JP2023531500A - シクロブチル－ウレア誘導体 - Google Patents

シクロブチル－ウレア誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、ＲＸ４、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が明細書に記載した通りである式（Ｉ）の化合物；それらの製造、その薬学的に許容される塩、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、及び、かかる化合物の医薬、特にＫｖ７開口薬としての使用に関する。【化１】TIFF2023531500000042.tif68165【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）のシクロブチル－ウレア（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ－ｕｒｅａ）誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、及び、特にＫｖ７カリウムチャネル開口薬（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ）としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
ＫＶチャネルはα－サブユニットの四量体から構成される。各α－サブユニットは、ＮＨ２及びＣＯＯＨ末端の両方が細胞内に局在した６つの膜貫通α－ヘリックス構造（Ｓ１－Ｓ６）からなる。Ｓ１－Ｓ４領域は電位差感知ドメイン（ｖｏｌｔａｇｅ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を構成し、Ｓ５及びＳ６領域並びにそれらのリンカーはイオン選択ポア（ｉｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｏｒｅ）を形成する。加えて、付随タンパク質（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）は、サイトゾルサブユニット（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ）又は膜貫通サブユニット（β）のいずれかである。
ＫＶ７ファミリーは、５つのα－サブユニット、ＫＶ７．１－５を有し、これらはＫＣＮＱ１－５遺伝子によりコードされる。これらのα－サブユニットは、ホモ四量体（ＫＶ７．１、ＫＶ７．２又はＫＶ７．４）又はヘテロ四量体（ＫＶ７．２／３、ＫＶ７．３／５又はＫＶ７．４／５）として配置される。ＫＶ７．１は、主に、心筋細胞、消化管上皮、骨格筋、血管及び非血管平滑筋並びに内耳に局在する。心筋細胞において、それらはゆっくりとＩＫＳ電流を活性化し、これは心室再分極において中心的な役割を担う。ＫＶ７．２－ＫＶ７．５は、ＫＶ７．２及びＫＶ７．３が主要な役割を担う神経組織において広く発現しており、ＫＶ７．２ホモ四量体又はＫＶ７．２／７．３及びＫＶ７．３／７．５ヘテロ四量体として見い出される。これらは、静止膜電位を安定化し、活動電位発火を減少させるＭ電流の基礎となる。ＫＶ７．４は、外有毛細胞、中枢聴覚伝導路核（ｃｅｎｔｒａｌ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ｎｕｃｌｅｉ）のニューロン及び腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンで発現している。ＫＶ７．４及びＫＶ７．５はいずれも、内臓、血管及び気道平滑筋、骨格筋においても、ＫＶ７．４ホモ四量体又はＫＶ７．４／７．５ヘテロ四量体として広く発現している。これらは聴覚生理及び平滑筋細胞の収縮性を特に制御する。最後に、ＫＶ７．５は、前記したように、ヘテロ四量体で見出されているのみである（Ｍｉｃｅｌｉら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１８、２５、２６３７－２６６０；Ｊｏｎｅｓら、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２１）。
ＫＶ７チャネルの活性化は－６０ｍＶ付近の電位で起こり、カリウム流出及び膜過分極を引き起こす。ＫＶ７チャネルの機能不全又は突然変異は生理学的に種々のチャネル病（ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ）を引き起こし得る（Ｃ．Ｂｏｃｋ、Ａ．Ｌｉｎｋ、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９、１１、３３７－３５５）。神経興奮を制御するＭ電流はニューロンのＫＶ７チャネルによる。活動電位発火の制御におけるＭ電流の主要な役割のため、ＫＶ７開口薬は、神経興奮の増強が病理の顕著な側面をなす疾患（例えば、てんかん（Ｄｉａｏら、２０１７、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７（１）：２６－３１）、ミオキミア（Ｄｅｄｅｋ、Ｋｕｎａｔｈら、２００１、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（２１）：１２２７２－１２２７７）、耳鳴（Ｌｉら、ｅＬｉｆｅ ２０１５；４：ｅ０７２４２）、神経因性及び炎症性疼痛（Ｒｉｖｅｒａ－Ａｒｃｏｎａｄａら、２０１７、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（８）：１２５５４－１２５５５）、アルコール又は精神刺激薬の乱用等の物質使用障害（Ｋａｎｇら、２０１７、
Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４２（９）：１８１３－１８２４；Ｋｎａｐｐら、２０１４、Ａｍ Ｊ Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ４０（３）：２４４－５０；ＭｃＧｕｉｅｒら、２０１６．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ．２１（６）：１０９７－１１１２）、不安症（Ｃｏｓｔｉら、２０２１、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １８７（５）：４３７－４４６；Ｈａｎｓｅｎら、２００８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５８６（７）：１８２３－３２；Ｋａｎｇら、２０１７、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４２（９）：１８１３－１８２４；Ｔａｎら、２０２０、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５（６）：１３２３－１３３３）、統合失調症（Ｈａｎｓｅｎら、２００８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５８６（７）：１８２３－３２）、うつ病（Ｃｏｓｔｉら、２０２１、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １８７（５）：４３７－４４６；Ｆｒｉｅｄｍａｎら、２０１６、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１１６７１；Ｓｕら、２０１９、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：５５７；Ｔａｎら、２０２０、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５（６）：１３２３－１３３３；Ｓｕら、２０１９、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：５５７）、躁病（Ｇｒｕｎｎｅｔら、２０１４、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７２６：１３３－７）、注意欠陥多動性障害（Ｇｒｕｎｎｅｔら、２０１４、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７２６：１３３－７）、自閉症スペクトラム障害（Ｇｉｌｌｉｎｇら、２０１３、Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ ４：５４；Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら、２０１５、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ９：３４）及び双極性障害（Ｂｏｒｓｏｔｔｏら、２００７、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊ ７（２）：１２３－３２）等の精神障害、筋萎縮性側索硬化症（Ｄａｆｉｎｃａら、２０２０、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １４（５）：８９２－９０８；Ｇｈｅｚｚｉら、２０１８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５９６（１３）：２６１１－２６２９；Ｗａｉｎｇｅｒら、２０１４、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ７（１）：１－１１；Ｗａｉｎｇｅｒら、２０２１、ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７８（２）：１８６－１９６）、前頭側頭型認知症（Ｄａｆｉｎｃａら、２０２０、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １４（５）：８９２－９０８）、原発性側索硬化症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、多発性硬化症（Ｐｉｔｔら、２０００、Ｎａｔ Ｍｅｄ ６（１）：６７－７０）、アルツハイマー病（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｐｅｒｅｚら、２０２０、Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０（１）：１９６０６；Ｇｈａｔａｋら、２０１９、Ｅｌｉｆｅ ８；Ｏｔｔｏら、２００４、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（５）：７１４－８）、パーキンソン病（Ｃｈｅｎら、２０１８、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｕｌｌ ３４（２）：３４１－３４８；Ｓａｎｄｅｒら、２０１２、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２（２）：１０５２－６１）、ハンチントン病（Ｂｕｒｇｏｌｄら、２０１９、Ｓｃｉ Ｒｅｐ ９（１）：６６３４）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｏｔｔｏら、２００４、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（５）：７１４－８）及び急性虚血発作（Ｇｒｉｂｋｏｆｆら、２００１、Ｎａｔ Ｍｅｄ ７（４）：４７１－７；Ｂｉｅｒｂｏｗｅｒら、２０１５、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５（５）：２１０１－１１）等の神経障害）の治療に有用である可能性がある（Ｍａｌｊｅｖｉｃら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８、５８６（７）、１７９１－１８０１；Ｍａｌｊｅｖｉｃら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．２０１０、４６０（２）、２７７－８８；Ｊｏｎｅｓら、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２１）。他の組織におけるＫＶ７チャネルの広範な分布のため、ＫＶ７開口薬は、内臓平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群及び過活動膀胱）、血管平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、高血圧及び脳血管けいれん）、気道平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）並びに聴覚障害及び聴覚消失においても有用である可能性がある（Ｈａｉｃｋ及びＢｙｒｏｎ ２０１６、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｔｈｅｒ １６５：１４－２５；Ｆｏｓｍｏ及びＳｋｒａａｓｔａｄ ２０１７、Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ ４：７５；Ｘｉａら、２０２０．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ ３８８：１０７８８４）。
加えて、ＫＶ７開口薬は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５が関与す
る障害、及び、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５の突然変異が関与する障害の治療に有用である可能性がある（Ｄｅｄｅｋ、Ｋｕｎａｔｈら、２００１、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（２１）：１２２７２－１２２７７；Ｗｕｔｔｋｅ、Ｊｕｒｋａｔ－Ｒｏｔｔら、２００７、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６９（２２）：２０４５－２０５３；Ｍｉｌｌｉｃｈａｐ、Ｐａｒｋら、２０１６、Ｎｅｕｒｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２（５）：ｅ９６；Ａｌｌｅｎら、２０２０、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ
Ｎｅｕｒｏｌ ２０２０；２４：１０５－１１６；Ｘｉａら、２０２０．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ ３８８：１０７８８４）。
より具体的には、ＦＤＡ承認薬であるレチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）／エゾガビン（ｅｚｏｇａｂｉｎｅ）で示されるように、ＫＶ７開口薬は適切な抗てんかん薬である。レチガビン／エゾガビンは、チャネルゲート近傍に結合して、チャネル開口状態を安定化させ、ＫＣＮＱ活性化の電位依存性を過分極電位によりシフトさせることにより、異なるＫＶ７チャネルのカリウム電流を活性化する（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ、Ｌａｒｇｅら、２０１２、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５３（３）：４１２－４２４）。レチガビン／エゾガビンは、急性発作モデル、全般性強直間代発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｔｏｎｉｃ－ｃｌｏｎｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を示す聴原発作感受性ＤＢＡ２マウス等の発作感受性増強の遺伝モデル、及び、両側強直間代発作に進展する焦点起始発作（ｆｏｃａｌ ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を示すラットキンドリングモデル（ｋｉｎｄｌｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）等の誘発てんかんのモデルを含む種々のげっ歯類モデルにおいて、発作活動（ｓｅｉｚｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を低下させる（Ｒｏｓｔｏｃｋら、１９９６、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ ２３（３）：２１１－２２３；Ｔｏｂｅｒら、１９９６、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３０３（３）：１６３－１６９；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ Ｇ、Ｄｉ Ｐａｏｌａ ＥＧら、２００１、Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６３：３３０－３３６）。２つの第３相試験において、レチガビン／エゾガビンは、薬剤抵抗性焦点起始発作の患者における発作頻度を有意に低下させた（Ｂｒｏｄｉｅ、Ｌｅｒｃｈｅら、２０１０、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７５（２０）：１８１７－１８２４；Ｆｒｅｎｃｈ、Ａｂｏｕ－Ｋｈａｌｉｌら、２０１１、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７６（１８）：１５５５－１５６３）。
さらに、近年、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３における突然変異が、てんかん性脳症、乳児／小児てんかん症候群又はてんかんを伴う神経発達障害と過去に診断された患者において確認された（Ｈｅｌｂｉｇ及びＴａｙｏｕｎ ２０１６、Ｍｏｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｏｌ ７（４）：１７２－１８１；Ｈｅｙｎｅ、Ｓｉｎｇｈら、２０１８、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ
５０（７）：１０４８－１０５３）。野生型カリウム電流の減少を引き起こすことが知られており、早期発症型てんかん症候群と診断された患者において確認されたＫＣＮＱ２又はＫＣＮＱ３変異を有するノックインマウスは、自発性発作、発作域値の低下、及び、レチガビン／エゾガビンにより改善される発作を示す（Ｓｉｎｇｈ、Ｏｔｔｏら、２００８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５８６（１４）：３４０５－３４２３；Ｏｔｔｏ、Ｓｉｎｇｈら、２００９、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５０（７）：１７５２－１７５９；Ｔｏｍｏｎｏｈ、Ｄｅｓｈｉｍａｒｕら、２０１４、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９（２）：ｅ８８５４９；ｌｈａｒａ、Ｔｏｍｏｎｏｈら、２０１６、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１（２）：ｅ０１５００９５；Ｍｉｌｈ、Ｒｏｕｂｅｒｔｏｕｘら、２０２０、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１６４９４）。
従って、ＫＶ７開口薬は、意識障害を伴う若しくは伴わない焦点起始発作を伴う、運動若しくは非運動起始症状を伴う焦点起始発作を伴う、及び、両側強直間代発作に進展する焦点発作を伴う若しくは伴わないてんかん、を含むてんかんの治療に有用である可能性がある。ＫＶ７開口薬は、運動起始症状（ｍｏｔｏｒ ｏｎｓｅｔ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を伴う全般性発作を伴うてんかん、並びに、不明発作起始（ｕｎｋｎｏｗｎ ｓｅｉｚｕｒ
ｅ ｏｎｓｅｔ）を伴うてんかん、又は、外傷性脳損傷－誘発性発作を伴うてんかんの治療に有用である可能性がある（Ｄｉａｏら、２０１７、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
７（１）：２６－３１；Ｖｉｇｉｌ、Ｂｏｚｄｅｍｉｒら、２０１９、Ｊ Ｃｅｒｅｂ
Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ：２７１６７８Ｘ１９８５７８１８）。
ＫＶ７開口薬は、大田原症候群又は早期乳児てんかん性脳症、早期ミオクロニー脳症及びサプレッション－バーストパターン（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｂｕｒｓｔ ｐａｔｔｅｒｎ）を伴うてんかん等の早期発症てんかん性脳症を含み、さらに、良性若しくは自己限定性家族性新生児痙攣（ｂｅｎｉｇｎ ｏｒ ｓｅｌｆ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）をも含む、神経発達障害を伴う又は伴わない新生児発症てんかん（ｎｅｏｎａｔａｌ ｏｎｓｅｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）の治療に有用である可能性がある（Ｓｉｎｇｈ、Ｗｅｓｔｅｎｓｋｏｗら、２００３、Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ １２）：２７２６－２７３７；Ｗｅｃｋｈｕｙｓｅｎ、Ｍａｎｄｅｌｓｔａｍら、２０１２、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７１（１）：１５－２５；Ｏｌｓｏｎ、Ｋｅｌｌｙら、２０１７、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ８１（３）：４１９－４２９；Ｍｉｌｈ、Ｒｏｕｂｅｒｔｏｕｘら、２０２０、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１６４９４）。
ＫＶ７開口薬は、神経発達障害をともなうてんかん、小児の焦点てんかん及び特発性てんかん症候群を含む、乳児／小児てんかん症候群の治療に有用である可能性がある（Ｎｅｕｂａｕｅｒら、２００８、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１（３）：１７７－８３；Ｋａｔｏら、２０１３、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５４（７）：１２８２－７；Ｌｅｓｃａ及びＤｅｐｉｅｎｎｅ ２０１５、Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ（Ｐａｒｉｓ）１７１（６－７）：５３９－５７；Ｈｅｙｎｅら、２０１８、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ５０（７）：１０４８－５３；Ｌｉｎｄｙら、２０１８、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５９（５）：１０６２－７１）。
ＷＯ２０１９／１６１８７７は、ＫＶ７カリウムチャネルを活性化し、ＫＶ７カリウムチャネルの活性化に反応する障害を治療すると記載されている、アルコール誘導体を開示する。カリウムチャネル開口薬として有用な、異なる環状アミド、アセタミド及び尿素が、ＥＰ３３６６６８３Ａ１及びＷＯ２０１８／１５８２５６に開示され、ペンタシクロチエニル及びインダニルウレア誘導体がＥＰ３５６７０３４Ａ１に開示されている。ＷＯ２０２０／１６３２６８は、Ｋｖ７増強剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）としてのピリジン－４－イル－メチルウレア誘導体を開示する。
