).
KV7 개방제는 신경발달 장애를 갖는 간질, 소아기의 국소 간질 및 특발성 간질 증후군을 포함하는 영아/소아기 간질 증후군에서 잠재적 치료요법일 수 있다 (Neubauer et al. 2008, Neurology 71(3): 177-83;, Kato et al. 2013, Epilepsia 54(7): 1282-7; Lesca and Depienne 2015, Rev Neurol (Paris) 171(6-7): 539-57; Heyne et al. 2018, Nat Genet 50(7): 1048-53; Lindy et al. 2018, Epilepsia 59(5): 1062-71).
WO2019/161877 은 KV7 포타슘 채널을 활성화시키며 KV7 포타슘 채널의 활성화에 반응하는 장애를 치료하는 것으로 주장되는 알코올 유도체를 개시하고 있다. 포타슘 채널 개방제로서 유용한 상이한 시클릭 아미드, 아세트아미드 및 우레아는 EP3366683A1 및 WO2018/158256 에 개시되어 있으며 펜타시클로티에닐 및 인다닐 우레아 유도체는 EP3567034A1 에 개시되어 있다. WO 2020/163268 은 Kv7 강화제로서 피리딘-4-일-메틸 우레아 유도체를 개시하고 있다.
항경련성 화합물을 식별하기 위한 표현형 스크리닝 프로그램의 맥락에서, 신규한 시클로부틸-우레아 유도체가 식별되었으며, 이는 KV7 개방제로서 약리학적으로 작용하는 것으로 발견되었고 KCNQ 포타슘 채널에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 (I)
식 중에서,
X 1 은 질소 또는 CR X1 을 나타내고; R X1 은 수소, 할로겐 (특히 플루오로), (C1- 4)알킬 또는 (C1- 4)알콕시를 나타내고;
X 2 는 질소 또는 CR X2 ; 를 나타내고; R X2 는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 4)알콕시를 나타내고;
X 3 은 질소 또는 CR X3 을 나타내고; R X3 은 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1- 4)알콕시 또는 히드록시를 나타내고;
R 1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R X4 는 수소, 할로겐 (특히 플루오로) 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고;
ㆍ R 2A 는 수소; (C1- 4)알킬; (C2- 4)알케닐; (C2- 4)알키닐; (C3-6)시클로알킬; (C1- 4)플루오로알킬; (C1- 4)히드록시알킬; (C1- 4)알콕시-(C1- 2)알킬; (C1-2)알콕시-(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬; (C1- 2)알킬-S-(C1- 2)알킬; (C1- 2)알킬-(SO2)-(C1-2)알킬; 시아노; (C1-2)시아노알킬; H2N-C(O)-(C1- 2)알킬; (R N1 )2N-(C1- 2)알킬 또는 (R N1 )2N-C(O)- (여기서 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1- 2)알킬을 나타냄); 또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴 기는 독립적으로 미치환되거나 (C1- 4)알킬로 단일치환되고;
R 2B 는 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
ㆍ R 2A 및 R 2B 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리를 완성하는데 필요한 원 (member) 은 각각 독립적으로 -CH2- 및 -O- 에서 선택되고, 상기 고리는 하나 초과의 -O- 원을 함유하지 않고;
L 은 직접 결합, 시클로프로프-1,1-디일, -CHR L -O-*, -O-CH2-*, -CH2-NH-*, -CH2-N(CH3)-*, -O- 또는 -(SO2)- 를 나타내고; 여기서 R L 은 수소, (C1- 4)알킬 (특히 메틸), CH3-O-CH2- 또는 (CH3)2NCH2- 를 나타내고; 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고;
R 5 는 수소, 플루오로 또는 히드록시를 나타내고;
R 6 은 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 함께 -CH2- 및 -CH2CH2- 에서 선택되는 브릿지를 나타내고;
R 6 은 수소, 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다.
본원에서 제공되는 정의는, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물에 균일하게 적용되며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체적 또는 비대칭적 중심을 함유할 수 있다. 따라서 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 입체이성질체적으로 강화된 형태로, 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
용어 "강화된" 은, 예를 들어 거울상이성질체의 맥락에서 사용될 때, 본 발명의 맥락에서 특히 각각의 거울상이성질체가 각각의 다른 거울상이성질체에 대해 적어도 70:30, 및 특히 적어도 90:10 의 비율 (준용: 순도) (준용: 70% / 90% 의 순도) 로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 용어는 각각의 본질적으로 순수한 거울상이성질체를 지칭한다. 용어 "본질적으로" 는, 예를 들어 "본질적으로 순수한" 과 같은 용어에서 사용될 때, 본 발명의 맥락에서 특히 각각의 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 적어도 90, 특히 적어도 95, 및 특히 적어도 99 중량% 의 양의 각각의 순수한 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등으로 이루어지는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며 (즉, 각각의 잔기는 그러한 임의적 치환기에 관하여 미치환된다), 이 경우, 유리 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 유리 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 용어 "임의로는" 이 (고리) 헤테로원자(들) 의 맥락에서 사용되는 경우, 이 용어는, 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 부재하거나 (즉, 특정한 모이어티는 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클 / 등이다), 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다.
이 특허 출원에서, 점선은 도시된 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 라디칼:
Figure pct00002
은 3-(트리플루오로메틸)페닐 기이다.
용어 "할로겐" 은 플루오린, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 의미한다. R X1 , R X2 또는 R X3 이 할로겐을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 플루오로- 또는 클로로-치환기, 보다 바람직하게는 플루오로-치환기를 의미한다. R X4 가 할로겐을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게는 플루오로-치환기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 (C1- 4)알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1- 4)알킬 기의 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이고; 바람직하게는 메틸이다. R X1 , R X2 , R X3 , R X4 , R 2A , R 4 또는 R 6 이 "(C1- 4)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 메틸을 의미한다. R L 이 "(C1-4)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 메틸을 의미한다. "(C1- 4)알킬" 이 "1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기" 에 대한 치환기인 경우, 용어는 바람직하게는 메틸을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬 기가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어 (C1- 4)알콕시 기는 식 (C1- 4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 여기서 용어 "(C1- 4)알킬" 은 상기 정의된 의미를 갖는다. (C1- 4)알콕시 기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. R X1 , R X2 또는 R X3 이 "(C1- 4)알콕시" 를 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
용어 "(Cxa - ya)알콕시-(Cx -y)알킬" (x, xa, y 및 ya 는 각각 정수임) 은 1 개의 수소 원자가 xa 내지 ya 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (Cxa-ya)알콕시로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. R 2A 가 "(C1- 4)알콕시-(C1- 2)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 메톡시메틸을 의미한다.
용어 "(Cxa - ya)알콕시-(Cx -y)알콕시" (x, xa, y 및 ya 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭하고, 이때 1 개의 수소 원자는 xa 내지 ya 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (Cxa-ya)알콕시로 대체되어 있다. 예를 들어 "(C1- 2)알콕시-(C1-2)알콕시 기" 는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알콕시 기를 지칭하고, 이때 1 개의 수소 원자는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알콕시로 대체되어 있다. (Cx-y)알콕시 기의 산소 원자 및 (Cxa-ya)알콕시 기의 산소 원자가 (Cx-y)알콕시 기의 상이한 탄소 원자에 부착되는 것이 바람직하다. (C1- 2)알콕시-(C1- 2)알콕시 기의 대표예는 메톡시-메톡시, 2-메톡시-에톡시, 에톡시-메톡시 및 2-에톡시-에톡시를 포함한다.
용어 "(Cxa - ya)알콕시-(Cxb - yb)알콕시-(Cx -y)알킬" (x, xa, xb, y, ya 및 yb 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 이때 1 개의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 (Cxa-ya)알콕시-(Cxb-yb)알콕시에 의해 대체되어 있다. R 2A 가 "(C1- 2)알콕시-(C1- 2)알콕시-(C1- 2)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 2-메톡시-에톡시-메틸을 의미한다.
용어 "(C1- 4)플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 (C1- 4)플루오로알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체되어 있다. (C1- 4)플루오로알킬 기의 대표예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. (C1)플루오로알킬 기 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 바람직하다. R 2A 가 "(C1- 4)플루오로알킬" 또는 "(C1)플루오로알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸을 의미한다. R 6 이 "(C1)플루오로알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)시클로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 (C3- 6)시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기의 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. R 2A 가 "(C3- 6)시클로알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 시클로프로필을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알케닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알케닐" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 예를 들어 (C2-4)알케닐 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. "(C2-4)알케닐" 기의 대표예는 비닐, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-1-엔-1-일 및 부트-3-엔-1-일이다. R 2A 가 "(C2- 4)알케닐" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 프로프-2-엔-1-일을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알키닐" 은 2 내지 6 개 (특히 2 내지 4 개) 의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 상기 탄화수소 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 용어 "(Cx -y)알키닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 예를 들어 (C2- 4)알키닐 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. "(C2-4)알키닐" 기의 대표예는 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일 및 부트-3-인-1-일이다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.
용어 "(Cx -y)시아노알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 1 개의 수소 원자가 시아노 기에 의해 대체되어 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "(C1-2)시아노알킬" 의 대표예는 시아노메틸 및 2-시아노에틸이다. R 2A 가 "(C1-2)시아노알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 시아노메틸을 의미한다.
-(SO2)- 는 술포닐 기를 지칭하고, -C(O)- 는 카르보닐 기를 지칭한다. R 2A 가 "(C1- 2)알킬-(SO2)-(C1- 2)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 메틸술포닐-메틸 및 2-메틸술포닐에틸을 의미한다.
R 2A 가 "(C1- 2)알킬-S-(C1- 2)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 2-메틸티오-에틸을 의미한다.
R 2A 가 "H2N-C(O)-(C1- 2)알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 3-아미노-3-옥소프로필을 의미하고; "(R N1 )2N-(C1- 2)알킬" 은 바람직하게는 디메틸아미노-메틸을 의미하고; "(R N1 )2N-C(O)-" 는 바람직하게는 아미노카르보닐 및 메틸아미노-카르보닐을 의미한다.
R 2A 가 "(C1- 4)히드록시알킬" 을 나타내는 경우 용어는 바람직하게는 히드록시메틸을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 기가 구체적으로 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있는 구체적으로 정의된 바와 같은 헤테로아릴-기를 지칭한다.
"1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기" 의 대표예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴이다. 상기 5-원 헤테로아릴 기는 명백히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환된다.
L 이 직접 결합을 나타내는 경우, 이는 단편
Figure pct00003
이
Figure pct00004
을 나타낸다는 것을 의미한다.
