JPH09508903A

JPH09508903A - 電位依存性カリウムチャネル遮断薬としてのシクロヘキサン誘導体

Info

Publication number: JPH09508903A
Application number: JP7521066A
Authority: JP
Inventors: クロスリー．ロジャー; オパルコ・アルバート
Original assignee: ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date: 1994-02-10
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 1997-09-09
Also published as: EP0743936B1; CA2183077A1; EP0743936A1; DE69517513T2; US5708026A; BR9506780A; LV12678A; IL112569A; DE69517513D1; KR970701169A; AU1586995A; MX9603302A; WO1995021813A1; ATE193885T1; SI0743936T1; ES2146745T3; NZ279292A; AU700058B2; PT743936E; IL112569A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。式中、点線は所望により結合を表し、Ｒ¹およびＲ⁵の一方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₇-Ｃ₁₆アラルキル、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＮ、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＮＨ₂、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＨ₂ＯＨ（ここで、ｎは０または１、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル-またはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル-を表し、Ｒ⁷は、ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル-をも表し、Ｒ⁸は水素またはＣ₁-Ｃ₆アルキル）を表し；Ｒ¹およびＲ⁵の他方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル；Ｒ³は、所望により同一または異なる１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ₆-Ｃ_I0アリールまたはヘテロアリール基、Ｒ²およびＲ⁴は、独立して、水素、または式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁-Ｃ₆アルキル）で示される基を表し；Ｒ²は、ＣＯＲ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシまたは所望により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)アルキルまたはヘテロアリールアルキル基）をも表し；ＹおよびＹ₁の一方は、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)（ここで、Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキルを表す）；ＹおよびＹ₁の他方は、-ＣＨＲ¹²-（ここで、Ｒ¹²は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル）である。これらの化合物は、電位依存性カリウムチャネルを遮断する能力によって医薬用途が付与される。

Description

【発明の詳細な説明】電位依存性カリウムチャネル遮断薬としてのシクロヘキサン誘導体本発明は、シクロヘキサン誘導体に関し、さらに詳しくは、置換されたアミノシクロヘキサン、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、電位依存性カリウムチャネルを遮断する能力によって医薬用途が付与され、カリウムチャネル遮断薬である窒素含有複素環式化合物の中間体としても有用である。一過性の外方向電流（ＴＯＣ）を生ずる電位依存性カリウムイオン（Ｋ⁺）チャネルは、ニューロンの細胞膜に存在しており、オープンしてカリウムイオンを細胞の内側から外側へ流すことによって、脱分極後の細胞を再分極するのに役立つ。それらは、それゆえ、神経細胞の興奮に対する主要な調節的影響の１つであり、これら細胞の終末領域に到達する電流の量を決定する。これは、次いで、神経終末から放出される神経伝達物質の量を調節する。さらに、それらは、神経細胞の不応期と、それゆえ、ある時間内に細胞が再び興奮する可能性とを決定する助けとなる。これは、ニューロンの興奮性と、また細胞が繰り返して興奮を受ける傾向とを支配する。これらチャネルの機能を化学的手段によって変更する能力は、治療上有用な薬剤を製造するのに適当であると思われる。これまで、ＴＯＣチャネルを遮断することが知られている薬剤は、ヘビ毒素デンドロトキシンなどの毒素や、４-アミノピリジンおよびその誘導体である。ＴＯＣチャネルの遮断は、伝達物質の放出パターンに変化をもたらすと共に、影響を受けたニューロンのパターンおよびタイプに依存して、様々な治療目的に帰着する。例えば、黒質におけるドーパミン作動性の伝達を増大させるＴＯＣ遮断薬は、パーキンソン病の治療に有用である。同様に、コリン作動性機能の増大は、アルツハイマー病および認知強化に有用である。脳の神経ネットワークが複雑であるので、ＴＯＣの遮断は、一度に１種より多くの伝達物質の増大をもたらすこともあり、これは、よくあることであるが、疾患状態が１種より多くの伝達物質の欠損に関連している場合には、相乗的に作用することができる。それゆえ、ＴＯＣ遮断薬が、うつ病、疼痛、精神病、認知、記憶および学習、不安、パーキンソン病およびアルツハイマー病の領域で有用であり得ることは明らかである。さらに、それらは、多発性硬化症などの神経伝達の損傷が存在する症状の治療薬として用いることができる。チャネル機能を増大させるように作用する化合物は、チャネルオープナーと呼ばれ、これらは細胞におけるチャネルの抑制作用を増大させるのに役立つ。この点に関して、それらは、細胞が繰り返し興奮を受ける可能性をも減少させるので、抗痙攣薬として癲癇の治療に用い得る。また、神経伝達物質の放出を減少させる作用は、それらを、麻酔薬、鎮痛薬、鎮静薬および抗不安薬として用い得ることを意味する。本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、点線は所望により結合を表し、Ｒ¹およびＲ⁵の一方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₇-Ｃ₁₆アラルキル、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＮ、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＮＨ₂、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＨ₂ＯＨ(ここで、ｎは０または１、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル-またはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル-を表し、Ｒ⁷ は、ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル-をも表し、Ｒ⁸は水素またはＣ₁-Ｃ₆ アルキル)；Ｒ¹およびＲ⁵の他方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル；Ｒ³は所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリール基；該ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含有し、該原子の１個またはそれ以上（例えば、３個まで）は、酸素、窒素および硫黄から選択された同一または異なるヘテロ原子であり；該アリールまたはヘテロアリール基は、所望により１個またはそれ以上の同一または異なる置換基、例えば、薬化学で一般的に用いられる置換基（例えば、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、または上記と同意義のＣ₆-Ｃ₁₀アリールもしくはヘテロアリールで置換されたかかる基；ハロゲン；ハロＣ₁-Ｃ₆アルキル；ハロＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；カルボキシ：ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆ )アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル；置換アミノ（例えば、モノ-もしくはジ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)-アミノ）を包含するアミノ；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルカルボニル；(Ｃ₆-Ｃ₁₀ アリール)カルボニル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ；(Ｃ₇-Ｃ₁₁)アロイルオキシ；(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニルアミノ；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール；上記と同意義のヘテロアリール；またはＣ₁-Ｃ₂アルキレンジオキシなど）で置換されている；Ｒ²およびＲ⁴は、独立して、水素、または式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、所望により置換されたＣ₆ -Ｃ₁₀アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁-Ｃ₆アルキル(ここで、置換基は、例えば、Ｒ³に関する上記と同意義)）で示される基を表し；Ｒ²は、ＣＯＲ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシまたは所望により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)アルキルまたはヘテロアリールアルキル基；該ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含有し、該原子の１個またはそれ以上（例えば、３個まで）は、酸素、窒素および硫黄から選択された同一または異なるヘテロ原子であり；該アリールまたはヘテロアリール基は、所望により１個またはそれ以上の同一または異なる置換基、例えば、薬化学で一般的に用いられる置換基（例えば、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、または上記と同意義のＣ₆-Ｃ₁₀アリールもしくはヘテロアリールで置換されたかかる基；ハロゲン；ハロＣ₁-Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシ(Ｃ₁- Ｃ₆)アルキルＣ₂-Ｃ₇アルカノイルオキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル；置換アミノ（例えば、モノ-もしくはジ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)-アミノ）を包含するアミノ；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)カルボニル：(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニル；( Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ；(Ｃ₇-Ｃ₁₁)アロイルオキシ；(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル) カルボニルアミノ、(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニルアミノ；(Ｃ₂-Ｃ₇アルコキシカルボニル)アミノ；Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール；上記と同意義のヘテロアリール；またはＣ₁-Ｃ₂アルキレンジオキシなど）で置換されている）をも表し；ＹおよびＹ₁の一方は、［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキルを表す］；ＹおよびＹ₁の他方は、-ＣＨＲ¹²-（ここで、Ｒ¹²は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル）である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。ここで用いるように、基として、または、基（例えば、アラルキル、アルカノイル）の一部としてのアルキルの例は、炭素数６まで、特に炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の基（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチルおよびsec-ブチル）である。基として、または、基（例えば、アルコキシカルボニル）の一部としての「アルコキシ」の例は、式：アルキル-Ｏ-（ここで、アルキルは上記の意味を有する）で示される基である。基として、または、基（例えば、アラルキル、アラルカノイル）の一部としての「アリール」の例は、フェニルおよびナフチル（例えば、１-または２-ナフチル）などの炭素数６〜１０の単環式または二環式の基である。ヘテロアリール基は、酸素、窒素および／または硫黄から選択されるヘテロ原子を有する。基として、または、基（例えば、ヘテロアリールアルキル）の一部としてのヘテロアリールの例は、環原子数５〜１０の単環式または二環式の基（例えば、１個の窒素ヘテロ原子を有するもの (例えば、２-または３-ピロリル、２-、３-または４-ピリジル、キノリル(例えば、２-、３-または６-キノリル)、イソキノリル(例えば、１-、３-または６-イソキノリル))；１個の硫黄原子を含有するもの(例えば、２-または３-チエニルまたはベンゾチエニル(例えば、２-、３-または６-ベンゾチエニル))；または、１個の酸素原子を有するもの(例えば、２-または３-フラニルまたはベンゾブラニル(例えば、２-、３-または６-ベンゾフラニル))；または、２個またはそれ以上のヘテロ原子を有するもの(例えば、チアゾリル(例えば、２-チアゾリル)、イミダゾリル(例えば、２-イミダゾリル)；オキサゾリル(例えば、２-オキサゾリル)))である。Ｒ³は、例えば、フェニル、または、１個もしくはそれ以上の上記のような置換基、例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；塩素または臭素などのハロゲン；ＣＦ₃；ＣＦ₃Ｏ；メチルまたはエチルなどのＣ₁-Ｃ₆アルキル；ヒドロキシ；シアノおよびカルボキシから選択された同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり得る。Ｒ³の好ましい意義は、メトキシフェニル（例えば、４-メトキシフェニル）およびヒドロキシフェニル（例えば、４-ヒドロキシフェニル）である。基Ｙ（およびＹ₁）の例は、ＣＨ₂、ＣＯおよびＣＨＯＨである。Ｒ⁴およびＲ²の意義は、例えば、水素または式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a およびＲ^bは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択され、Ｒ^cは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチルまたはＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリール基（５〜１０個の環原子を含有するが、該原子の１個またはそれ以上は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、該アリールおよびヘテロアリール部分は、所望により上記のように置換されている）から選択される）で示される基である。好ましくは、Ｒ²は水素であり、Ｒ⁴は-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^aは水素、Ｒ^b はメチル、およびＲ^cは所望により置換されたアリール(例えば、フェニルまたは上記のような置換フェニル)）である。Ｒ²は、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₃またはＣＯＣＨ₂Ｐｈであってもよい。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ³が４-メトキシフェニルを表す。Ｒ²がメチルまたは水素を表す化合物も好ましい。Ｒ¹およびＲ⁵の例は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ⁿＰｒ、ベンジル、-(ＣＨ₂)₂ＯＨ、 -ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、-(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＭｅ、および-(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＥｔである。特に好ましいのは、式ＩＡ：［式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁸；Ｒ³は上記と同意義で、好ましくは無置換または置換フェニル、例えば、ここで置換基は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびメチレンまたはエチレン-ジオキシから選択され；Ｒ^4'は、水素、アルキルまたは所望により置換されたアリール(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル(ここで、アルキル基は、それ自体が所望によりＣ₁-Ｃ₆アルキルによって置換されている)、Ｒ⁸は水素またはＣ₁- Ｃ₆アルキルである］で示される化合物である。Ｒ^4'の例としては、フェニルメチルまたはα-メチルフェニルメチル（ここで、フェニル基は、所望により上記のような置換基で置換されている）が挙げられる。Ｒ^4'の好ましい意義は、ＰｈＣＨ(Ｍｅ)-、ＰｈＣＨ₂-およびＨである。式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有することができる。したがって、これらの化合物には、数多くの光学活性な立体異性体が存在し、単離し得る。幾何異性体（例えば、ＥおよびＺ；シスおよびトランス）は、Ｒ³が二重結合によって結合している場合にも得られる。本発明は、光学活性体もしくは幾何異性体またはその混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオマー）である式Ｉの化合物を包含する。特定のエナンチオマー体およびジアステレオマー体を単離するのは、標準的な分離法を用いればよい。例えば、ラセミ混合物は、「分割剤」である単一のエナンチオマーとの反応によって(例えば、ジアステレオマー塩の形成または共有結合の形成によって)、光学活性なジアステレオマーの混合物に変換し得る。得られた光学活性なジアステレオマーの混合物は、標準的な方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー）によって分離し、個々の光学活性なジアステレオマーは、次いで、「分割剤」を除去し、それによって、本発明化合物の単一エナンチオマーを放出するように処理し得る。エナンチオマー混合物を直接分離するには、（キラルな担体、溶離液またはイオン対形成剤を用いた）キラルクロマトグラフィーを用いればよい。特定のジアステレオマーまたは特定のエナンチオマーを調製するには、光学活性な出発物質および／またはキラルな試薬、触媒および／または溶媒を用いた立体特異的な合成法を用いればよい。式Ｉの化合物は、薬理学的活性を有する。特に、それらは、電位依存性カリウムチャネルを遮断する。それらは、それゆえ、うつ病、疼痛、精神病、不安、運動障害（例えば、パーキンソン病）および多発性硬化症などの上記ＣＮＳ疾患を治療したり、認知、記憶および学習を強化するのに用いてもよい。それらは、以下の標準的な試験法によって、後根神経節細胞における電位依存性カリウムチャネルを遮断する能力を示す。