ES2225425T3 - Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol e intermedios utiles para el mismo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol e intermedios utiles para el mismo.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de la sal metanosulfonato trihidrato de (1S, 2S)-1-(4-hidroxifenil)- 2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol: 11 que comprende las etapas de (i) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de fórmula (II) 12 en la que R1 es un grupo protector seleccionado entre el grupo compuesto por bencilo, alquil (C1-C6)-bencilo, alcoxi (C1-C6)-bencilo, trialquil (C1-C6)-sililo, acilo y aroílo, mediante reacción con un borohidruro de metal alcalino; y (ii) escindir el grupo protector R1 de un compuesto de fórmula (III) 13 en presencia de ácido metanosulfónico.
Description
Procedimiento para la preparación de la sal
mesilato trihidrato de
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
e intermedios útiles para el mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del mesilato trihidrato del
compuesto de fórmula (I),
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación del enantiómero (2S)-(+) de
fórmula (II):
en la que R^{1} es un grupo
protector seleccionado entre el grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo (por
ejemplo, acetilo) y aroílo (por ejemplo, benzoato). Además, la
presente invención se refiere a intermedios útiles en dichos
procedimientos.
El compuesto de fórmula (I),
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
presenta una potente actividad como antagonista del receptor de NMDA
(ácido
N-metil-D-aspártico)
y es útil en el tratamiento de la epilepsia, ansiedad, isquemia
cerebral, espasmos musculares, demencia
multi-infarto, lesión traumática cerebral, dolor,
demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis
lateral amiotrófica, adicción a drogas y al alcohol, síndrome de
abstinencia de drogas y alcohol, afecciones psicóticas,
incontinencia urinaria y trastornos degenerativos del SNC (sistema
nervioso central) tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La forma trihidrato del mesilato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
es superior al mesilato anhidro como agente terapéutico activo a
causa de sus propiedades. El mesilato trihidrato tiene una forma
cristalina más estable que la sal mesilato anhidra y, por lo tanto,
una duración almacenado sustancialmente mayor. El trihidrato también
está menos sujeto a la degradación de la estructura cristalina
debido a la inclusión de agua en el cristal. La patente de Estados
Unidos No. 6.008.233 describe la sal mesilato trihidrato, la sal
mesilato anhidra y la base libre de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
y procedimientos para su preparación.
Además, también se hace referencia genéricamente
a la base libre de fórmula (I), a su mesilato anhidro y a
procedimientos para su preparación en la Patente de Estados Unidos
No. 5.185.343, expedida el 9 de febrero de 1993. Su uso en el
tratamiento de ciertos de los trastornos anteriores se menciona
específicamente en la Patente de Estados Unidos No. 5.272.160,
expedida el 21 de diciembre de 1993; y en la Solicitud de Patente
Internacional PCT/IB 95/00380, que designa a los Estados Unidos,
presentada el 18 de mayo de 1995 y publicada como documento WO
96/06081. Su uso en combinación con un compuesto capaz de potenciar
y, por lo tanto, restaurar el equilibrio de retroalimentación
excitadora desde el núcleo lateral ventral del tálamo a la corteza
para tratar la enfermedad de Parkinson, se menciona en la Solicitud
de Patente Internacional PCT/IB 95/00398, que designa a los Estados
Unidos, presentada el 26 de mayo de 1995 y publicada como documento
WO 96/37226. Las patentes de Estados Unidos y solicitudes de patente
anteriores se incorporan en este documento como referencia en su
totalidad.