2 개의 치환기가 함께 "브릿지" 를 나타낼 때마다, 상기 치환기가 부착되는 원자가 명백하게 정의된 바와 같이 -CH2- 또는 -CH2CH2-브릿지를 통해 연결된다는 것이 이해될 것이다.
2) 본 발명의 제 2 구현예는 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
X 1 은 CR X1 을 나타내고; 여기서 R X1 은 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;
X 2 는 질소 또는 CH 를 나타내고;
X 3 은 질소 또는 CH 를 나타내고;
R 1 은 수소를 나타내고;
R X4 는 수소, 할로겐 (특히 플루오로) 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고;
R 2A 는 수소; (C1- 4)알킬; (C1- 4)플루오로알킬; (C1- 4)히드록시알킬; 또는 (C1-4)알콕시-(C1-2)알킬을 나타내고;
R 2B 는 수소를 나타내고;
L 은 직접 결합, -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고;
R 5 는 수소, 플루오로 또는 히드록시를 나타내고;
R 6 은 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 함께 -CH2- 및 -CH2CH2- 에서 선택되는 브릿지를 나타내고;
R 6 은 수소, 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타냄.
3) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2A 가 수소, (C1- 4)알킬, (C1- 4)플루오로알킬, (C1-4)히드록시알킬 또는 메톡시메틸 (및 특히 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸) 을 나타내고; R 2B 가 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2A 및 R 2B 둘 모두가 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 또 다른 구현예는 L 이 직접 결합 또는 -CH2-O-* 을 나타내고, 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 또 다른 구현예는 L 이 직접 결합을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 3 이 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 3 이 플루오로를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 또 다른 구현예는 R X4 가 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 또 다른 구현예는 R X1 이 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 또 다른 구현예는 R X2 가 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 또 다른 구현예는 R X3 이 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 또 다른 구현예는 X 1 이 CR X1 을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 또 다른 구현예는 X 2 가 CR X2 를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 또 다른 구현예는 X 3 이 CR X3 을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 또 다른 구현예는 각각의 X 1 , X 2 및 X 3 이 CH 를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 또 다른 구현예는 단편:
Figure pct00005
이
ㆍ
Figure pct00006
[식 중,
R X4 는 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고; R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; L 은 직접 결합, -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타냄]; 또는
ㆍ
Figure pct00007
[식 중,
X 3 은 질소 또는 CH 를 나타내고; R X4 는 수소 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고; R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; L 은 -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타냄]
을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 또 다른 구현예는 단편:
Figure pct00008
이
Figure pct00009
을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 또 다른 구현예는 단편:
Figure pct00010
이
Figure pct00011
[식 중, X 3 은 질소 또는 CH 를 나타냄]
을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 또 다른 구현예는 단편:
Figure pct00012
이 하기 기 A) ~ C) 에서 독립적으로 선택되는 고리:
A)
Figure pct00013
; 또는
B)
Figure pct00014
; 또는
C)
Figure pct00015
[식 중, 상기 기 A), B) 및 C) 중 각각은 특별한 하위-구현예를 형성함];
를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2B 가 수소를 나타내고 R 2A 가 수소와 상이한 경우, 상기 치환기 R 2A 및 R 2B 에 부착되는 탄소 원자가 (R)-배열되는 것인 구현예 1) 내지 3) 및 5) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2B 가 수소를 나타내고 R 2A 가 수소와 상이한 경우, 상기 치환기 R 2A 및 R 2B 가 부착되는 탄소 원자가 (S)-배열되는 것인 구현예 1) 내지 3) 및 5) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 또 다른 구현예는
ㆍ R 4 가 수소를 나타내고;
R 5 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 이 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 브짓지를 나타내고;
R 6 이 수소, 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내는 것인
구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 또 다른 구현예는
ㆍ R 4 및 R 5 가 수소를 나타내고; R 6 이 (C1)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 브릿지를 나타내고; R 6 이 (C1)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내는 것인
구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 4 가 수소를 나타내고; R 5 가 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 6 이 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 4 및 R 5 가 수소를 나타내고; R 6 이 디플루오로메틸을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 브릿지를 나타내고; R 6 이 수소, 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 브릿지를 나타내고; R 6 이 디플루오로메틸을 나타내는 것은 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 본 발명의 또 다른 구현예는 단편
Figure pct00016
이 하기 기 A) ~ C) 에서 선택되는 단편:
A)
Figure pct00017
;
B)
Figure pct00018
; 또는
C)
Figure pct00019
[식 중, 상기 기 A), B) 및 C) 의 각각은 특별한 하위-구현예를 형성함]
을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
30) 본 발명의 또 다른 구현예는 R1 이 수소를 나타내는 것인 구현예 1) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
31) 본 발명의 또 다른 구현예는 식 (IBC) 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00020
식 (IBC)
[식 중,
X 1 은 CR X1 을 나타내고; 여기서 R X1 은 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로) 를 나타내고;
X 2 는 질소 또는 CH 를 나타내고;
X 3 은 질소 또는 CH 를 나타내고;
R X4 는 수소, 할로겐 (특히 플루오로) 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고;
R 2A 는 수소, (C1- 4)알킬, (C1- 4)플루오로알킬, (C1- 4)히드록시알킬 또는 (C1- 4)알콕시-(C1-2)알킬을 나타내고;
L 은 직접 결합, -CH2-O-* 또는 -O- 을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소, 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 (C1- 4)알킬 (특히 메틸) 을 나타냄].
32) 본 발명의 또 다른 구현예는 X 1 이 CH 를 나타내고, X 2 가 CH 를 나타내고, X 3 이 CH 를 나타내는 것인 구현예 31) 에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
33) 본 발명의 또 다른 구현예는 R X4 가 수소를 나타내는 것인 구현예 31) 또는 32) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
34) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2A 가 수소, 메틸, (C1)플루오로알킬 또는 메톡시메틸을 나타내는 것인 구현예 31) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
35) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 2A 가 수소를 나타내는 것인 구현예 31) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
36) 본 발명의 또 다른 구현예는 L 이 직접 결합을 나타내는 것인 구현예 31) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
37) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 6 이 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 메틸을 나타내는 것인 구현예 31) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
38) 본 발명의 또 다른 구현예는 R 6 이 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 구현예 31) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
39) 본 발명은 따라서 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 그의 각각의 종속관계의 고려 하에 구현예 2) 내지 38) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 추가로 기재된 바와 같은 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지가 없도록, 특히 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물과 관련되는 하기 구현예가 따라서 가능하고 의도되며 여기에서 구체적으로 개별화된 형태로 개시된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 목록에서 숫자는 상기 제공된 그의 번호매김에 따른 구현예를 나타내는 한편, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속성을 표시한다. 상이한 개별화된 구현예를 쉼표에 의해 분리한다. 즉, 예를 들어 "3+2+1" 은 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 3) 을 지칭하고, 즉 구현예 "3+2+1" 은 구현예 2) 및 3) 의 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 의 화합물에 상응한다.
40) 또 다른 구현예는 하기 화합물에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물; 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
1-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
1-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-(3-히드록시-3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-우레아;
1-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-벤질)-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(2-트리플루오로메톡시-피리딘-4-일메틸)-우레아;
1-(2-트리플루오로메톡시-피리딘-4-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-{2-메톡시-1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일]-에틸}-우레아;
1-{2-메톡시-1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-[1-(2-디플루오로메톡시-피리딘-4-일)-에틸]-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-{1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
1-(3-히드록시-3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-바이시클로[2.1.1]헥스-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((1s,3s)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아;
1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아;
1-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
1-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
1-{(S)-1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
1-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)우레아;
1-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)우레아;
1-((1s,3R)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아; 및
1-((1r,3S)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아.
상기 열거된 화합물 중 임의의 것에 대해, 구체적으로 배정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고; 예를 들어 1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아로서 열거된 화합물은 (S)-1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아, (R)-1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다는 것이 이해될 것이다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염, 질환 등도 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물에 대한 모든 언급은 또한 적절하고 편리한 경우에, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조로, 예를 들어: ['Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008] 및 ['Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조한다.
본 발명은 또한 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화합물을 포함하며, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것 외에는, 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주에 속한다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 2H (중수소) 로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 사이토크롬 P450 효소 억제의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 개선을 유도할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하여 제조될 수 있다.
단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기재할 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 장용 (예컨대 특히 경구용) 또는 비경구적 투여 (국소 투여 또는 흡입 포함) 용의 약학 조성물의 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물의 약학적으로 활성인 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로서 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 또 다른 양태는 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 후술되는 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 에 따른 화합물은 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 와 연관된 질환 또는 장애 및/또는 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 에서의 돌연변이와 연관된 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료에 유용하다.
KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 와 연관된 이러한 질환 또는 장애 및/또는 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 에서의 돌연변이와 연관된 질환 또는 장애는 특히 간질, 근파동증, 이명, 청각 장애, 신경병증 및 염증성 통증, 정신 질환, 물질 사용 장애, 신경 장애, 및 평활근에 영향을 주는 질환 (및 특히 간질, 근파동증, 이명, 신경병증 및 염증성 통증, 정신 질환, 및 평활근에 영향을 주는 질환) 을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.
간질은 하기를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다:
▷ 국소 발작을 갖는 간질 (손상된 인식이 있거나 없고, 운동 또는 비운동 발생 증상이 있음);
▷ 운동 발생 증상이 있는 전신성 발작을 갖는 간질;
▷ 미상의 발작 발생을 갖는 간질;
▷ 외상성 뇌 손상-유도 발작을 갖는 간질;
▷ 신경발달 장애가 있거나 없는 조기 발생 간질 뇌병증 (예컨대 오타하라 증후군, 조기 영아 간질 뇌병증, 조기 간대성근경련 뇌병증, 억제-파열 패턴을 갖는 간질, 양성 또는 자가-제한 가족성 신생아 간질) 을 포함하는 신생아 간질;
▷ 신경발달 장애를 갖는 간질, 소아 국소 간질 및 특발성 간질 증후군을 포함하는 영아/소아 간질 증후군.
평활근에 영향을 주는 질환은 내장 평활근에 영향을 주는 질환 (예컨대 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군 및 과민성 방광), 혈관 평활근에 영향을 주는 질환 (예컨대 고혈압 및 뇌혈관 경련), 기도 평활근에 영향을 주는 질환 (예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환) 및 청각 장애를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.
물질 사용 장애는 알코올 또는 정신자극제의 남용을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.
정신 질환은 불안, 조현병, 우울증, 조증, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 양극성 장애 및 자폐증 스펙트럼 장애 (및 특히 불안, 조현병, 조증 및 자폐증) 를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.
신경 장애는 뉴런 및/또는 운동뉴런 흥분성에서의 변화에 의해 유발되는 질환, (및 특히 근위축성 측색 경화증, 전측두엽 치매, 원발성 측삭 경화증, 가성구마비, 진행구마비, 진행성 근위축증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트 야콥병, 급성 허혈성 뇌졸중) 을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.