抗けいれん化合物を見出すことを目的とした表現型スクリーニング（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）プログラムに関連して、新規なシクロブチル－ウレア誘導体が特定され、これは薬理学的にＫＶ７開口薬として作用することが見出され、ＫＣＮＱカリウムチャネルにより調節される疾患の治療に有用である可能性がある。
１） 第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2023531500000002
（式中、
Ｘ１は、窒素又はＣＲＸ１を表し；ＲＸ１は、水素、ハロゲン（特にフルオロ）、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
Ｘ２は、窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
Ｘ３は、窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ又はヒドロキシを表し；
Ｒ１は、水素又はメチルを表し；
ＲＸ４は、水素、ハロゲン（特にフルオロ）又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；
－ Ｒ２Ａは、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ２－４）アルケニル；（Ｃ２－４）アルキニル；（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル；シアノ；（Ｃ１－２）シアノアルキル；Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル；（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル若しくは（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）；又は、１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基であって、当該５員のヘテロアリール基が、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１－４）アルキルにより置換された、５員のヘテロアリール基；を表し；
かつ、Ｒ２Ｂは水素又はメチルを表すか；又は、
－ Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒に３～６員の環を形成し、当該環を完成させるために必要な環員（ｍｅｍｂｅｒ）は、それぞれ－ＣＨ２－及び－Ｏ－から独立に選択され、当該環は１を超える－Ｏ－環員を有さず；
Ｌは、直接結合、シクロプロパ－１，１－ジイル、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－を表し；ＲＬは、水素、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
－ Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ５は、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し；かつ、
Ｒ６は、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルを表すか；又は、
－ Ｒ４及びＲ５は一緒になって、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される架橋を表し；かつ、
Ｒ６は、水素、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す。）。
ここに記載される定義は、態様１）～４０）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
態様１）～４０）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有するかもしれない。従って、式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、立体異性体的に富化された形態で、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してよい。
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、そのような任意の置換基に関し、各残基は未置換である。）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意で（に）」という用語が（環）ヘテロ原子に関して使用される場合には、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基がヘテロ原子を有さず／炭素環である／等）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義されるように存在することを意味する。
本特許出願において、点線は記載された基の結合点を示す。例えば、基
Figure 2023531500000003
は、３－（トリフルオロメチル）フェニル基である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。ＲＸ１、ＲＸ２又はＲＸ３がハロゲンを表す場合には、この用語は、好ましくは、フルオロ又はクロロ置換基を意味し、より好ましくはフルオロ置換基を意味する。ＲＸ４がハロゲンを表す場合には、この用語は好ましくはフルオロ置換基を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）－アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）－アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する。（Ｃ１－４）－アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチルであり；好ましくはメチルである。ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、Ｒ２Ａ、Ｒ４又はＲ６が「（Ｃ１－４）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。ＲＬが「（Ｃ１－４）アルキル」を表す場合には、この用語は好ましくはメチルを意味する。「（Ｃ１－４）アルキル」が「１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、この用語は好ましくはメチルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）アルコキシ基は、「（Ｃ１－４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１－４）アルキル－Ｏ－の基を意味する。（Ｃ１－４）アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。ＲＸ１、ＲＸ２又はＲＸ３が「（Ｃ１－４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は好ましくはメトキシを意味する。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘａ～ｙａ個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシで置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は好ましくはメトキシメチルを意味する。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘａ～ｙａ個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシで置き換えられた、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、「（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ基」は、１個の水素原子が、１又は２個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃ１－２）アルコキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃ１－２）アルコキシ基を意味する。（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ基の酸素原子及び（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ基の酸素原子は、（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ基の異なる炭素原子に結合することが好ましい。（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ－メトキシ、２－メトキシ－エトキシ、エトキシ－メトキシ及び２－エトキシ－エトキシが挙げられる。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘｂ－ｙｂ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｘｂ、ｙ、ｙａ及びｙｂは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘｂ－ｙｂ）アルコキシで置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは２－メトキシ－エトキシ－メチルを意味する。
「（Ｃ１－４）フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～４個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基は、１～４個の炭素原子を有し、１～９個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１－４）フルオロアルキル基の代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）フルオロアルキル」又は「（Ｃ１）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを、より好ましくはジフルオロメチルを意味する。Ｒ６が「（Ｃ１）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを、より好ましくはジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３～６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３－６）シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ３－６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロプロピルを意味する。
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２～５個の炭素原子及び１個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖の又は分枝した炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２－４）アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する。「（Ｃ２－４）アルケニル」基の代表的な例は、ビニル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－１－エン－１－イル及びブタ－３－エン－
１－イルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ２－４）アルケニル」を表す場合には、この用語は、好ましくはプロパ－２－エン－１－イルを意味する。
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する、２～６個（特に２～４個）の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２－４）アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する。「（Ｃ２－４）アルキニル」基の代表的な例は、エチニル、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル、ブタ－２－イン－１－イル、ブタ－１－イン－１－イル及びブタ－３－イン－１－イルである。
「シアノ」という用語は基－ＣＮを意味する。
「（Ｃｘ－ｙ）シアノアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子がシアノ基で置き換えられた、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ１－２）シアノアルキル」の代表的な例は、シアノメチル及び２－シアノエチルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）シアノアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシアノメチルを意味する。
－（ＳＯ２）－はスルホニル基を意味し、－Ｃ（Ｏ）－はカルボニル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、メチルスルホニル－メチル及び２－メチルスルホニルエチルを意味する。
Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは２－メチルチオ－エチルを意味する。
Ｒ２Ａが「Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは３－アミノ－３－オキソプロピルを意味し；「（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル」は、好ましくはジメチルアミノ－メチルを意味し；「（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－」は、好ましくは、アミノカルボニル及びメチルアミノ－カルボニルを意味する。
Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、ヒドロキシメチルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、具体的に定義されたヘテロアリール基を意味し、未置換であるか又は具体的に定義されるように置換されてよい。「１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基」の代表的な例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルである。当該５員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
Ｌが直接結合を表す場合には、これは、フラグメント
Figure 2023531500000004
を表すことを意味する。
２個の置換基が一緒に「架橋」を表わす場合は常に、当該置換基が結合する原子は、明示的に定義される－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－架橋を介して結合されるものとする。
２） 本発明の第２の態様は、
Ｘ１がＣＲＸ１を表し；ＲＸ１が、水素又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；
Ｘ２が、窒素又はＣＨを表し；
Ｘ３が、窒素又はＣＨを表し；
Ｒ１が水素を表し；
ＲＸ４が、水素、ハロゲン（特にフルオロ）又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２Ａが、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；又は（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキルを表し；
Ｒ２Ｂが水素を表し；
Ｌが、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表し（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
－ Ｒ４が、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ５が、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し；かつ、
Ｒ６が、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルを表すか；又は、
－ Ｒ４及びＲ５が一緒になって、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される架橋を表し；かつ、
Ｒ６が、水素、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａが、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）フルオロアルキル、（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル又はメトキシメチル（特に、水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル又はメトキシメチル）を表し；Ｒ２Ｂが水素を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
４） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂがいずれも水素を表す；態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
５） 本発明の別の態様は、Ｌが、直接結合又は－ＣＨ２－Ｏ－＊（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
６） 本発明の別の態様は、Ｌが直接結合を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
７） 本発明の別の態様は、Ｒ３が水素を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
８） 本発明の別の態様は、Ｒ３がフルオロを表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
９） 本発明の別の態様は、ＲＸ４が水素を表す；態様１）～８）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 本発明の別の態様は、ＲＸ１が水素を表す；態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 本発明の別の態様は、ＲＸ２が水素を表す；態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 本発明の別の態様は、ＲＸ３が水素を表す；態様１）～１１）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 本発明の別の態様は、Ｘ１がＣＲＸ１を表す；態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 本発明の別の態様は、Ｘ２がＣＲＸ２を表す；態様１）～１３）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 本発明の別の態様は、Ｘ３がＣＲＸ３を表す；態様１）～１４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 本発明の別の態様は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれがＣＨを表す；態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 本発明の別の態様は、フラグメント：
Figure 2023531500000005
（式中、ＲＸ４は、水素又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表す；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）。）；又は、
Figure 2023531500000006
（式中、Ｘ３は、窒素又はＣＨを表し；ＲＸ４は、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表す；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）。）；
を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 本発明の別の態様は、フラグメント：
Figure 2023531500000007
を表す；態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 本発明の別の態様は、フラグメント：
Figure 2023531500000008
（式中、Ｘ３は、窒素又はＣＨを表す。）；
を表す；態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 本発明の別の態様は、フラグメント：
Figure 2023531500000009
が、下記の群Ａ）～Ｃ）から独立に選択される環を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関し：
Figure 2023531500000010
上記の群Ａ）、Ｂ）及びＣ）のそれぞれは特定の副態様を形成する。
２１） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ｂが水素を表し、Ｒ２Ａが水素ではない場合には、当該置換基Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが結合する炭素原子が（Ｒ）－配置である；態様１）～３）及び５）～２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ｂが水素を表し、Ｒ２Ａが水素ではない場合には、当該置換基Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが結合する炭素原子が（Ｓ）－配置である；態様１）～３）及び５）～２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明の別の態様は、
－ Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；かつ、