Los procedimientos previos para la preparación
del
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
se realizaban por medio de rutas sintéticas racémicas con resolución
de los isómeros ópticos activos en las etapas previas a la formación
de la sal terapéutica. Uno de los problemas asociados con la
resolución de compuestos en fases relativamente tardías de un
esquema de síntesis es el desperdicio y la reducción de la eficacia
implicados en la eliminación de cantidades significativas de
enantiómeros y diastereómeros inactivos o poco activos. Para
maximizar la eficacia de la síntesis, es deseable disponer de una
síntesis que introduzca centros de actividad óptica en los
precursores de la molécula diana en las primeras fases de la
síntesis. Por consiguiente, supondría una ventaja significativa
disponer de un procedimiento para transformar un material de partida
racémico en un bloque de construcción ópticamente activo para la
ruta sintética quiral dirigida a un compuesto de fórmula (I).
Aunque se han notificado procedimientos para la
transformación asimétrica de materiales racémicos en quirales, la
capacidad de obtener productos ópticamente activos
satisfactoriamente a menudo ha estado muy limitada por las
circunstancias específicas y los compuestos implicados. La
preparación de \alpha-aminopropiofenonas
ópticamente activas se ha conseguido mediante transformación
asimétrica. Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan,
76(11), 1219-1222 (1956). Además, se
ha notificado la transformación de
3-(RS)-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
en su enantiómero (S) casi ópticamente puro por transformación
asimétrica inducida por cristalización. Reider y col., J. Org.
Chem, 52, 955-957 (1987).
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de la sal metanosulfonato
trihidrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
que comprende las etapas
de
(i) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de
fórmula (II)
en la que R^{1} es un grupo
protector seleccionado entre el grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo (por
ejemplo, acetilo) y aroílo (por ejemplo, benzoato), mediante
reacción con un borohidruro de metal alcalino;
y
(ii) escindir el grupo protector R^{1} de un
compuesto de fórmula (III)
en presencia de ácido
metanosulfónico.
Una realización preferida de la invención es
aquella en la que el grupo protector R^{1} es bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo. Otra
realización preferida es aquella en la que el borohidruro de metal
alcalino es borohidruro de litio o borohidruro sódico. Una
realización más preferida de la invención es aquella en la que el
grupo R^{1} es bencilo y el borohidruro de metal alcalino es
borohidruro de litio.
Otra realización preferida es aquella en la que
el grupo protector R^{1} es bencilo y la escisión del grupo
protector de la etapa (ii) es una hidrogenolisis realizada en
presencia de gas hidrógeno y paladio al 5%-20% sobre carbono. Una
realización más preferida es aquella en la que el grupo R^{1} es
bencilo y la hidrogenolisis se realiza en presencia de gas hidrógeno
y paladio al 5% sobre carbono. Una realización preferida de la
invención es aquella en la que las etapas (i) y (ii) se realizan en
un alcanol (C_{1}-C_{6}) como disolvente,
opcionalmente mezclado con agua. Una realización más preferida de la
invención es aquella en la que el disolvente usado en las etapas (i)
y (ii) es etanol mezclado con agua.
La invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(II):
que comprende las etapas
de
(i) poner un compuesto de fórmula (IV):
junto con un diaroil
D-tartrato;
y
(ii) tratar la sal D-tartrato
producida en la etapa (i) con una base débil.
Una "base débil", como se menciona en este
documento, es un compuesto básico que no tiene una basicidad
suficiente como para eliminar fácilmente el protón \alpha de un
compuesto de fórmula (IV). Una realización preferida de la invención
es aquella en la que el diaroil D-tartrato es
dibenzoil D-tartrato o
di-p-toluoil
D-tartrato. Una realización preferida de la
invención es aquella en la que las etapas de este procedimiento se
realizan en un disolvente cetónico de alquilo inferior, más
preferiblemente acetona. La realización más preferida de la
invención es aquella en la que las etapas de este procedimiento se
realizan en acetona a una temperatura comprendida entre 25ºC y la
temperatura de reflujo, más preferiblemente entre 48 y 52ºC.
