JP2001354650A - １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル酸塩三水和物の調製方法及びそのために有用な中間体 - Google Patents
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル酸塩三水和物の調製方法及びそのために有用な中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、メシル酸塩三水和物を調製する新
規な方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、下式（Ｉ）： 【化１】 （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノールの化合物のメシル酸塩三水和物
の調製のための新規な方法を指向する。本発明は、更に
下式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1は、保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−
化合物の調製のための方法を指向する。更に、本発明
は、前記方法に有用な中間体に関する。
規な方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、下式（Ｉ）： 【化１】 （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノールの化合物のメシル酸塩三水和物
の調製のための新規な方法を指向する。本発明は、更に
下式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1は、保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−
化合物の調製のための方法を指向する。更に、本発明
は、前記方法に有用な中間体に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下式（Ｉ）：
【０００２】
【化１１】 （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノールのメシル酸塩三水和物の調製方
法を指向する。本発明は、更に下式（ＩＩ）：
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノールのメシル酸塩三水和物の調製方
法を指向する。本発明は、更に下式（ＩＩ）：
【０００３】
【化１２】 ［式中、Ｒ1はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）及
びアロイル（例えば、安息香酸基）からなる群から選択
される保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−鏡像異性体
の調製のための方法を指向する。更に、本発明は、前記
方法に有用な中間体に関する。
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）及
びアロイル（例えば、安息香酸基）からなる群から選択
される保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−鏡像異性体
の調製のための方法を指向する。更に、本発明は、前記
方法に有用な中間体に関する。
【０００４】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物、（１Ｓ，２Ｓ）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ールは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）
受容体アンタゴニストとして強い活性を示し、およびて
んかｎ、不安、脳虚血、筋肉けいれん、多発性梗塞性痴
呆、外傷性脳損傷、疼痛症、ＡＩＤＳ関連痴呆、低血糖
症、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬物とアルコール嗜
癖、薬物とアルコール離脱症状、精神異常状態、尿失
禁；並びに発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及
びハンチントン病のような退行性ＣＮＳ（中枢神経系）
障害の治療に有用である。
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ールは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）
受容体アンタゴニストとして強い活性を示し、およびて
んかｎ、不安、脳虚血、筋肉けいれん、多発性梗塞性痴
呆、外傷性脳損傷、疼痛症、ＡＩＤＳ関連痴呆、低血糖
症、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬物とアルコール嗜
癖、薬物とアルコール離脱症状、精神異常状態、尿失
禁；並びに発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及
びハンチントン病のような退行性ＣＮＳ（中枢神経系）
障害の治療に有用である。
【０００５】（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル酸三水和
物の形は、活性治療剤として、その特性のために無水メ
シル酸より優れている。メシル酸三水和物は、無水メシ
ル酸塩より安定な結晶形状を有し、そしてそのために実
質的により長い貯蔵寿命を有する。三水和物は、更に結
晶中に水を含むため、結晶構造の破壊を受けにくい。米
国特許第６，００８，２３３号は、（１Ｓ，２Ｓ）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ールのメシル酸塩三水和物、無水メシル酸塩及び遊離塩
基、並びにその調製のための方法を記載している。
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル酸三水和
物の形は、活性治療剤として、その特性のために無水メ
シル酸より優れている。メシル酸三水和物は、無水メシ
ル酸塩より安定な結晶形状を有し、そしてそのために実
質的により長い貯蔵寿命を有する。三水和物は、更に結
晶中に水を含むため、結晶構造の破壊を受けにくい。米
国特許第６，００８，２３３号は、（１Ｓ，２Ｓ）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ールのメシル酸塩三水和物、無水メシル酸塩及び遊離塩
基、並びにその調製のための方法を記載している。
【０００６】更に、式（Ｉ）の遊離塩基、その無水メシ
ル酸塩、及びこれらを調製する方法はまた、１９９３年
２月９日に発行された米国特許第５，１８５，３４３号
中にも包括的に言及されている。上記の疾患のあるもの
の治療におけるその使用は、１９９３年１２月２１日に
発行された米国特許第５，２７２，１６０号；及び、国
際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３８０中に具体的に
言及され、これは米国を指定し、１９９５年５月１８日
に出願され、そして国際特許出願公開ＷＯ９６／０６０
８１として公開されている。パーキンソン病を治療する
ために、視床腹外側核から皮質への興奮性のフィードバ
ックの平衡を向上し、そして従って復元することが可能
な化合物との組み合わせて使用することは、国際特許出
願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８中で言及されており、
これは米国を指定して、１９９５年５月２６日に出願さ
れ、およびＷＯ９６／３７２２６として公開されてい
る。前記の米国特許及び特許出願は、その全てが本明細
書中に参考文献として援用される。
ル酸塩、及びこれらを調製する方法はまた、１９９３年
２月９日に発行された米国特許第５，１８５，３４３号
中にも包括的に言及されている。上記の疾患のあるもの
の治療におけるその使用は、１９９３年１２月２１日に
発行された米国特許第５，２７２，１６０号；及び、国
際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３８０中に具体的に
言及され、これは米国を指定し、１９９５年５月１８日
に出願され、そして国際特許出願公開ＷＯ９６／０６０
８１として公開されている。パーキンソン病を治療する
ために、視床腹外側核から皮質への興奮性のフィードバ
ックの平衡を向上し、そして従って復元することが可能
な化合物との組み合わせて使用することは、国際特許出
願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８中で言及されており、
これは米国を指定して、１９９５年５月２６日に出願さ
れ、およびＷＯ９６／３７２２６として公開されてい
る。前記の米国特許及び特許出願は、その全てが本明細