특히, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경병증 통증, 염증성 통증, 근위축성 측색 경화증, 우울증, 이명 및/또는 간질 (특히 국소 발작을 갖는 간질, 전신성 발작을 갖는 간질, 미상의 발생을 갖는 간질, 신생아 간질, 및/또는 신경발달 저하가 있거나 없는 영아/소아 간질 증후군) 의 방지/예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 식 (I) (및/또는 식 (IBC)) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간질; 및 특히 국소 발작을 갖는 간질, 전신성 발작을 갖는 간질, 미상의 발생을 갖는 간질, 신생아 간질, 및/또는 신경발달 저하가 있거나 없는 영아/소아 간질 증후군의 방지/예방 또는 치료에 적합하다.
식 (I) 의 화합물의 제조
본 발명의 추가 양태는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물은 시판 또는 널리 공지된 출발 물질로부터 실험 부분에서 기재된 방법에 따라; 유사한 방법에 의해; 또는 하기 개괄된 일반적 순서의 반응에 따라 제조될 수 있으며, 이때 R1, R2A, R2B, R3, R4, R5, R6, RX4, X1, X2, X3 및 L 은 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명백하게 정의되거나, 실험 부문에서 정의되는 바와 같다. 일부 예에서 일반적 기 R1, R2A, R2B, R3, R4, R5, R6, RX4, X1, X2, X3 및 L 은 하기 모식도에서 예시되는 집합과 부적합할 수 있고, 이에 따라 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 수득되는 화합물은 또한 그 자체로 알려진 방식으로 이의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적인 제조 경로:
일반적으로, 식 I 의 화합물은 DCM 또는 MeCN 과 같은 용매 중 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 을 이소시아네이트 3 으로 처리하여 합성될 수 있다. 대안적으로, 구조 4 의 이소시아네이트는 DCM 또는 MeCN 과 같은 용매 중 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 아민 5 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 와 반응하여 식 I-A 의 화합물을 수득할 수 있다 (모식도 1).
Figure pct00025
모식도 1. 식 I 또는 I- A 의 화합물의 합성
대안적으로, 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 은 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 축합되어 카르바메이트 6 이 수득된다 (모식도 2). 그런 다음, 카르바메이트 6 은 THF 와 같은 용매 중 NEt3 과 같은 염기의 존재 하에 아민 5 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 로 처리되어 식 I 의 화합물이 산출된다. 순서는 또한 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 먼저 아민 5 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 를 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 카르바메이트 7 을 수득함으로써 시작할 수 있다 (모식도 2). 이어서, 카르바메이트 7 은 THF 와 같은 용매 중 NEt3 과 같은 염기의 존재 하에 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 으로 처리되어 식 I 의 화합물이 산출된다.
Figure pct00026
모식도 2. 식 I 의 화합물의 합성
또 다른 양태에서, 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 은 시약 예컨대 CDI, 트리포스겐, 또는 트리플루오로에톡시카르보네이트로 활성화되고, 활성화된 중간체는 아민 5 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 로 제자리 처리되어 식 I 의 화합물이 산출된다 (모식도 3). 반대로, 아민 5 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 는 시약 예컨대 CDI, 트리포스겐, 또는 트리플루오로에톡시카르보네이트로 활성화되고, 활성화된 중간체는 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 로 제자리 처리되어 식 I 의 화합물이 산출된다.
Figure pct00027
모식도 3. 식 I 의 화합물의 합성
구조 2-A 또는 2-B 의 아민은 엘만 보조제 (Ellman's auxiliary) 를 이용하여 합성될 수 있다 (모식도 4). 따라서, 알데히드 8 은 Ti(OEt)4 의 존재 하에 tert -부탄술핀아미드 9 로 처리되어 tert-부탄술피닐 이민 10 이 수득된다. 그런 다음, 화합물 10 은 친핵체 예컨대 그리냐르 (Grignard) 시약 11 로 처리되어 보호된 아민 12 가 수득된다. 이어서, tert-부탄술피닐 기는 MeOH 중 HCl 과 같은 온화한 산성 조건 하에 절단되어 구조 2-A 의 아민 (또는 상응하는 HCl 염) 이 수득된다. 대안적으로, 이민 10 은 MeOH 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원되어 보호된 아민 13 이 산출될 수 있다. 이어서, tert-부탄술피닐 기는 MeOH 중 HCl 과 같은 온화한 산성 조건 하에 절단되어 구조 2-B 의 아민 (또는 상응하는 HCl 염) 이 수득된다. 대안적으로, 케톤 14 는 Ti(OEt)4 의 존재 하에 tert -부탄술핀아미드 9 와 반응하여 tert-부탄술피닐 이민 15 가 제공될 수 있다. 그런 다음, 화합물 15 는 그리냐르 또는 리튬화 시약 16 으로 처리되어 보호된 아민 17 이 수득된다. 이어서, tert-부탄술피닐 기는 MeOH 중 HCl 과 같은 온화한 산성 조건 하에 절단되어 구조 2-C 의 아민 (또는 상응하는 HCl 염) 이 수득된다.
Figure pct00028
모식도 4. 구조 2-A, 2-B 또는 2- C 의 아민 (X = Cl 또는 Br 이고, RX4 = 수소, (C1- 4)알킬 또는 플루오로임) 의 합성
또 다른 양태에서, 구조 2-A 의 아민은 광산화환원 촉매작용을 사용하여 합성될 수 있다 (모식도 5). 브로마이드 18 은 청색 LED 조사 하에 DMSO 또는 DMA 와 같은 용매 중 이리듐 촉매 예컨대 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 및 니켈 촉매 예컨대 NiCl2ㆍ글라임의 존재 하에 Boc-보호된 아미노산 19 과 반응하여 Boc-보호된 아민 20 이 제공된다 (Science 2014, 345, 437-440). 그런 다음, Boc-보호기는 디옥산 중 4M HCl 또는 DCM 중 TFA 와 같은 산성 조건 하에 절단되어 구조 2-A 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 이 제공된다.
Figure pct00029
모식도 5. 구조 2- A 의 아민 (RX4 = 수소, (C1- 4)알킬 또는 플루오로임) 의 합성
구조 2-B 의 아민은 또한 상응하는 니트릴 21 로부터 수득될 수 있다 (모식도 6). MeOH 중 니트릴 21 의 용액은 THF 와 같은 용매 중 LiAlH4 또는 H2-분위기 (유동 또는 뱃치 모드) 하에 Ra/Ni 와 같은 촉매를 사용하여 환원되어, 구조 2-B 의 아민이 제공될 수 있다. 대안적으로, 니트릴 21 은 Boc2O 의 존재 하에 니켈 촉매 예컨대 NiCl2ㆍ6H2O 및 NaBH4 를 사용하여 환원되어, Boc-보호된 아민 22 가 제공될 수 있다. 디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA 와 같은 산성 조건 하 탈보호로, 구조 2-B 의 아민 (또는 상응하는 HCl 또는 TFA 염) 이 산출된다. 니트릴 21 은 또한, Et2O 와 같은 용매 중 MeMgBr 을 사용한 후 수성 산성 처리에 의해 상응하는 케톤 23 으로 전환될 수 있다. 케톤 23 은 예를 들어 암모늄 아세테이트 및 소듐 시아노보로히드라이드와 MeOH 와 같은 용매 중 환원성 아민화를 거쳐, 구조 2-A 의 아민 (여기서, R2A 는 메틸임) 이 제공될 수 있다. 더욱이, 니트릴 21 은 먼저 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 용매 중 MeMgBr, 이어서 NaBH4 와 처리되어 구조 2-A 의 아민 (여기서, R2A 는 메틸임) 이 제공된다. 니트릴 21 은 또한 티타늄 염 예컨대 Ti(OiPr)4 및 보론트리플루오라이드의 존재 하에 EtMgBr 을 사용하여 Et2O 중 쿨린코비치 (Kulinkovich) 반응 처리되어, 구조 2-D 의 아민이 제공될 수 있다. 마지막으로, 니트릴 21 은 청색 LED 조사 하 DMSO 또는 DMA 와 같은 용매 중 Ir(p-F(t-Bu)-ppy)3 과 같은 이리듐 촉매 및 세슘 플루오라이드의 존재 하에 Boc-보호된 아미노산과 반응하여 Boc-보호된 아민 24 가 제공될 수 있다 (JACS 2014, 136, 5257-5260). 그런 다음, 보호기는 디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA 와 같은 산성 조건 하에 절단되어 구조 2-E 의 아민 (또는 상응하는 HCl 또는 TFA 염) 이 제공될 수 있다.
Figure pct00030
모식도 6. 구조 2-A, 2-B, 2-D 또는 2- E 의 아민 (RX4 = 수소, (C1- 4)알킬 또는 플루오로임) 의 합성
알데히드 8-A 는 모식도 7 에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 알코올 25 는 DMF 와 같은 용매 중 Cs2CO3 또는 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 알킬술포네이트, 알킬브로마이드 또는 알킬요오디드와 같은 알킬화제와 반응하여 알데히드 8-A 가 제공될 수 있다. 유사하게, 알코올 26 은 상응하는 브로마이드 18-A 로 전환될 수 있다.
Figure pct00031
Figure pct00032
모식도 7. 알데히드 8-A 및 브로마이드 18- A 의 합성
니트릴 21- A 는 THF 와 같은 용매 중 소듐 히드라이드와 같은 염기의 존재 하에 클로로 또는 플루오로 니트릴 27 과 알코올 예컨대 트리플루오로에탄올 사이의 SNAr 반응을 통해 수득된다 (모식도 8). 대안적으로, 니트릴 27 은 마이크로파 조사 하에 NEt3 과 같은 염기 및 NMP 와 같은 용매 중 아민 (또는 상응하는 HCl 염) 과 SNAr 반응을 거쳐 니트릴 21- B 를 산출할 수 있다. 마지막으로, DMF 와 같은 용매 중 dppf 와 같은 리간드 및 Pd2(dba)3 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하 클로로 또는 브로모 유도체 28 과 ZnCN2 사이의 시안화로, 니트릴 21 이 제공된다.