Una realización preferida de la invención es
aquella en la que la base débil es una trialquil
(C_{1}-C_{6})-amina o un
carbonato, bicarbonato o alquilcarboxilato de metal
alcalino/alcalinotérreo, por ejemplo, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3},
NaOOCCH_{3}, etc. Una realización más preferida de la invención es
aquella en la que la base débil es NaHCO_{3} en agua junto con un
disolvente orgánico, tal como acetato de etilo o cloruro de
metileno, más preferiblemente, acetato de etilo.
La presente invención también se refiere al
enantiómero (2S)-(+) de fórmula (II):
o una sal del mismo, en la que
R^{1} es hidrógeno o un grupo protector seleccionado entre el
grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo (por
ejemplo, acetilo) y aroílo (por ejemplo, benzoato), y la sal es un
diaroil D-tartrato. Una realización preferida de la
invención es aquella en la que R^{1} es bencilo. Otra realización
preferida de la invención es aquella en la que la sal de diaroílo es
la sal dibenzoil
D-tartrato o di-p-toluoil D-tartrato.
D-tartrato o di-p-toluoil D-tartrato.
La sal mesilato trihidrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
es un sólido blanco cristalino que tiene una sola forma cristalina y
buena solubilidad en agua (25 y 15 mg/ml en soluciones acuosas
tamponadas a pH 3 y 7, respectivamente). Se sabe que la sal mesilato
trihidrato se forma cuando la sal mesilato anhidra se deja
equilibrar en un medio con una humedad relativa del 81%. Las
preparaciones previas de la sal mesilato trihidrato requerían la
resolución del racemato de
treo-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
antes de la formación de la sal mesilato trihidrato. Este
procedimiento requería la eliminación del isómero menos
activo/inactivo (1R,2R) después de la separación.
Sin embargo, la presente invención permite la
preparación de la sal mesilato trihidrato de un compuesto de fórmula
(I) introduciendo el centro quiral en la posición 2 de la cadena del
propanol del producto final en el procedimiento de síntesis en un
momento anterior al usado previamente en la síntesis del compuesto
mesilato trihidrato. Esta temprana introducción de un centro quiral
produce una preparación más eficaz y de mayor rendimiento del
compuesto mesilato trihidrato sin la formación significativa de
impurezas enantioméricas y diastereoméricas.
El siguiente esquema de reacción ilustra el
procedimiento de la presente invención. La definición de R^{1} es
como se ha explicado anteriormente, a menos que se indique otra
cosa.
Esquema
1
Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto
racémico protegido de fórmula (IV) se transforma mediante
transformación asimétrica inducida por cristalización en la sal
diaroil D-tartrato del compuesto (2S) de fórmula
(VA), en la que aroílo es benzoílo o p-toluoilo. La
acidez del protón \alpha permite racemizar el centro quiral y
establecer un equilibrio entre el compuesto (2S) y su antípoda (2R),
como se muestra más adelante en el Esquema 2. Como se ve en el
Esquema 2, en presencia de ácido diaroil
D-tartárico, la sal diaroil
D-tartrato cristalina del compuesto (2S)-(+) de
fórmula (VA) se retira del estado estacionario debido a su relativa
insolubilidad, conduciendo el equilibrio con la antípoda (2R)-(-) a
que se transforme finalmente en la forma (2S)-(+) deseada.
Esta transformación asimétrica inducida por
cristalización se consigue mejor en disolventes tales como
disolventes cetónicos de alquilo inferior, por ejemplo, acetona.
Optimamente, esta etapa se realiza calentando una solución del
compuesto de fórmula (IV) y ácido dibenzoil
D-tartárico en acetona en una atmósfera inerte
durante aproximadamente 6-7 horas a
48-52ºC, después enfriando a temperatura ambiente
(de 20 a 25ºC), granulando la suspensión resultante, filtrando y
después secando la sal obtenida.