書中に参考文献として援用される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】（１Ｓ，２Ｓ）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ルの調製のための従来の方法は、治療用の塩の形成に先
立つ工程中で、活性な光学異性体の分離を伴うラセミ体
合成経路によって行われていた。合成スキームの比較的
遅い段階における化合物の分離に関連した問題の一つ
は、多量の不活性又は活性の低い鏡像異性体及びジアス
テレオ異性体の処分に関連した浪費及び低減した効率で
ある。合成の効率を最大にするために、光学活性の中心
を、目標とする分子前駆体中に導入する合成を、合成の
初期に有することが望ましい。従って、ラセミ出発物質
を、式（Ｉ）の化合物に対して指向されたキラル合成経
路のための光学的に活性な構成単位に転換する方法は、
有意な利益となる。
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ルの調製のための従来の方法は、治療用の塩の形成に先
立つ工程中で、活性な光学異性体の分離を伴うラセミ体
合成経路によって行われていた。合成スキームの比較的
遅い段階における化合物の分離に関連した問題の一つ
は、多量の不活性又は活性の低い鏡像異性体及びジアス
テレオ異性体の処分に関連した浪費及び低減した効率で
ある。合成の効率を最大にするために、光学活性の中心
を、目標とする分子前駆体中に導入する合成を、合成の
初期に有することが望ましい。従って、ラセミ出発物質
を、式（Ｉ）の化合物に対して指向されたキラル合成経
路のための光学的に活性な構成単位に転換する方法は、
有意な利益となる。
【０００８】ラセミ物質のキラル物質への不斉転換の方
法は報告されているが、光学的に活性な産物を好結果で
得る事は、関係する特定な状況及び化合物にしばしば厳
しく制限されてきた。光学的に活性なα−アミノプロピ
オフェノンの調製は、不斉転換によって達成されてい
る。Ｔａｋａｍａｔｓｕ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐａｎ，７６（１１），１２１９−１２２２（１９５
６）。更に、結晶化誘導不斉転換によるラセミ３−（Ｒ
Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの
その殆んど光学的に純粋な（Ｓ）−鏡像異性体へ転換す
ることも報告されている。Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９５５−９５７（１９８７）。
法は報告されているが、光学的に活性な産物を好結果で
得る事は、関係する特定な状況及び化合物にしばしば厳
しく制限されてきた。光学的に活性なα−アミノプロピ
オフェノンの調製は、不斉転換によって達成されてい
る。Ｔａｋａｍａｔｓｕ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐａｎ，７６（１１），１２１９−１２２２（１９５
６）。更に、結晶化誘導不斉転換によるラセミ３−（Ｒ
Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの
その殆んど光学的に純粋な（Ｓ）−鏡像異性体へ転換す
ることも報告されている。Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９５５−９５７（１９８７）。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式：
【００１０】
【化１３】 の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールのメタンスルホン酸塩三水和
物を調製する方法に関し、（ｉ）下式（ＩＩ）：
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールのメタンスルホン酸塩三水和
物を調製する方法に関し、（ｉ）下式（ＩＩ）：
【００１１】
【化１４】 ［式中、Ｒ1はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）及
びアロイル（例えば安息香酸基）からなる群から選択さ
れる保護基である］の化合物のカルボニル基を水素化ホ
ウ素アルカリ金属との反応により還元し；および（ｉ
ｉ）下式（ＩＩＩ）：
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）及
びアロイル（例えば安息香酸基）からなる群から選択さ
れる保護基である］の化合物のカルボニル基を水素化ホ
ウ素アルカリ金属との反応により還元し；および（ｉ
ｉ）下式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化１５】 の化合物の保護基Ｒ1を、メタンスルホン酸の存在中で
切断して除去すること；の工程を含む。
切断して除去すること；の工程を含む。
【００１３】本発明の好ましい態様は、保護基Ｒ1がベ
ンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジル又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシベンジルである。もう一つの好ましい
態様は、水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素リチ
ウム又は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の更に
好ましい態様は、Ｒ1がベンジルであり、および水素化
ホウ素アルカリ金属、および水素化ホウ素リチウムであ
る。
ンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジル又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシベンジルである。もう一つの好ましい
態様は、水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素リチ
ウム又は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の更に
好ましい態様は、Ｒ1がベンジルであり、および水素化
ホウ素アルカリ金属、および水素化ホウ素リチウムであ
る。
【００１４】もう一つの好ましい態様は、保護基Ｒ1が
ベンジルであり、および工程（ｉｉ）の保護基の切断が
水素ガス及び炭素上の５％−２０％のパラジウムの存在
中で行われる水素化分解である。更に好ましい態様は、
保護基Ｒ1がベンジルであり、および水素化分解は水素
ガス及び炭素上の５％のパラジウムの存在中で行われ
る。本発明の好ましい態様は、工程（ｉ）及び（ｉｉ）
が（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール溶媒中で行われ、所望によ
り水と混合される。本発明の更に好ましい態様は、工程
（ｉ）及び（ｉｉ）で使用される溶媒が水と混合された
エタノールである。
ベンジルであり、および工程（ｉｉ）の保護基の切断が
水素ガス及び炭素上の５％−２０％のパラジウムの存在
中で行われる水素化分解である。更に好ましい態様は、
保護基Ｒ1がベンジルであり、および水素化分解は水素
ガス及び炭素上の５％のパラジウムの存在中で行われ
る。本発明の好ましい態様は、工程（ｉ）及び（ｉｉ）
が（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール溶媒中で行われ、所望によ
り水と混合される。本発明の更に好ましい態様は、工程
（ｉ）及び（ｉｉ）で使用される溶媒が水と混合された
エタノールである。
【００１５】本発明は、更に下式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１６】 の化合物を調製するための方法を指向し、（ｉ）下式
（ＩＶ）：
（ＩＶ）：
【００１７】
【化１７】 の化合物をジアロイルＤ−酒石酸塩と一緒にし；（ｉ
ｉ）工程（ｉ）のＤ−酒石酸塩生成物を弱塩基で処理す
る；工程を含む。
ｉ）工程（ｉ）のＤ−酒石酸塩生成物を弱塩基で処理す
る；工程を含む。
【００１８】本明細書中で参照される“弱塩基”は、塩
基性度が式（ＩＶ）の化合物からα−プロトンを容易に
除去するには充分でない塩基性化合物である。本発明の
好ましい態様は、ジアロイルＤ−酒石酸塩がジベンゾイ
ルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩で
ある。本発明の好ましい態様は、この方法の工程が低級
アルキルケトン系溶媒、更に好ましくはアセトン中で行
われる。本発明の更に好ましい態様は、この方法の工程
がアセトン中で、２５℃と還流温度との間で、最も好ま
しくは４８℃ないし５２℃の間の温度で行われる。
基性度が式（ＩＶ）の化合物からα−プロトンを容易に
除去するには充分でない塩基性化合物である。本発明の
好ましい態様は、ジアロイルＤ−酒石酸塩がジベンゾイ
ルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩で
ある。本発明の好ましい態様は、この方法の工程が低級