Figure pct00033
모식도 8. 니트릴 21, 21-A 또는 21-B (RX4 = 수소 또는 (C1- 4)알킬임) 의 합성
구조 2 의 아민은 또한 모식도 9 에서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, Boc-보호된 아민 30 은 염기 또는 은 염 예컨대 Ag2O 의 존재 하에 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오디드와 같은 알킬화제로 처리되어 Boc-보호된 아민 31 이 제공될 수 있다. 그런 다음, Boc-보호기는 디옥산 중 4M HCl 또는 DCM 중 TFA 와 같은 산성 조건 하에 절단되어 구조 2 의 아민 (또는 상응하는 염, 예컨대 HCl 또는 TFA 염) 이 제공된다. 대안적으로, 알데히드 8 은 NaBH(OAc)3 과 같은 환원제 및 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 DCM 과 같은 용매 중 아민 32 와 환원성 아민화를 거쳐, 구조 2 의 아민이 제공될 수 있다 (여기서, R2A 및 R2B 는 수소를 나타냄).
Figure pct00034
모식도 9. 구조 2 의 아민 (R1 = Me 이고, RX4 = 수소, (C1- 4)알킬, 클로로 또는 플루오로임) 의 합성
실험 섹션:
축약 (본원에서 및 상기 상세한 설명에서 사용된 바와 같음):
anh. 무수
Ac 아세틸
aq. 수성
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
Bu 부틸
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
comb. 조합된
d 일(들)
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
eq 당량
Et 에틸
FBS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 영상화 플레이트 판독기
Fluo-8-AM 비스(아세톡시메틸) 2,2'-((4-(6-(아세톡시메톡시)-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-2-(2-(비스(2-아세톡시메톡시)-2-옥소에틸)아미노)페녹시)에톡시)페닐)아잔디일)디아세테이트
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBSS 행크 균형 염 용액
HEK293 인간 배아 신장 293 세포
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
Hept 헵탄(들)
HV 고진공
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
Ir(p-F(t-Bu)-ppy)3 트리스 (2-(3-tert-부틸페닐) -4-tert-부틸피리딘) 이리듐
[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
LC 액체 크로마토그래피
LED 발광 다이오드
M 몰농도 [mol L-1]
Me 메틸
MS 질량 분광법
min 분(들)
N 노르말
NiCl2ㆍ글라임 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체
NMDA N-메틸-D-아스파르테이트
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
PBS 인산완충식염수
PG 보호기
Ph 페닐
Prep. 분취용
Ra/Ni 라니-니켈
rpm 분당 회전수
rt 실온
sat. 포화
sec 초(들)
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
soln. 용액
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
XE-991 10,10-비스(4-피리디닐메틸)-9(10H)-안트라세논
I. 화학
하기 실시예는 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 설명하지만, 본 발명의 범주를 전혀 제한하지 않는다.
일반 적요: 모든 용매 및 시약은 다르게 명시되지 않는 한 상업적 공급처로부터 수득한 대로 사용한다. 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 표시한다. 다르게 명시되지 않는 한, 반응은 실온 (rt) 에서 아르곤 또는 질소 분위기 하에 일어나고, 자기 교반 막대가 장착된 화염 건조 둥근 바닥 플라스크에서 실행된다. 혼합물에서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 부 (parts) 의 관계는 다르게 명시되지 않는 한 부피 관계 (v/v) 로 나타낸다.
사용한 특징분석 방법:
LC-MS 1
LC-MS-조건: 분석적. 펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기 또는 Xevo TQD, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7 um, 2.1 x 50 mm (Waters), Acquity UPLC Column Manager 에서 60℃ 에서 온도조절됨. 용리액: A1: H2O + 0.05% 포름산; B1: MeCN + 0.045% 포름산. 방법: 구배: 2 분에 걸쳐 2% B → 98% B. 유량: 1.0 mL/분. 214 nm 및 MS 에서의 검출, 체류 시간 tR 은 분으로 주어짐.
LC-MS 2 ~ 4
UPLC/MS 분석을 Acquity UPLC 설정에서 수행한다. 컬럼 온도는 40℃ 이다.
LC 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득된다:
- LC-MS 2: Agilent Zorbax RRHD SB-Aq 상의 분석 UPLC (2.1x50mm, 1.8um); 210 nM 및 MS 에서의 검출; 물/0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 구배. 용리액 유량은 0.8 mL/분이었으며 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에 요약한다 (2 개 연속 시점 사이에 선형 구배가 사용됨):
Figure pct00035
- LC-MS 3: Waters Xbridge 상의 분석 UPLC (4.6x30mm, 2.5um); 210 nM 및 MS 에서의 검출; 물/0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 구배. 용리액 유량은 4.5 mL/분이었으며 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에 요약한다 (2 개 연속 시점 사이에 선형 구배가 사용됨):
Figure pct00036
- LC-MS 4: Waters BEH C18 상의 분석 UPLC (2.1x50mm, 2.5um); 210 nM 및 MS 에서의 검출; 물/0.04% NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l] (A) 및 MeCN (B) 의 구배. 용리액 유량은 0.8 mL/분이었으며 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에 요약한다 (2 개 연속 시점 사이에 선형 구배가 사용됨):
Figure pct00037
사용한 분취용 LC-MS 방법:
분취용 HPLC/MS 정제를 물/포름산 0.02% (A) 및 MeCN (B) (산성 조건) 또는 물/암모니아 0.02% (A) 및 MeCN (B) (염기성 조건) 의 선형 구배로, Waters Xbridge C18 또는 Waters Atlantis 컬럼을 사용하여, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Finnigan AQA MS 검출 시스템 및 Dionex UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행한다.
Combiflash
플래시 컬럼 크로마토그래피를 Teledyne ISCO 로부터의 combiflash 를 사용하여 수행하였다.
사용한 분취용 키랄 SFC 방법:
분취용 키랄 SFC 정제를 Sepiatec Prep SFC 360 시스템 상에서 수행한다. 하기 매개변수를 사용하였다:
분취용 키랄 SFC 1: ChiralPak IB 컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. 개질제는 iPrOH (12%) 였고, 5 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
분취용 키랄 SFC 2: ChiralPak IH 컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. ㄱ 개질제는 EtOH (15%) 였고, 3.3 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
분취용 키랄 SFC 3: Regis (R,R)Whelk-O1컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. 개질제는 EtOH (15%) 였고, 3.0 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
분취용 키랄 SFC 4: ChiralPak IB 컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. 개질제는 EtOH (10%) 였고, 5.5 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
분취용 키랄 SFC 5: Regis (R,R)Whelk-O1컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. 개질제는 MeOH (20%) 였고, 4.0 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
분취용 키랄 SFC 6: ChiralPak AD-H 컬럼 (30x250mm, 5um) 을 사용하였다. 개질제는 EtOH (10%) 였고, 3.0 분 동안 160 mL/분의 유량에서 실행하였다. 하기 시스템 설정을 사용하였다: 배압 100 bar, 펌프헤드 온도 5℃, 분획 모듈 온도 20℃, 및 컬럼 구획 온도 40℃.
NMR
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker's DCH 저온탐침이 장착된 Brucker NMR 500 분광계 1H (500 MHz) 로 실온에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 기준으로서 잔류 용매 신호를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 보고된다. 다중도는 단일항 s, 이중항 d, 삼중항 t, 사중항 q, 육중항 h, 또는 다중항 m 으로 기재된다. 브로드 신호는 br 로 표시된다.
실시예 1: 1 -(3,3- 디플루오로 - 시클로부틸 )-3-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질 )- 우레아
MeCN (0.5 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (18 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (19 μL, 0.11 mmol, 1.1 eq) 및 MeCN (0.2 mL) 중 CDI (32 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 의 용액을 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. MeCN (0.5 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 (21 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 밤새 추가 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.99 분; [M+H]+: 309.2.
실시예 2: 1 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일-3-[1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-우레아
MeCN (0.5 mL) 중 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드(12 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 의 용액에, DIPEA (34 μL, 0.2 mmol, 2 eq) 및 CDI (16 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. MeCN (0.4 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 1-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아민 (19 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 추가 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.08 분; [M+H]+: 299.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 2 에서 기재된 절차에 따라 실시예 3 ~ 실시예 5 를 합성하였다. 실시예 3 ~ 실시예 5 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00038
실시예 6: 1 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일-3-[1-(3- 트리플루오로메톡시 -페닐)-에틸]-우레아
MeCN (0.5 mL) 중 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (12 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 의 용액에, DIPEA (34 μL, 0.2 mmol, 2 eq) 및 CDI (16 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. MeCN (0.4 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (21 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 추가 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.11 분; [M+H]+: 315.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 6 에 기재된 절차에 따라 실시예 7 ~ 실시예 8 을 합성하였다. 실시예 7 ~ 실시예 8 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00039
실시예 9: 1 -[2,2- 디플루오로 -1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-3-(3-히드록시-3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아
MeCN (0.1 mL) 중 3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올 (19 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) 의 용액에, MeCN (0.2 mL) 중 CDI (20 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. MeCN (0.5 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 2,2-디플루오로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (19 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (15 μL, 0.09 mmol, 1.1 eq) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.01 분; [M+H]+: 407.3.
실시예 10: 1 -(3,3- 디플루오로 -1- 메틸 - 시클로부틸 )-3-[2,2- 디플루오로 -1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-우레아
3-3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민-히드로클로라이드를 사용하고 실시예 9 에 기재된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. LC-MS (1): tR = 1.13 분; [M+H]+: 373.3.
실시예 11: 1 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일-3-[1-(3- 디플루오로메톡시 -페닐)-에틸]-우레아
MeCN (0.5 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (37 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 의 용액에, DIPEA (51 μL, 0.3 mmol, 3 eq) 및 CDI (32 mg, 0.2 mmol, 2 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeCN (0.4 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.01 분; [M+H]+: 297.3.
실시예 12: 1 -(3- 디플루오로메틸 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-3-[2-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아
MeCN (0.8 mL) 중 3-(디플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (25 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (92 μL, 0.53 mmol, 3.5 eq) 및 CDI (37 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올 (31 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.96 분; [M+H]+: 365.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 12 에 기재된 절차에 따라 실시예 13 ~ 실시예 16 을 합성하였다. 실시예 13 ~ 실시예 16 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00040
실시예 17: 1 -(3- 플루오로 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-3-[3-(2,2,2- 트리플루오로 -에톡시)-벤질]-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 (3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 (14 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 실온에서 DIPEA (43 μL, 0.25 mmol, 3.5 eq), 이후 CDI (12 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq) 로 처리하고, 생성 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (10 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.02 분; [M+H]+: 333.3.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 17 에 기재된 절차에 따라 실시예 18 ~ 실시예 19 를 합성하였다. 실시예 18 ~ 실시예 19 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00041
실시예 20: 1 -(3- 디플루오로메톡시 - 벤질 )-3-(3- 플루오로 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)벤질아민 (12 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 실온에서 DIPEA (43 μL, 0.25 mmol, 3.5 eq), 이후 CDI (12 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq) 로 처리하고, 생성 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (10 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.95 분; [M+H]+: 301.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 20 에 기재된 절차에 따라 실시예 21 ~ 실시예 22 를 합성하였다. 실시예 21 ~ 실시예 22 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00042
실시예 23: 1 -(3- 트리플루오로메톡시 - 벤질 )-3-(3- 트리플루오로메틸 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)벤질아민 (22 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 실온에서 DIPEA (43 μL, 0.25 mmol, 3.5 eq), 이후 CDI (12 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq) 로 처리하고, 생성 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (14 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.17 분; [M+H]+: 369.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 23 에 기재된 절차에 따라 실시예 24 ~ 실시예 26 을 합성하였다. 실시예 24 ~ 실시예 26 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00043
실시예 27: 1 -(3- 디플루오로메틸 - 벤질 )-3-(3- 디플루오로메틸 - 시클로부틸 )-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 [3-(디플루오로메틸)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (14 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (43 μL, 0.25 mmol, 3.5 eq) 및 CDI (17 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-(디플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.92 분; [M+H]+: 305.2.