方法１後根神経節（ＤＲＧ）細胞における電位活性化Ｋ⁺電流の変調：後根神経節細胞の培養に用いる方法は、ウッド（Wood）らによって報告された方法［培養中の後根神経節細胞におけるカプサイシン誘導イオンフラックス、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J．Neuroscience)，8，3208-3220(1988) ］と同様である。後根神経節は、主として、腰椎および胸椎周辺から切除し、ハム（Ham）のＦ１４栄養混合物（Ｆ１４：インペリアル・ラボラトリーズ(Imperi al Laboratories)）およびウマ血清（ＨＳ：ギブコ（GIBCO）またはフロー(Flow )）を含有する円錐形の遠心分離チューブに入れる。すべての神経節（例えば、約１４個）を採取したら、過剰の媒体を除去し、これらの神経節を、０.１％コラゲナーゼ１Ａ-Ｓ型（シグマ(Sigma)）を含有する「Ｆ１４＋ＨＳ」中で、３０分間インキュベートする。過剰の媒体を除去し、神経節を４ｍｌのＦ１４（ＨＳを含まず）で洗浄し、再懸濁し、９００ｇで１０秒間遠心する。上澄を再び除去し、最終濃度０.２５％で、１.８ｍｌのＦ１４（ＨＳを含まず）および０.２ｍｌのトリプシン（ギブコ(GIBCO)）により置換する。次いで、これらの神経節を、硬化するのを防ぐために１０分毎に撹拌しながら、３７℃で３０分間インキュベートする。６ｍｌの「Ｆ１４＋ＨＳ」を添加することによってトリプシン化を阻害し、細胞を再懸濁し、以前のように遠心分離する。媒体を除去し、０.４％ＤＮＡase１（シグマ(Sigma)）を含有する「Ｆ１４＋ＨＳ」を２ｍｌ添加する。次いで、シリコン処理パスツールピペットを用いて、神経節を穏やかに１５〜２０回すりつぶし、９０ｍｍナイロンメッシュフィルターを通して濾過し、遠心分離チューブに採取する。このフィルターをさらに２ｍｌの「Ｆ１４＋ＨＳ」で洗浄し、同じチューブに採取する。この懸濁液を９００ｇで３分間遠心し、上澄を除去し、細胞を、ＨＡＭＳＦ１４栄養混合物(４０％、ｖ／ｖ)、ＨＳ(１０％、ｖ／ｖ)、Ｃ６調整培地(５０％、ｖ／ｖ)、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ；１００μｇ／ｍｌ）およびＮＧＦ（３０μｇ／ｍｌ）からなるＤＲＧ成長培地（ＤＲＧ−ＧＭ）に再懸濁する。次いで、細胞を、５個の６０ｍｍポリ-Ｌ-リシン被覆組織培養ペトリ皿上にプレートする(下記参照)。再プレート数日間（通常、３〜７日間）培養した後、Ｆ１４中におけるトリプシンの０. ２５％溶液を用いて、細胞を６０ｍｍペトリ皿から再懸濁する。トリプシンを阻害するために等量のＤＲＧ-ＧＭを添加し、これらの細胞を９００ｇで５分間遠心し、０.２５〜０.５ｍｌのＤＲＧ-ＧＭに再懸濁する。２１ｇ注射針を通して穏やかにすりつぶす（１５〜２０ストローク）ことによって、栄養物を除去し、次いで、一滴の細胞懸濁液を５〜６個のポリ-Ｄ-リシン-およびラミニン被覆した３５ｍｍペトリ皿の各々にプレートする(下記参照)。３７℃で３０分間インキュベートした後、各プレートを約１.５ｍｌのＤＲＧ-ＧＭで満たし、約１時間インキュベートした後、細胞を電気生理学的な記録のために準備する。この最終段階は、特に、これら細胞の良好な電位クランプを妨害する栄養物を除去するために実施する。プレートの被覆：１００μｇ／ｍｌとなるように蒸留水中に再構築したポリ-Ｄ-リシン(シグマ( Sigma))２ｍｌを、各プレートに添加し、１〜２時間放置する。次いで、プレートを水で洗浄し、放置乾燥する。（予めポリ-Ｄ-Lysで被覆した）プレートの中心にラミニン（５μｇ／ｍｌ）を一滴ずつ添加し、過剰分の除去およびプレートの使用前に４５分間放置する。電気生理学：アキソクランプ(AxoClamp)-２Ａ(アキソン・インスツルメンツ・インク(Axon Instruments Inc))、および、ホウケイ酸ガラス製キャピラリーチューブ（GC150 TF-10、クラーク・エレクトロメディカル(Clark Electromedical)）から作製され、火炎研磨されたパッチ電極（４〜８ＭΩ）を用いたスイッチングクランプ増幅器を用いて、記録を行う。電極は、以下のもの（単位はｍＭ）で満たす：１４０グルコン酸カリウム、２ＭｇＣｌ₂、１.１ＥＧＴＡ／ＫＯＨ、５ＨＥＰＥＳ、２０スクロース、２ＭｇＡＴＰ、０.２ＧＴＴ；ｐＨはＫＯＨで７.２に設定し、浸透圧濃度はスクロースで３１０mＯsmに調節する。次いで、漂遊キャパシタンスを減少させるために、これらの電極を、記録前に、シグマコート(Sig macote)（シグマ(Sigma)）に浸漬する。細胞を（記録の間に）連続的に灌流する浸漬溶液は、以下のもの（単位はｍＭ）からなる：１２４ＮａＣｌ、２.５ＫＣｌ、４ＭｇＣｌ₂、５ＨＥＰＥＳ、１０グルコース、１μＭＴＴＸ、２０スクロース；ｐＨはＮａＯＨで７.４に設定し、浸透圧濃度はスクロースで３２０mＯsmに調節する。Ｃａ²⁺は、電位活性化Ｃａ²⁺電流およびＣａ²⁺活性化Ｋ⁺電流を最小にするために、浸漬媒体からＣａ²⁺を省略する。いくつかの記録において、残留ＴＴＸ-抵抗性Ｎａ⁺電流が明白であるが、ＴＴＸは電位活性型Ｎａ⁺電流を遮断するために含有される。記録は、以下からなる電圧ステッププロトコルを用いて、電圧クランプモードで行う。ｉ）保持電位（Ｖｈ）＝−３０ｍＶ(一過性の外方向電流を不活性化するため) ii）−１００ｍＶへの１秒間の前パルス iii）全部の外方向電流を活性化するための＋６０ｍＶへの１秒間の前パルス iv）−３０ｍＶへの復帰いくつかの場合、−３０ｍＶまたは−１００ｍＶのいずれかの保持電位から膜電位の範囲（−１００ｍＶ〜＋６０ｍＶ）にわたって電圧ステップ群を構築することによって、試験化合物の存在下および非存在下で電流-電圧（Ｉ-Ｖ）関係が得られる。電圧ステップおよびデータ収集（電流応答）は、ＩＴＣ-１６ＡＤＣ／ＤＡＣ（インスツルテック・コーポレーション(Instrutech Corp.)）を介して電圧クランプに接続したアタリ（Atari）のMegaＳＴＥコンピューターによって制御し、その後の解析はレビュー(REVIEW)（インスツルテック・コーポレーション(Instrutech Corp.)）を用いて実施する。局所的な微小灌流システムを用いて、試験化合物を、最初は１０μＭ（溶解度−許容）の試験濃度で、個々のニューロンに作用させる。計算：レビュー(REVIEW)（インスツルテック・コーポレーション(Instrutech Corp.) ）を用いて、＋６０ｍＶへの試験電圧ステップ（上記）の間の電流応答をオフラインで測定する。以下の測定を実施する。ピーク（約５０ミリ秒）およびＱ積分（ｔ＝１秒）外方向電流を＋６０ｍＶで測定：ｉ）条件設定を行った後、−１００ｍＶへの前パルス(一過性の外方向電流（ＴＯＣ）だけでなく、非不活性化電流を含む)、 ii）条件設定を行わずに、前パルス（主として、非不活性化電流） iii）上記電流の差異（デジタル的に減算）はＴＯＣに対応する電流振幅は、全部の外方向電流(Ｋ_-100)、非不活性化電流（Ｋ_-30）およびＴＯＣについて求める。試験化合物の存在下で記録したピーク電流振幅は、対応する対照値の百分率（％）として表す。標準的な化合物：４-アミノピリジン（１ｍＭでＴＯＣを１００％遮断）トキシンＩ（１００ｍＭでＴＯＣを５０％遮断）（トキシンＩは、デンドロトキシン同族体である。）方法２：本発明の化合物を、以下の標準的な試験法に従って、ＭＫ-１電位活性化Ｋ⁺チャネルに対する遮断活性について試験した。ＭＫ-１に対するｃＤＮＡ（ビー・テンペル（B Tempel）博士ら、ワシントン大学、ネイチャー(Nature)，332巻，837-839(1988年)）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、この細胞系に対する標準的な方法および培地を用いて、組織培養で維持した。細胞を３５ｍｍプラスチック皿にプレートし、３日以内に、引き続いて電気生理学に用いた。電流は、アキソパッチ（Axopatch）１Ｃ増幅器（アキソン・インスツルメンツ (Axon Instruments)）を用いるパッチ・クランプ法の全細胞電圧クランプ配置を用いて、記録した。パッチ電極は、アルミノシリケートガラス管から作製し、使用前に加熱研磨した。全細胞記録には、電極被覆は必要でなかった。信号収集および解析は、ピークランプ（pClamp）ソフトウェア（アキソン・インスツルメンツ(Axon Instruments)）を用いて実施した。ｐ／４減算法を用いて、漏洩電流および容量電流をオンラインで除去した。−１００ｍＶの保持電位を慣例的に用いた。２つの主要なプロトコルを試験薬物に用いた。１）１０または２０ｍＶのいずれかの増大ステップを用いて、電流-電圧（Ｉ-Ｖ）曲線を採取した。全Ｉ-Ｖ曲線は、対照および薬物溶液の両方について得た。２）−１００ｍＶ〜＋６０ｍＶの単一電圧ステップを含む「薬理学」プログラムを適用し、２０秒間隔で採取した。調査中の化合物は、「Ｕ」チューブ迅速灌流システムによって、記録チャンバーの小領域に適用した。薬物の適用は、可逆性を保証するために、常に、対照溶液と一緒に扱われた。記録チャンバーは、３ｍｌ／分で連続的に灌流した。結果は、（＋６０ｍＶにおける）対照ピーク電流の百分率（％）として表す。しかし、薬物がＭＫ-１に対して時間依存性の効果（すなわち、減衰の加速）を有する場合には、結果は、電圧ステップの期間内に転移した全電荷の百分率（％）としても表す。標準的な細胞外溶液は、以下のもの（単位はｍＭ）を含有した：ＮａＣｌ１３５、ＫＣｌ５、ＭａＣｌ₂ ４、ＥＧＴＡ１、ＨＥＰＥＳ１０およびグルコース２５；ｐＨはＮａＯＨで７.４に設定。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：アルパラギン酸カリウム／グルコン酸カリウム１２０、ＫＣｌ２０、ＭａＣｌ₂、ＭｇＡＴＰ２、ＥＧＴＡ１０、ＨＥＰＥＳ１０；ｐＨはＮａＯＨで７.４に設定。この溶液は、１ｍｌアリコットずつ−４℃で保存し、０.２ｍｍで濾過した。ＭＫ-１電流は、徐々に増大する非常にゆっくり不活性化する電流であり、＋６０ｍＶにおける振幅で数ｎＡに達しうる。標準的な化合物：結果：上記の２つの試験における本発明の代表的な化合物の結果を以下の表に示す。これらの結果は、細胞の電位依存性カリウムチャネルを遮断する本発明化合物の能力を表し、これは上記のような医薬用途を示す。本発明は、式ＩおよびＩＡで示される化合物を製造する方法をも提供する。ここで用いる多くの出発物質は、置換されたカテコールから誘導し、還元して、次のタイプ：［式中、Ｒは、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ¹²、Ｒ¹³、またはそれらに変換し得る基、Ｒ³は上記と同意義］で示される化合物を与えるように適当に保護された多くの公知のシクロヘキサン -１,３-または-１,４-ジオンを与えるか、または、形成することができる。