アルキルケトン系溶媒、更に好ましくはアセトン中で行
われる。本発明の更に好ましい態様は、この方法の工程
がアセトン中で、２５℃と還流温度との間で、最も好ま
しくは４８℃ないし５２℃の間の温度で行われる。
【００１９】本発明の好ましい態様は、弱塩基がトリ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミン又はアルカリ／アルカリ土
類金属の炭酸塩、重炭酸塩又はアルカリカルボン酸塩、
例えばＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＯＣＣＨ3、等
である。本発明の更に好ましい態様は、弱塩基が有機溶
媒、例えば酢酸エチル又は塩化メチレン、好ましくは酢
酸エチルと混合した水中のＮａＨＣＯ3である。
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミン又はアルカリ／アルカリ土
類金属の炭酸塩、重炭酸塩又はアルカリカルボン酸塩、
例えばＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＯＣＣＨ3、等
である。本発明の更に好ましい態様は、弱塩基が有機溶
媒、例えば酢酸エチル又は塩化メチレン、好ましくは酢
酸エチルと混合した水中のＮａＨＣＯ3である。
【００２０】本発明は、更に下式（ＩＩ）：
【００２１】
【化１８】 ［式中、Ｒ1は、水素；又はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、ト
リ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセ
チル）及びアロイル（例えば安息香酸基）からなる群か
ら選択される保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−鏡像
異性体又はその塩を指向し、そしてその塩はジアロイル
Ｄ−酒石酸塩である。本発明の好ましい態様は、Ｒ1が
ベンジルである。本発明のもう一つの好ましい態様は、
ジアロイル塩がジベンゾイルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−
トルオイルＤ−酒石酸塩である。
ルキルベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、ト
リ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルシリル、アシル（例えば、アセ
チル）及びアロイル（例えば安息香酸基）からなる群か
ら選択される保護基である］の（２Ｓ）−（＋）−鏡像
異性体又はその塩を指向し、そしてその塩はジアロイル
Ｄ−酒石酸塩である。本発明の好ましい態様は、Ｒ1が
ベンジルである。本発明のもう一つの好ましい態様は、
ジアロイル塩がジベンゾイルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−
トルオイルＤ−酒石酸塩である。
【００２２】
【発明の実施の形態】（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル
酸塩三水和物は、単結晶の形を有する白色結晶状の固体
であり、そして良好な水に対する溶解度を有する（ｐＨ
３及び７の緩衝水溶液中に、それぞれ２５及び１５ｍｇ
／ｍＬ）。メシル酸塩三水和物は、無水メシル酸塩を８
１％の相対湿度の環境下で平衡させることにより形成す
ることが知られている。メシル酸塩三水和物の従来の調
製は、メシル酸塩三水和物の形成に先立って、ラセミ化
合物のｔｈｒｅｏ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールの分離を必要とした。この方
法は、分離後の活性の低い／不活性の（１Ｒ、２Ｒ）異
性体の処分を必要とした。
ロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシル
酸塩三水和物は、単結晶の形を有する白色結晶状の固体
であり、そして良好な水に対する溶解度を有する（ｐＨ
３及び７の緩衝水溶液中に、それぞれ２５及び１５ｍｇ
／ｍＬ）。メシル酸塩三水和物は、無水メシル酸塩を８
１％の相対湿度の環境下で平衡させることにより形成す
ることが知られている。メシル酸塩三水和物の従来の調
製は、メシル酸塩三水和物の形成に先立って、ラセミ化
合物のｔｈｒｅｏ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールの分離を必要とした。この方
法は、分離後の活性の低い／不活性の（１Ｒ、２Ｒ）異
性体の処分を必要とした。
【００２３】しかしながら、本発明は、式（Ｉ）の化合
物のメシル酸塩三水和物の調製を、最終生成物のプロパ
ノール鎖の２−位にキラル中心を、メシル酸塩三水和物
の化合物の合成に従来使用されたより早い時点で合成手
順に導入することによって可能にする。このキラル中心
の早期の導入は、メシル酸塩三水和物化合物の調製を、
鏡像異性体及びジアステレオ異性体の不純物の有意な形
成なしに、更に効率的にそして更に高い収率にする。
物のメシル酸塩三水和物の調製を、最終生成物のプロパ
ノール鎖の２−位にキラル中心を、メシル酸塩三水和物
の化合物の合成に従来使用されたより早い時点で合成手
順に導入することによって可能にする。このキラル中心
の早期の導入は、メシル酸塩三水和物化合物の調製を、
鏡像異性体及びジアステレオ異性体の不純物の有意な形
成なしに、更に効率的にそして更に高い収率にする。
【００２４】以下の反応スキームは本発明の方法を例示
する。Ｒ1の定義は、他に明示されない限り上記の通り
である。スキーム１
する。Ｒ1の定義は、他に明示されない限り上記の通り
である。スキーム１
【００２５】
【化１９】 スキーム１において、式（ＩＶ）の保護されたラセミ化
合物は、結晶化誘導不斉転換によって式（ＶＡ）の（２
Ｓ）−化合物のジアロイルＤ−酒石酸塩に転換され、こ
こでアロイルはベンゾイル又はｐ−トルオイルである。
α−プロトンの酸性度は、キラル中心をラセミ化し、そ
して以下のスキーム２に示すように、（２Ｓ）−化合物
とその（２Ｒ）−対掌体間の平衡を設定することを可能
にする。スキーム２に示すように、ジアロイルＤ−酒石
酸の存在中で、結晶状の式（ＶＡ）の（２Ｓ）−（＋）
−化合物のジアロイルＤ−酒石酸塩は、その相対的な不
溶性のために、定常状態から除去され、結果として（２
Ｒ）−（−）−対掌体との平衡を、所望する（２Ｓ）−
（＋）−型へ転換されるように進める。
合物は、結晶化誘導不斉転換によって式（ＶＡ）の（２
Ｓ）−化合物のジアロイルＤ−酒石酸塩に転換され、こ
こでアロイルはベンゾイル又はｐ−トルオイルである。
α−プロトンの酸性度は、キラル中心をラセミ化し、そ
して以下のスキーム２に示すように、（２Ｓ）−化合物
とその（２Ｒ）−対掌体間の平衡を設定することを可能
にする。スキーム２に示すように、ジアロイルＤ−酒石
酸の存在中で、結晶状の式（ＶＡ）の（２Ｓ）−（＋）
−化合物のジアロイルＤ−酒石酸塩は、その相対的な不
溶性のために、定常状態から除去され、結果として（２
Ｒ）−（−）−対掌体との平衡を、所望する（２Ｓ）−
（＋）−型へ転換されるように進める。
【００２６】この結晶化誘導不斉転換は、低級アルキル
ケトン系のような溶媒、例えばアセトン中で最良に達成
される。最適には、この工程は、アセトン中の式（Ｉ
Ｖ）の化合物及びジベンゾイルＤ−酒石酸の溶液を、不
活性雰囲気下で４８ないし５２℃で約６−７時間加熱
し、次いで周囲温度（２０ないし２５℃）まで冷却し、
得られたスラリーを粒状化し、濾過し、そして次いで得
られた塩を乾燥することによって行われる。
ケトン系のような溶媒、例えばアセトン中で最良に達成
される。最適には、この工程は、アセトン中の式（Ｉ
Ｖ）の化合物及びジベンゾイルＤ−酒石酸の溶液を、不
活性雰囲気下で４８ないし５２℃で約６−７時間加熱
し、次いで周囲温度（２０ないし２５℃）まで冷却し、
得られたスラリーを粒状化し、濾過し、そして次いで得
られた塩を乾燥することによって行われる。
【００２７】スキーム２
【００２８】
【化２０】 スキーム１に戻って、次いで式（ＶＡ）の（２Ｓ）−鏡
像異性体のジアロイルＤ−酒石酸塩は、塩基で、好まし
くは酢酸エチル又は塩化メチレン、好ましくは酢酸エチ
ルの存在中の重炭酸ナトリウム水溶液で処理される。次
いで有機層は、分離され、次いで濃縮され、次いで冷ヘ
キサン中に加えられ、そして次いで粒状化されて、式
（ＩＩ）の遊離塩基化合物を得る。
像異性体のジアロイルＤ−酒石酸塩は、塩基で、好まし
くは酢酸エチル又は塩化メチレン、好ましくは酢酸エチ
ルの存在中の重炭酸ナトリウム水溶液で処理される。次
いで有機層は、分離され、次いで濃縮され、次いで冷ヘ
キサン中に加えられ、そして次いで粒状化されて、式
（ＩＩ）の遊離塩基化合物を得る。
【００２９】次いで式（ＩＩ）の化合物は、それによっ
てカルボニル部分がα−位の付随するラセミ化なしに還
元される条件に置かれる。これは、式（ＩＩ）の化合物
を穏和な還元条件、例えばテトラヒドロフラン又はエタ
ノール、好ましくはエタノールのような溶媒中の、水素
化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム、好まし