Ｒ６が、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特に、フルオロ、ジフルオロメチル又
はトリフルオロメチル）を表すか；又は、
－ Ｒ４及びＲ５が一緒になって－ＣＨ２－架橋を表し；かつ、
Ｒ６が、水素、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特に、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）を表す；
態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明の別の態様は、
－ Ｒ４及びＲ５が水素を表し；かつ、Ｒ６が（Ｃ１）フルオロアルキル（特に、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）を表すか；又は
－ Ｒ４及びＲ５が一緒になって－ＣＨ２－架橋を表し；かつ、Ｒ６が（Ｃ１）フルオロアルキル（特に、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）を表す；
態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明の別の態様は、Ｒ４が水素を表し；Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；Ｒ６が、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す；態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 本発明の別の態様は、Ｒ４及びＲ５が水素を表し；Ｒ６がジフルオロメチルを表す；態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２７） 本発明の別の態様は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって－ＣＨ２－架橋を表し；Ｒ６が、水素、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す；態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２８） 本発明の別の態様は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって－ＣＨ２－架橋を表し；Ｒ６がジフルオロメチルを表す；態様１）～２２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２９） 本発明の別の態様は、フラグメント：
Figure 2023531500000011
が、下記の群Ａ）～Ｃ）から選択されるフラグメントを表す；態様１）～２２）のいず
れか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関し：
Figure 2023531500000012
上記の群Ａ）、Ｂ）及びＣ）のそれぞれは特定の副態様を形成する。
３０） 本発明の別の態様は、Ｒ１が水素を表す；態様１）～２９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３１） 本発明の別の態様は、式（ＩＢＣ）の化合物である、態様１）に従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2023531500000013
（式中、
Ｘ１はＣＲＸ１を表し；ＲＸ１は、水素又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；
Ｘ２は、窒素又はＣＨを表し；
Ｘ３は、窒素又はＣＨを表し；
ＲＸ４は、水素、ハロゲン（特にフルオロ）又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ２Ａは、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）フルオロアルキル、（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキルを表し；
Ｌは、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表し；
Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、水素、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す。）。
３２） 本発明の別の態様は、Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣＨを表し、Ｘ３がＣＨを表す；態様３１）に従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３３） 本発明の別の態様は、ＲＸ４が水素を表す；態様３１）又は３２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３４） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａが、水素、メチル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はメトキシメチルを表す；態様３１）～３３）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３５） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａが水素を表す；態様３１）～３３）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３６） 本発明の別の態様は、Ｌが直接結合を表す；態様３１）～３５）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３７） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又はメチルを表す；態様３１）～３６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３８） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す；態様３１）～３６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３９） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、かかる化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）～３８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び以下にさらに記載するかかる化合物の使用に関する。疑義を避けるために、特に、式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物に関する下記の態様が従って可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、６＋１、６＋２＋１
、６＋３＋１、６＋３＋２＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、７＋１、８＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋３＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋３＋２＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋７＋１、９＋８＋１、１０＋１、１１＋１、１２＋１、１３＋１、１４＋１、１５＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋３＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋３＋１、１６＋６＋３＋２＋１、１６＋６＋４＋１、１６＋６＋４＋２＋１、１６＋７＋１、１６＋８＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋３＋１、１６＋９＋３＋２＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋９＋４＋２＋１、１６＋９＋５＋１、１６＋９＋６＋１、１６＋９＋６＋２＋１、１６＋９＋６＋３＋１、１６＋９＋６＋３＋２＋１、１６＋９＋６＋４＋１、１６＋９＋６＋４＋２＋１、１６＋９＋７＋１、１６＋９＋８＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋３＋２＋１、１７＋４＋１、１７＋４＋２＋１、１８＋１、１９＋１、２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋３＋２＋１、２０＋４＋１、２０＋４＋２＋１、２１＋１、２２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋３＋２＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋５＋１、２３＋６＋１、２３＋６＋２＋１、２３＋６＋３＋１、２３＋６＋３＋２＋１、２３＋６＋４＋１、２３＋６＋４＋２＋１、２３＋７＋１、２３＋８＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋９＋３＋１、２３＋９＋３＋２＋１、２３＋９＋４＋１、２３＋９＋４＋２＋１、２３＋９＋５＋１、２３＋９＋６＋１、２３＋９＋６＋２＋１、２３＋９＋６＋３＋１、２３＋９＋６＋３＋２＋１、２３＋９＋６＋４＋１、２３＋９＋６＋４＋２＋１、２３＋９＋７＋１、２３＋９＋８＋１、２３＋１０＋１、２３＋１１＋１、２３＋１２＋１、２３＋１３＋１、２３＋１４＋１、２３＋１５＋１、２３＋１６＋１、２３＋１６＋２＋１、２３＋１６＋３＋１、２３＋１６＋３＋２＋１、２３＋１６＋４＋１、２３＋１６＋４＋２＋１、２３＋１６＋５＋１、２３＋１６＋６＋１、２３＋１６＋６＋２＋１、２３＋１６＋６＋３＋１、２３＋１６＋６＋３＋２＋１、２３＋１６＋６＋４＋１、２３＋１６＋６＋４＋２＋１、２３＋１６＋７＋１、２３＋１６＋８＋１、２３＋１６＋９＋１、２３＋１６＋９＋２＋１、２３＋１６＋９＋３＋１、２３＋１６＋９＋３＋２＋１、２３＋１６＋９＋４＋１、２３＋１６＋９＋４＋２＋１、２３＋１６＋９＋５＋１、２３＋１６＋９＋６＋１、２３＋１６＋９＋６＋２＋１、２３＋１６＋９＋６＋３＋１、２３＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、２３＋１６＋９＋６＋４＋１、２３＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、２３＋１６＋９＋７＋１、２３＋１６＋９＋８＋１、２３＋１７＋１、２３＋１７＋２＋１、２３＋１７＋３＋１、２３＋１７＋３＋２＋１、２３＋１７＋４＋１、２３＋１７＋４＋２＋１、２３＋１８＋１、２３＋１９＋１、２３＋２０＋１、２３＋２０＋２＋１、２３＋２０＋３＋１、２３＋２０＋３＋２＋１、２３＋２０＋４＋１、２３＋２０＋４＋２＋１、２３＋２１＋１、２３＋２２＋１、
２４＋１、２５＋１、２５＋２＋１、２５＋３＋１、２５＋３＋２＋１、２５＋４＋１、２５＋４＋２＋１、２５＋５＋１、２５＋６＋１、２５＋６＋２＋１、２５＋６＋３＋１、２５＋６＋３＋２＋１、２５＋６＋４＋１、２５＋６＋４＋２＋１、２５＋７＋１、２５＋８＋１、２５＋９＋１、２５＋９＋２＋１、２５＋９＋３＋１、２５＋９＋３＋２＋１、２５＋９＋４＋１、２５＋９＋４＋２＋１、２５＋９＋５＋１、２５＋９＋６＋１、２５＋９＋６＋２＋１、２５＋９＋６＋３＋１、２５＋９＋６＋３＋２＋１、２５＋９＋６＋４＋１、２５＋９＋６＋４＋２＋１、２５＋９＋７＋１、２５＋９＋８＋１、２５＋１０＋１、２５＋１１＋１、２５＋１２＋１、２５＋１３＋１、２５＋１４＋１、２５＋１５＋１、２５＋１６＋１、２５＋１６＋２＋１、２５＋１６＋３＋１、２５＋１６＋３＋２＋１、２５＋１６＋４＋１、２５＋１６＋４＋２＋１、２５＋１６＋５＋１、２５＋１６＋６＋１、２５＋１６＋６＋２＋１、２５＋１６＋６＋３＋１、２５＋１６＋６＋３＋２＋１、２５＋１６＋６＋４＋１、２５＋１６＋６＋４＋２＋１、２５＋１６＋７＋１、２５＋１６＋８＋１、２５＋１６＋９＋１、２５＋１６＋９＋２＋１、２５＋１６＋９＋３＋１、２５＋１６＋９＋３＋２＋１、２５＋１６＋９＋４＋１、２５＋１６＋９＋４＋２＋１、２５＋１６＋９＋５＋１、２５＋１６＋９＋６＋１、２５＋１６＋９＋６＋２
＋１、２５＋１６＋９＋６＋３＋１、２５＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、２５＋１６＋９＋６＋４＋１、２５＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、２５＋１６＋９＋７＋１、２５＋１６＋９＋８＋１、２５＋１７＋１、２５＋１７＋２＋１、２５＋１７＋３＋１、２５＋１７＋３＋２＋１、２５＋１７＋４＋１、２５＋１７＋４＋２＋１、２５＋１８＋１、２５＋１９＋１、２５＋２０＋１、２５＋２０＋２＋１、２５＋２０＋３＋１、２５＋２０＋３＋２＋１、２５＋２０＋４＋１、２５＋２０＋４＋２＋１、２５＋２１＋１、２５＋２２＋１、２６＋１、２７＋１、２７＋２＋１、２７＋３＋１、２７＋３＋２＋１、２７＋４＋１、２７＋４＋２＋１、２７＋５＋１、２７＋６＋１、２７＋６＋２＋１、２７＋６＋３＋１、２７＋６＋３＋２＋１、２７＋６＋４＋１、２７＋６＋４＋２＋１、２７＋７＋１、２７＋８＋１、２７＋９＋１、２７＋９＋２＋１、２７＋９＋３＋１、２７＋９＋３＋２＋１、２７＋９＋４＋１、２７＋９＋４＋２＋１、２７＋９＋５＋１、２７＋９＋６＋１、２７＋９＋６＋２＋１、２７＋９＋６＋３＋１、２７＋９＋６＋３＋２＋１、２７＋９＋６＋４＋１、２７＋９＋６＋４＋２＋１、２７＋９＋７＋１、２７＋９＋８＋１、２７＋１０＋１、２７＋１１＋１、２７＋１２＋１、２７＋１３＋１、２７＋１４＋１、２７＋１５＋１、２７＋１６＋１、２７＋１６＋２＋１、２７＋１６＋３＋１、２７＋１６＋３＋２＋１、２７＋１６＋４＋１、２７＋１６＋４＋２＋１、２７＋１６＋５＋１、２７＋１６＋６＋１、２７＋１６＋６＋２＋１、２７＋１６＋６＋３＋１、２７＋１６＋６＋３＋２＋１、２７＋１６＋６＋４＋１、２７＋１６＋６＋４＋２＋１、２７＋１６＋７＋１、２７＋１６＋８＋１、２７＋１６＋９＋１、２７＋１６＋９＋２＋１、２７＋１６＋９＋３＋１、２７＋１６＋９＋３＋２＋１、２７＋１６＋９＋４＋１、２７＋１６＋９＋４＋２＋１、２７＋１６＋９＋５＋１、２７＋１６＋９＋６＋１、２７＋１６＋９＋６＋２＋１、２７＋１６＋９＋６＋３＋１、２７＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、２７＋１６＋９＋６＋４＋１、２７＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、２７＋１６＋９＋７＋１、２７＋１６＋９＋８＋１、２７＋１７＋１、２７＋１７＋２＋１、２７＋１７＋３＋１、２７＋１７＋３＋２＋１、２７＋１７＋４＋１、２７＋１７＋４＋２＋１、２７＋１８＋１、２７＋１９＋１、２７＋２０＋１、２７＋２０＋２＋１、２７＋２０＋３＋１、２７＋２０＋３＋２＋１、２７＋２０＋４＋１、２７＋２０＋４＋２＋１、２７＋２１＋１、２７＋２２＋１、２８＋１、
２９＋１、２９＋２＋１、２９＋３＋１、２９＋３＋２＋１、２９＋４＋１、２９＋４＋２＋１、２９＋５＋１、２９＋６＋１、２９＋６＋２＋１、２９＋６＋３＋１、２９＋６＋３＋２＋１、２９＋６＋４＋１、２９＋６＋４＋２＋１、２９＋７＋１、２９＋８＋１、２９＋９＋１、２９＋９＋２＋１、２９＋９＋３＋１、２９＋９＋３＋２＋１、２９＋９＋４＋１、２９＋９＋４＋２＋１、２９＋９＋５＋１、２９＋９＋６＋１、２９＋９＋６＋２＋１、２９＋９＋６＋３＋１、２９＋９＋６＋３＋２＋１、２９＋９＋６＋４＋１、２９＋９＋６＋４＋２＋１、２９＋９＋７＋１、２９＋９＋８＋１、２９＋１０＋１、２９＋１１＋１、２９＋１２＋１、２９＋１３＋１、２９＋１４＋１、２９＋１５＋１、２９＋１６＋１、２９＋１６＋２＋１、２９＋１６＋３＋１、２９＋１６＋３＋２＋１、２９＋１６＋４＋１、２９＋１６＋４＋２＋１、２９＋１６＋５＋１、２９＋１６＋６＋１、２９＋１６＋６＋２＋１、２９＋１６＋６＋３＋１、２９＋１６＋６＋３＋２＋１、２９＋１６＋６＋４＋１、２９＋１６＋６＋４＋２＋１、２９＋１６＋７＋１、２９＋１６＋８＋１、２９＋１６＋９＋１、２９＋１６＋９＋２＋１、２９＋１６＋９＋３＋１、２９＋１６＋９＋３＋２＋１、２９＋１６＋９＋４＋１、２９＋１６＋９＋４＋２＋１、２９＋１６＋９＋５＋１、２９＋１６＋９＋６＋１、２９＋１６＋９＋６＋２＋１、２９＋１６＋９＋６＋３＋１、２９＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、２９＋１６＋９＋６＋４＋１、２９＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、２９＋１６＋９＋７＋１、２９＋１６＋９＋８＋１、２９＋１７＋１、２９＋１７＋２＋１、２９＋１７＋３＋１、２９＋１７＋３＋２＋１、２９＋１７＋４＋１、２９＋１７＋４＋２＋１、２９＋１８＋１、２９＋１９＋１、２９＋２０＋１、２９＋２０＋２＋１、２９＋２０＋３＋１、２９＋２０＋３＋２＋１、２９＋２０＋４＋１、２９＋２０＋４＋２＋１、２９＋２１＋１、２９＋２２＋１、３０＋１、３０＋２＋１、３０＋３＋１、３０＋３＋２＋１、３０＋４＋１、３０＋４＋２＋
１、３０＋５＋１、３０＋６＋１、３０＋６＋２＋１、３０＋６＋３＋１、３０＋６＋３＋２＋１、３０＋６＋４＋１、３０＋６＋４＋２＋１、３０＋７＋１、３０＋８＋１、３０＋９＋１、３０＋９＋２＋１、３０＋９＋３＋１、３０＋９＋３＋２＋１、３０＋９＋４＋１、３０＋９＋４＋２＋１、３０＋９＋５＋１、３０＋９＋６＋１、３０＋９＋６＋２＋１、３０＋９＋６＋３＋１、３０＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋９＋６＋４＋１、３０＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋９＋７＋１、３０＋９＋８＋１、３０＋１０＋１、３０＋１１＋１、３０＋１２＋１、３０＋１３＋１、３０＋１４＋１、３０＋１５＋１、３０＋１６＋１、３０＋１６＋２＋１、３０＋１６＋３＋１、３０＋１６＋３＋２＋１、３０＋１６＋４＋１、３０＋１６＋４＋２＋１、３０＋１６＋５＋１、３０＋１６＋６＋１、３０＋１６＋６＋２＋１、３０＋１６＋６＋３＋１、３０＋１６＋６＋３＋２＋１、３０＋１６＋６＋４＋１、３０＋１６＋６＋４＋２＋１、３０＋１６＋７＋１、３０＋１６＋８＋１、３０＋１６＋９＋１、３０＋１６＋９＋２＋１、３０＋１６＋９＋３＋１、３０＋１６＋９＋３＋２＋１、３０＋１６＋９＋４＋１、３０＋１６＋９＋４＋２＋１、３０＋１６＋９＋５＋１、３０＋１６＋９＋６＋１、３０＋１６＋９＋６＋２＋１、３０＋１６＋９＋６＋３＋１、３０＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋１６＋９＋６＋４＋１、３０＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋１６＋９＋７＋１、３０＋１６＋９＋８＋１、３０＋１７＋１、３０＋１７＋２＋１、３０＋１７＋３＋１、３０＋１７＋３＋２＋１、３０＋１７＋４＋１、３０＋１７＋４＋２＋１、３０＋１８＋１、３０＋１９＋１、３０＋２０＋１、３０＋２０＋２＋１、３０＋２０＋３＋１、３０＋２０＋３＋２＋１、３０＋２０＋４＋１、３０＋２０＋４＋２＋１、３０＋２１＋１、３０＋２２＋１、
３０＋２３＋１、３０＋２３＋２＋１、３０＋２３＋３＋１、３０＋２３＋３＋２＋１、３０＋２３＋４＋１、３０＋２３＋４＋２＋１、３０＋２３＋５＋１、３０＋２３＋６＋１、３０＋２３＋６＋２＋１、３０＋２３＋６＋３＋１、３０＋２３＋６＋３＋２＋１、３０＋２３＋６＋４＋１、３０＋２３＋６＋４＋２＋１、３０＋２３＋７＋１、３０＋２３＋８＋１、３０＋２３＋９＋１、３０＋２３＋９＋２＋１、３０＋２３＋９＋３＋１、３０＋２３＋９＋３＋２＋１、３０＋２３＋９＋４＋１、３０＋２３＋９＋４＋２＋１、３０＋２３＋９＋５＋１、３０＋２３＋９＋６＋１、３０＋２３＋９＋６＋２＋１、３０＋２３＋９＋６＋３＋１、３０＋２３＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２３＋９＋６＋４＋１、３０＋２３＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２３＋９＋７＋１、３０＋２３＋９＋８＋１、３０＋２３＋１０＋１、３０＋２３＋１１＋１、３０＋２３＋１２＋１、３０＋２３＋１３＋１、３０＋２３＋１４＋１、３０＋２３＋１５＋１、３０＋２３＋１６＋１、３０＋２３＋１６＋２＋１、３０＋２３＋１６＋３＋１、３０＋２３＋１６＋３＋２＋１、３０＋２３＋１６＋４＋１、３０＋２３＋１６＋４＋２＋１、３０＋２３＋１６＋５＋１、３０＋２３＋１６＋６＋１、３０＋２３＋１６＋６＋２＋１、３０＋２３＋１６＋６＋３＋１、３０＋２３＋１６＋６＋３＋２＋１、３０＋２３＋１６＋６＋４＋１、３０＋２３＋１６＋６＋４＋２＋１、３０＋２３＋１６＋７＋１、３０＋２３＋１６＋８＋１、３０＋２３＋１６＋９＋１、３０＋２３＋１６＋９＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋３＋１、３０＋２３＋１６＋９＋３＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋４＋１、３０＋２３＋１６＋９＋４＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋５＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋３＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋４＋１、３０＋２３＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２３＋１６＋９＋７＋１、３０＋２３＋１６＋９＋８＋１、３０＋２３＋１７＋１、３０＋２３＋１７＋２＋１、３０＋２３＋１７＋３＋１、３０＋２３＋１７＋３＋２＋１、３０＋２３＋１７＋４＋１、３０＋２３＋１７＋４＋２＋１、３０＋２３＋１８＋１、３０＋２３＋１９＋１、３０＋２３＋２０＋１、３０＋２３＋２０＋２＋１、３０＋２３＋２０＋３＋１、３０＋２３＋２０＋３＋２＋１、３０＋２３＋２０＋４＋１、３０＋２３＋２０＋４＋２＋１、３０＋２３＋２１＋１、３０＋２３＋２２＋１、３０＋２４＋１、
３０＋２５＋１、３０＋２５＋２＋１、３０＋２５＋３＋１、３０＋２５＋３＋２＋１、３０＋２５＋４＋１、３０＋２５＋４＋２＋１、３０＋２５＋５＋１、３０＋２５＋６＋