基Ｒは、アルキル化法（例えば、リチウムと、ハロゲン化アルキルなどのハロゲン化物とを用いた処理）によって、環に導入すればよい。式Ｉの化合物は、以下の方法の１つによって調製すればよい(ここで、必要に応じて、反応性置換基は反応前に保護し、その後に除去する)。該方法は、（Ａ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ¹²は、上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨＯで示されるアルデヒドと、塩基の存在下で反応させ、３位にオキソ基を有し、所望により４位に結合が存在する式Ｉの対応化合物を得ること、または、（Ｂ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ⁵は上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨ₂ ^Θ ［式中、Ｒ³は上記と同意義］で示されるアニオンと、例えば、グリニャール試薬を用いて反応させ、４-ヒドロキシ基を有する式Ｉの対応化合物を得ること(脱水して、所望により４位に結合が存在する式Ｉの化合物を得てもよい)、または、（Ｃ）上記定義の式（III）で示される化合物を、式： (Ｐｈ)₃Ｐ＝ＣＨＲ³ ［式中、Ｒ³は上記と同意義］で示されるヴィッティヒ試薬と反応させ、所望により４位に結合が存在する式Ｉの対応化合物を得ること、または、（Ｄ）式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記と同意義、(Ｒ¹⁸)₃は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたは電子供与置換基(例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオなど)、基Ｒ^dＲ^e Ｎ-（ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、または、Ｒ^dおよびＲ^eは、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環（例えば、ピペリジニル、ピロリジニルであって、例えば、アルキルによって置換されていてもよい）を形成する）から選択される同一または異なる３個のＲ¹⁸基として定義され、Ｘ¹は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨＯ［式中、Ｒ³は式Ｉに関する上記と同意義］で示される化合物と反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理し、所望により４位に結合が存在する式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｅ）上記と同意義の式（III）で示される化合物を、式：［式中、Ｒ³、Ｒ¹⁸およびＸ¹は上記と同意義］で示される化合物と反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理すること、または、（Ｆ）少なくとも１個の反応性部位または置換基を有する式Ｉの化合物を変換し、式Ｉの異なる化合物を得ること、または、（Ｇ）式（VI）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義］で示される化合物を、例えば、５％Ｐｄ/Ｃおよび水素を用いて触媒還元し、式Ｉの飽和化合物を得ること；または、（Ｈ）式Ｉの塩基性化合物をその酸付加塩または四級アンモニウム塩に変換すること、もしくは、その逆、（Ｉ）式Ｉの異性体化合物の混合物を分割し、実質的に他の異性体を含有しない特定のエナンチオマー体を単離すること、または、（Ｊ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ⁴ＮＨ₂（ここで、Ｒ⁴は上記と同意義）で示される化合物（例えば、アミン、または酢酸アンモニウムなどのアンモニア源）と反応させて還元し、Ｒ²が水素である式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｋ）Ｒ⁴が式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの少なくとも１つは、所望により置換されたアリール）で示される基である式Ｉの化合物を水素化し、Ｒ⁴が水素である式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｌ）Ｒ²が水素である式Ｉの化合物を、式：hal-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、hal はハロゲン、例えば、臭素）で示されるハロゲン化物でアルキル化し、式Ｉの対応化合物を得ること；または、（Ｍ）式：で示される化合物を、式：Ｒ¹³Mg hal（ここで、Ｒ¹³はＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキルおよびhalはハロゲン）で示されるグリニャール試薬と反応させ、その生成物を還元して、Ｙが-ＣＨＲ¹³-である式Ｉの対応化合物を得ること、からなる。方法（Ａ）〜（Ｍ）を実施する方法は、文献に公知であり、標準的な方法によって実施すればよい。必要なら、分子中の他の部位を公知の方法によって保護し、副反応を回避することができる。方法（Ａ）は、少量の有機塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で加熱することによって、都合よく実施される。-ＮＲ²Ｒ⁴がＮＨ₂または第２級アミンを表すとき、それは、好ましくはアセチル誘導体の形で保護され、該誘導体は反応後に塩基性加水分解を用いて除去することができる。方法（Ｂ）および（Ｍ）は、式：Ｒ³ＣＨ₂Ｍｇ hal（ここで、halはハロゲン( 例えば、臭素)）で示されるグリニャール試薬を用いて実施すればよい。方法（Ｃ）は、所望の置換トリフェニルホスホニウムハライドを用いて、ヴィッティヒ反応条件下で実施すればよい。ヴィッティヒ反応を実施する方法は、広く文献に記載されている。例えば、オーガニック・リアクションズ（Org．React .）14，270（1965）およびオーガニック・シンセシス・コレクティブ（Org．Syn ．Coll.）Vol.5，751（1973）を参照されたい。方法（Ｄ）は、ピーターソン反応条件下で実施すればよい。この方法では、Ｘ¹ がＲ³ＣＨ(ＯＸ)-（ＸはＬｉ、ＮａまたはＫ）である式IVの中間体が形成され、この化合物をアルコールに加水分解し、酸または塩基処理によって脱水し、必要に応じて保護基を除去する。方法（Ｅ）は、方法（Ｄ）と類似しており、同一条件下で実施すればよい。方法（Ｆ）に関して、変換は公知の手段によって実施すればよい。例えば、アルコールは、エステル置換基から、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、必要に応じて加熱しながら、ホウ水素化リチウムを用いた還元によって形成すればよい。方法（Ｆ）は、各置換基が芳香族基を表すとき、Ｒ⁴および／またはＲ³上における置換基の変換をも含む。このような方法は、当該分野で公知である。例えば、アルコキシ置換基は、三臭化ホウ素を用いて、ヒドロキシに変換することができる。アリールメトキシ置換基は、水素化してヒドロキシを与えることができる。ニトロ置換基は、アミノ置換基に還元することができる。アミノ置換基は、例えば、ハロゲン化アシルでアシル化してアシルアミノを与えるか、または、スルホニル化してスルホンアミドを与えるか、または、（例えば、Ｒ¹が水素のとき、還元的アルキル化によって）アルキル化してアルキルアミノを与えることができる。Ｒ¹が-ＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＮ、-ＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸または-ＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＯＮＨ₂である式Ｉの化合物を調製するには、マイケル付加を用いればよい。方法（Ｇ）は、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下、還元剤（例えば、トリアルキルシラン）を用いて、都合よく実施すればよい。副生成物として、ヒドロキシ置換が起きて、Ｒ5が４位のヒドロキシである式Ｉの化合物を与えることもできる。方法（Ｊ）は、上記の化合物（VII）を式：Ｒ⁴ＮＨ₂のアミンと反応させてイミンを与え、このイミンを還元することによって、実施すればよい。イミンを還元する適当な方法は、接触還元（例えば、ラネーニッケルおよび水素を用いる）か、または、アルカリ金属ホウ水素化物（例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム）などの還元剤を用いる。後者の還元剤の場合、還元は、正味の効果が還元的アミノ化であるように、イミン生成と同時に実施すればよい。ラネーニッケルによる２-置換シクロヘキシルイミンの水素化は、一般的には、シス-還元化物（すなわち、１位または２位の水素が、いずれもシス立体配置である）を与える。他方、ホウ水素化物による還元は、１位および２位の水素がシスおよびトランス立体配置である混合物を与える。方法（Ｋ）は、接触還元によって、例えば、氷酢酸などの酸性条件下、炭素上のパラジウム触媒を用いて、実施すればよい。方法（Ｌ）は、第３級アミン（例えば、Ｅｔ₃Ｎ）の存在下、不活性溶媒中で実施すればよい。上記のように、標準的な分割法を方法（Ｉ）に用いて、式Ｉの化合物のエナンチオマー体を単離することができる。このような方法は、当該分野で公知である。ここに記載した反応に必要な場合には、保護基を用いて、反応の間に反応性部位を保護し、その後に除去すればよい。反応性置換基もしくは部位(例えば、アルカロイルオキシ置換基)、または酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物をいったん調製すれば、かかる化合物を、式Ｉの異なる化合物に変換、例えば、加水分解し、式Ｉの対応ヒドロキシ化合物を与え得る。同様に、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物は、例えば、ハロゲン化アルカノイルを用いてアシル化し、式Ｉの対応アルカノイル化合物を与え得る。同様に、アルコキシ置換基が存在する場合には、かかる化合物を、標準的な方法を用いて脱アルキル化し、式Ｉの対応ヒドロキシ化合物を与え得る。