\newpage
Esquema
2
Haciendo referencia de nuevo al Esquema 1, la sal
diaroil D-tartrato del enantiómero (2S) de fórmula
(VA) después se trata con una base, preferiblemente bicarbonato
sódico acuoso, en presencia de acetato de etilo o cloruro de
metileno, preferiblemente acetato de etilo. La capa orgánica después
se separa, posteriormente se concentra, a continuación se añade a
hexanos fríos y después se granula, obteniéndose el compuesto de
base libre de fórmula (II).
El compuesto de fórmula (II) después se somete a
condiciones con las que el resto carbonilo se reduce sin que se
racemice conjuntamente en la posición \alpha. Esto puede
conseguirse exponiendo el compuesto de fórmula (II) a condiciones de
reducción suaves, por ejemplo, tratamiento con un borohidruro de
metal alcalino, tal como borohidruro de litio o borohidruro sódico,
preferiblemente borohidruro de litio, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano o etanol, preferiblemente etanol. En la Tabla 1 se
muestra una comparación de las diferentes condiciones de
reducción.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El grupo protector R^{1} del compuesto
producido de Fórmula (III) después se retira mejor por
hidrogenolisis si es bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo. Cuando el
grupo protector R^{1} es trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo (por
ejemplo, acetilo) o aroílo (por ejemplo, benzoato), puede retirarse
por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en
técnicas químicas, es decir, por tratamiento con ion fluoruro para
retirar el grupo sililo o por técnicas de hidrólisis para escindir
el éster de acilo/aroílo.
Cuando R^{1} es bencilo, este grupo protector
se retira eficazmente mediante el uso de gas hidrógeno con paladio
al 5-20% sobre carbono, en un disolvente apropiado
tal como tetrahidrofurano, para obtener la base libre. Sin embargo,
la reacción de hidrogenolisis puede realizarse con o sin la
presencia de ácido metanosulfónico, dependiendo de si el producto
deseado es la base libre o la sal mesilato. Cuando se realiza en
presencia de ácido metanosulfónico, la reacción de hidrogenolisis se
realiza en un alcanol (C_{1}-C_{6}),
opcionalmente en mezcla con agua, preferiblemente etanol en mezcla
con agua, y la sal mesilato se forma in situ. Cuando se trata
la mezcla de reacción, también puede añadirse agua al filtrado
concentrado de la mezcla de reacción de hidrogenolisis y después
filtrarse, produciendo la sal mesilato trihidrato del compuesto de
fórmula (I) como producto final. Si se emplean condiciones de bajo
contenido de pirógenos o ausencia de pirógenos, la sal mesilato
trihidrato aislada es adecuada para uso en aplicaciones
parenterales.
Si la eliminación del grupo protector por
hidrogenolisis no se realiza en presencia del mesilato trihidrato,
la reacción puede realizarse en un disolvente menos polar, por
ejemplo, tetrahidrofurano, para conseguir el compuesto de base
libre. Por supuesto, si se desea, puede realizarse una etapa de
reacción distinta para obtener la sal mesilato trihidrato partiendo
de la base libre.
La sal mesilato trihidrato, similar al mesilato
anhidro y a la base libre, posee una actividad neuroprotectora
selectiva basada en su actividad antiisquémica y en su capacidad de
bloquear los receptores de aminoácidos excitadores. El procedimiento
preferido para evaluar la actividad neuroprotectora de este
compuesto es el descrito por Ismail A. Shalaby, y col., J. Pharm.
Exper. Ther., 260, 925 (1992). Este artículo se incorpora
en este documento por referencia en su totalidad y se describe a
continuación.