１、３０＋２５＋６＋２＋１、３０＋２５＋６＋３＋１、３０＋２５＋６＋３＋２＋１、３０＋２５＋６＋４＋１、３０＋２５＋６＋４＋２＋１、３０＋２５＋７＋１、３０＋２５＋８＋１、３０＋２５＋９＋１、３０＋２５＋９＋２＋１、３０＋２５＋９＋３＋１、３０＋２５＋９＋３＋２＋１、３０＋２５＋９＋４＋１、３０＋２５＋９＋４＋２＋１、３０＋２５＋９＋５＋１、３０＋２５＋９＋６＋１、３０＋２５＋９＋６＋２＋１、３０＋２５＋９＋６＋３＋１、３０＋２５＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２５＋９＋６＋４＋１、３０＋２５＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２５＋９＋７＋１、３０＋２５＋９＋８＋１、３０＋２５＋１０＋１、３０＋２５＋１１＋１、３０＋２５＋１２＋１、３０＋２５＋１３＋１、３０＋２５＋１４＋１、３０＋２５＋１５＋１、３０＋２５＋１６＋１、３０＋２５＋１６＋２＋１、３０＋２５＋１６＋３＋１、３０＋２５＋１６＋３＋２＋１、３０＋２５＋１６＋４＋１、３０＋２５＋１６＋４＋２＋１、３０＋２５＋１６＋５＋１、３０＋２５＋１６＋６＋１、３０＋２５＋１６＋６＋２＋１、３０＋２５＋１６＋６＋３＋１、３０＋２５＋１６＋６＋３＋２＋１、３０＋２５＋１６＋６＋４＋１、３０＋２５＋１６＋６＋４＋２＋１、３０＋２５＋１６＋７＋１、３０＋２５＋１６＋８＋１、３０＋２５＋１６＋９＋１、３０＋２５＋１６＋９＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋３＋１、３０＋２５＋１６＋９＋３＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋４＋１、３０＋２５＋１６＋９＋４＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋５＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋３＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋４＋１、３０＋２５＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２５＋１６＋９＋７＋１、３０＋２５＋１６＋９＋８＋１、３０＋２５＋１７＋１、３０＋２５＋１７＋２＋１、３０＋２５＋１７＋３＋１、３０＋２５＋１７＋３＋２＋１、３０＋２５＋１７＋４＋１、３０＋２５＋１７＋４＋２＋１、３０＋２５＋１８＋１、３０＋２５＋１９＋１、３０＋２５＋２０＋１、３０＋２５＋２０＋２＋１、３０＋２５＋２０＋３＋１、３０＋２５＋２０＋３＋２＋１、３０＋２５＋２０＋４＋１、３０＋２５＋２０＋４＋２＋１、３０＋２５＋２１＋１、３０＋２５＋２２＋１、３０＋２６＋１、３０＋２７＋１、３０＋２７＋２＋１、３０＋２７＋３＋１、３０＋２７＋３＋２＋１、３０＋２７＋４＋１、３０＋２７＋４＋２＋１、３０＋２７＋５＋１、３０＋２７＋６＋１、３０＋２７＋６＋２＋１、３０＋２７＋６＋３＋１、３０＋２７＋６＋３＋２＋１、３０＋２７＋６＋４＋１、３０＋２７＋６＋４＋２＋１、３０＋２７＋７＋１、３０＋２７＋８＋１、３０＋２７＋９＋１、３０＋２７＋９＋２＋１、３０＋２７＋９＋３＋１、３０＋２７＋９＋３＋２＋１、３０＋２７＋９＋４＋１、３０＋２７＋９＋４＋２＋１、３０＋２７＋９＋５＋１、３０＋２７＋９＋６＋１、３０＋２７＋９＋６＋２＋１、３０＋２７＋９＋６＋３＋１、３０＋２７＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２７＋９＋６＋４＋１、３０＋２７＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２７＋９＋７＋１、３０＋２７＋９＋８＋１、３０＋２７＋１０＋１、３０＋２７＋１１＋１、３０＋２７＋１２＋１、３０＋２７＋１３＋１、３０＋２７＋１４＋１、３０＋２７＋１５＋１、３０＋２７＋１６＋１、３０＋２７＋１６＋２＋１、３０＋２７＋１６＋３＋１、３０＋２７＋１６＋３＋２＋１、３０＋２７＋１６＋４＋１、３０＋２７＋１６＋４＋２＋１、３０＋２７＋１６＋５＋１、３０＋２７＋１６＋６＋１、３０＋２７＋１６＋６＋２＋１、３０＋２７＋１６＋６＋３＋１、３０＋２７＋１６＋６＋３＋２＋１、３０＋２７＋１６＋６＋４＋１、３０＋２７＋１６＋６＋４＋２＋１、３０＋２７＋１６＋７＋１、３０＋２７＋１６＋８＋１、３０＋２７＋１６＋９＋１、３０＋２７＋１６＋９＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋３＋１、３０＋２７＋１６＋９＋３＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋４＋１、３０＋２７＋１６＋９＋４＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋５＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋３＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋４＋１、３０＋２７＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２７＋１６＋９＋７＋１、３０＋２７＋１６＋９＋８＋１、３０＋２７＋１７＋１、３０＋２７＋１７＋２＋１、３０＋２７＋１７＋３＋１、３０＋２７＋１７＋３＋２＋１、３０＋２７＋１７＋４＋１、３０＋２７＋１７＋４＋２＋１、３０＋２７＋１８＋１、３０＋２７＋１９＋１、３０＋２７＋
２０＋１、３０＋２７＋２０＋２＋１、３０＋２７＋２０＋３＋１、３０＋２７＋２０＋３＋２＋１、３０＋２７＋２０＋４＋１、３０＋２７＋２０＋４＋２＋１、３０＋２７＋２１＋１、３０＋２７＋２２＋１、３０＋２８＋１、
３０＋２９＋１、３０＋２９＋２＋１、３０＋２９＋３＋１、３０＋２９＋３＋２＋１、３０＋２９＋４＋１、３０＋２９＋４＋２＋１、３０＋２９＋５＋１、３０＋２９＋６＋１、３０＋２９＋６＋２＋１、３０＋２９＋６＋３＋１、３０＋２９＋６＋３＋２＋１、３０＋２９＋６＋４＋１、３０＋２９＋６＋４＋２＋１、３０＋２９＋７＋１、３０＋２９＋８＋１、３０＋２９＋９＋１、３０＋２９＋９＋２＋１、３０＋２９＋９＋３＋１、３０＋２９＋９＋３＋２＋１、３０＋２９＋９＋４＋１、３０＋２９＋９＋４＋２＋１、３０＋２９＋９＋５＋１、３０＋２９＋９＋６＋１、３０＋２９＋９＋６＋２＋１、３０＋２９＋９＋６＋３＋１、３０＋２９＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２９＋９＋６＋４＋１、３０＋２９＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２９＋９＋７＋１、３０＋２９＋９＋８＋１、３０＋２９＋１０＋１、３０＋２９＋１１＋１、３０＋２９＋１２＋１、３０＋２９＋１３＋１、３０＋２９＋１４＋１、３０＋２９＋１５＋１、３０＋２９＋１６＋１、３０＋２９＋１６＋２＋１、３０＋２９＋１６＋３＋１、３０＋２９＋１６＋３＋２＋１、３０＋２９＋１６＋４＋１、３０＋２９＋１６＋４＋２＋１、３０＋２９＋１６＋５＋１、３０＋２９＋１６＋６＋１、３０＋２９＋１６＋６＋２＋１、３０＋２９＋１６＋６＋３＋１、３０＋２９＋１６＋６＋３＋２＋１、３０＋２９＋１６＋６＋４＋１、３０＋２９＋１６＋６＋４＋２＋１、３０＋２９＋１６＋７＋１、３０＋２９＋１６＋８＋１、３０＋２９＋１６＋９＋１、３０＋２９＋１６＋９＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋３＋１、３０＋２９＋１６＋９＋３＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋４＋１、３０＋２９＋１６＋９＋４＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋５＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋３＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋３＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋４＋１、３０＋２９＋１６＋９＋６＋４＋２＋１、３０＋２９＋１６＋９＋７＋１、３０＋２９＋１６＋９＋８＋１、３０＋２９＋１７＋１、３０＋２９＋１７＋２＋１、３０＋２９＋１７＋３＋１、３０＋２９＋１７＋３＋２＋１、３０＋２９＋１７＋４＋１、３０＋２９＋１７＋４＋２＋１、３０＋２９＋１８＋１、３０＋２９＋１９＋１、３０＋２９＋２０＋１、３０＋２９＋２０＋２＋１、３０＋２９＋２０＋３＋１、３０＋２９＋２０＋３＋２＋１、３０＋２９＋２０＋４＋１、３０＋２９＋２０＋４＋２＋１、３０＋２９＋２１＋１、３０＋２９＋２２＋１、３１＋１、３２＋３１＋１、３３＋３１＋１、３３＋３２＋３１＋１、３４＋３１＋１、３４＋３２＋３１＋１、３４＋３３＋３１＋１、３４＋３３＋３２＋３１＋１、３５＋３１＋１、３５＋３２＋３１＋１、３５＋３３＋３１＋１、３５＋３３＋３２＋３１＋１、３６＋３１＋１、３６＋３２＋３１＋１、３６＋３３＋３１＋１、３６＋３３＋３２＋３１＋１、３６＋３４＋３１＋１、３６＋３４＋３２＋３１＋１、３６＋３４＋３３＋３１＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋３１＋１、３６＋３５＋３１＋１、３６＋３５＋３２＋３１＋１、３６＋３５＋３３＋３１＋１、３６＋３５＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３１＋１、３７＋３２＋３１＋１、３７＋３３＋３１＋１、３７＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３４＋３１＋１、３７＋３４＋３２＋３１＋１、３７＋３４＋３３＋３１＋１、３７＋３４＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３５＋３１＋１、３７＋３５＋３２＋３１＋１、３７＋３５＋３３＋３１＋１、３７＋３５＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３１＋１、３７＋３６＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３３＋３１＋１、３７＋３６＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３４＋３１＋１、３７＋３６＋３４＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３４＋３３＋３１＋１、３７＋３６＋３４＋３３＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３５＋３１＋１、３７＋３６＋３５＋３２＋３１＋１、３７＋３６＋３５＋３３＋３１＋１、３７＋３６＋３５＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３１＋１、３８＋３２＋３１＋１、３８＋３３＋３１＋１、３８＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３４＋３１＋１、３８＋３４＋３２＋３１＋１、３８＋３４＋３３＋３１＋１、３８＋３４＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３５＋３１＋１、３８＋３５＋３２＋３１＋１、３８＋３５＋３３＋３１＋１、３８＋３５＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３１＋１、３８＋３６
＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３３＋３１＋１、３８＋３６＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３４＋３１＋１、３８＋３６＋３４＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３４＋３３＋３１＋１、３８＋３６＋３４＋３３＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３５＋３１＋１、３８＋３６＋３５＋３２＋３１＋１、３８＋３６＋３５＋３３＋３１＋１、３８＋３６＋３５＋３３＋３２＋３１＋１。
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３＋２＋１」は、態様３）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「３＋２＋１」は、態様２）及び３）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
４０） 別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う式（Ｉ）の化合物：１－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－（３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－（３－トリフル
オロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
１－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－フルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
１－（３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素；
１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素；
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素；
１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素；
１－｛（Ｓ）－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素；
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素；
１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素；及び
１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素；
及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）－配置にあっても、又は、絶対（Ｓ）－配置にあってもよいと解され；例えば、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素（ウレア）と記載される化合物は、（Ｓ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素、（Ｒ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
態様１）～４０）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、かかる化合物の塩（及び、特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものとする。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ
最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物をも包含し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（又は、あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又は、あるいは「付近」）という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書において使用される「室温」という用語は約２５℃の温度を意味する。
態様１）～４０）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通
常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）～４０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、かかる化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
本発明の別の側面は、薬学的に有効な量の態様１）～４０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物又はその薬学的に許容される塩を当該患者に投与することを有する、患者における以下に記載する疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
態様１）～４０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５に関連する疾患又は障害、及び／又は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５における突然変異に関連する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
かかるＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５に関連する疾患又は障害、及び／又は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５における突然変異に関連する疾患又は障害は、てんかん、ミオキミア、耳鳴、聴覚障害、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害、物質使用障害、神経障害、並びに、平滑筋に影響を与える疾患（特に、てんかん、ミオキミア、耳鳴、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害、並びに、平滑筋に影響を与える疾患）を含むものと特に定義してよい。
てんかんは下記のものを含むものと定義してよい：
－ （意識障害を伴う又は伴わない、運動若しくは非運動起始症状を伴う）焦点起始発作を伴うてんかん；
－ 運動起始症状を伴う全般性発作を伴うてんかん；
－ 不明発作起始を伴うてんかん；
－ 外傷性脳損傷－誘発性発作を伴うてんかん；
－ 神経発達障害を伴う又は伴わない早期発症てんかん性脳症を含む新生児痙攣（例えば、大田原症候群、早期乳児てんかん性脳症、早期ミオクロニー脳症、サプレッション－バーストパターンを伴うてんかん、良性若しくは自己限定性家族性新生児痙攣）；
－ 神経発達障害を伴うてんかん、小児の焦点てんかん及び特発性てんかん症候群を含む乳児／小児てんかん症候群。
平滑筋に影響を与える疾患は、内臓平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群及び過活動膀胱）、血管平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、高血圧及び脳血管けいれん）、気道平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）及び聴覚障害を含むものと定義してよい。
物質使用障害はアルコール又は精神刺激薬の乱用を含むものと定義してよい。
精神障害は、不安症、統合失調症、うつ病、躁病、注意欠陥多動性障害、双極性障害及び自閉症スペクトラム障害（特に、不安症、統合失調症、躁病及び自閉症）を含むものと定義してよい。
神経障害は、ニューロン及び／又は運動ニューロン興奮性の変化により引き起こされる疾患（特に、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、原発性側索硬化症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、急性虚血発作）を含むものと定義してよい。
特に、態様１）～４０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、うつ病、耳鳴及び／又はてんかん（特に、焦点発作を伴うてんかん、全般性発作を伴うてんかん、不明起始を伴うてんかん、新生児痙攣、及び／又は、神経発達減退（ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ）を伴う又は伴わない乳児／小児てんかん症候群）の予防又は治療に適している。
特に、態様１）～４０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）（及び／又は式（ＩＢＣ））の化合物又はその薬学的に許容される塩は、てんかんの；特に、焦点発作を伴うてんかん、全般性発作を伴うてんかん、不明起始を伴うてんかん、新生児痙攣、及び／又は、神経発達減退を伴う又は伴わない乳児／小児てんかん症候群の予防又は治療に適している。
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って；類似の方法によって；又は、以下に概説する一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬは、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は、実験の項において定義される通りである。場合によっては、上記包括的な基、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬは、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。得られた化合物は、既知の方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的製造ルート：
一般的に、式Ｉの化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中で、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をイソシアネート３で処理することにより合成することができる。あるいは、構造４のイソシアネートは、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中で、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）と反応させることができ、式Ｉ－Ａの化合物を与える（スキーム１）。
Figure 2023531500000014
あるいは、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をクロロギ酸４－ニトロフェニルと縮合させることにより、カーバメート６を与える（スキーム２）。次いで、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、カーバメート６をアミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる。上記シークエンスは、まず、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて、カーバメート７を得ることにより開始することもできる（スキーム２）。次いで、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、カーバメート７を構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる。
Figure 2023531500000015