したがって、式Ｉの化合物は、式Ｉで示される他の化合物の中間体でもあり得る。上で考察したように、ここに記載の方法の出発物質は、公知の化合物であるか、または、公知の化合物に対する類似の方法によって製造することができる。例えば、Ｒ¹が-ＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＮである式（VIII）の化合物は、以下の反応スキームＩに示すように、（環状ケトンから形成した）エナミンへのマイケル付加によって調製することができる。［式中、Ｒ¹はＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＮ］同様に、Ｒ¹が-ＣＨＲ⁶ＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸である式(VIII)の化合物は、アクリロニトリルの代わりに、式：で示されるアクリル酸エステルを用いること以外は、上記の反応によって調製することができる。これら２つの反応において、ＹおよびＹ₁は、それぞれ、-ＣＨＲ¹³-およびＣＨＲ¹²-を表す。式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉中心を有しており、それゆえ、異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにその混合物が得られる。同様に、ＸがＲ³ＣＨ＝Ｃのとき、ＥおよびＺ異性体が得られる。このような異性体は、すべて本発明の範囲内にある。式（Ｉ）で示される化合物の例は、 (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)-５-((４-メトキシフェニル)メチル-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル(実施例１)；ならびに (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)-５-((４-メトキシフェニル)メチル-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル（実施例２）およびその一塩酸塩である。本発明の化合物は、遊離塩基の形で得てもよいし、所望に応じて、酸付加塩として得てもよい。このような塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、ギ酸、マレイン酸または有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸）などの医薬上許容される有機酸または無機酸との塩が挙げられる。酸性置換基が存在する場合には、例えば、アルカリ金属（ナトリウムなど）またはアンモニウム塩を与える塩基で処理することによって、塩を形成することもできる。式Ｉで示される化合物のこのような塩は、本発明の範囲内に含まれる。塩基性置換基が存在する場合には、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルなどのアルキル化剤で四級化することによって、第四アンモニウム塩を形成してもよい。本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物をも提供する。医薬組成物に関して、当該分野で公知の適当な担体を用いることができる。このような組成物では、担体は、固体、液体、または、固体および液体の混合物であってもよい。固形の組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固形の担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質とすることができる。それは、カプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、５〜９９、好ましくは１０〜８０％の有効成分を含有する。適当な固形担体は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターである。用語「組成物」は、有効成分が（必要に応じて他の担体と共に）担体に取り囲まれ、かくして、それに関連しているカプセル剤を与えるような、カプセル化材料を担体として用いた有効成分の製剤を含むことを意図する。同様に、薬袋が含まれる。無菌の液状組成物としては、無菌液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分は、滅菌水、滅菌した有機溶媒または両方の混合物などの医薬上許容される担体に溶解または懸濁することができる。有効成分は、しばしば、適当な有機溶媒に溶解することができる。例えば、１０〜７５重量％のグリコールを含有する水性プロピレングリコールが、一般的に適当である。他の組成物は、細かく粉砕した有効成分を、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に、または、適当な油（例えば、落花生油）に分散させることによって製造することができる。組成物は、経口的、鼻腔的、直腸内または非経口的に投与すればよい。好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される；単位剤形は、包装された組成物、すなわち、特定量の組成物を含有するパッケージ、例えば、分包散剤またはバイアルまたはアンプルとすることができる。単位剤形は、カプセル剤、薬袋または錠剤それ自体としたり、これらを適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位投与量の組成物における有効成分の量は、特定の必要性および有効成分の活性によって変化するが、１〜５００ｍｇまたはそれ以上、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇに調節すればよい。本発明は、担体を含まない化合物（ここで、化合物は単位剤形である）をも包含する。動物研究の結果に基づいて、式Ｉの化合物を用いたヒトの治療に対する用量範囲は、化合物の活性および治療すべき疾患によって、１日あたり約１ｍｇ〜２ｇの範囲内にある。上記の症状については、確かに、本発明化合物を急性症候の軽減だけでなく予防的に用いてもよいことは明らかである。ここで「治療」等に言及することは、急性症状の治療だけでなく、かかる予防的処置を包含するものと理解すべきである。Ｒ¹およびＲ⁵の一方が-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＮまたは-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸（ここで、ｎは１、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は上記と同意義）を表す式Ｉの化合物は、式：［式中、Ｙ₁、Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＣＯＯＲ⁸は上記と同意義］で示される化合物を環化することによって、式：［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁵、Ｒ⁷、ＹおよびＹ₁、点線は上記と同意義］で示される医薬上活性な化合物となる直接的な中間体である。以下の実施例は、本発明および本発明の化合物を調製する方法を例示する。これらの実施例では、光学中心の相対的な立体配置は、Ｒ,Ｓ表記法を用いて表示する。実施例１ (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)-５-((４−メトキシフェニル)メチル)-２- (１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル２-(メトキシカルボニルエチル)-４-(４-メトキシベンジル)シクロヘキサノン（１１８ｇ、０.３９９モル）を、Ｒ-(＋)-α-メチルベンジルアミン（５２ｇ、０.４３モル）およびｐ-トルエンスルホン酸（０.２ｇ）と共に、トルエン（１リットル）に溶解した。反応混合物をディーンスターク装置で２４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、室温、５０psiの水素下、エタノール（８００ｍｌ）中のラネーニッケルで４日間水素化した。触媒を濾別した後、濾液の溶媒を真空下でエバポレートした。次いで、得られた油状物をジイソプロピルエーテル／ヘキサン溶媒系（比率１：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。第１の画分が表題化合物（５０.５ｇ、収率３２％）を与えた。これは純度９８％であった。表題化合物の一部（１４.９８ｇ）を塩酸塩に変換した。これは、最少量のジエチルエーテルに溶解した後、ヘキサンで希釈することによって達成された。析出が終了するまで、エーテル性塩酸を滴下した。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄した後、乾燥させた。(１３.４５ｇ)、融点９６〜９８℃。[α]_D ²⁵＝＋８°( １％ＭｅＯＨ)。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＮＯ₃.ＨＣｌとして、Ｃ，７０.０１；Ｈ，８.１４；Ｎ，３.１４実測値：Ｃ，６９.７２；Ｈ，８.４９；Ｎ，３.０％実施例２ (−)-(１'Ｓ,１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)-５-((４-メトキシフェニル)メチル)-２- (１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル５-(４'-メトキシフェニルメチル)-２-オキソ-シクロヘキサンプロピオン酸メチル（９８.５ｇ）およびＲ-(−)-α-メチルベンジルアミンを、ｐ-トルエンスルホン酸（０.２ｇ）を含むトルエン（５００ｍｌ）中で還流し、ディーンスターク装置で水を採取した。２４時間後、溶媒を減圧下で除去した。イミン生成物を、４回に分けて、エタノール（１５０ｍｌ）中のラネーニッケル（１.２ｇ）で還元し、５０psiおよび５０℃で水素化した。触媒を濾別し、試料を合わせ、ジイソプロピルエーテルを溶離液として用いたシリカのクロマトグラフィーで精製し、（４１.９１ｇ）の表題化合物を得た。試料（２０.１ｇ）をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。ガム質が生成し、エーテルを傾瀉した。このガム質をｎ-ヘキサン中ですり砕き、白色の固形物（１９.５ｇ）を得た。