Cultivo celular. Se cultivan células de
hipocampo de ratas fetales de 17 días (CD, Charles River Breeding
Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) en placas de cultivo PRIMARIA
(Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) durante 2 a 3 semanas en medio de
cultivo que contiene suero (medio esencial mínimo con aminoácidos no
esenciales, que contiene glutamina 2 mM, glucosa 21 mM,
penicilina/estreptomicina (5000 U de cada una), suero bovino fetal
al 10% (días 1-7) y suero de caballo al 10% (días
1-21). Las células se siembran en placas de
microvaloración de 96 pocillos a una densidad de 80.000 células por
pocillo o en placas de cultivo de 24 pocillos a una densidad de
250.000 células por pocillo. Los cultivos se desarrollan a 37ºC en
un incubador de cultivos de tejidos con CO_{2} humidificado que
contiene 5% de CO_{2}/95% de aire. La proliferación de células no
neuronales se controla añadiendo uridina 20 \muM y
5-fluoro-2-desoxiuridina
20 \muM (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.) del día 6 al día 8 de
cultivo. El medio de cultivo se cambia cada 2 a 3 días por medio
nuevo.
Toxicidad de glutamato. Los cultivos se
evalúan con respecto a la toxicidad del glutamato de 2 a 3 semanas
después del cultivo inicial. El medio de cultivo se retira y los
cultivos se aclaran dos veces con un CSS (en milimolar): NaCl, 12;
KCl, 5,4; MgCl_{2}, 0,8; CaCl_{2} 1,8; glucosa, 15; y ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico,
25 mM (pH 7,4). Después, los cultivos se exponen durante 15 minutos
(a 37ºC) a diversas concentraciones de glutamato. Después de esta
incubación, los cultivos se aclaran tres veces con CSS sin glutamato
y dos veces con medio de cultivo nuevo sin suero. Los cultivos
después se incuban durante 20-24 horas en medio de
cultivo sin suero. El compuesto a ensayar se añade dos minutos antes
y durante la exposición de 15 minutos al glutamato. En algunos
experimentos, el compuesto se añade a diferentes tiempos después de
la exposición al glutamato y durante las siguientes 20 a 24
horas.
La viabilidad celular se evalúa rutinariamente de
20 a 24 horas después de la exposición a la excitotoxina midiendo la
actividad de la enzima citosólica LDH. La actividad LDH se determina
a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96 pocillos de las
placas de microvaloración. Se añade una muestra de 50 \mul del
medio a un volumen igual de tampón fosfato sódico (0,1 M, pH 7,4)
que contiene piruvato sódico 1,32 mM y NADH 2,9 mM. Se controla la
absorbancia a 340 nm de la mezcla de reacción total para cada uno de
los 96 pocillos, cada 5 segundos durante un período de 2 minutos,
con un lector de placas de microvaloración espectrofotométrico
automático (Molecular Devices; Menlo Park, Calif.). El nivel de
absorbancia se calcula automáticamente usando un programa IBM
SOFTmax (versión 1.01; Molecular Devices) y se usa como índice de
actividad LDH.
La evaluación morfológica de la viabilidad
neuronal se determina usando microscopía de contraste de fase. Las
placas de cultivo de 96 pocillos no permiten la formación de buenas
imágenes de contraste de fase, de forma que para este fin se usan
las células cultivadas en placas de 24 pocillos. Cuantitativamente,
los dos cultivos en placas son igualmente sensibles a la toxicidad
al glutamato y presentan aumentos en la actividad LDH del doble al
triple 24 horas después de la exposición a glutamato de 0,1 a 1,0
mM.
Reactivos. El DTG puede adquirirse en
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), y el haloperidol en
Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass). La espermina puede
adquirirse en Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). El suero bovino
fetal y el suero de caballo pueden adquirirse en Hyclone (Logan,
Utah). El medio de cultivo, la glutamina y la
penicilina/estreptomicina pueden adquirirse en Gibco Co. (Grand
Island, N.Y.).
Análisis de los datos. La neurotoxicidad
puede cuantificarse midiendo la actividad LDH presente en el medio
de cultivo de 20 a 24 horas después de la exposición a glutamato. Un
aumento de la actividad LDH en el medio de cultivo se correlaciona
con la destrucción y degeneración de las neuronas (Koh y Choi,
1997). Como los niveles reales de LDH varían entre diferentes
cultivos, rutinariamente los datos se expresan con respecto a
pocillos hermanos de la misma placa de cultivo tratados con tampón.