別の側面において、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を、試薬、例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン又はトリフルオロエトキシカーボネートで活性化し、活性化中間体を、ｉｎ－ｓｉｔｕでアミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる（スキーム３）。逆に、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を、試薬、例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン又はトリフルオロエトキシカーボネートで活性化し、活性化中間体を、ｉｎ－ｓｉｔｕで構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させることができる。
Figure 2023531500000016
構造２－Ａ又は２－ＢのアミンはＥｌｌｍａｎの補助剤（基）を利用することにより合成することができる（スキーム４）。すなわち、アルデヒド８をＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下でｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド９で処理して、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルイミン１０を得る。次いで、化合物１０をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１１等の求核試薬で処理して、保護アミン１２を得る。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ａのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。あるいは、イミン１０は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４等の還元剤で還元することができ、保護アミン１３を生成させる。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ｂのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。あるいは、ケトン１４は、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の存在下で、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド９と反応させることができ、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルイミン１５を与える。次いで、化合物１５をＧｒｉｇｎａｒｄ又はリチウム化試薬１６で処理して、保護アミン１７を得る。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ｃのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。
Figure 2023531500000017
別の側面において、構造２－Ａのアミンは光酸化還元触媒反応を用いて合成することができる（スキーム５）。ブロミド１８を、イリジウム触媒、例えば［Iｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６、及び、ニッケル触媒、例えばＮｉＣｌ２・グライム、の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＡ等の溶媒中で、青色ＬＥＤ照射下、Ｂｏｃ－保護アミノ酸１９と反応させて、Ｂｏｃ－保護アミン２０を得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４、３４５、４３７－４４０）。次いで、Ｂｏｃ－保護基を、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中の４Ｍ ＨＣＩ等の酸性条件下で開裂させて、構造２－Ａのアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を得る。
Figure 2023531500000018
構造２－Ｂのアミンは、対応するニトリル２１から得ることもできる（スキーム６）。ニトリル２１のＭｅＯＨ中の溶液は、Ｈ２雰囲気下で（フロー又はバッチモードで）Ｒａ／Ｎｉ、又は、ＴＨＦ等の溶媒中でＬｉＡｌＨ４等の触媒を用いて還元することができ、構造２－Ｂのアミンを与える。あるいは、ニトリル２１は、Ｂｏｃ２Ｏの存在下、ＮｉＣＩ２・６Ｈ２Ｏ等のニッケル触媒及びＮａＢＨ４を用いて還元することができ、Ｂｏｃ－保護アミン２２を与える。ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣＩ等の酸性条件下における脱保護により、構造２－Ｂのアミン（又は、対応するＨＣＩ又はＴＦＡ塩）が生成される。ニトリル２１は、Ｅｔ２Ｏ等の溶媒中、ＭｅＭｇＢｒを用い、次いで、酸性水溶液で処理することにより、対応するケトン２３に変換することもできる。ケトン２３は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、例えば、酢酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元的アミノ化を受けることができ、構造２－Ａのアミン（Ｒ２Ａはメチルである。）を与える。さらに、ニトリル２１は、まず２－メチルテトラヒドロフラン等の溶媒中にてＭｅＭｇＢｒで、次いでＮａＢＨ４で処理することができ、構造２－Ａのアミン（Ｒ２Ａはメチルである。）を与える。ニトリル２１は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４等のチタン塩及び三フッ化ホウ素の存在下、ＥｔＭｇＢｒを用いて、Ｅｔ２Ｏ中でＫｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ反応に付すこともでき、構造２－Ｄのアミンを与える。最後に、ニトリル２１は、フッ化セシウム及びＩｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ））ｐｐｙ）３等のイリジウム触媒の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＡ等の溶媒中、青色ＬＥＤ照射下で、Ｂｏｃ－保護アミノ酸と反応することができ、Ｂｏｃ－保護アミン２４を与える（ＪＡＣＳ ２０１４、１３６、５２５７－５２６０）。次いで、保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣＩ等の酸性条件下で開裂することができ、構造２－Ｅのアミン（又は、対応するＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を与える。
Figure 2023531500000019
アルデヒド８－Ａはスキーム７に記載の通りに製造することができる。すなわち、アルコール２５は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、スルホン酸アルキル、臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のアルキル化剤と反応させることができ、アルデヒド８－Ａを与える。同様に、アルコール２６は対応するブロミド１８－Ａに変換することができる。
Figure 2023531500000020
ニトリル２１－Ａは、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中における、塩化又はフッ化ニトリル２７とトリフルオロエタノール等のアルコールとの間のＳＮＡｒ反応により得られる（スキーム８）。あるいは、ニトリル２７は、ＮＭＰ等の溶媒及びＮＥｔ３等の塩基中、マイクロ波照射下で、アミン（又は、対応するＨＣＩ塩）とのＳＮＡｒ反応を受けることができ、ニトリル２１－Ｂを生成させる。最後に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒及びｄｐｐｆ等のリガンドの存在下、ＤＭＦ等の溶媒中における、クロロ又はブロモ誘導体２８とＺｎＣＮ２との間のシアノ化により、ニトリル２１が得られる。
Figure 2023531500000021
構造２のアミンは、スキーム９に記載の方法により製造することもできる。すなわち、Ｂｏｃ－保護アミン３０は、塩基又はＡｇ２Ｏ等の銀塩の存在下で、臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のアルキル化剤で処理することができ、Ｂｏｃ－保護アミン３１を与える。次いで、Ｂｏｃ－保護基を、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中の４Ｍ ＨＣＩ等の酸性条件下で開裂させて、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えばＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を得る。あるいは、アルデヒド８は、ＤＣＭ等の溶媒中、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３等の還元剤及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、アミン３２との還元的アミノ化を受けることができ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが水素を表す構造２のアミンを与える。
Figure 2023531500000022
実験の項:
（本項及び先の記述において使用される）略語：
ａｎｈ． 無水
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ｃｏｍｂ． 合わせた
ｄ 日
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ－エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセタミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ－８－ＡＭ ビス（アセトキシメチル） ２，２’－（（４－（６－（アセトキシメトキシ）－３－オキソ－３Ｈ－キサンテン－９－イル）－２－（２－（ビス（２－ア
セトキシメトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）フェニル）アザンジイル）ジアセテート
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＫ２９３ ヒト胎児腎細胞２９３細胞
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－ピペラジン－１－エタンスルホン酸
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＶ 高真空
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
Ｉｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ）－ｐｐｙ）３ トリス（２－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン）イリジウム
［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ） ヘキサフルオロホスフェート
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＥＤ 発光ダイオード
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ Ｌ－１］
Ｍｅ メチル
ＭＳ 質量分析
ｍｉｎ 分
Ｎ 規定度
ＮｉＣｌ２・グライム 塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
ＮＭＤＡ Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機性
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
Ｐｒｅｐ． 分取用
Ｒａ／Ｎｉ ラネー－ニッケル
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｓｅｃ 秒
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔＲ 保持時間
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
ＸＥ－９９１ １０，１０－ビス（４－ピリジニルメチル）－９（１０Ｈ）－アントラ
セノン
Ｉ． 化学
下記の実施例は本発明の生物学的活性を有する化合物の製造を説明するものであるが、その範囲を限定するものではまったくない。
一般事項： 全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。温度は摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で行われ、磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥丸底フラスコ内で行われる。混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で示す（ｖ／ｖ）。
使用される定性分析法：
ＬＣ－ＭＳ１
ＬＣ－ＭＳ－条件：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ又はＸｅｖｏ ＴＱＤ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ１：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂから９８％Ｂへ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。２１４ｎｍにおける検出及びＭＳ、保持時間ｔＲはｍｉｎで記載する。
ＬＣ－ＭＳ２～４
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析はＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ設定で行う。カラム温度は４０℃である。
ＬＣ保持時間は下記の溶出条件を用いて得られる：
－ＬＣ－ＭＳ２： Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ（２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ）での分析用ＵＰＬＣ；２１０ｎＭにおける検出及びＭＳ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 2023531500000023
－ＬＣ－ＭＳ３： Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（４．６ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ）での分析用ＵＰＬＣ；２１０ｎＭにおける検出及びＭＳ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配。溶出液の流速は４．５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 2023531500000024
－ＬＣ－ＭＳ４： Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）での分析用ＵＰＬＣ；２１０ｎＭにおける検出及びＭＳ；水／０．０４％ＮＨ３［ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌ］（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 2023531500000025
使用した分取用ＬＣ－ＭＳ法：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ
Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを用いて、水／ギ酸０．０２％（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は、水／アンモニア０．０２％（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステムで行う。
Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
フラッシュカラムクロマトグラフィーをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯのｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて行った。
使用した分取用キラルＳＦＣ法：
分取用キラルＳＦＣ精製を、Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ３６０システムで行う。下記のパラメータを使用した：
分取用キラルＳＦＣ１： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）はｉＰｒＯＨ（１２％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント（ｃｏｌｕｍｎ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ２： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３．３ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ３： Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３．０ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂ
ａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ４： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で５．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ５： Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＭｅＯＨ（２０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で４．０ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ６： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３．０ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
ＮＭＲ
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ｒｔにて、ＢｒｕｃｋｅｒのＤＣＨ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装着したＢｒｕｃｋｅｒ ＮＭＲ５００分光計１Ｈ（５００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを内部基準として用いて、テトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍでレポートする。多重度は、一重項ｓ、二重項ｄ、三重項ｔ、四重項ｑ、六重項ｈ、又は多重項ｍとして記載する。広域シグナルはｂｒで示す。
実施例１： １－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、及び、ＣＤＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中の溶液を順番に加えた。混合物を６０℃にて３時間撹拌した。３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を６０℃にて一晩さらに撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２。
実施例２： １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＣＤＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順番に加えた。混合物を６０℃にて１時間撹拌した。１－（３－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を６０℃にて一晩さらに撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ
；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．２。
実施例３～実施例５を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例２に記載の手順に従って合成した。実施例３～実施例５のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000026
実施例６： １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＣＤＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順番に加えた。混合物を６０℃にて１時間撹拌した。１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を６０℃にて一晩さらに撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．２。
実施例７～実施例８を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例６に記載の手順に従って合成した。実施例７～実施例８のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000027
実施例９： １－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－（３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素
３－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物
をｒｔにて２時間撹拌した。２，２－ジフルオロ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．３。
実施例１０： １－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
上記生成物を、３－３－ジフルオロ－１－メチルシクロブタンアミン－塩酸塩を用い、実施例９に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．３。