融点１１０〜１１２℃、[α]_D ²⁶＝−８°(１％ＭｅＯＨ) 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＮＯ₃.ＨＣｌ.０.５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ，６８.６；Ｈ，８. ２；Ｎ，３.１％実測値：Ｃ，６８.７；Ｈ，８.４；Ｎ，３.０％実施例３ (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)-５-((４-メトキシフェニル)-２- (１'-フェニルエチルアミノ)エチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチルＡ．４-メトキシベンジルシクロヘキサノン（４３.６８ｇ、０.２モル）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ピロリドン（２５ｍｌ、０.３モル）を触媒量のトルエン-４-スルホン酸と共に添加した。反応混合物をディーンスターク装置で２０時間還流した。所定量の水を採取したら、溶媒を真空下で除去した。少量のトルエンを添加し、減圧下でエバポレートすることによって、過剰のピロリドンを除去した。得られた液体をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、得られた撹拌溶液に、メタノール（５０ｍｌ）に溶解したアクリル酸メチル（１８ｍｌ、０.２モル）を滴下した。これを室温で２０時間撹拌した。得られた液体を重炭酸ナトリウムで中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。次いで、この溶液をフロラジル（Florasil）のベッドに通過させた。溶媒をエバポレートすると、油状物が残った。この物質を蒸留によって精製した。１５５℃、０.０５ｍｍＨｇで、２-(２-メトキシカルボニルエチル)-４-(４-メトキシベンジル)シクロヘキサノンが留出した。Ｂ．工程Ａによって調製したケトン（５０ｇ、０.１２２モル）をトルエン（５００ｍｌ）に溶解し、Ｒ(＋)-α-メチルベンジルアミン（１８.８ｇ、０.１５５モル）を添加した。反応混合物をディーンスターク装置で２４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエタノール（４００ｍｌ）中のラネーニッケル（５ｇ）で水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下でエバポレートした。次いで、得られた油状物を、ジイソプロピルエーテル溶媒系によるシリカのクロマトグラフィーに付した。採取した第１の画分は、(１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)-５-(( ４-メトキシフェニル)メチル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル（１３.５６ｇ）と同定された。採取した第２の画分は、出発物質（５.０２ｇ）であることが判明した。採取した第３の画分（８.７３ｇ）は、表題化合物と同定されたが、さらに精製する必要があった。これは、ジイソプロピルエーテルによる塩基性アルミナの第２カラムを用いて達成された。ガム質として回収された試料は純度９８％であった。次いで、これは、このガム質を最少量のジエチルエーテルに溶解し、それをヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した後、析出が止むまでエーテル性ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩に変換した。一塩酸塩としての表題化合物を濾過し、乾燥させ、真空下で保持した( １８.５ｇ、融点１０５〜６℃)。[α]_D ²⁵＝＋８７(１％ＭｅＯＨ)。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＮＯ₃.ＨＣｌとして、Ｃ，７０.０；Ｈ，８.１；Ｎ，３. １％実測値：Ｃ，６９.７；Ｈ，８.２；Ｎ，３.０％実施例４Ａおよび４ＢＡ）シス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチル)シクロヘキシルアミンＢ）トランス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチル)シクロヘキシルアミン４-メトキシベンジルシクロヘキサノン（５ｇ、０.０２３モル）をトルエンに溶解し、(Ｓ)-(−)-フェニルエチルアミン（２.９ｍｌ、０.０２３モル）および触媒量（２ｍｇ）のｐ-トルエンスルホン酸と共に還流した。２０時間後、ディーンスターク装置で０.４ｍｌの水を採取したとき、溶媒を真空下でエバポレートした。生成したイミンをメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウムを撹拌溶液（０.８８ｇ、０.０２３モル）に添加した。２時間後、反応物を室温に加温した。２ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を滴下したところ、白色懸濁液が形成した。この溶液をさらに２時間撹拌し、ボラン錯体を分解した。次いで、アンモニアを添加し、溶液を中和した。生成物をエーテル中に抽出し、乾燥させた後、溶媒をエバポレートした。ＴＬＣは、２つの主要なスポットが存在することを示した。これらを５％酢酸エチル／ヘキサン溶媒系によるアルミナカラムで分離した後、それらの対応する塩酸塩に変換した。画分１は、１.５ｇのシス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチル)シクロヘキシルアミンを与えた。融点＝２２３〜２２５℃、[α]_D ²⁵ ＝−４４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ.ＨＣｌとして、Ｃ，７３.４；Ｈ，８.４；Ｎ，３.９％実測値：Ｃ，７３.５；Ｈ，８.５；Ｎ，３.７％画分２は、２.１２ｇのトランス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-( １'-フェニルエチルメチル)シクロヘキシルアミンを与えた。融点＝２７５〜２７７℃、[α]_D ²⁵＝−４７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ.ＨＣｌとして、Ｃ，７３.４；Ｈ，８.４；Ｎ，３.９％実測値：Ｃ，７３.５；Ｈ，８.６；Ｎ，３.９％実施例５Ａおよび５ＢＡ）トランス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチルメチル)シクロヘキシルアミンＢ）シス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチルメチル)シクロヘキシルアミン４-メトキシベンジルシクロヘキサノン（５ｇ、０.０２３モル）をトルエン（１５０ｍｌ）および触媒量（２ｍｇ）のｐ-トルエンスルホン酸に溶解した。２０時間後、溶媒を真空下でエバポレートした。生成したイミンをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０.８８ｇ、０.０２３モル）を撹拌溶液に添加し、２時間後、反応物を室温に加温した。１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を滴下したところ、懸濁液が形成した。この溶液をさらに２時間撹拌した後、アンモニアを添加し、溶液を中和した。生成物をジエチルエーテル中に抽出し、乾燥させた後、溶媒をエバポレートした。ＴＬＣは、２つの主要なスポットが存在することを示した。これらを５％酢酸エチル／ヘキサン溶媒系による塩基性アルミナカラムで分離し、ジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンで希釈し、エーテル性ＨＣｌを添加することによって、それらの対応する塩酸塩に変換した。画分１：１.１ｇのトランス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'- ７７℃、[α]_D ²⁷＝４０°（ＭｅＯＨ中に１％）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ.ＨＣｌ.０.２５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ，７２.５；Ｈ，８. ４；Ｎ，３.８％実測値：Ｃ，７２.８；Ｈ，８.４；Ｎ，３.８％画分２：１.４ｇのシス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチルメチル)シクロヘキシルアミン塩酸塩、融点２２３〜２２５℃、[α]_D ²⁷ ＝３４°（ＭｅＯＨ中に１％）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ.ＨＣｌとして、Ｃ，７３.４；Ｈ，８.４；Ｎ，３.９％実測値：Ｃ，７.３２；Ｈ，８.２；Ｎ，３.８％実施例６(１'Ｓ,１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)-５-(４-メトキシフェニル)メチル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル２-(２-メトキシカルボニルエチル)-４-(４-メトキシベンジル)シクロヘキサノン（１５ｇ、０.０４９モル）を、Ｓ(−)-α-メチルベンジルアミン（５.９７ｇ、０.４９モル）と共に、トルエン（１００ｍｌ）に溶解した。反応混合物をディーンスターク装置で２４時間加熱還流した。溶媒を真空下でエバポレートし、得られた油状物を、室温、５０ｐｓｉ下、エタノール（１００ｍｌ）中のラネーニッケル（５ｇ）で４日間水素化した。触媒を濾別した後、溶媒を真空下でエバポレートした。次いで、得られた油状物を、ジイソプロピルエーテルを溶媒とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。第１の画分は、(−)-(１'Ｓ,１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)-５-(４-メトキシフェニル)メチル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチルであることが判明した。第２の画分は、表題化合物７.７４ｇであることが判明した。この試料は、１０％ヘキサン／酢酸エチルによる塩基性アルミナのカラムで精製した。主要な画分を採取し、表題化合物のＨＣｌ塩（７.９５ｇ）に変換した。