실시예 28: 1 -(3- 디플루오로메틸 - 벤질 )-3-(3- 트리플루오로메틸 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-우레아
3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하고 실시예 27 에 기재된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. LC-MS (1): tR = 1.06 분; [M+H]+: 335.2.
실시예 29: 1 -(3- 디플루오로메틸 - 시클로부틸 )-3-(2- 트리플루오로메톡시 -피리딘-4-일메틸)-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 (2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (23 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (43 μL, 0.25 mmol, 3.5 eq) 및 CDI (12 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-(디플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.91 분; [M+H]+: 340.2.
실시예 30: 1 -(2- 트리플루오로메톡시 -피리딘-4- 일메틸 )-3-(3- 트리플루오로메틸 -바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아
3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하고 실시예 29 에 기재된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. LC-MS (1): tR = 1.06 분; [M+H]+: 370.2.
실시예 31: (±)-1-(3- 디플루오로메틸 - 시클로부틸 )-3-{2- 메톡시 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로 -에톡시)-피리딘-4-일]-에틸}-우레아
MeCN (0.6 mL) 중 (±)-2-메톡시-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (30 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (64 μL, 0.37 mmol, 3.5 eq) 및 CDI (18 mg, 0.11 mmol, 1.05 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 3-(디플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 (17 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.00 분; [M+H]+: 398.3.
실시예 32: (±)-1-{2- 메톡시 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아
3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하고 실시예 31 에 기재된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. LC-MS (1): tR = 1.07 분; [M+H]+: 416.3.
실시예 33: (±)-1-[1-(2- 디플루오로메톡시 -피리딘-4-일)-에틸]-3-(3- 디플루오로메틸 -시클로부틸)-우레아
MeCN (0.4 mL) 중 (±)-1-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)에탄-1-아민 (22 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (43 mL, 0.245 mmol, 3.5 eq) 및 CDI (12 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 3-(디플루오로메틸)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.93 분; [M+H]+: 336.3.
실시예 34: (±)-1-{1-[2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아
MeCN (2 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (126 mg, 0.64 mmol, 1.2 eq) 의 용액에, DIPEA (0.186 mL, 1.06 mmol, 2.0 eq) 및 CDI (103 mg, 0.638 mmol, 1.2 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. MeCN (1.1 mL) 중 (±)-1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)에탄-1-아민 (125 mg, 0.531 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.12 분; [M+H]+: 413.3.
실시예 35: 1 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일-3-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질 )- 우레아
THF (1 mL) 중 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (10 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 의 용액에, Net3 (45 μL, 0.32 mmol, 4 eq) 및 4-니트로페닐 (3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트 (27 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.03 분; [M+H]+: 285.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 35 에 기재된 절차에 따라 실시예 36 ~ 실시예 42 를 합성하였다. 실시예 36 ~ 실시예 42 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00044
실시예 43: 1 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일-3-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘-4-일메틸]-우레아
THF (1 mL) 중 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (30 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 의 용액에, Net3 (45 μL, 0.32 mmol, 4 eq) 및 4-니트로페닐 ((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 0.98 분; [M+H]+: 316.2.
적절한 아민 또는 아민 염 (HCl 또는 TFA) 유도체를 사용하고 실시예 43 에 기재된 절차에 따라 실시예 44 ~ 실시예 46 을 합성하였다. 실시예 44 ~ 실시예 46 의 LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (1) 이었다.
Figure pct00045
실시예 47: 1 -(3- 디플루오로메틸 - 바이시클로[1.1.1]펜트 -1-일)-3-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)-우레아
DCM (20 mL) 중 3-(디플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 (125 mg, 0.74 mmol, 1 eq) 의 빙랭 용액에, Net3 (0.31 mL, 2.21 mmol, 3 eq) 및 1-(이소시아나토메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (156 mg, 0.74 mmol, 1 eq) 을 차례대로 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고 DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x50 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.06 분; [M+H]+: 335.2.
실시예 48: 1 - 바이시클로[2.1.1]헥스- 1-일-3-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질 )- 우레아
MeCN (0.7 mL) 중 바이시클로[2.1.1]헥산-1-아민 히드로클로라이드 (27 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, DIPEA (87 μL, 0.5 mmol, 2.5 eq) 및 1-(이소시아나토메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (64 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 을 차례대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x50 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (1): tR = 1.09 분; [M+H]+: 299.2.
실시예 49: 1 -(3,3- 디플루오로 -1- 메틸 - 시클로부틸 )-3-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질 )-우레아
3,3-디플루오로-1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드를 사용하고 실시예 48 에 기재된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. LC-MS (1): tR = 1.06 분; [M+H]+: 323.2.
실시예 50: 1 -(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 시클로부틸)우레아 (입체이성질체 1) 및 실시예 51: 1 -(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-3-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아 (입체이성질체 2)
1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아를 분취용 키랄 SFC 1 방법에 의해 분리하여, 실시예 50 (제 1 용리, tR = 2.9 분) 및 실시예 51 (제 2 용리, tR = 4.0 분) 을 수득하였다. 실시예 50 (LC-MS (1): tR = 1.07 분; [M+H]+: 341.2),
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 52: 1 -(3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질)우레아 (입체이성질체 1) 및 실시예 53: 1 -(3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아 (입체이성질체 2)
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아를 분취용 키랄 SFC 2 방법에 의해 분리하여, 실시예 52 (제 1 용리, tR = 2.1 분) 및 실시예 53 (제 2 용리, tR = 2.6 분) 을 수득하였다. 실시예 52 (LC-MS (1): tR = 1.01 분; [M+H]+: 323.2);
Figure pct00048
실시예 53 (LC-MS (1): tR = 1.01 분; [M+H]+: 323.2);
Figure pct00049
실시예 54: 1 -{(S)-1-[2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아
라세미 1-{1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아를 분취용 키랄 SFC 3 방법에 의해 분리하여, 실시예 54 (제 1 용리, tR = 1.6 분) 및 1-{(R)-1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아 (제 2 용리, tR = 2.2 분) 를 수득하였다. 실시예 54 (LC-MS (1): tR = 1.12 분; [M+H]+: 413.3). 벤질 위치에서의 입체화학을 PCT/EP2021/060918 의 실시예 190 과 유사하게 지정하였으며, 이는 보다 활성인 이성질체가 (S)-배열을 갖는 것으로 추정되었음을 의미한다.
실시예 55: 1 -(3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-((2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)메틸)우레아 (입체이성질체 1) 및 실시예 56: 1 -(3-( 디플루오로메틸 )시클로부틸)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)우레아 (입체이성질체 2)
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아를 분취용 키랄 SFC 4 방법에 의해 분리하여, 실시예 55 (제 1 용리, tR = 3.6 분) 및 실시예 56 (제 2 용리, tR = 4.6 분) 을 수득하였다. 실시예 55 (LC-MS (1): tR = 0.96 분; [M+H]+: 354.3),
Figure pct00050
실시예 56 (LC-MS (1): tR = 0.96 분; [M+H]+: 354.2),
Figure pct00051
실시예 57: 1 -(3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-((S)-1-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)에틸)우레아 (입체이성질체 1) 및 실시예 58: 1 -(3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아 (입체이성질체 2)
1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아를 먼저 분취용 키랄 SFC 4 방법에 의해 분리하여, 분획 1 (제 1 용리, tR = 1.8 분) 및 분획 2 (제 2 용리, tR = 2.9 분) 을 수득하였다. 분획 1 을 분취용 키랄 SFC 1 방법에 의해 더 분리하여, 실시예 57 (제 1 용리, tR = 2.8 분) 및 실시예 58 (제 2 용리, tR = 3.8 분) 을 수득하였다. 실시예 57 (LC-MS (1): tR = 1.08 분; [M+H]+: 353.2),
Figure pct00052
실시예 58 (LC-MS (1): tR = 1.08 분; [M+H]+: 353.3),
Figure pct00053
분획 2 를 분취용 키랄 SFC 6 방법에 의해 더 분리하여, 1-(3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((R)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아 (제 1 용리 입체이성질체, tR = 1.7 분) 및 1-(3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((R)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아 (제 2 용리 입체이성질체, tR = 2.3 분) 를 수득하였다. 벤질 위치에서의 입체화학을 PCT/EP2021/060918 의 실시예 190 과 유사하게 지정하였으며, 이는 보다 활성인 이성질체가 (S)-배열을 갖는 것으로 추정되었음을 의미한다.
4- 니트로페닐 (3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 카르바메이트의 합성
THF (43 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.50 g, 8.4 mmol, 1 eq) 및 DIPEA (4.31 mL, 25.2 mmol, 3 eq) 의 빙랭 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.74 g, 8.4 mmol, 1 eq) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 CombiFlash (컬럼: 40 g, 유량: 37 mL/분, 헵탄 100% → 헵탄 + 20% EtOAc) 에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하고 이를 헵탄/EtOAc 8:2 중 추가 마쇄하여, 백색 고체를 산출하였다. LC-MS (2): tR = 1.00 분; 무-이온화.
적절한 아민을 사용하고 4-니트로페닐 (3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트에 대해 기재된 절차에 따라 하기 카르바메이트를 합성하였다. LC-MS 데이터를 하기 표에 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (2) 였다.
Figure pct00054
(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐) 메탄아민의 합성
단계 1: 3 -(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈알데히드
DMF (45 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (3.0 g, 24.6 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3 (12.0 g, 36.8 mmol, 1.5 eq) 의 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸에스테르 (4.25 ml, 29.5 mmol, 1.2 eq) 를 적가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 Et2O 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하 농축하여, 오렌지색 오일을 산출하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (3): tR = 0.75 분; 무-이온화.