実施例１１： １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＣＤＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。反応液をｒｔにて１ｈ撹拌した。ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．３。
実施例１２： １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に加えた。混合物を５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。２－アミノ－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エタノール（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．２。
実施例１３～実施例１６を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１２に記載の手順に従って合成した。実施例１３～実施例１６のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000028
実施例１７： １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素
（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）、次いでＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理し、得られた混合物を５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合物を３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理し、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３。
実施例１８～実施例１９を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１７に記載の手順に従って合成した。実施例１８～実施例１９のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000029
実施例２０： １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
３－（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）、次いでＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理し、得られた混合物を５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合物を３－フルオ
ロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理し、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．２。
実施例２１～実施例２２を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例２０に記載の手順に従って合成した。実施例２１～実施例２２のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000030
実施例２３： １－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
３－（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）、次いでＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）で処理し、得られた混合物を５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合物を３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理し、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２。
実施例２４～実施例２６を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例２３に記載の手順に従って合成した。実施例２４～実施例２６のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000031
実施例２７： １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素
［３－（ジフルオロメチル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて１．５ｈ撹拌した。３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．２。
実施例２８： １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
上記生成物を、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩を用い、実施例２７に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．２。
実施例２９： １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素
（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて１．５ｈ撹拌した。３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２。
実施例３０： １－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
上記生成物を、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩を用い、実施例２９に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．２。
実施例３１： （±）－１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－尿素
（±）－２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて３ｈ撹拌した。３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３。
実施例３２： （±）－１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素
上記生成物を、３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩を用い、実
施例３１に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．３。
実施例３３： （±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素
（±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて３ｈ撹拌した。３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．３。
実施例３４： （±）－１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＣＤＩ（１０３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を順番に加えた。混合物を５０℃にて１ｈ撹拌した。（±）－１－（２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）エタン－１－アミン（１２５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．３。
実施例３５： １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＥｔ３（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び４－ニトロフェニル （３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメート（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ
ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．２。
実施例３６～実施例４２を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例３５に記載の手順に従って合成した。実施例３６～実施例４２のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000032
実施例４３： １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＥｔ３（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び４－ニトロフェニル （（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）カーバメート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．２。
実施例４４～実施例４６を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例４３に記載の手順に従って合成した。実施例４４～実施例４６のＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023531500000033
実施例４７： １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イ
ル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮＥｔ３（０．３１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び１－（イソシアナートメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下により順番に加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．２。
実施例４８： １－ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び１－（イソシアナートメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に加えた。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．２。
実施例４９： １－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
上記生成物を、３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブタンアミン塩酸塩を用い、実施例４８に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．２。
実施例５０： １－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素（立体異性体１）及び実施例５１： １－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素（立体異性体２）
１－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素を分取用キラルＳＦＣ１法により分離して、実施例５０（最初に溶出、ｔＲ＝２．９ｍｉｎ）及び実施例５１（２番目に溶出、ｔＲ＝４．０ｍｉｎ）を得た。実施例５０（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．２）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．５４－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．５１－６．５３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７－４．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８５－３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．２４（ｍ、２Ｈ）。実施例５１（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．２）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．５３－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．４８－６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３９－６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－４．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．９４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５２： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素（立体異性体１）及び実施例５３： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素（立体異性体２）
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素を分取用キラルＳＦＣ２法により分離して、実施例５２（最初に溶出、ｔＲ＝２．１ｍｉｎ）及び実施例５３（２番目に溶出、ｔＲ＝２．６ｍｉｎ）を得た。実施例５２（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．２）；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．５４－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．３８－６．４３（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｔｄ、Ｊ＝５７．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．８３（ｍ、２Ｈ）。実施例５３（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．２）；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．５４－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．４４－６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｔｄ、Ｊ＝５７．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ、２Ｈ）。
実施例５４： １－｛（Ｓ）－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素
ラセミ体１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素を分取用キラルＳＦＣ３法により分離して、実施例５４（最初に溶出、ｔＲ＝１．６ｍｉｎ）及び１－｛（Ｒ）－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素（２番目に溶出、ｔＲ＝２．２ｍｉｎ）を得た。実施例５４（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．３）。ベンジル位における立体化学はＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６０９１８の実施例１９０と同様に特定した。すなわち、より活性の高い異性体は（Ｓ）－配置を有するものとした。
実施例５５： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素（立体異性体１）及び実施例５６： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素（立体異性体２）
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ４法により分離して、実施例５５（最初に溶出、ｔＲ＝３．６ｍｉｎ）及び実施例５６（２番目に溶出、ｔＲ＝４．６ｍｉｎ）を得た。実施例５５（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．３）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．１０－８．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３９－６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｔｄ、Ｊ＝５７．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．８３（ｍ、２Ｈ）。実施例５６（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．２）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．１０－８．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４３－６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｔｄ、Ｊ＝５７．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５－４．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５３－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９２－２．１３（ｍ、２Ｈ）。
実施例５７： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素（立体異性体１）及び実施例５８： １－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素（立体異性体２）
１－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素を、まず分取用キラルＳＦＣ４法により分離して、フラクション１（最初に溶出、ｔＲ＝１．８ｍｉｎ）及びフラクション２（２番目に溶出、ｔＲ＝２．９ｍｉｎ）を得た。フラクション１を分取用キラルＳＦＣ１法によりさらに分離し、実施例５７（最初に溶出、ｔＲ＝２．８ｍｉｎ）及び実施例５８（２番目に溶出、ｔＲ＝３．８ｍｉｎ）を得た。実施例５７（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｔｄ、Ｊ＝５７．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８－４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３２－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。実施例５８（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．３）、１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｔｄ、Ｊ＝５７．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９７－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。フラクション２を分取用キラルＳＦＣ６法によりさらに分離して、１－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素（最初に溶出する立体異性体、ｔＲ＝１．７ｍｉｎ）及び１－（３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素（２番目に溶出する立体異性体、ｔＲ＝２．３ｍｉｎ）を得た。ベンジル位における立体化学はＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６０９１８の実施例１９０と同様に特定した。すなわち、より活性の高い異性体は（Ｓ）－配置を有するものとした。
４－ニトロフェニル （３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメートの合成
３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４．３１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．７４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：３７ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＥｔＯＡｃへ）により精製して、薄黄色の固体を得、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ
８：２中でさらに粉砕して白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。
下記のカーバメートを、適切なアミンを用い、４－ニトロフェニル （３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメートについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023531500000034
（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミンの合成
工程１： ３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
