MXPA01004288A - Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidratada de 1-(4-hidroxifenil)- 2 -(4-hidroxi- 4 -fenilpiperidin-1-il)-1- propanol - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidratada de 1-(4-hidroxifenil)- 2 -(4-hidroxi- 4 -fenilpiperidin-1-il)-1- propanolInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del mesilato trihidratado del compuesto (1S,2S)-1- (4-hidroxifenil)- 2 -(4-hidroxi- 4 - fenilpiperidin-l-il) - l - propanol, que tiene la fórmula (1):(ver fórmula) la presente invención también comprende adicionalmente un procedimiento para la resolución enantiomérica y aislamiento de la sal (D)-(-)tartrato del compuesto de fórmula (1).
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA SAL MESILATO TRIHIDRATADA DE 1-(4-HIDROXIFENIL)-2-(4-HIPROXI-4- FENILPIPERIDIN-1 -ILM -PROPANOL
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del mesilato trihidratado del compuesto de fórmula (I), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid¡n-1-il)-1-propanol:
a partir de su sal D-(-)-tartrato. El compuesto de fórmula (I), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol, presenta una potente actividad como antagonista del receptor de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) y es útil en el tratamiento de la epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multi-infarto, lesión traumática cerebral, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis lateral amiotrófica, adicción a drogas y al alcohol, síndrome de abstinencia de drogas y alcohol, estados psicóticos, incontinencia urinaria y trastornos degenerativos del SNC (sistema nervioso central) tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La forma mesilato trihidratado de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid¡n-1-il)-1 -propanol es superior al mesilato anhidro como agente terapéutico activo a causa de sus propiedades. El mesilato trihidratado tiene una forma cristalina más estable que la forma mesilato anhidra y, por lo tanto, una duración almacenado sustancialmente mayor. El trihidrato también está menos sometido a la degradación de la estructura cristalina debido a la inclusión de agua en el cristal. La Patente de Estados Unidos No. 6.008.233 describe la sal mesilato trihidratada, la sal mesilato anhidra y la base libre de (1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilp¡peridin-1 -il)-1 -propanol, y procedimientos para su preparación. Además, también se hace referencia, genéricamente, a la base libre, al mesilato anhidro y a procedimientos para su preparación en la Patente de Estados Unidos No. 5.185.343, que se expidió el 9 de Febrero de 1993. En la Patente de Estados Unidos No. 5.272.160, expedida el 21 de Diciembre de 1993; y en la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB95/00380, que designa a los Estados Unidos, presentada el 18 de Mayo de 1995 y publicada como documento WO 96/06081 , se hace referencia a su uso en el tratamiento de algunos de los trastornos anteriores. En la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB 95/00398, que designa a los Estados Unidos, presentada el 26 de Mayo de 1995 y publicada como documento WO96/37226, se hace referencia a su uso en combinación con un compuesto capaz de potenciar y, por lo tanto, de restaurar el equilibrio de retroalimentación excitadora desde el núcleo lateral ventral del tálamo a la corteza para tratar la enfermedad de Parkinson. Las solicitudes de patente y patentes de Estados Unidos anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal metanosulfonato trihidratada de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol:
que comprende las etapas de (i) disolver la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidrox¡-4-fenilpiper¡din-1-il)-1 -propanol en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y (ii) dejar que se separe de la solución la sal metanosulfonato trihidratada. En el procedimiento anterior, la relación molar entre el ácido metanosulfónico y la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidrox¡- 4-fenilpiperidin-1-¡l)-1 -propanol preferiblemente está en el intervalo de 1 ,3 a 1 ,0.