단계 2: (±,E)-2- 메틸 -N-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질리덴)프로판-2-술핀아미드
THF (42 mL) 중 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드 (5.01 g, 24.5 mmol, 1 eq), (±)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (2.98 g, 24.5 mmol, 1 eq) 및 Ti(Oet)4 (10.3 mL, 49.1 mmol, 2 eq) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하고, 생성 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc 로 헹구었다. 여과물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM) 에 의해 정제하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. LC-MS (3): tR = 0.87 분; [M+H]+: 307.98.
단계 3: (±)-2- 메틸 -N-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤질 )프로판-2-술핀아미드
MeOH (78 mL) 및 DCM (162 mL) 중 (±,E)-2-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질리덴)프로판-2-술핀아미드 (6.85 g, 22.3 mmol, 1 eq) 의 용액에, NaBH4 (5.06 g, 134 mmol, 6 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (3): tR = 0.75 분; [M+H]+: 310.00.
단계 4: (3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)메탄아민
무수 메탄올 (80 mL) 중 (±)-2-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)프로판-2-술핀아미드 (6.65 g, 21.5 mmol, 1 eq) 의 빙랭 용액에, 디옥산 (10.8 mL, 43 mmol, 2 eq) 중 4N HCl 을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안, 그리고 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 황색의 균질한 반응 혼합물을 주의깊게 감압 하 건조되도록 농축하였다. 잔류물을 DCM (150 mL) 과 물 (30 mL) 사이에 구분시켰다. 고체 Na2CO3 (11.39 g, 107 mmol, 5 eq) 을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (50 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (3): tR = 0.46 분; [M+H]+: 206.06.
1-(3-( 디플루오로메톡시 )페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드의 합성
THF (5 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (1.0 g, 5.79 mmol, 1 eq) 의 용액에, 2-메틸테트라히드로푸란 (5.11 mL, 17.4 mmol, 3 eq) 중 3.4M 메틸마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 15℃ 로 냉각시키고, MeOH (20 mL) 로 켄칭하였다. NaBH4 (438 mg, 11.6 mmol, 2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2M HCl 수용액 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하 제거하였다. 생성 용액을 DCM (50 mL) 과 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL) 사이에 구분시켰다. 층을 분리하였다. 유기 상을 MeOH (20 mL) 중 1.25M HCl 로 처리하고 진공 하 농축하여, 오일을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (4): tR = 0.73 분; [M+H]+: 188.34.
(2-( 트리플루오로메톡시 )피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
단계 1: (±,E)-2- 메틸 -N-((2-( 트리플루오로메톡시 )피리딘-4-일) 메틸렌 )프로판-2-술핀아미드
THF (15 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-카르발데히드 (573 mg, 3 mmol, 1.0 eq) 및 (±)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (498 mg, 3.9 mmol, 1.3 eq) 의 혼합물에, 티타륨 에톡시드 (0.68 mL, 3.3 mmol, 1.1 eq) 를 적가하였다. 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 물 (20 mL) 및 DCM (10 mL) 으로 희석하였다. 생성 혼합물을 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O (1 x 20 mL), 포화 NaCl 수용액 (1 x 20 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Combiflash (컬럼: 40 g, 유량: 40 mL/분, 헵탄 → 헵탄/EtOAc 100:30) 에 의해 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (2): tR = 0.96 분; [M+H]+: 295.18.
단계 2: (±)-2- 메틸 -N-((2-( 트리플루오로메톡시 )피리딘-4-일) 메틸 )프로판-2-술핀아미드
MeOH (20 mL) 중 (±,E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (285 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq) 의 빙랭 용액에, 소듐 보로히드라이드 (55 mg, 1.45 mmol, 1.5 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물 (25 mL) 과 DCM (25 mL) 사이에 구분시켰다. 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2 x 25 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (2): tR = 0.82 분; [M+H]+: 297.22.
단계 3: (2-( 트리플루오로메톡시 )피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드
MeOH (20 mL) 중 (±)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일)메틸)프로판-2-술핀아미드 (279 mg, 0.94 mmol, 1 eq) 의 빙랭 용액에, 디옥산 (1.2 mL, 4.71 mmol, 5 eq) 중 4N HCl 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 미정제물로 사용하였다. LC-MS (2): tR = 0.40 분; [M+H]+: 193.28.
(±)-2- 메톡시 -1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드의 합성
단계 1: tert -부틸 (±)-(2- 메톡시 -1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)에틸)카르바메이트
탈기된 DMSO (100 mL) 중 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (571 mg, 2.17 mmol, 1.0 eq) 의 용액에, 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-메톡시프로판산 (749 mg, 3.25 mmol, 1.5 eq), 포타슘 포스페이트 삼염기 (1.41 g, 6.5 mmol, 3.0 eq), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (59 mg, 0.217 mmol, 0.1 eq), NiCl2ㆍ글라임 (49 mg, 0.217 mmol, 0.1 eq) 및 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (49 mg, 0.04 mmol, 0.02 eq) 을 차례대로 첨가하였다. 15 분 동안 교반하면서 생성 혼합물을 N2 로 탈기하였다. 그런 다음, 생성 혼합물을 청색 LED 조사 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 추가 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Combiflash (컬럼: 24 g, 유량: 25 mL/분, 헵탄 → 헵탄 + 30% EtOAc) 에 의해 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (2): tR = 0.98 분; [M+H]+: 351.25.
단계 2: (±)-2- 메톡시 -1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드
디옥산 (6.85 mL, 27.4 mmol, 16 eq) 중 4N HCl 중의 tert-부틸 (±)-(2-메톡시-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (600 mg, 1.71 mmol, 1 eq) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (2): tR = 0.56 분; [M+H]+: 251.25.
(±)-1-(2-( 디플루오로메톡시 )피리딘-4-일)에탄-1-아민의 합성
단계 1: 1 -(2-( 디플루오로메톡시 )피리딘-4-일)에탄-1-온
THF (80 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-카르보니트릴 (1.50 g, 8.38 mmol, 1.0 eq) 의 빙랭 용액에, 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (6.13 mL, 18.4 mmol, 2.2 eq) 을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 1M HCl 수용액 (15 mL) 으로 켄칭하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1 x 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 20 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Combiflash (컬럼: 40 g, 유량: 40 mL/분, 헵탄 → 헵탄 + 18% EtOAc) 에 의해 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (2): tR = 0.78 분; [M+H]+: 188.26.
단계 2: (±)-1-(2-( 디플루오로메톡시 )피리딘-4-일)에탄-1-아민
MeOH (100 mL) 중 1-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)에탄-1-온 (610 mg, 3.26 mmol, 1 eq) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (5.03 g, 65.2 mmol, 20 eq) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (410 mg, 6.52 mmol, 2 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (1 x 30 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 20 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (2): tR = 0.43 분; [M+H]+: 189.31.
(±)-1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)에탄-1-아민의 합성
단계 1: 2 - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-카르보니트 릴
THF (8 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.0 mL, 13.6 mmol, 2.2 eq) 의 빙랭 용액에, 미네랄 오일 중 소듐 히드라이드 60% 분산액 (569 mg, 14.2 mmol, 2.3 eq) 을 부분량 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, THF (4 mL) 중 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카르보니트릴 (1.0 g, 6.19 mmol, 1 eq) 의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (40 mL) 에 천천히 부은 후, EtOAc (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Combiflash (컬럼: 24 g, 유량: 35 mL/분, 헵탄 → 헵탄 + 15% TBME) 에 의해 정제하여, 담황색 오일을 수득하였다. LC-MS (2): tR = 0.86 분; [M+H]+: 218.30.
단계 2: 1 -(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)에탄-1-온
THF (37 mL) 중 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴 (945 mg, 4.35 mmol, 1.0 eq) 의 -78℃ 에서 냉각된 용액에, 디에틸 에테르 (9.3 mL, 27.8 mmol, 6.4 eq) 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 10% 아세트산 수용액 (15 mL) 으로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Combiflash (컬럼: 40 g, 유량: 40 mL/분, 헵탄 → 헵탄 + 12% TBME) 에 의해 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (2): tR = 0.88 분; [M+H]+: 235.28.
단계 3: (±)-1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)에탄-1-아민
MeOH (31 mL) 중 1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)에탄-1-온 (271 mg, 1.08 mmol, 1 eq) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (1.66 g, 21.5 mmol, 20 eq) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (142 mg, 2.15 mmol, 2 eq) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL) 및 DCM (40 mL) 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (1 x 40 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 40 mL) 으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x50 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 에 의해 정제하였다. LC-MS (4): tR = 0.74 분; [M+H]+: 236.06.
II. 생물학적 어세이
A) 랫트 진동 어세이:
어세이 원리
이 어세이는 384-웰 플레이트에서 고밀도로 배양될 때 동기화된 세포내 칼슘 농도 진동을 생성하는 기능적 뉴런 네트워크를 형성하는 배아 랫트 뇌로부터의 1 차 뉴런 배양물을 사용하여 간질 발작을 모방하도록 설계된 기능적 표현형 어세이이다. 간질 표현형은 마그네슘을 포함하지 않는 어세이 완충제에서 뉴런을 인큐베이션하여 유도되며, 이는 NMDA 수용체 활성화의 증가된 확률을 초래하여 세포내 칼슘 진동의 증가된 빈도 및 진폭을 초래한다. 일단 뉴런이 칼슘 지시 염료 Fluo-8 AM (Tebu-bio) 과 함께 인큐베이션되면, 뉴런 칼슘 진동은 FLIPR® Tetra (형광측정 플레이트 판독기, Molecular Devices) 를 사용하여 실시간으로 모니터링될 수 있다. 이러한 기록으로 항-간질 약물의 효과를 정량화할 수 있다. KV7 채널을 직접적으로 또는 간접적으로 활성화시키는 화합물의 항-간질 효과는 KV7 채널 차단제 XE-991 에 의해 조절될 수 있다. 어세이는 이하 기재된 수정사항과 함께, 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Pacico N, Mingorance-Le Meur A. New In Vitro Phenotypic Assay for Epilepsy: Fluorescent Measurement of Synchronized Neuronal Calcium Oscillations. PloS ONE 9(1) 2014).