３－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２－トリフルオロエチルエステル（４．２５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応液をｒｔにて２ｈ撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（５．０１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（±）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２．９８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１０．３ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中の混合物を、ｒｔにて３ｄ撹拌した。反応を飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチした。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）で精製して、オレンジ色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．９８。
工程３： （±）－２－メチル－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（６．８５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（７８ｍＬ）及びＤＣＭ（１６２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（５．０６ｇ、１３４ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。反応を水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、無色のオイルを得た。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．００。
工程４： （３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン
（±）－２－メチル－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド（６．６５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水メタノール（８０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、さらにｒｔにて一晩撹拌した。黄色の均一な反応混合物を減圧下で注意深く濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分画した。固体Ｎａ２ＣＯ３（１１．３９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０６。
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２－メチルテトラヒドロフラン中の３．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（５．１１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下により加えた。混合物をｒｔにて２時間撹拌した。反応液を１５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＮａＢＨ４（４３８ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した。有機溶媒を真空下で除いた。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、真空下で濃縮して、オイルを得た。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（４）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．３４。
（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
工程１： （±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－カルバルデヒド（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（±）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４９８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、チタンエトキシド（０．６８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下により加えた。溶液をｒｔにて１７時間撹拌した。黄色の溶液を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：３０へ）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．１８。
工程２： （±）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（２８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．２２。
工程３： （２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（±）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（２７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製の上記生成物を次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．２８。
（±）－２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリ
フルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カーバメート
４－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（５７１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の脱気ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に、２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシプロパン酸（７４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、第三リン酸カリウム（１．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（５９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・グライム（４９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下でｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２４ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋３０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２５。
工程２： （±）－２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カーバメート（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．８５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）中の溶液を、ｒｔにて一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。上記生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．２５。
（±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミンの合成
工程１： １－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン
２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－カルボニトリル（１．５０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の氷冷溶液に、３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（６．１３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下により加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１８％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．２６。
工程２： （±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン
１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（６１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（５．０３ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．３１。
（±）－１－（２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）エタン－１－アミンの合成
工程１： ２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
２，２，２－トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５６９ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を少しずつ加えた。得られた混合物を３０ｍｉｎにわたってｒｔに温め、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を０℃に冷却し、６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１．０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物をｒｔにゆっくりと温め、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を冷水（４０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２４ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１５％ＴＢＭＥへ）で精製して、薄黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．３０。
工程２： １－（２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オン
２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル（９４５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の－７８℃で冷却した溶液に、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（９．３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）を滴下により加えた。得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、１０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ５０ｍＬ）。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１２％ＴＢＭＥへ）で精製して、黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．２８。
工程３： （±）－１－（２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）エタン－１－アミン
１－（２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）エタン－１－オン（２７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１ｘ４０ｍＬ）。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ４０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（４）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０６。
ＩＩ． 生物学的試験
Ａ） ラット振動試験（Ｒａｔ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）：
試験原理
この試験は、胎児ラット脳からの初代神経細胞培養を用いた、てんかん発作を模倣するよ
うに設計された機能性表現型試験（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｓｓａｙ）である。上記初代神経細胞培養は、３８４－ウェルプレートに高密度で培養すると、機能性神経回路網を形成し、これは同期細胞内カルシウム濃度振動を生成させる。てんかん表現型は、ニューロンをマグネシウムを含まないアッセイバッファー中でインキュベートすることにより誘発され、ＮＭＤＡ受容体活性化の確率を増大させ、細胞内カルシウム振動の振動数及び振幅の増大を引き起こす。ニューロンをカルシウム指示ダイ、Ｆｌｕｏ－８ＡＭ（Ｔｅｂｕ－ｂｉｏ）とインキュベートすると、ニューロンカルシウム振動（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃａｌｃｉｕｍ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（蛍光プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、リアルタイムでモニターすることができる。これらの記録を用いて抗てんかん薬の効果を定量することができる。Ｋｖ７チャネルを直接的又は間接的に活性化する化合物の抗てんかん効果は、Ｋｖ７チャネルブロッカー、ＸＥ－９９１により調節することができる。この試験は、以下の変更を加えて、前記した通りに行った（Ｐａｃｉｃｏ Ｎ、Ｍｉｎｇｏｒａｎｃｅ－Ｌｅ Ｍｅｕｒ Ａ． Ｎｅｗ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９（１）２０１４）。
ニューロン培養
実験動物の取り扱いはスイス施設ガイドライン（ｓｗｉｓｓ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に準拠した標準手順に従った。解離神経細胞培養（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を、胎児期（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔａｇｅ）Ｅ１８のＷｉｓｔａｒ系ラット胎児の大脳皮質から得た（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）。深く麻酔（イソフルラン）をかけたラットから、帝王切開（ｃａｅｓａｒｉａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ）により子宮角を除き、頭切除により安楽死させた。胎児は鉗子を閉じること（ｃｌｏｓｉｎｇ ｆｏｒｃｅｐｓ）により頭部を除去した。脳を単離し、双眼鏡を用いて光学制御下で氷冷ＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で１つずつ解剖した。髄膜、嗅球及び基底核を除いた。（なお海馬を含む）半球皮質をピンセットで小片に切り分け、予め冷却したＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ培地（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中でアイス上に置いた。次いで、上記半球を、１５Ｕ／ｍＬのパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）を含む１０ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中で、１０ｍｉｎごとに穏やかに混ぜながら３０℃にて２５ｍｉｎインキュベートした。次いで、４Ｕ／ｍＬのｒＤＮアーゼＩ（Ａｍｂｉｏｎ）の存在下、ゲノムＤＮＡを、インキュベーションを延長することにより３７℃において１０ｍｉｎの間に消化させた。次いで、得られた懸濁液を８００ｇで５ｍｉｎ遠心し、細胞ペレットを２ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中に再懸濁し、プラスチック製パスツールピペットで１０回吸引・排出を行うことにより穏やかに解離させ、均一な細胞懸濁液を得た。この懸濁液を、７０μｍの細胞ストレーナー（ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒ）（ＭＡＣＳ（登録商標）ＳｍａｒｔＳｔｒａｉｎｅｒ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を通して速やかにろ過し、１０ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中に集め、８００ｇで５ｍｉｎ遠心した。細胞ペレットを、２％のＢ－２７、０．５ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ－Ｉ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中に再懸濁し、３０００００細胞／ｍＬの最終濃度に希釈した。細胞を播く１日前に、３８４ウェルプレートを２５μＬ／ウェルの０．１％ポリ－Ｌ－リジン溶液（Ｓｉｇｍａ）でコートし、３７℃にて一晩インキュベートし、滅菌蒸留水で２回洗浄し、室温で＞２ｈ乾燥させた。ニューロンを、３８４ウェル黒色透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内に、５０μ／Ｌウェルで、１５０００細胞／ウェルの密度で播き、次いでインキュベータ内に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％の湿度で８～１０日間維持した。３及び７日後に、４０％の培地を滅菌条件下で新しいものに換えた。
ラット振動試験のプロトコル
試験プレートに播いたニューロンを、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６プレート洗浄機を用いて、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び２ｍＭのＣａＣＩ２（Ｓｉｇｍａ）を添加、ｐＨ７．４）（以下、試験バッファーと呼ぶ。）で洗浄した。ニューロンを、３７℃、５％ＣＯ２下で１５ｍｉｎ、試験バッファー中で１μＭのＦｌｕｏ－８ＡＭでロードした。次いで、ダイを含むバッファーを除き、試験プレートをＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６洗浄機を用いて試験バッファーで３回洗浄し、５０μＬの試験バッファー中で室温にて２５ｍｉｎ平衡化した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａを用いて１秒に１回取得した蛍光変動の運動曲線（ｋｉｎｅｔｉｃ ｃｕｒｖｅｓ）は、ニューロンカルシウム振動を反映する。記録は２０ｍｉｎ隔てた２つの相で行い、２種のデータ、「Ａｃｕｔｅ」及び「２０ｍｉｎ」を取得した。「Ａｃｕｔｅ」取得相において、蛍光は、ＫＶ７チャネルブロッカーＸＥ－９９１の存在下又は非存在下において５００ｓｅｃの間にわたって記録した。試験化合物は取得開始後２５０ｓｅｃで加えた。化合物を加えてから２０ｍｉｎ後に、カルシウム振動を４００ｓｅｃの間再び記録し、これは「２０ｍｉｎ」取得相に対応する。
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に１０ｍＭの濃度で調製した。化合物の５倍段階希釈液をまずＤＭＳＯ中に調製した。次いで、化合物を、０．１％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファーで希釈し、ニューロンに対して１２８ｐＭ～１０μＭの最終化合物濃度とした。Ｋｖ７チャネルブロッカーＸＥ－９９１（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）は、０．１％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含む試験バッファーで直接希釈して、試験プレート内で１０μＭの最終濃度となるようにした。
分析
時系列データをＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてエクスポートし、Ｏｒｂｉｔソフトウェア（Ｉｄｏｒｓｉａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて自社分析ソフトウェアに適合するフォーマットに変換した。次いで、ＨＴＳｔｕｄｉｏ（Ｉｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて、ハイパスフィルターを適用することによりシグナルを平坦化し、すべての時点及び化合物濃度に対して曲線下面積（ＡＵＣ）の計算を可能にした。これにより、「Ａｃｕｔｅ」相及び「２０ｍｉｎ」相（「ＩＣ５０ａｃｕｔｅ」及び「ＩＣ５０２０ｍｉｎ」）の双方において、以下に記載するようにＩＣ５０Ｓｔｕｄｉｏ（Ｉｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて効果（ＩＣ５０）を計算することが可能になった。注：あるいは、シグナル平坦化及びＩＣ５０の計算は、それぞれ、Ｗａｖｅ ＭｅｔｒｉｃのＩｇｏｒ Ｐｒｏ（登録商標）（「ｍｏｖｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ」フィルター）及びＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍ ７．０等の市販のソフトウェアを用いて行うことができる。
－ 「ＩＣ５０ａｃｕｔｅ」：化合物添加前後のＡＵＣ蛍光の比を用いて、４パラメータによる非線形回帰分析を用いた濃度－反応曲線（阻害）を作成した。
－ 「ＩＣ５０２０ｍｉｎ」：化合物添加から２０ｍｉｎ後に測定した蛍光のＡＵＣを用いて、４パラメータによる非線形回帰分析を用いた濃度－反応曲線（阻害）を作成した。
ＩＣ５０値は、ベヒクルの存在下におけるニューロン振動（トッププラトー（ｔｏｐ ｐｌａｔｅａｕ））の５０％を阻害する化合物濃度に相当する。最大阻害は振動の完全な停止に相当し（ボトムプラトー（ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅａｕ））、これは１００μＭのカルバマゼピン（Ｓｉｇｍａ）の添加により得られた。