Para obtener un índice de actividad LDH a partir de los cultivos
tratados con glutamato y con fármaco, los valores de LDH de los
cultivos de control se restan de los de los grupos de tratamiento.
Los datos para los tratamientos con fármaco se expresan como un
porcentaje del aumento de LDH inducido por glutamato 1 mM (o NMDA)
para cada experimento. Las concentraciones de antagonistas de NMDA
requeridas para invertir el 50% del aumento de la LDH inducido por
excitotoxinas (CI_{50}) se calculan usando el análisis
log-probit a partir de los resultados reunidos de
tres experimentos independientes.
Las actividades bloqueantes de aminoácidos
excitadores y antiisquémicas neuroprotectoras selectivas de la sal
mesilato trihidrato de esta invención hacen que sea útil en el
tratamiento de trastornos seleccionados entre trastornos
degenerativos del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington;
epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos cerebrales,
demencia multiinfarto, lesión traumática cerebral, dolor, demencia
relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis lateral
amiotrófica, adicción a drogas y al alcohol, síndrome de abstinencia
de drogas y alcohol, afecciones psicóticas e incontinencia
urinaria.
En el tratamiento sistémico de tales trastornos,
la dosis típicamente es de aproximadamente 0,02 a 250 mg por kg y
por día (de 0,001 a 12,5 g por día en un ser humano típico que pesa
50 kg) en una sola dosis o en dosis divididas, independientemente de
la vía de administración. Un intervalo de dosificación más preferido
es de aproximadamente 0,15 mg por kg y por día a aproximadamente 250
mg por kg y por día. Por supuesto, dependiendo de la naturaleza
exacta de la enfermedad y del estado del paciente, el médico
correspondiente puede recetar dosis fuera de este intervalo.
Generalmente se prefiere la vía de administración oral. Sin embargo,
si el paciente no puede tragar o la absorción oral se ve impedida de
otra forma, la vía de administración preferida será la parenteral
(i.m., i.v.) o la tópica.
La sal mesilato trihidrato puede administrarse en
forma de composiciones farmacéuticas junto con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones
generalmente se formulan de una forma convencional utilizando
vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea apropiado para
el modo de administración deseado: para la administración oral, en
forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda,
suspensiones, gránulos, polvos o similares; para la administración
parenteral, en forma de soluciones o suspensiones inyectables y
similares; y para la administración tópica, en forma de soluciones,
lociones, pomadas, ungüentos y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran los
procedimientos de la presente invención y la preparación de los
compuestos de la invención. Los puntos de fusión están sin corregir.
Los datos de RMN se presentan en partes por millón (\Delta) y
están referidos a la señal de estabilización del deuterio del
disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a menos que se
especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin
purificación adicional.
Se añadieron
1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanona
racémica (100 g, 0,24 mol) y ácido dibenzoil
D-tartárico (86,3 g, 0,24 mol) a acetona (1,5 l) en
una atmósfera de nitrógeno, dando una solución amarillenta. Después,
la solución se calentó durante 1 hora a una temperatura de 48 a 52ºC
y se formó una suspensión blanca espesa. La suspensión se calentó
durante 6,5 horas más y después se enfrió a 20-25ºC.
El sólido se granuló durante 1 h a 20-25ºC, se
filtró, y después la torta se lavó con acetona nueva (0,2 l). El
sólido blanco se secó al vacío durante un período de 12 a 15 horas a
35-40ºC dando 155,6 g del compuesto del título
(rendimiento del 84%). P.f. 140,1-141,1ºC;
[\alpha]^{25}_{D} + 65,4 (c 4,5, CH_{3}OH). La HPLC
quiral mostró que la sal contenía un 0,9% del enantiómero (-),
(2R)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanona.