뉴런 배양
동물 관리는 스위스 기관 지침에 따라서 표준 절차를 따랐다. 해리된 뉴런 배양물을 배아 단계 E18 (Charles River) 에서 배아 위스타 (Wistar) 랫트의 대뇌 피질로부터 수득하였다. 깊게 마취된 쥐 (이소플루란) 로부터 제왕절개 수술에 의해 자궁 뿔 (uterine horn) 을 제거하고, 참수에 의해 희생시켰다. 겸자를 닫아 배아를 참수하였다. 쌍안경을 사용하여 광학 제어 하에 빙랭 PBS (Life Technologies) 에서 뇌를 단리하고 하나씩 해부하였다. 뇌막, 후각 망울 및 기저핵을 제거하였다. 외피 반구 (여전히 해마를 포함함) 를 핀셋으로 작은 조각으로 절단하고, 미리 냉각시킨 Hibernate-E 배지 (Life technology) 에 얼음 위에 놓았다. 그런 다음, 반구를 15 U/mL 파파인 (Worthington) 을 함유하는 10 mL 의 Hibernate-E 중에서 25 분 동안 30℃ 에서 10 분마다 부드럽게 혼합하면서 인큐베이션하였다. 이어서, 게놈 DNA 를 4 U/mL rDNase I (Ambion) 의 존재 하에 37℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션을 연장함으로써 소화시켰다. 그런 다음, 수득한 현탁액을 800 g 에서 5 분 동안 원심분리하고, 세포 펠렛을 2 mL Hibernate-E 에서 재현탁하고, 플라스틱 파스퇴르 (Pasteur) 피펫으로 10 회 상하로 피펫팅함으로써 부드럽게 해리시켜 균질한 세포 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 70 μm 세포 여과기 (MACS® SmartStrainer, Miltenyi) 를 통해 즉시 여과하고, 10 mL Hibernate-E 에서 수집하고, 800 g 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 2% B-27, 0.5 mM Glutamax-I, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 (Life Technologies) 이 보충된 Neurobasal 배지에 재현탁하고, 300'000 개 세포/mL 의 최종 농도로 희석하였다. 세포를 플레이팅하기 1 일 전에, 384-웰 플레이트를 25 μL/웰의 0.1% 폴리-L-리신 용액 (Sigma) 으로 코팅하고, 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하고, 멸균 증류수로 2 회 세척하고, 실온에서 >2 시간 동안 건조시켰다. 뉴런을 384-웰 블랙, 투명 바닥 플레이트 (Corning) 에서 50 μL/웰로 15'000 개 세포/웰의 밀도로 시딩한 후, 37℃, 5% CO2 및 95% 습도로 인큐베이터에서 8 내지 10 일 동안 유지하였다. 3 일 및 7 일 후, 40% 의 배지를 멸균 조건 하에 갱신하였다.
프로토콜 랫트 진동 어세이
어세이 플레이트에서 시딩된 뉴런을 Biotek EL406 플레이트 세척기를 사용하여 Ca2 + 및 Mg2 + 가 없고 20 mM HEPES (Life Technologies) 및 2 mM CaCl2 (Sigma) 가 보충된, pH 7.4 인 행크 균형 염 용액 (Hank's balanced salt solution (HBSS)) (이하, 어세이 완충제로 지칭함) 으로 세척하였다. 뉴런에 15 분 동안 37℃, 5% CO2 에서 어세이 완충제 중 1 μM Fluo-8 AM 을 로딩하였다. 그런 다음, 염료 함유 완충제를 제거하고, 어세이 플레이트를 Biotek EL406 세척기를 사용하여 어세이 완충제로 3 회 세척하고, 실온에서 25 분 동안 50 μL 의 어세이 완충제 중에서 평형화시켰다. FLIPR® Tetra 를 사용하여 초 당 1 회 획득한 형광 변동의 동역학적 곡선은 뉴런 칼슘 진동을 반영한다. 기록을 20 분 간격으로 분리된 2 단계로 수행하여 2 개의 획득: "급성" 및 "20 분" 을 초래하였다. "급성" 획득 단계에서, KV7 채널 차단기 XE-991 의 존재 또는 부재 하에 500 초의 기간에 걸쳐 형광을 기록하였다. 획득 시작 250 초 후에 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 20 분 후, 칼슘 진동을 400 초 동안 다시 기록하였고, 이것은 "20 분" 획득 단계에 상응한다.
DMSO (Sigma) 중 10 mM 의 농도로 시험 화합물의 저장 용액을 제조하였다. 화합물의 5-배 연속 희석액을 DMSO 중 먼저 제조하였다. 그런 다음, 0.1% 지방산 불포함 소 혈청 알부민 (Sigma) 이 보충된 어세이 완충제 중에서 희석하여, 뉴런 상 128 pM 내지 10 μM 의 최종 화합물 농도에 도달하게 하였다. KV7 채널 차단기 XE-991 (Biotrend) 을 0.1% 지방산 불포함 소 혈청 알부민을 함유하는 어세이 완충제 중에서 직접 희석하여, 어세이 플레이트 중 10 μM 의 최종 농도가 산출되게 하였다.
분석
시간 순서 데이터를 Screenworks® 소프트웨어 (Molecular Devices) 를 사용하여 내보내고, Orbit 소프트웨어 (Idorsia Pharmaceuticals ltd.) 를 사용하여 등록 분석 소프트웨어와 호환가능한 포맷으로 변환하였다. 그런 다음, 하이패스 필터를 적용하여 HTStudio (Idorsia Pharmaceuticals ltd.) 를 사용하여 신호를 평탄화함으로써, 모든 시점 및 화합물 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC) 을 계산하였다. 이것으로, 이하 기재된 바와 같이 IC50Studio (Idorsia Pharmaceuticals ltd.) 를 사용하여 "급성" 단계 및 "20 분" 단계 모두에서 역가 (IC50) ("IC50급성" 및 "IC5020분") 를 계산하였다. 주의: 대안적으로, 신호 평탄화 및 IC50 계산은 Igor Pro® (Wave Metric) ("이동 윈도우" 필터) 및 Prism 7.0 (GraphPad) 와 같은 시판 소프트웨어를 각각 사용하여 달성될 수 있다.
ㆍ "IC50급성": 화합물 첨가 전후의 AUC 형광의 비를 사용하여, 4-매개변수 피팅으로 비선형 회귀 분석을 사용하여 농도-반응 곡선 (억제) 을 생성하였다.
ㆍ "IC5020분": 화합물 첨가 20 분 후 측정된 형광의 AUC 를 사용하여, 4-매개변수 피팅으로 비선형 회귀 분석을 사용하여 농도-반응 곡선 (억제) 을 생성하였다.
IC50 값은 비히클 (상단 안정기) 의 존재 하에 뉴런 진동의 50% 를 억제하는 화합물 농도에 상응한다. 최대 억제는 100 μM 카르바마제핀 (Sigma) 의 첨가에 의해 수득한 진동의 완전한 폐지 (하단 안정기) 에 상응한다.
이동 값을 하기와 같이 계산하였다: 이동 값 = (10 μM XE-991 의 존재 하 IC50급성 값 [nM]) / (IC50급성 값 [nM]). XE-991 의 존재 하 IC50 이 계산될 수 없는 경우, 최소 이동 값을 하기와 같이 계산하였고: 이동 값 = (최고 시험 농도 [nM]) / (IC50급성 값 [nM]), 이동 값을 ">" 로 주석 달았다.
표 1. 랫트 진동 IC 50 및 이동
Figure pct00055
Figure pct00056
C) K V 7.2/3 어세이 (Charles River 에서 수행):
HEK293 세포를 적절한 이온 채널 cDNA(들) (인간 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자) 로 안정적으로 형질감염시켰다. 세포를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 G 소듐, 100 μg/mL 스트렙토마이신 술페이트 및 선별 항체가 보충된 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium) / 영양소 혼합물 F-12 (D-MEM/F-12) 에서 배양하였다. FLIPR 시험 절차: FLIPR 어세이를 위해, 세포를 웰 당 15'000 내지 30'000 개 세포로 384-웰 흑색 투명 바닥 마이크로타이터 플레이트 (BD Biocoat 폴리-D-라이신 멀티웰 세포 배양 플레이트) 에서 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 에서 밤새 또는 세포가 웰에서 충분한 밀도에 도달할 때까지 (융합성 단층에 가깝게) 인큐베이션하여 형광 어세이에 사용하였다. 작용제 적용에 의해 촉발된 형광 변화를 FLIPR® Tetra 를 사용하여 기록하고, Screenworks® 4.2 소프트웨어 (Molecular Devices) 로 디스플레이하였다. 어세이를 제조사 지시에 따라 FLIPR 포타슘 어세이 키트 (Molecular Devices) 로 수행하였다. 염료-로딩: 성장 배지를 제거하고 실온에서 60 분 동안 20 μL 의 염료 로딩 완충제로 대체하였다. FLIPR 기록 (작용제 모드): 시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중 33.3 mM 의 농도로 제조하였다. 자극 완충제 (5 mM Tl+ 를 갖는 K+-불포함 완충제) 중 제조된 5 μL 의 5x 농축 시험, 비히클 또는 대조군 화합물 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 형광 기록을 5 분 동안 지속하였다. KV7 채널에 대한 시험 또는 대조군 화합물의 작용제 효과 (EC50 및 % 효과) 를 하기과 같이 결정하였다: 미가공 데이터를 Screenworks® 4.2 소프트웨어를 사용하여 내보내고, 형광 극미량을 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Corp., Redmond, WA) 을 사용하여 분석하였다. 시험 화합물 반응을 대조군 화합물 플루피르틴 (Flupirtine) (Sigma-Aldrich) 의 최대 반응의 % 로서 표현하였고, 이를 0.03 내지 100 μΜ 범위의 농도에서 시험하였다. 농도-반응 데이터를 힐 방정식 (Hill equation) 에 맞추었다. 비선형 최소 제곱 피트는 간단한 결합 모델을 가정하여 만들어졌다. 적절한 경우, 피트는 표준 편차에 의해 가중치가 부여되었다. 피트 매개변수에 대한 가정은 이루어지지 않았고; 피트 매개변수는 알고리즘에 의해 결정되었다
표 2. K V 7.2/7.3 활성화
Figure pct00057
III. 약리학적 실험
제형 및 투여.
화합물을 10% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) / 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC 0.5%) 의 90% 수용액에서 제형화하였다. 첫 번째 약물을 PEG 400 에 용해한 다음, 경구 섭식을 위해 MC 0.5% 에 Xmg/5 mL/kg 으로 현탁한다 (X 는 표 참조).
전신 경련성 발작의 청각원성 발작-민감성 마우스 모델
1. 절차: 순응 2 일 후, 청각 발작이 수컷 청소년 DBA/2J 마우스 (22-24 일령; Janvier Labs, France) 에서 유도된다. 각 마우스는 소리-감쇠 상자 안에 반구형 아크릴 유리 돔 (직경: 50 cm) 인 노출 챔버에 개별적으로 배치된다. 소리 감쇠 상자에는 행동 발작 반응을 관찰하고 기록하기 위해 2 개의 객석 조명과 카메라 시스템 (Fire-I (Unibrain)) 이 장착된다. 60 초의 습관화 후, 돔의 상단 중앙에 위치하는 스피커로부터 자극, 110 dB 에서 15-20 kHz 의 혼합된 주파수 톤 (SASLab Lite, Avisoft Bioacoustics) 을 재생한다. 자극은 최대 60 초 동안 또는 마우스가 뒷다리의 강직 신장을 보일 때까지 적용한다. 발작은 하기와 같이 분류된다: 단계 0, 정상 행동; 단계 1, 격렬하게 달림; 단계 2, 일반화된 간헐성 경련; 단계 3, 뒷다리의 강직 신장.