シフト値は以下のように計算した：シフト値＝（１０μＭのＸＥ－９９１の存在下におけるＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）／（ＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）。ＸＥ－９９１存在下におけるＩＣ５０を計算できない場合には、最小シフト値を以下のように計算した：シフト値＝（最大試験濃度［ｎＭ］）／（ＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）、そしてシフト値に「＞」を付した。
Figure 2023531500000035
Ｃ） ＫＶ７．２／３試験（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒで実施）
ＨＥＫ２９３細胞を適切なイオンチャネルｃＤＮＡ（ヒトＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子）で安定にトランスフェクトした。細胞を、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン及び選択用抗生物質を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ－１２）中で培養した。ＦＬＩＰＲ試験手順：ＦＬＩＰＲ試験については、細胞を、３８４ウェル黒色透明底マイクロタイタープレート（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ）内に１ウェル当たり１５０００～３
００００細胞播いた。細胞を３７℃にて、一晩又は細胞がウェル内で蛍光試験における使用に十分な密度に達するまで（ほぼコンフルエントな単層シート）、インキュベートした。アゴニストの使用により引き起こされる蛍光の変化をＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａを用いて記録し、Ｓｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）４．２ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて表示した。試験は、ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、メーカーの使用説明書に従って行った。ダイローディング：増殖培地を除き、室温で６０ｍｉｎ、２０μＬのダイローディングバッファで置き換えた。ＦＬＩＰＲによる記録（アゴニストモード）：試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中に３３．３ｍＭの濃度で調製した。刺激バッファ（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）（５ｍＭのＴＩ＋を含むＫ＋非含有バッファ）中に調製した、５ｘ濃縮試験、ベヒクル又は対照化合物溶液５μＬを、各ウェルに加え、蛍光の記録を５ｍｉｎ続けた。試験又は対照化合物のＫＶ７チャネルに対するアゴニスト効果（ＥＣ５０及び％効果）を以下のように測定した：生データをＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）４．２ソフトウェアを用いてエクスポートし、蛍光データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ
Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、レドモンド、ＷＡ）を用いて分析した。試験化合物の反応を、０．０３～１００μＭの範囲の濃度で試験した対照化合物フルピルチン（Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の最大反応の％として表した。濃度－反応データをＨｉｌｌ式にあてはめた。単純結合モデル（ｓｉｍｐｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）を仮定して、非線形最小二乗フィットを行った。場合によっては、フィットにおいて標準偏差による加重を行った。フィットパラメータに関する推定は行わなかった；フィットパラメータはアルゴリズムにより決定した。
Figure 2023531500000036
ＩＩＩ． 薬理学的実験
製剤及び投与。
化合物を、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）１０％／０．５％メチルセルロースの水溶液（ＭＣ０．５％）９０％で製剤化した。まず、薬剤をＰＥＧ４００中に溶解し、次いでＭＣ０．５％中に懸濁させて、Ｘｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ（Ｘについては表を参照されたい。）の強制経口投与用とした。
全般性けいれん発作の聴原発作感受性マウスモデル
１． 手順：２日間の順応化の後、雄性幼若ＤＢＡ／２Ｊマウス（２２－２４日齢；Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ、フランス）に聴覚発作を誘発する。各マウスを個別に暴露チャンバー、防音ボックス内の半球状アクリルガラスドーム（直径：５０ｃｍ）に入れる。防音ボックスは２つのハウスライト及びカメラシステム（ＵｎｉｂｒａｉｎのＦｉｒｅ－Ｉ）を備え、行動上の発作反応（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を観察し、記録する。６０秒間慣らした後、上記ドームの頂部中央に設置したスピーカーより、刺激、１１０ｄＢの１５～２０ｋＨｚの混合周波数音（ＳＡＳＬａｂ Ｌｉｔｅ、Ａｖｉｓｏｆｔ Ｂｉｏａｃｏｕｓｔｉｃｓ）を流す。刺激は、最大６０秒間又はマウスが後肢の強直性伸展を示すまで加える。発作は下記のように分類する：ステージ０、正常行動；ステージ１、ワイルドランニング（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ）；ステージ２、全般性間代；ステージ３、後肢の強直性伸展。
２． 化合物の試験：聴原全般性けいれん発作に対する化合物の急性効果を、無作為に振り分けた８～１０匹のマウスの独立した群で評価する。化合物又はベヒクルの経口投与後に、音の暴露の間の最大発作ステージを評価する。化合物は刺激に対する暴露の１時間前に与える。各マウスを聴覚刺激に１回のみ暴露し、その後ＣＯ２吸引により安楽死させる。
Figure 2023531500000037
扁桃体（Ａｍｙｇｄａｌａ）－キンドリングラットモデル：
１． 手順：成体雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、オランダ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ、ドイツ；体重３００～３５０ｇ）に、イソフルラン麻酔下、定位固定法で、ねじれ（ｔｗｉｓｔｅｄ）双極プラスチックコートステンレス電極（ＭＳ３３３－２－ＢＩＵ １０ｍｍ、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）を右扁桃体基底外側部内に埋め込む。電極を配置するために、頭蓋骨に穿孔を行い、電極を右扁桃体基底外側部内に下げ（ブレグマから：前後方向（ＡＰ）：－２．５ｍｍ、内外側（ＭＬ）：－３．５ｍｍ、背腹側（ＤＶ）：－８．６ｍｍ；α＝１０°）、スクリュー及び歯科用アクリレートで頭蓋骨に固定した。１週間の回復期間の後、それらを毎日管理し、キンドリング設定に１週間にわたって慣らした。キンドリング手法：キンドリングセッションでは、各ラットを個別に滑らかなアクリルプラスチック丸底ボール（φ３６ｃｍ、高さ３６ｃｍ、ＢＡＳｉ ｍｏｖｅｍｅｎｔ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｃａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）内に入れ、頭蓋内に埋め込んだ電極を刺激装置（ＳＴＧ４００８、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）及び記録機器（ＰｏｗｅｒＬａｂ ８／３５、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）にケーブル（３３５－３４０／３（Ｃ）、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）を介して接続した。キンドリング手順では、各ラットを一日に１回電気刺激に暴露し、惹起された発作の行動症状を観察し、修飾Ｒａｃｉｎｅスケール（ステージ０、停止（ａｒｒｅｓｔ）、激しい震え（ｗｅｔ ｄｏｇ ｓｈａｋｅｓ）、正常行動；ステージ１、顔面けいれん：鼻、唇、眼；ステージ２、咀嚼、点頭（ｈｅａｄ ｎｏｄｄｉｎｇ）；ステージ３、前肢間代（ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｃｌｏｎｕｓ）；ステージ４、後肢による立ち上がり（ｒｅａｒｉｎｇ）、前肢上への転倒（ｆａｌｌｉｎｇ ｏｎ ｆｏｒｅｌｉｍｂｓ）；ステージ５、後肢による立ち上がり、横転又は後転（ｆａｌｌｉｎｇ ｏｎ ｓｉｄｅ ｏｒ ｂａｃｋ）、ローリング）に従って分類した。電気刺激は、１－ｍｓの長さの５０Ｈｚの矩形波二相性パルスを４００μＡの強度（閾値上強度（ｓｕｐｒａｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））で１ｓ持続させることからなる。刺激は、少なくとも１０回の連続キンドリングセッションにおける電気刺激により、各ラットが完全にキンドルされるまで、すなわち、重症度ステージ４及び５の発作を示すまで毎日付与した。データのスコア及び分析。脳波発作（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａ
ｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）（後発射（ａｆｔｅｒｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、ＡＤ）の持続期間を、ＬａｂＣｈａｒｔ７ Ｐｒｏソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）を用いて記録した。同時に、発作ステージ（ＳＳ）を評価するためにビデオを記録した。
２． 化合物の試験：急性薬剤効果を、６－８匹の完全にキンドルされたラットの群において、薬剤及びベヒクル処置の間を４８ｈとした無作為クロスオーバーデザインにおいて評価した。薬剤又はベヒクルの経口投与に続き、薬剤の試験には、後発射閾値（ａｆｔｅｒｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（少なくとも３秒の持続期間の後発射の惹起に必要な最小刺激強度（脳波上で測定された、ベースライン振幅よりも２倍高い振幅及び≧１Ｈｚの周波数を有するニューロンの過剰同期性活動（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒ－ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ）））の測定、及び、処置の振り分けを知らされていない実験者による、ＡＤＴ（後発射閾値）における惹起発作の脳波及び行動の相関のモニター（ＡＤ持続期間及びＳＳを含む。）が含まれる。
Figure 2023531500000038

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩：
    Figure 2023531500000039
     （式中、
    Ｘ１は、窒素又はＣＲＸ１を表し；ＲＸ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
    Ｘ２は、窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
    Ｘ３は、窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ又はヒドロキシを表し；
    Ｒ１は、水素又はメチルを表し；
    ＲＸ４は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１－４）アルキルを表し；
    － Ｒ２Ａは、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ２－４）アルケニル；（Ｃ２－４）アルキニル；（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル；シアノ；（Ｃ１－２）シアノアルキル；Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル；（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル若しくは（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）；又は、１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基であって、当該５員のヘテロアリール基が、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１－４）アルキルにより置換された、５員のヘテロアリール基；を表し；
    かつ、Ｒ２Ｂは水素又はメチルを表すか；又は、
    － Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒に３～６員の環を形成し、当該環を完成させるために必要な環員は、それぞれ－ＣＨ２－及び－Ｏ－から独立に選択され、当該環は１を超える－Ｏ－環員を有さず；
    Ｌは、直接結合、シクロプロパ－１，１－ジイル、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－を表し；ＲＬは、水素、（Ｃ１－４）アルキル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）；
    Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；
    － Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表し；
    Ｒ５は、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し；かつ、
    Ｒ６は、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルを表すか；又は、
    － Ｒ４及びＲ５は一緒になって、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される架橋
    を表し；かつ、
    Ｒ６は、水素、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）。
  2. Ｘ１がＣＲＸ１を表し；ＲＸ１が、水素又はハロゲンを表し；
    Ｘ２が、窒素又はＣＨを表し；
    Ｘ３が、窒素又はＣＨを表し；
    Ｒ１が水素を表し；
    ＲＸ４が、水素、ハロゲン又は（Ｃ１－４）アルキルを表し；
    Ｒ２Ａが、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；又は（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキルを表し；
    Ｒ２Ｂが水素を表し；
    Ｌが、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表し（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）；
    Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
    － Ｒ４が、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表し；
    Ｒ５が、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し；かつ、
    Ｒ６が、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルを表すか；又は、
    － Ｒ４及びＲ５が一緒になって、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される架橋を表し；かつ、
    Ｒ６が、水素、フルオロ、（Ｃ１）フルオロアルキル又は（Ｃ１－４）アルキルを表す；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ２Ａが、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）フルオロアルキル、（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル又はメトキシメチルを表し；Ｒ２Ｂが水素を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｌが直接結合を表す；請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ３がフルオロを表す；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. ＲＸ４が水素を表す；請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のそれぞれがＣＨを表す；請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. フラグメント：
    Figure 2023531500000040
     （式中、ＲＸ４は、水素又はハロゲンを表し；Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表す；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）。）；又は、
    Figure 2023531500000041
     （式中、Ｘ３は、窒素又はＣＨを表し；ＲＸ４は、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表し；Ｒ３は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－Ｏ－を表す；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）。）；
    を表す；
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ４が水素を表し；Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；Ｒ６が、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す；請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ４及びＲ５が一緒になって－ＣＨ２－架橋を表し；Ｒ６が、水素、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す；請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. １－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－（３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
    １－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
    １－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－フルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－（３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－尿素；
    １－（３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－（３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－シクロブチル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素；
    １－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素；
    １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素；
    １－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（３－（トリフ
    ルオロメチル）ベンジル）尿素；
    １－｛（Ｓ）－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－（３－トリフルオロメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－尿素；
    １－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素；
    １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）尿素；
    １－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素；及び
    １－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素；
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  12. 有効成分として、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し、さらに少なくとも１種の治療的に不活性な賦形剤を有する医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. てんかん、ミオキミア、耳鳴、聴覚障害、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害、物質使用障害、神経障害並びに平滑筋に影響を与える疾患から選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. てんかん、ミオキミア、耳鳴、聴覚障害、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害、物質使用障害、神経障害並びに平滑筋に影響を与える疾患から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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