くは水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属による処理にさらすことによって達成することが
できる。異なった還元条件の比較を、表１に示す。
てカルボニル部分がα−位の付随するラセミ化なしに還
元される条件に置かれる。これは、式（ＩＩ）の化合物
を穏和な還元条件、例えばテトラヒドロフラン又はエタ
ノール、好ましくはエタノールのような溶媒中の、水素
化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム、好まし
くは水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属による処理にさらすことによって達成することが
できる。異なった還元条件の比較を、表１に示す。
【００３０】
【表１】 次いで式（ＩＩＩ）の生成化合物の保護基Ｒ1は、保護
基がベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジル又は（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシベンジルの場合、水素化分解によっ
て最良に除去される。保護基Ｒ1が、トリ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）又はアロ
イル（例えば安息香酸基）の場合、これは、当該化学分
野における者には既知の慣用的な方法、即ちシリル基除
去のためのフッ化物イオンによる処理又はアシル／アロ
イルエステル切断のための加水分解技術によって除去す
ることができる。
基がベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジル又は（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシベンジルの場合、水素化分解によっ
て最良に除去される。保護基Ｒ1が、トリ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルシリル、アシル（例えば、アセチル）又はアロ
イル（例えば安息香酸基）の場合、これは、当該化学分
野における者には既知の慣用的な方法、即ちシリル基除
去のためのフッ化物イオンによる処理又はアシル／アロ
イルエステル切断のための加水分解技術によって除去す
ることができる。
【００３１】Ｒ1がベンジルの場合、この保護基は、テ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中の、炭素上の５
−２０％パラジウムを伴う水素ガスの使用によって効果
的に除去されて、遊離の塩基を得る。しかしながら、水
素化分解反応は、所望する生成物が遊離塩基であるか又
はメシル酸塩であるかによって、メタンスルホン酸の存
在を伴って、又は伴わないで行うことができる。メタン
スルホン酸の存在中で行われる場合、水素化分解反応が
（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール中で行われ、所望により水と
混合されてもよく、好ましくは水と混合されたエタノー
ル中で行われることにより、メシル酸塩がその溶液中
（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成される。反応混合物が仕上が
った時点で、水素化分解反応混合物の濃縮された濾液に
更に水を加え、次いで濾過して、式（Ｉ）の化合物のメ
シル酸塩三水和物を最終生成物として得られる。低発熱
物質又は発熱物質を含まない条件が使用された場合、分
離されたメシル酸塩三水和物は、非経口の適用に使用す
るために適している。
トラヒドロフランのような適当な溶媒中の、炭素上の５
−２０％パラジウムを伴う水素ガスの使用によって効果
的に除去されて、遊離の塩基を得る。しかしながら、水
素化分解反応は、所望する生成物が遊離塩基であるか又
はメシル酸塩であるかによって、メタンスルホン酸の存
在を伴って、又は伴わないで行うことができる。メタン
スルホン酸の存在中で行われる場合、水素化分解反応が
（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール中で行われ、所望により水と
混合されてもよく、好ましくは水と混合されたエタノー
ル中で行われることにより、メシル酸塩がその溶液中
（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成される。反応混合物が仕上が
った時点で、水素化分解反応混合物の濃縮された濾液に
更に水を加え、次いで濾過して、式（Ｉ）の化合物のメ
シル酸塩三水和物を最終生成物として得られる。低発熱
物質又は発熱物質を含まない条件が使用された場合、分
離されたメシル酸塩三水和物は、非経口の適用に使用す
るために適している。
【００３２】水素化分解による保護基の除去がメシル酸
塩三水和物の存在中で行われない場合、反応はより極性
でない溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行い、遊離
塩基の化合物を得ることができる。メシル酸塩三水和物
を製造するための分離反応工程は、望まれるとしたら、
当然、遊離塩基から出発して行うことができる。
塩三水和物の存在中で行われない場合、反応はより極性
でない溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行い、遊離
塩基の化合物を得ることができる。メシル酸塩三水和物
を製造するための分離反応工程は、望まれるとしたら、
当然、遊離塩基から出発して行うことができる。
【００３３】メシル酸塩三水和物は、無水メシル酸及び
遊離塩基と同様に、その抗虚血活性及び刺激性アミノ酸
受容体を遮断する能力に基づいた選択的神経保護活性を
保有する。この化合物の神経保護活性を評価するために
好ましい方法は、Ｉｓｍａｉｌ Ａ．Ｓｈａｌａｂｙ
等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２６
０，９２５（１９９２）によって記載されている。この
文献は、その全体が本明細書中に参考文献として援用さ
れ、そして以下に記載される。
遊離塩基と同様に、その抗虚血活性及び刺激性アミノ酸
受容体を遮断する能力に基づいた選択的神経保護活性を
保有する。この化合物の神経保護活性を評価するために
好ましい方法は、Ｉｓｍａｉｌ Ａ．Ｓｈａｌａｂｙ
等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２６
０，９２５（１９９２）によって記載されている。この
文献は、その全体が本明細書中に参考文献として援用さ
れ、そして以下に記載される。
【００３４】細胞培養。１７日目の胎児のラット（Ｃ
Ｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）の海馬細胞を、ＰＲＩＭＡＲＩＡ
培養プレート（ＦａｌｃｏｎＣｏ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ
Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｊ．）で、血清を含む培地（２ｍＭのグ
ルタミン、２１ｍＭのグルコース、ペニシリン／ストレ
プトマイシン（それぞれ５０００ユニット）、１０％の
胎児ウシ血清（１−７日）及び１０％のウマ血清（１−
２１日））を含む非必須アミノ酸を加えた最低必須培
地）中で２ないし３週間培養する。９６ウェルマイクロ
タイタープレートに細胞をウェル当たり８０，０００細
胞の密度で、又は２４ウェル培養プレートのウェル当た
り２５０，０００細胞の密度のいずれかで播種する。培
養細胞を、３７℃の５％ＣＯ2／９５％空気を含む加湿
ＣＯ2組織培養インキュベーター中で増殖する。非神経
性細胞の増殖は、２０μＭのウリジン及び２０μＭの５
−フルオロ−２−デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）
を、培養の６ないし８日目に加えることによって制御す
る。培養培地は、２ないし３日毎に新しい培地と交換す
る。
Ｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）の海馬細胞を、ＰＲＩＭＡＲＩＡ
培養プレート（ＦａｌｃｏｎＣｏ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ
Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｊ．）で、血清を含む培地（２ｍＭのグ
ルタミン、２１ｍＭのグルコース、ペニシリン／ストレ
プトマイシン（それぞれ５０００ユニット）、１０％の
胎児ウシ血清（１−７日）及び１０％のウマ血清（１−
２１日））を含む非必須アミノ酸を加えた最低必須培
地）中で２ないし３週間培養する。９６ウェルマイクロ
タイタープレートに細胞をウェル当たり８０，０００細
胞の密度で、又は２４ウェル培養プレートのウェル当た
り２５０，０００細胞の密度のいずれかで播種する。培