2. 화합물 시험: 청각원성 전신 경련성 발작에 대한 급성 화합물 효과를 무작위하게 배정된 8-10 마리 마우스의 독립적인 군에서 평가한다. 화합물 또는 비히클의 경구 투여 후, 소리 노출 동안 최대 발작 단계가 평가된다. 화합물을 자극에 대한 노출 1 시간 전에 제공한다. 각각의 마우스를 청각 자극에 1 회만 노출시키고, 그 뒤에 CO2 흡입에 의해 안락사시킨다.
표 3. AGS 마우스 모델에서의 효능
Figure pct00058
편도체-점화 ( Amygdala -kindling) 랫트 모델 :
1. 절차: 성인 수컷 위스타 랫트 (Harlan Laboratories, Netherlands, 또는 Charles Rivers, Germany; 체중 300-350g) 에 이소플루란 마취 하에 우측 기저측 편도에 꼬인 양극성 플라스틱-코팅된 스테인레스 스틸 전극 (MS333-2-BIU 10mm, Plastics One) 을 입체적으로 이식하였다. 전극을 배치하기 위해, 두개골에서 천공술을 실시하고 전극을 우측 기저측 편도 (브레그마로부터: 전후방 (AP): -2.5mm, 중외측 (ML): -3.5mm, 배복위 (DV): -8.6mm; α=10°) 에 내리고, 나사 및 치아 아크릴레이트로 두개골에 고정시켰다. 회복 1 주 후, 이들을 매일 취급하고 1 주에 걸쳐 점화 설정에 습관화시켰다. 점화 절차: 점화 세션을 위해 각각의 랫트를 매끄로운 아크릴 플라스틱, 둥근 바닥 보울 (Ø 36cm, 높이 36cm, BASi movement-responsive caging system) 에 개별적으로 배치하고, 그의 두개내 이식된 전극을 자극기 (STG4008, Multichannel Systems GmbH) 및 기록 장치 (PowerLab 8/35, ADInstruments Ltd) 에 케이블 (335-340/3 (C), Plastics One) 을 통해 연결하였다. 점화 절차를 위해, 각각의 랫트를 전기 자극에 일일 1 회 노출시키고, 유발된 발작의 거동 증상을 관찰하고, 변형된 라신 척도 (Racine scale) 에 따라 분류하였다 (단계 0, 정지, 머리 털기, 정상 거동; 단계 1, 안면 경련: 코, 입술, 눈; 단계 2, 되새김질, 머리 끄덕임; 단계 3, 앞다리 간헐성 경련; 단계 4, 뒷발로 섬, 앞다리로 넘어짐; 단계 5, 뒷발로 섬, 옆으로 또는 뒤로 넘어짐, 구름). 전기 자극은 강도 400μA (초역치 강도) 에서 1-ms 지속기간의 50 Hz 방형파 이상 펄스의 1s-트레인으로 이루어진다. 각각의 랫트가 완전히 점화될 때까지, 즉 적어도 10 개의 연속적 점화 세션에서 전기 자극시 중증도 단계 4 내지 5 의 발작을 나타낼 때까지 자극을 매일 적용하였다. 데이터 점수매김 및 분석. 뇌파 발작의 지속기간 (후방전, AD) 을 LabChart7 Pro 소프트웨어 (ADInstruments Ltd) 를 사용하여 기록하였다. 동시에, 발작 단계 (SS) 를 평가하기 위해 비디오를 기록하였다.
2. 화합물 시험: 약물과 비히클 적용 사이 48 시간으로 무작위된 교차 설계에서 6-8 마리 완전히 점화된 랫트의 군에서 급성 약물 효과를 평가하였다. 약물 또는 비히클의 경구 투여 후, 약물 시험은 후방전 역치의 결정 (적어도 3 초 지속기간의 후방전 (≥1 Hz 주파수 및 기저선 진폭보다 2 배 더 높은 진폭을 갖는 뇌파기록 측정된 뉴런 초동기 활성) 을 유발하는데 필요한 최소 자극 강도) 및 처리 배정에 대해 맹검인 실험자에 의한 AD 지속기간 및 SS 를 포함하는 ADT (후방전 역치 (afterdischarge threshold)) 에서의 유발된 발작의 뇌파측정 및 거동 연관성의 모니터링을 포함하였다.
표 4. 랫트 점화 모델에서의 효능
Figure pct00059

Claims (15)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00060

    식 (I)
    [식 중,
    X 1 은 질소 또는 CR X1 을 나타내고; 여기서 R X1 은 수소, 할로겐, (C1- 4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타내고;
    X 2 는 질소 또는 CR X2 를 나타내고; 여기서 R X2 는 수소, 할로겐, (C1- 4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타내고;
    X 3 은 질소 또는 CR X3 을 나타내고; 여기서 R X3 은 수소, 할로겐, (C1- 4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 히드록시를 나타내고;
    R 1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R X4 는 수소, 할로겐 또는 (C1- 4)알킬을 나타내고;
    ㆍ R 2A 는 수소; (C1- 4)알킬; (C2- 4)알케닐; (C2- 4)알키닐; (C3- 6)시클로알킬; (C1-4)플루오로알킬; (C1- 4)히드록시알킬; (C1- 4)알콕시-(C1- 2)알킬; (C1- 2)알콕시-(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬; (C1- 2)알킬-S-(C1- 2)알킬; (C1- 2)알킬-(SO2)-(C1-2)알킬; 시아노; (C1-2)시아노알킬; H2N-C(O)-(C1- 2)알킬; (R N1 )2N-(C1- 2)알킬 또는 (R N1 )2N-C(O)- (여기서 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1- 2)알킬을 나타냄); 또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴 기는 독립적으로 미치환되거나 (C1- 4)알킬로 단일치환되고;
    R 2B 는 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    ㆍ R 2A 및 R 2B 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리를 완성하는데 필요한 원 (member) 은 각각 독립적으로 -CH2- 및 -O- 에서 선택되고, 상기 고리는 하나 초과의 -O- 원을 함유하지 않고;
    L 은 직접 결합, 시클로프로프-1,1-디일, -CHR L -O-*, -O-CH2-*, -CH2-NH-*, -CH2-N(CH3)-*, -O- 또는 -(SO2)- 를 나타내고; 여기서 R L 은 수소, (C1- 4)알킬, CH3-O-CH2- 또는 (CH3)2NCH2- 를 나타내고; 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내고;
    R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1- 4)알킬을 나타내고;
    R 5 는 수소, 플루오로 또는 히드록시를 나타내고;
    R 6 은 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R 4 및 R 5 는 함께 -CH2- 및 -CH2CH2- 에서 선택되는 브릿지를 나타내고;
    R 6 은 수소, 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 (C1- 4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 1 이 CR X1 을 나타내고; 여기서 R X1 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    X 2 가 질소 또는 CH 를 나타내고;
    X 3 이 질소 또는 CH 를 나타내고;
    R 1 이 수소를 나타내고;
    R X4 가 수소, 할로겐 또는 (C1- 4)알킬을 나타내고;
    R 2A 가 수소; (C1- 4)알킬; (C1- 4)플루오로알킬; (C1- 4)히드록시알킬; 또는 (C1- 4)알콕시-(C1-2)알킬을 나타내고;
    R 2B 가 수소를 나타내고;
    L 이 직접 결합, -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내고;
    R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    ㆍ R 4 가 수소 또는 (C1- 4)알킬을 나타내고;
    R 5 가 수소, 플루오로 또는 히드록시를 나타내고;
    R 6 이 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 및 -CH2CH2- 에서 선택되는 브릿지를 나타내고;
    R 6 이 수소, 플루오로, (C1)플루오로알킬 또는 (C1- 4)알킬을 나타내는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 2A 가 수소, (C1- 4)알킬, (C1- 4)플루오로알킬, (C1-4)히드록시알킬 또는 메톡시메틸을 나타내고; R 2B 가 수소를 나타내는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 직접 결합을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R X4 가 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X 1 , X 2 및 X 3 이 CH 를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단편:
    Figure pct00061
    이
    ㆍ
    Figure pct00062

    [식 중,
    R X4 는 수소 또는 할로겐을 나타내고; R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; L 은 직접 결합, -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타냄]; 또는
    ㆍ
    Figure pct00063

    [식 중,
    X 3 은 질소 또는 CH 를 나타내고; R X4 는 수소 또는 (C1- 4)알킬을 나타내고; R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; L 은 -CH2-O-* 또는 -O- 를 나타내고; 여기서 별표는 방향족 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타냄]
    을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 수소를 나타내고; R 5 가 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 6 이 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 및 R 5 가 함께 -CH2- 브릿지를 나타내고; R 6 이 수소, 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    1-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
    1-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-(3-히드록시-3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2,2-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-우레아;
    1-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-(3-디플루오로메톡시-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-벤질)-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(2-트리플루오로메톡시-피리딘-4-일메틸)-우레아;
    1-(2-트리플루오로메톡시-피리딘-4-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-{2-메톡시-1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일]-에틸}-우레아;
    1-{2-메톡시-1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-[1-(2-디플루오로메톡시-피리딘-4-일)-에틸]-3-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-{1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-우레아;
    1-(3-히드록시-3-트리플루오로메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
    1-(3-플루오로-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
    1-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-시클로부틸)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-우레아;
    1-(3-디플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-바이시클로[2.1.1]헥스-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((1s,3s)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아;
    1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((1r,3r)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아;
    1-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
    1-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
    1-{(S)-1-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-3-(3-트리플루오로메틸-바이시클로[1.1.1]펜트-1-일)-우레아;
    1-((1r,3r)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)우레아;
    1-((1s,3s)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)우레아;
    1-((1s,3R)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아; 및
    1-((1r,3S)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아.
  12. 유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질, 근파동증, 이명, 청각 장애, 신경병증 및 염증성 통증, 정신 질환, 물질 사용 장애, 신경 장애, 및 평활근에 영향을 주는 질환에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 간질, 근파동증, 이명, 청각 장애, 신경병증 및 염증성 통증, 정신 질환, 물질 사용 장애, 신경 장애, 및 평활근에 영향을 주는 질환에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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