En una atmósfera de nitrógeno, se suspendió sal
dibenzoil D-tartrato de
(2S)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanona
(150,0 g, 0,19 mol) en acetato de etilo (0,45 l, 3,0 ml/g de sal
tartrato) y agua (0,75 l, 50 ml/g de sal tartrato) que contenía
NaHCO_{3} (51,0 g, 0,61 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas a
una temperatura de 20 a 25ºC mientras se liberaba CO_{2} (pH_{f}
= 8,1). Se detuvo la agitación y se dejó que se separaran las capas
transparentes. La capa acuosa inferior se separó y después la capa
de acetato de etilo se concentró a 0,1 l a 25-30ºC a
presión reducida. El concentrado se añadió lentamente durante 2
horas a hexanos (0,5 l) enfriados a 15-20ºC. La
suspensión se concentró hasta 0,4 l, los sólidos se granularon
durante 1 hora a 15-20ºC, se filtraron y después se
lavaron con más hexanos (80 ml). La
(2S)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanona
se secó al vacío durante 12 horas a 40-45ºC, dando
77,8 g de la base libre blanca con un rendimiento del 96,7%. P.f.
102,5-103,8ºC; [\alpha]^{25}_{D} + 18,9
(c 8,9, CH_{3}OH). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \Delta 8,13 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 5,13 (s, 2H), 4,11 (g, J = 6,8 Hz, 1H), 2,6-2,9
(m, 4H), 2,0-2,2 (m, 2H), 1,7-1,8
(m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\Delta 199,69, 162,75, 136,47, 131,49, 129,72, 128,96, 128,55,
128,50, 127,77, 127,23, 124,80, 114,58, 71,44, 70,34, 64,78, 47,83,
44,62, 39,14, 38,79 y 12,28. La HPLC quiral mostró que el
enantiómero (-),
(2R)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanona
estaba presente en un 1,2%.
A una suspensión de borohidruro de litio (3,15 g,
0,15 mol) en etanol (0,75 l) mantenida en una atmósfera de nitrógeno
a 20-25ºC, se le añadió durante 20 minutos
(2S)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propanona
(75 g, 0,18 mol). Después de agitar durante aproximadamente 5
minutos, se produjo una ligera exotermia elevándose la temperatura a
27ºC. La suspensión se agitó durante 42 horas a
20-25ºC, momento en el que la HPLC indicó que la
reacción se había completado. Se añadió agua (37,5 ml) y la
suspensión se granuló durante 1 hora a 20-25ºC. El
sólido blanco se filtró y después se lavó con etanol (75 ml), con
agua (150 ml) y finalmente con etanol (75 ml). El producto se secó
al vacío a 40-45ºC durante 20 horas dando 65,3 g del
compuesto del título. El producto de (1S,2S) amino alcohol se obtuvo
con un rendimiento del 78,3% y contenía sólo un 2,3% de
diastereómeros. P.f. 158-161ºC,
[\alpha]^{25}_{D} +38,7 (c, 6,1, CH_{3}OH).
Se combinaron catalizador de paladio al 5% sobre
carbono (0,75 g, 50% de agua),
(1S,2S)-1-(4-benciloxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(5,0 g, 12,0 mmol), etanol (62,5 ml) y ácido metanosulfónico (1,15
g, 12,0 mmol) en un reactor de presión Parr en una atmósfera de
nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se cambió por hidrógeno (3 x
172,36 kPa) y después la presión de hidrógeno se incrementó a 344,73
kPa-379,21 kPa. La mezcla se calentó y se agitó a
50-55ºC durante 5 horas, momento en el que la HPLC
indicó que la reacción se había completado. El gas hidrógeno se dejó
salir lentamente, el reactor se lavó abundantemente con nitrógeno y
después la mezcla de reacción caliente (50ºC) se filtró a través de
Celite. La torta de filtro de Celite se lavó con etanol (5 ml). El
lavado y el filtrado reunidos se concentraron al vacío hasta 10 ml.