養細胞を、３７℃の５％ＣＯ2／９５％空気を含む加湿
ＣＯ2組織培養インキュベーター中で増殖する。非神経
性細胞の増殖は、２０μＭのウリジン及び２０μＭの５
−フルオロ−２−デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）
を、培養の６ないし８日目に加えることによって制御す
る。培養培地は、２ないし３日毎に新しい培地と交換す
る。
【００３５】グルタミン酸塩毒性。培養細胞を、最初に
プレートに播種してから、２−３週間後にグルタミン酸
塩毒性について評価する。培地を除去し、そして培養細
胞をＣＳＳ（ミリモル）：ＮａＣｌ、１２−；ＫＣｌ、
５．４；ＭｇＣｌ2、０．８；ＣａＣｌ2、１．８；グル
コース、１５；及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジンエタンスルホン酸、２５ｍＭ（ｐＨ７．
４）で２回洗浄する。次いで培養細胞を１５分間（３７
℃）各種の濃度のグルタミン酸塩に暴露する。このイン
キュベーション後、培養細胞をグルタミン酸塩を含まな
いＣＳＳで３回、そして血清を含まない新しい培地で２
回洗浄する。次いで培養細胞を血清を含まない培地中で
２０−２４時間インキュベートする。試験される化合物
をグルタミン酸塩によって暴露の２分前及び暴露中１５
分に加える。一部の実験において、化合物はグルタミン
酸塩暴露後及びそれに続く２０−２４時間の異なった時
間に加えられた。
プレートに播種してから、２−３週間後にグルタミン酸
塩毒性について評価する。培地を除去し、そして培養細
胞をＣＳＳ（ミリモル）：ＮａＣｌ、１２−；ＫＣｌ、
５．４；ＭｇＣｌ2、０．８；ＣａＣｌ2、１．８；グル
コース、１５；及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジンエタンスルホン酸、２５ｍＭ（ｐＨ７．
４）で２回洗浄する。次いで培養細胞を１５分間（３７
℃）各種の濃度のグルタミン酸塩に暴露する。このイン
キュベーション後、培養細胞をグルタミン酸塩を含まな
いＣＳＳで３回、そして血清を含まない新しい培地で２
回洗浄する。次いで培養細胞を血清を含まない培地中で
２０−２４時間インキュベートする。試験される化合物
をグルタミン酸塩によって暴露の２分前及び暴露中１５
分に加える。一部の実験において、化合物はグルタミン
酸塩暴露後及びそれに続く２０−２４時間の異なった時
間に加えられた。
【００３６】細胞生存率は、刺激神経毒素に暴露後、２
０−２４時間に細胞質ゾル性酵素ＬＤＨの活性を測定す
ることによって普通通りに評価する。ＬＤＨ活性はマイ
クロタイタープレートのそれぞれの９６ウェルの培地か
ら測定する。培地の５０μｌの試料を、１．３２ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム及び２．９ｍＭのＮＡＤＨを含む
等量のリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．
４）に加える。９６ウェルのそれぞれの全反応混合物の
３４０ｎｍの吸光度を５秒ごとに２分間分光光度マイク
ロタイタープレート自動読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌ
ｉｆ．）でモニターする。吸光率は、ＩＢＭのＳＯＦＴ
ｍａｘプログラム（バージョン１．０１、Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して自動的に計算さ
れ、そしてＬＤＨ活性の指標として使用される。
０−２４時間に細胞質ゾル性酵素ＬＤＨの活性を測定す
ることによって普通通りに評価する。ＬＤＨ活性はマイ
クロタイタープレートのそれぞれの９６ウェルの培地か
ら測定する。培地の５０μｌの試料を、１．３２ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム及び２．９ｍＭのＮＡＤＨを含む
等量のリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．
４）に加える。９６ウェルのそれぞれの全反応混合物の
３４０ｎｍの吸光度を５秒ごとに２分間分光光度マイク
ロタイタープレート自動読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌ
ｉｆ．）でモニターする。吸光率は、ＩＢＭのＳＯＦＴ
ｍａｘプログラム（バージョン１．０１、Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して自動的に計算さ
れ、そしてＬＤＨ活性の指標として使用される。
【００３７】神経細胞の生存率の形態学的評価は、位相
差顕微鏡を使用して決定する。９６ウェル培養プレート
は、良好な位相差イメージを与えないので、２４ウェル
プレートの細胞培養物をこの目的に使用する。定量的に
は、両方の培養プレートはグルタミン酸塩毒性に対して
同等に感受性であり、そして０．１ないし１．０ｍＭの
グルタミン酸塩に暴露した後２４時間のＬＤＨ活性は２
ないし３倍の増加を示す。
差顕微鏡を使用して決定する。９６ウェル培養プレート
は、良好な位相差イメージを与えないので、２４ウェル
プレートの細胞培養物をこの目的に使用する。定量的に
は、両方の培養プレートはグルタミン酸塩毒性に対して
同等に感受性であり、そして０．１ないし１．０ｍＭの
グルタミン酸塩に暴露した後２４時間のＬＤＨ活性は２
ないし３倍の増加を示す。
【００３８】試薬。ＤＴＧは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗ
ｉｓ．）から、そしてハロペリドールは、Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃ
ｋ，Ｍａｓｓ．）から購入することができる。スペルミ
ンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から購入することができる。ウマ
及び胎児ウシ血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，Ｕ
ｔａｈ）から購入することができる。培地、グルタミン
及びペニシリン／ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ
Ｃｏ．（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）から購
入することができる。
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗ
ｉｓ．）から、そしてハロペリドールは、Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃ
ｋ，Ｍａｓｓ．）から購入することができる。スペルミ
ンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から購入することができる。ウマ
及び胎児ウシ血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，Ｕ
ｔａｈ）から購入することができる。培地、グルタミン
及びペニシリン／ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ
Ｃｏ．（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）から購
入することができる。
【００３９】データ分析。神経毒性は、グルタミン酸塩
暴露後２０ないし２４時間の培地中に存在するＬＤＨ活
性を測定することによって定量することができる。培地
中の増加したＬＤＨ活性は、ニューロンの破壊及び退化
と相関している（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ、１９８７）。異
なった培養細胞によってＬＤＨの実際の濃度が変化する
ために、データは、通常どおり同一培養プレートの緩衝
液で処理された姉妹ウェルとの関係で表示される。グル
タミン塩及び薬物処理された培養細胞のＬＤＨ活性の指
標を得るために、対照培養細胞のＬＤＨ値を処理された
群のそれから差し引く。薬物処理されたデータは、それ
ぞれの実験において、１ｍＭのグルタミン酸塩（又はＮ
ＭＤＡ）によって誘導されたＬＤＨの増加のパーセント
で表示される。刺激神経毒性によって誘導されるＬＤＨ
の増加の５０％を逆転するために必要なＮＭＤＡアンタ
ゴニストの濃度（ＩＣ50）は、三つの独立した実験の合
同した結果から対数プロビット分析を使用して計算され
る。
暴露後２０ないし２４時間の培地中に存在するＬＤＨ活
性を測定することによって定量することができる。培地
中の増加したＬＤＨ活性は、ニューロンの破壊及び退化
と相関している（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ、１９８７）。異
なった培養細胞によってＬＤＨの実際の濃度が変化する
ために、データは、通常どおり同一培養プレートの緩衝
液で処理された姉妹ウェルとの関係で表示される。グル
タミン塩及び薬物処理された培養細胞のＬＤＨ活性の指
標を得るために、対照培養細胞のＬＤＨ値を処理された