融点＝１０２〜３℃、[α]_D ²⁷＝−９２ °(１％メタノール)。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＮＯ₃.ＨＣｌ.０.５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ，６８.６；Ｈ，８. ２；Ｎ，３.１％実測値：Ｃ，６８.９；Ｈ，８.２；Ｎ，３.１％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/215 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/215 ＡＡＨＡＡＫ 9455−4ＣＡＡＫＣ０７Ｃ 211/44 8828−4ＨＣ０７Ｃ 211/44 211/54 8828−4Ｈ 211/54 211/57 8828−4Ｈ 211/57 215/42 7457−4Ｈ 215/42 217/52 7457−4Ｈ 217/52 225/20 7457−4Ｈ 225/20 227/16 9450−4Ｈ 227/16 229/46 9450−4Ｈ 229/46 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オパルコ・アルバートイギリス、バークシャー・エスエル６・０ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：［式中、点線は所望により結合を表し、Ｒ¹およびＲ⁵の一方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₇-Ｃ₁₆アラルキル、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＮ、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＮＨ₂、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＨ₂ＯＨ（ここで、ｎは０または１、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル-またはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル-を表し、Ｒ⁷ は、ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-、(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル-をも表し、Ｒ⁸は水素またはＣ₁-Ｃ₆ アルキル）；Ｒ¹およびＲ⁵の他方は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル；Ｒ³は所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリール基；該ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含有し、該原子の１個またはそれ以上（例えば、３個まで）は、酸素、窒素および硫黄から選択された同一または異なるヘテロ原子であり；該アリールまたはヘテロアリール基は、所望により１個またはそれ以上の同一または異なる置換基、例えば、薬化学で一般的に用いられる置換基（例えば、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、または上記と同意義のＣ₆ -Ｃ₁₀アリールもしくはヘテロアリールで置換されたかかる基；ハロゲン；ハロＣ₁-Ｃ₆アルキル；ハロＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆) アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル；置換アミノ（例えば、モノ-もしくはジ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)-アミノ）を包含するアミノ；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ6)アルキルカルボニル；(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ；(Ｃ₇-Ｃ₁₁)アロイルオキシ；(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニルアミノ；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール；上記と同意義のヘテロアリール；またはＣ₁-Ｃ₂アルキレンジオキシなど）で置換されている；Ｒ²およびＲ⁴は、独立して、水素、または式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、所望により置換されたＣ₆ -Ｃ₁₀アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたＣ₆-Ｃ₁₀アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁-Ｃ₆アルキル(ここで、置換基は、例えば、Ｒ³に関する上記と同意義)）で示される基を表し；Ｒ²は、ＣＯＲ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシまたは所望により置換された(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)アルキルまたはヘテロアリールアルキル基；該ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含有し、該原子の１個またはそれ以上（例えば、３個まで）は、酸素、窒素および硫黄から選択された同一または異なるヘテロ原子であり；該アリールまたはヘテロアリール基は、所望により１個またはそれ以上の同一または異なる置換基、例えば、薬化学で一般的に用いられる置換基（例えば、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、または上記と同意義のＣ₆-Ｃ₁₀アリールもしくはヘテロアリールで置換されたかかる基；ハロゲン；ハロＣ₁-Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシ(Ｃ₁- Ｃ₆)アルキルＣ₂-Ｃ₇アルカノイルオキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル；置換アミノ（例えば、モノ-もしくはジ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)-アミノ）を包含するアミノ；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)カルボニル；(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニル；(Ｃ₂-Ｃ₇ )アルカノイルオキシ；(Ｃ₇-Ｃ₁₁)アロイルオキシ；(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)カルボニルアミノ、(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニルアミノ；(Ｃ₂-Ｃ₇アルコキシカルボニル)アミノ；Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール；上記と同意義のヘテロアリール；またはＣ₁- Ｃ₂アルキレンジオキシなど）で置換されている）をも表し；ＹおよびＹ₁の一方は、［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキルを表す］；ＹおよびＹ₁の他方は、-ＣＨＲ¹²-（ここで、Ｒ¹²は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル）である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ⁴およびＲ²が、独立して、水素または式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a およびＲ^bは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択され、Ｒ^cは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、または、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールもしくはヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含有し、該原子の１個またはそれ以上は、酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子であり、該アリールおよびヘテロアリール部分は、所望により請求項１で定義したように置換されている）から選択される）で示される基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ³が、例えば、フェニルであるか、または、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、水素、ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｏ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびカルボキシから選択された上記のように同一または異なる１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであってもよい請求項１または２記載の化合物。４．Ｙ₁がＣＨ₂である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．ＹがＣＨ₂である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。６．