Se añadió agua (17,5 ml) y la solución se concentró a presión
atmosférica hasta que se obtuvo una temperatura del destilado de
76ºC. La solución transparente se enfrió lentamente durante 1 hora a
15-20ºC y después se enfrió adicionalmente a
0-5ºC. Después de granular durante 1 hora a
0-5ºC, la suspensión espesa se filtró y la torta se
lavó con agua fría (5ºC, 2,5 ml). El sólido se secó durante 18 horas
a 20-25ºC dando 4,71 g del compuesto del título con
un rendimiento del 83%. El producto fue idéntico a una muestra
auténtica del compuesto del título. Si se emplean condiciones de
agua con bajo contenido de pirógenos o sin pirógenos en el
procedimiento anterior, el compuesto del título aislado es adecuado
para aplicaciones parenterales.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de la sal
metanosulfonato trihidrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
que comprende las etapas
de
(i) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de
fórmula (II)
en la que R^{1} es un grupo
protector seleccionado entre el grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo y
aroílo, mediante reacción con un borohidruro de metal alcalino;
y
(ii) escindir el grupo protector R^{1} de un
compuesto de fórmula (III)
en presencia de ácido
metanosulfónico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el borohidruro de metal alcalino se
selecciona entre el grupo compuesto por borohidruro de litio y
borohidruro sódico.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el borohidruro de metal alcalino es
borohidruro de litio.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo R^{1} es bencilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la escisión del grupo protector es una
hidrogenolisis realizada en presencia de gas hidrógeno y paladio al
5-20% sobre carbono.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo R^{1} es bencilo y la
escisión es una hidrogenolisis realizada en presencia de gas
hidrógeno y paladio al 5-20% sobre carbono.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que las etapas de reacción se realizan en un
alcanol (C_{1}-C_{6}), opcionalmente mezclado
con agua.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente es etanol mezclado con
agua.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto (2S) de fórmula (II):
en la que R^{1} es un grupo
protector seleccionado entre el grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo y
aroílo; que comprende las etapas
de
(i) poner un compuesto de fórmula (IV):
junto con un compuesto de diaroil
D-tartrato;
y
(ii) tratar el enantiómero (2S) de la sal
D-tartrato producido en la etapa (i) con una base
débil.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el diaroil D-tartrato es
dibenzoil D-tartrato o
di-p-toluoil
D-tartrato.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que las etapas se realizan en un disolvente
cetónico de alquilo inferior.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el disolvente es acetona.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la base es NaHCO_{3}.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la base es NaHCO_{3} en agua/acetato
de etilo.
15. Un compuesto (2S) de fórmula (II)
o una sal del mismo, en la que
R^{1} es hidrógeno o un grupo protector seleccionado entre el
grupo compuesto por bencilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-bencilo, trialquil
(C_{1}-C_{6})-sililo, acilo y
aroílo, y la sal es el diaroil
D-tartrato.
D-tartrato.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, siendo el diaroil D-tartrato dibenzoil
D-tartrato o
di-p-toluoil
D-tartrato.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que R^{1} es bencilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que R^{1} es bencilo y está en forma de la sal dibenzoil
D-tartrato.
19. Un procedimiento para la preparación de la
sal metanosulfonato trihidrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
que comprende las etapas
de
(i) poner un compuesto de fórmula (IV):
junto con un compuesto de diaroil
D-tartrato seleccionado entre el grupo compuesto por
dibenzoil D-tartrato y
di-p-toluoil
D-tartrato;
(ii) tratar la sal D-tartrato
producida en la etapa (i) con una base débil para obtener un
compuesto de fórmula (II):
(iii) reducir el grupo carbonilo de un compuesto
de fórmula (II) por reacción con un borohidruro de metal alcalino;
y
(iv) escindir el grupo protector R^{1} de un
compuesto de fórmula (III):
en presencia de ácido metanosulfónico.
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