群のそれから差し引く。薬物処理されたデータは、それ
ぞれの実験において、１ｍＭのグルタミン酸塩（又はＮ
ＭＤＡ）によって誘導されたＬＤＨの増加のパーセント
で表示される。刺激神経毒性によって誘導されるＬＤＨ
の増加の５０％を逆転するために必要なＮＭＤＡアンタ
ゴニストの濃度（ＩＣ50）は、三つの独立した実験の合
同した結果から対数プロビット分析を使用して計算され
る。
【００４０】本発明のメシル酸塩三水和物の、選択的神
経保護性抗虚血症及び刺激性アミノ酸遮断活性は、これ
を、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハン
チントン病のような退行性ＣＮＳ（中枢神経系）障害；
てんかん、不安、脳虚血、筋肉けいれん、多発性梗塞性
痴呆、外傷性脳損傷、疼痛、ＡＩＤＳ関連痴呆、低血糖
症、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬物とアルコール嗜
癖、薬物とアルコール離脱症状、精神異常状態及び尿失
禁から選択される疾患の治療において有用にする。
経保護性抗虚血症及び刺激性アミノ酸遮断活性は、これ
を、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハン
チントン病のような退行性ＣＮＳ（中枢神経系）障害；
てんかん、不安、脳虚血、筋肉けいれん、多発性梗塞性
痴呆、外傷性脳損傷、疼痛、ＡＩＤＳ関連痴呆、低血糖
症、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬物とアルコール嗜
癖、薬物とアルコール離脱症状、精神異常状態及び尿失
禁から選択される疾患の治療において有用にする。
【００４１】このような疾患の全身性の治療において、
投与量は、典型的には投与の経路に関わらず、一回又は
分割投与で、ｋｇ当たり一日約０．０２ないし２５０ｍ
ｇ（体重５０ｋｇの典型的なヒトにおいて一日０．００
１−１２．５ｇ）である。更に好ましい投与量の範囲
は、ｋｇ当たり一日約０．１５ｍｇないしｋｇ当たり一
日約２５０ｍｇである。もちろん病気の正確な特質及び
患者の状態によるが、この範囲外の投与量は、立ち会う
医師によって処方することができる。経口経路の投与が
一般的に好ましい。しかしながら、患者が飲み込むこと
が不可能である又は経口吸収が別の状態で障害がある場
合、投与の好ましい経路は、非経口（筋肉、静脈）又は
局所であろう。
投与量は、典型的には投与の経路に関わらず、一回又は
分割投与で、ｋｇ当たり一日約０．０２ないし２５０ｍ
ｇ（体重５０ｋｇの典型的なヒトにおいて一日０．００
１−１２．５ｇ）である。更に好ましい投与量の範囲
は、ｋｇ当たり一日約０．１５ｍｇないしｋｇ当たり一
日約２５０ｍｇである。もちろん病気の正確な特質及び
患者の状態によるが、この範囲外の投与量は、立ち会う
医師によって処方することができる。経口経路の投与が
一般的に好ましい。しかしながら、患者が飲み込むこと
が不可能である又は経口吸収が別の状態で障害がある場
合、投与の好ましい経路は、非経口（筋肉、静脈）又は
局所であろう。
【００４２】メシル酸塩三水和物は、医薬的に受容可能
なビヒクル又は希釈剤と共に、医薬組成物の形で投与す
ることができる。このような組成物は、一般的に固体又
は液体のビヒクル又は希釈剤を使用し、所望する投与の
様式に適当なように慣用的な方法：経口投与には錠剤、
硬質又は軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、粒剤、粉末剤
等の形；非経口投与には、注射可能な溶液又は懸濁液、
等の形；そして局所投与には溶液、ローション、軟膏、
膏薬等の形で処方される。
なビヒクル又は希釈剤と共に、医薬組成物の形で投与す
ることができる。このような組成物は、一般的に固体又
は液体のビヒクル又は希釈剤を使用し、所望する投与の
様式に適当なように慣用的な方法：経口投与には錠剤、
硬質又は軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、粒剤、粉末剤
等の形；非経口投与には、注射可能な溶液又は懸濁液、
等の形；そして局所投与には溶液、ローション、軟膏、
膏薬等の形で処方される。
【００４３】以下の実施例は、本発明の方法及び本発明
の化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。
ＮＭＲデータは、パーツパーミリオン（δ）で記録さ
れ、そして試料溶剤（特定的に記載されない限りデュー
テロクロロホルム）からのデューテリウム固有信号を参
照している。市販の試薬を更に精製せずに使用した。
の化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。
ＮＭＲデータは、パーツパーミリオン（δ）で記録さ
れ、そして試料溶剤（特定的に記載されない限りデュー
テロクロロホルム）からのデューテリウム固有信号を参
照している。市販の試薬を更に精製せずに使用した。
【００４４】
【実施例】実施例１ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２Ｓ）−１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノン塩 ラセミ化合物の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノン（１００ｇ、０．２４ｍｏｌ）
及びジベンゾイルＤ−酒石酸（８６．３ｇ、０．２４ｍ
ｏｌ）を、アセトン（１．５Ｌ）に窒素雰囲気下で加え
て、黄色を帯びた溶液を得た。溶液を４８ないし５２℃
で１時間加熱した後、濃厚な白色のスラリーが形成し
た。スラリーを更に６．５時間加熱して、そして次いで
２０ないし２５℃に冷却した。固体を２０ないし２５℃
で１時間粒状化し、濾過し、そして次いでケークを新し
いアセトン（０．２Ｌ）で洗浄した。白色の固体を、真
空中で１２ないし１５時間、３５ないし４０℃で乾燥し
て、１５５．６ｇの表題化合物（８４％収率）を得た。
融点１４０．１−１４１．１℃；［α］D 25＋６５．４
（ｃ４．５、ＣＨ3ＯＨ）。キラルＨＰＬＣは、塩が
０．９％の（−）鏡像異性体、（２Ｒ）−１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノンを含
むことを示した。
ルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノン塩 ラセミ化合物の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノン（１００ｇ、０．２４ｍｏｌ）
及びジベンゾイルＤ−酒石酸（８６．３ｇ、０．２４ｍ
ｏｌ）を、アセトン（１．５Ｌ）に窒素雰囲気下で加え
て、黄色を帯びた溶液を得た。溶液を４８ないし５２℃
で１時間加熱した後、濃厚な白色のスラリーが形成し
た。スラリーを更に６．５時間加熱して、そして次いで
２０ないし２５℃に冷却した。固体を２０ないし２５℃
で１時間粒状化し、濾過し、そして次いでケークを新し
いアセトン（０．２Ｌ）で洗浄した。白色の固体を、真
空中で１２ないし１５時間、３５ないし４０℃で乾燥し
て、１５５．６ｇの表題化合物（８４％収率）を得た。
融点１４０．１−１４１．１℃；［α］D 25＋６５．４
（ｃ４．５、ＣＨ3ＯＨ）。キラルＨＰＬＣは、塩が
０．９％の（−）鏡像異性体、（２Ｒ）−１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノンを含
むことを示した。
【００４５】実施例２（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノン 窒素雰囲気下で、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２Ｓ）−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プ
ロパノン塩（１５０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、酢酸
エチル（０．４５Ｌ、３．０ｍＬ／ｇの酒石酸塩）及び
ＮａＨＣＯ3（５１．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）を含む水
（０．７５Ｌ、５０ｍＬ／ｇの酒石酸塩）中に懸濁し
た。混合物を２０ないし２５℃で２時間撹拌し、この間
ＣＯ2が遊離された（ｐＨf＝８．１）。撹拌を停止し、
そして透明な層を分離させた。下部の水層を分離し、そ
して次いで酢酸エチル層を２５ないし３０℃の減圧下で
０．１Ｌに濃縮した。濃縮物を１５ないし２０℃に冷却
されたヘキサン（０．５Ｌ）に２時間にわたってゆっく
り加えた。スラリーを０．４Ｌに濃縮し、固体を１５な
いし２０℃で１時間粒状化し、濾過し、そして次いで更
にヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。（２Ｓ）−１−
（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノンを、真空中で１２時間、４０ないし４５℃で乾燥し