Ｒ³が所望により置換されたフェニルまたはピリジル基であり、該置換基が、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、または上記と同意義のＣ₆-Ｃ_I0アリールもしくはヘテロアリールで置換されたかかる基；ハロゲン；ハロＣ₁-Ｃ₆アルキル；ハロＣ₁-Ｃ₆アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル； (Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル；アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル) -アミノ；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₆) アルキルカルボニル；(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)カルボニル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルカノイルオキシ；(Ｃ₇-Ｃ₁₁)アロイルオキシ；(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ₆ -Ｃ₁₀アリール)カルボニルアミノ；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール；上記定義のヘテロアリール；またはＣ₁-Ｃ₂アルキレンジオキシから選択される請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。７．Ｒ¹、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。８．式ＩＡ：［式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＮ、-(ＣＨＲ⁶)_n ＣＨＲ⁷ＣＯＮＨ₂、-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＯＯＲ⁸または-(ＣＨＲ⁶)_nＣＨＲ⁷ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ³は無置換または置換フェニル(ここで、置換基は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびメチレンまたはエチレン-ジオキシから選択される)；Ｒ⁴'は、水素、アルキルまたは所望により置換されたアリール(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル(ここで、アルキル基は、それ自体が所望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルで置換されている)；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１と同意義である］で示される化合物。９．Ｒ¹が、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ⁿＰｒ、ベンジル、-(ＣＨ₂)₂ＯＨ、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、-(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＭｅ、および-(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＥｔである請求項８記載の化合物。１０．下記の１つである請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩： (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)-５-((４-メトキシフェニル)メチル-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル、または (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)-５-((４-メトキシフェニル)メチル-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル； (−)-(１'Ｓ,１Ｒ,２Ｒ,５Ｒ)-５-(４-メトキシフェニル)メチル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル、 (１'Ｒ,１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)-５-((４-メトキシフェニル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)エチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル、シス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチル)シクロヘキシルアミン、トランス-(Ｓ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチル)シクロヘキシルアミン、トランス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチルメチル)シクロヘキシルアミン、シス-(Ｒ)-４-(４-メトキシフェニルメチル)-Ｎ-(１'-フェニルエチルメチル) シクロヘキシルアミン、 (１'Ｓ,１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)-５-(４-メトキシフェニル)メチル)-２-(１'-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンプロピオン酸メチル。１１．式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、下記の１つからなる方法（ここで、必要に応じて、反応性置換基は反応前に保護され、その後に除去される）：（Ａ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ¹²は上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨＯで示されるアルデヒドと、塩基の存在下で反応させ、３位にオキソ基を有し、所望により４位に結合が存在する式Ｉの対応化合物を得ること、または、（Ｂ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ⁵は上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨ₂ ^Θ Ｒ³ＣＨ₂ ［式中、Ｒ³は上記と同意義］で示されるアニオンと、例えば、グリニャール試薬を用いて反応させ、４-ヒドロキシ基を有する式Ｉの対応化合物を得ること(脱水して、所望により４位に結合が存在する式Ｉの化合物を得てもよい)、または、（Ｃ）上記定義の式（III）で示される化合物を、式： (Ｐｈ)₃Ｐ＝ＣＨＲ³ ［式中、Ｒ3は上記と同意義］で示されるヴィッティヒ試薬と反応させ、所望により４位に結合が存在する式Ｉの対応化合物を得ること、または、（Ｄ）式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記と同意義、(Ｒ¹⁸)₃は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたは電子供与置換基(例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオなど)、基Ｒ^dＲ^e Ｎ-（ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、または、Ｒ^dおよびＲ^eは、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環（例えば、ピペリジニル、ピロリジニルであって、例えば、アルキルによって置換されていてもよい）を形成する）から選択される同一または異なる３個のＲ¹⁸基として定義され、Ｘ¹は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである］で示される化合物を、式：Ｒ³ＣＨＯ［式中、Ｒ³は式Ｉに関する上記と同意義］で示される化合物と反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理し、所望により４位に結合が存在する式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｅ）上記定義の式（III）で示される化合物を、式：［式中、Ｒ³、Ｒ¹⁸およびＸ¹は上記と同意義］で示される化合物と反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理すること、または、（Ｆ）少なくとも１個の反応性部位または置換基を有する式Ｉの化合物を変換し、式Ｉの異なる化合物を得ること；または、（Ｇ）式（VI）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義］で示される化合物を、例えば、５％Ｐｄ/Ｃおよび水素を用いて触媒還元し、式Ｉの飽和化合物を得ること、または、（Ｈ）式Ｉの塩基性化合物をその酸付加塩または四級アンモニウム塩に変換すること、もしくは、その逆、（Ｉ）式Ｉの異性体化合物の混合物を分割し、実質的に他の異性体を含有しない特定のエナンチオマー体を単離すること、または、（Ｊ）式：［式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ⁴ＮＨ₂（ここで、Ｒ⁴は上記と同意義）で示される化合物（例えば、アミン、または酢酸アンモニウムなどのアンモニア源）と反応させ還元し、Ｒ²が水素である式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｋ）Ｒ⁴が式：-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの少なくとも１つは、所望により置換されたアリール）で示される基である式Ｉの化合物を水素化し、Ｒ⁴が水素である式Ｉの化合物を得ること、または、（Ｌ）Ｒ²が水素である式Ｉの化合物を、式：hal-ＣＲ^aＲ^bＲ^c（ここで、hal はハロゲン、例えば、臭素）で示されるハロゲン化物でアルキル化し、式Ｉの対応化合物を得ること、または、（Ｍ）式：で示される化合物を、式：Ｒ¹³Ｍg hal（ここで、Ｒ¹³はＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₆アラルキル、halはハロゲン）で示されるグリニャール試薬と反応させ、その生成物を還元して、Ｙが-ＣＨＲ¹³-である式Ｉの対応化合物を得ること。１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。