て、７７．８ｇの白色の遊離塩基を９６．７％の収率で
得た。融点１０２．５−１０３．８；［α］D 25＋１
８．９（ｃ８．９、ＣＨ3ＯＨ）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２
−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｇ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，４Ｈ）、
２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，２
Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．６９、１６２．７５、
１３６．４７、１３１．４９、１２９．７２、１２８．
９６、１２８．５５、１２８．５０、１２７．７７、１
２７．２３、１２４．８０、１１４．５８、７１．４
４、７０．３４、６４．７８、４７．８３、４４．６
２、３９．１４、３８．７９、及び１２．２８。キラル
ＨＰＬＣは、（−）鏡像異性体、（２Ｒ）−１−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノンが
１．２％存在することを示した。
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノン 窒素雰囲気下で、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２Ｓ）−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プ
ロパノン塩（１５０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、酢酸
エチル（０．４５Ｌ、３．０ｍＬ／ｇの酒石酸塩）及び
ＮａＨＣＯ3（５１．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）を含む水
（０．７５Ｌ、５０ｍＬ／ｇの酒石酸塩）中に懸濁し
た。混合物を２０ないし２５℃で２時間撹拌し、この間
ＣＯ2が遊離された（ｐＨf＝８．１）。撹拌を停止し、
そして透明な層を分離させた。下部の水層を分離し、そ
して次いで酢酸エチル層を２５ないし３０℃の減圧下で
０．１Ｌに濃縮した。濃縮物を１５ないし２０℃に冷却
されたヘキサン（０．５Ｌ）に２時間にわたってゆっく
り加えた。スラリーを０．４Ｌに濃縮し、固体を１５な
いし２０℃で１時間粒状化し、濾過し、そして次いで更
にヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。（２Ｓ）−１−
（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノンを、真空中で１２時間、４０ないし４５℃で乾燥し
て、７７．８ｇの白色の遊離塩基を９６．７％の収率で
得た。融点１０２．５−１０３．８；［α］D 25＋１
８．９（ｃ８．９、ＣＨ3ＯＨ）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２
−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｇ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，４Ｈ）、
２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，２
Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．６９、１６２．７５、
１３６．４７、１３１．４９、１２９．７２、１２８．
９６、１２８．５５、１２８．５０、１２７．７７、１
２７．２３、１２４．８０、１１４．５８、７１．４
４、７０．３４、６４．７８、４７．８３、４４．６
２、３９．１４、３８．７９、及び１２．２８。キラル
ＨＰＬＣは、（−）鏡像異性体、（２Ｒ）−１−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノンが
１．２％存在することを示した。
【００４６】実施例３（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）−１−プロパノール ２０分間にわたって、（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジン−１−イル）−１−プロパノン（７５ｇ、
０．１８ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２０ないし２５℃
に維持されたエタノール（０．７５Ｌ）中の水素化ホウ
素リチウム（３．１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に
加えた。約５分間の撹拌後、穏和な発熱が起こり温度は
２７℃に上昇した。スラリーを２０ないし２５℃で４２
時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣは反応が完結したこと
を示した。水（３７．５ｍＬ）を加え、そしてスラリー
を２０ないし２５℃で１時間粒状化した。白色の固体を
濾過し、そして次いでエタノール（７５ｍＬ）、水（１
５０ｍＬ）、そして最終的にエタノール（７５ｍＬ）で
洗浄した。生成物を真空中で２０時間、４０ないし４５
℃で乾燥し、６５．３ｇの表題化合物を得た。（１Ｓ，
２Ｓ）アミノアルコール生成物を７８．３％の収率で得
て、そして僅か２．３％のジアステレオ異性体を含んで
いた。融点１５８−１６１℃、［α］D 25＋３８．７
（ｃ６．１、ＣＨ3ＯＨ）。
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）−１−プロパノール ２０分間にわたって、（２Ｓ）−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジン−１−イル）−１−プロパノン（７５ｇ、
０．１８ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２０ないし２５℃
に維持されたエタノール（０．７５Ｌ）中の水素化ホウ
素リチウム（３．１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に
加えた。約５分間の撹拌後、穏和な発熱が起こり温度は
２７℃に上昇した。スラリーを２０ないし２５℃で４２
時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣは反応が完結したこと
を示した。水（３７．５ｍＬ）を加え、そしてスラリー
を２０ないし２５℃で１時間粒状化した。白色の固体を
濾過し、そして次いでエタノール（７５ｍＬ）、水（１
５０ｍＬ）、そして最終的にエタノール（７５ｍＬ）で
洗浄した。生成物を真空中で２０時間、４０ないし４５
℃で乾燥し、６５．３ｇの表題化合物を得た。（１Ｓ，
２Ｓ）アミノアルコール生成物を７８．３％の収率で得
て、そして僅か２．３％のジアステレオ異性体を含んで
いた。融点１５８−１６１℃、［α］D 25＋３８．７
（ｃ６．１、ＣＨ3ＯＨ）。
【００４７】実施例４メタンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジノ）−１−プロパノール塩三水和物 炭素上の５パーセントパラジウム（０．７５ｇ、５０％
の湿性）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−１−プロパノール（５．０ｇ、１
２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（６２．５ｍＬ）、及び
メタンスルホン酸（１．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）
を、窒素雰囲気下のＰａｒｒ加圧反応器中で混合した。
窒素雰囲気を、水素（３×２５ｐｓｉ）で交換し、そし
て次いで水素圧力を５０ないし５５ｐｓｉに増加した。
混合物を５０ないし５５℃で５時間加熱及び撹拌し、そ
の時点でＨＰＬＣは反応が完結したことを示した。水素
ガスをゆっくりと排出し、反応器を窒素で置換し、そし
て次いで温かい（５０℃）の反応混合物をセライトを通
して濾過した。セライトフィルターのケークをエタノー
ル（５ｍｌ）で洗浄した。混合した洗浄液及び濾液を真
空中で１０ｍＬに濃縮した。水（１７．５ｍＬ）を加
え、そして溶液を、大気圧で留出物の温度が７６℃にな
るまで濃縮した。透明な溶液を１時間かけて１５ないし
２０℃までゆっくりと冷却し、そして次いで更に０ない
し５℃まで冷却した。０ないし５℃で１時間粒状化した
後、濃厚なスラリーを濾過し、そしてケークを冷水（５
℃、２．５ｍＬ）で洗浄した。固体を２０ないし２５℃
で１８時間乾燥して、４．７１ｇの表題化合物を８３％
の収率で得た。生成物は、表題化合物の真正試料に対し
て同定された。低発熱物質水及び発熱物質を含まない条
件を上記の方法中で使用した場合、分離した表題化合物
は、非経口の適用に適している。
シフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジノ）−１−プロパノール塩三水和物 炭素上の５パーセントパラジウム（０．７５ｇ、５０％
の湿性）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−１−プロパノール（５．０ｇ、１
２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（６２．５ｍＬ）、及び
メタンスルホン酸（１．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）
を、窒素雰囲気下のＰａｒｒ加圧反応器中で混合した。
窒素雰囲気を、水素（３×２５ｐｓｉ）で交換し、そし
て次いで水素圧力を５０ないし５５ｐｓｉに増加した。
混合物を５０ないし５５℃で５時間加熱及び撹拌し、そ
の時点でＨＰＬＣは反応が完結したことを示した。水素
ガスをゆっくりと排出し、反応器を窒素で置換し、そし
て次いで温かい（５０℃）の反応混合物をセライトを通
して濾過した。セライトフィルターのケークをエタノー
ル（５ｍｌ）で洗浄した。混合した洗浄液及び濾液を真
空中で１０ｍＬに濃縮した。水（１７．５ｍＬ）を加
え、そして溶液を、大気圧で留出物の温度が７６℃にな
るまで濃縮した。透明な溶液を１時間かけて１５ないし
２０℃までゆっくりと冷却し、そして次いで更に０ない
し５℃まで冷却した。０ないし５℃で１時間粒状化した
後、濃厚なスラリーを濾過し、そしてケークを冷水（５
℃、２．５ｍＬ）で洗浄した。固体を２０ないし２５℃
で１８時間乾燥して、４．７１ｇの表題化合物を８３％
の収率で得た。生成物は、表題化合物の真正試料に対し
て同定された。低発熱物質水及び発熱物質を含まない条
件を上記の方法中で使用した場合、分離した表題化合物
は、非経口の適用に適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テリー・ジーン・シネイ，ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 スタンリー・ウォルター・ウォリンスキー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF24 4H039 CA60 CE90
Claims (19)
- 【請求項１】 下式： 【化１】 の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールのメタンスルホン酸塩三水和
物の調製方法であって、 （ｉ）以下の式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル及びアロイルからなる群
から選択される保護基である］の（２Ｓ）−化合物のカ
ルボニル基を、水素化ホウ素アルカリ金属との反応によ
って還元し；および （ｉｉ）下式（ＩＩＩ）： 【化３】 の（２Ｓ）−化合物の保護基Ｒ1を、メタンスルホン酸
の存在中で切断して除去すること；の工程を含む、前記
調製方法。 - 【請求項２】 前記水素化ホウ素アルカリ金属が水素化
ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群
から選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記水素化ホウ素アルカリ金属が水素化
ホウ素リチウムである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記Ｒ1基がベンジルである、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項５】 前記保護基の切断が水素ガス及び炭素上
の５−２０％のパラジウムの存在中で行われる水素化分
解である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記Ｒ1基がベンジルであり、前記切断
が水素ガス及び炭素上の５％パラジウムの存在中で行わ
れる水素化分解である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記反応工程が（Ｃ1−Ｃ6）アルカノー
ル溶媒中で行われ、所望により水と混合される、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記溶媒が水と混合されたエタノールで
ある、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 下式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中：Ｒ1はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルベンジ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシベンジル、トリ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルシリル、アシル及びアロイルからなる群
から選択される保護基である］の（２Ｓ）−化合物の調
製方法であって： （ｉ）下式（ＩＶ）： 【化５】 の化合物をジアロイルＤ−酒石酸化合物と一緒にし、 （ｉｉ）工程（ｉ）の産物（２Ｓ）−鏡像異性体Ｄ−酒
石酸塩を弱塩基で処理すること；の工程を含む、前記調
製方法。 - 【請求項１０】 前記ジアロイルＤ−酒石酸塩がジベン
ゾイルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸
塩である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記工程が低級アルキルケトン系溶媒
中で行われる、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記溶媒がアセトンである、請求項１
１に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記塩基がＮａＨＣＯ3である、請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記塩基が水／酢酸エチル中のＮａＨ
ＣＯ3である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１５】 下式（ＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ1は水素；又はベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルベンジル、（Ｃ1−Ｃ 6）アルコキシベンジル、トリ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルシリル、アシル及びアロイルから
なる群から選択される保護基である］の（２Ｓ）化合物
又はその塩であり、および前記塩がアロイルＤ−酒石酸
塩である、前記化合物。 - 【請求項１６】 前記ジアロイルＤ−酒石酸塩が、ジベ
ンゾイルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石
酸塩である、請求項１５に記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ1がベンジルである、請求項１５に
記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ1がベンジルであり、およびジベン
ゾイルＤ−酒石酸塩の形である、請求項１５に記載の化
合物。 - 【請求項１９】 下式： 【化７】 の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールのメタンスルホン酸塩三水和
物塩の調製方法であって： （ｉ）下式（ＩＶ）： 【化８】 の化合物を、ジベンゾイルＤ−酒石酸塩又はジ−ｐ−ト
ルオイルＤ−酒石酸塩からなる群から選択されるジアロ
イル酒石酸塩化合物と一緒にし； （ｉｉ）工程（ｉ）のＤ−酒石酸生成物を弱塩基で処理
して、下式（ＩＩ）： 【化９】 の化合物を得て； （ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物のカルボニル基を、水素
化ホウ素アルカリ金属との反応によって還元し；そして （ｉｖ）以下の式（ＩＩＩ）： 【化１０】 の化合物の保護基Ｒ1を、メタンスルホン酸の存在中で
切除すること；の工程を含む、前記調製方法。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=22741639
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| CN105037221B (zh) * | 2015-06-18 | 2017-05-10 | 吉林大学珠海学院 | 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法 |
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