Más preferiblemente, la relación molar entre el ácido metanosulfónico y la sal
D-(-)-tartrato de (1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 - propanol está en el intervalo de.1 ,10 a 1 ,05; más preferiblemente, está en el intervalo de 1 ,10 a 1 ,08. En el procedimiento de la presente invención, la solución acuosa del ácido metanosulfónico de la etapa (i) preferiblemente se crea usando agua sin pirógenos. La presente invención también se refiere a cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la sal metanosulfonato trihidratada de (1S,2S)-1-(4-hidroxifen¡l)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperídin-1 -il)-1 -propanol, que comprende además las etapas de (i) disolver una mezcla racémica que comprende los compuestos de fórmulas (I) y (II):
en metanol acuoso en presencia de ácido D-(-)-tartárico; y (ii) dejar que la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol se separe de la solución. En este procedimiento, el metanol acuoso preferiblemente tiene un contenido de agua del 5 al 20%. Una realización más preferida es aquella en la que el metanol acuoso tiene un contenido de agua del 7 al 10%. La presente invención también se refiere a las etapas del procedimiento de resolución enantiomérica y de aislamiento de la sal (D)-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I). La presente invención también se refiere a la sal D-(-)-tartrato de un compuesto de fórmula (I), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidrox¡-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol:
en la que la relación entre el enantiómero (1 S.2S) y su antípoda (1 R,2R) es mayor del 97%. Más preferiblemente, la relación entre el enantiómero (1S,2S) y su antípoda (1 R,2R) es mayor del 98%.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La sal mesilato trihidratada de (1 S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol es un sólido blanco cristalino que tiene una sola forma cristalina y buena solubilidad en agua (25 y 15 mg/ml en soluciones acuosas tamponadas a pH 3 y 7, respectivamente). Se sabe que la sal mesilato trihidratada se forma cuando se deja equilibrar la sal mesilato anhidra en un medio con una humedad relativa del 81%. Las preparaciones previas de la sal mesilato trihidratada, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 6.003.233, requerían el uso de la base libre como material de partida, que requería la etapa extra del aislamiento y el secado del compuesto de base libre de fórmula (I) después de la resolución enantiomérica, en la síntesis global. Sin embargo, la presente invención permite la preparación de la sal mesilato trihidratada directamente a partir de la sal D-(-)-tartrato de (1S.2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidrox¡-4-fen¡lpiperidin-1-il)-1 -propanol sin pasar por la base libre. La sal D-(-)-tartrato usada en el procedimiento anterior es el producto de la resolución enantiomérica del racemato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol. Por consiguiente, la presente invención permite una síntesis más eficaz de la sal mesilato con menos etapas. El procedimiento de la presente invención comprende además una mejora del procedimiento para resolver la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol. Los procedimientos previos, por ejemplo, de la Patente de Estados Unidos No. 6.003.233, para resolver el racemato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, implicaban la cristalización selectiva con sales tartrato ópticamente activas en metanol absoluto, y casi siempre requerían resuspensiones y/o recristalizaciones posteriores para conseguir una pureza enantiomérica aceptable de (1S.2S) del 97% o mayor. Así pues, la presente invención proporciona un medio para eliminar las etapas de purificación repetitivas y para conseguir una mayor eficacia en la ruta sintética global. Los siguientes Esquemas de reacción ilustran el procedimiento de la presente invención.
ESQUEMA 1
Eritro Isómeros Treo Isómeros Élitro
Haciendo referencia al Esquema 1 , el compuesto racémico de cetona protegida con bencilo de fórmula (III) se somete a condiciones de reducción, con NaBH en etanol durante 6-7 horas a 40-50°C o selectride potásico (CalSelect K) en tetrahidrofurano durante 1 a 2 horas a una temperatura de 10 a 20°C, o con cualquier otro agente adecuado y en condiciones conocidas para los especialistas en la técnica, para producir una mezcla de isómeros treo y eritro, donde el isómero treo predomina en una relación de aproximadamente 80:20 o superior en la mezcla de reacción bruta. Los disolventes, es decir, el etanol o el THF, no deben contener cantidades apreciables de agua, es decir, no deben contener más de un 0,2 a un 0,5% de agua. Después del aislamiento real del disolvente, puede obtenerse un producto con casi un 90% de orientación treo, es decir, siendo el componente treo una mezcla racémica de los compuestos de fórmula (IVA) (es decir, IVA-1 y IVA-2). El material de partida de fórmula (III) se obtiene por un procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos No. 6.008.233, ya indicada anteriormente e incorporada como referencia en su totalidad. Haciendo referencia al Esquema 2, el grupo bencilo se retira del racemato del compuesto treo de fórmula (IVA) por cualquier medio conocido para los especialistas en la técnica, preferiblemente mediante la exposición a condiciones de hidrogenolisis, más preferiblemente, a paladio sobre carbono en presencia de gas hidrógeno, en tetrahidrofurano húmedo, durante un período aproximado de 5 a 6 horas a una temperatura de 45 a 50°C. Los especialistas en la técnica reconocerán otros medios eficaces de eliminación del grupo bencilo en un caso como éste.
ESQUEMA 2
ácido D-(-Vtartárico rretarOl acLDSoal 5-20% se separa de la sducion de metanol acioso
permanece en la solución de metanol acuoso
El producto de la reacción de reducción anterior, la mezcla racémica de antípodas de fórmulas (I) y (II), después se resuelve mediante la
formación y cristalización selectiva de la sal D-(-)-tartrato. El D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxí-4-fenilp¡peridin-1-il)-1 -propanol (VA) se prepara directamente a partir de una solución en metanol absoluto del racemato (I y II) mediante el calentamiento de la solución metanólica a una temperatura de aproximadamente 50 a 55°C, y la adición lenta posterior de una solución de ácido D-(-)-tartárico en agua. La mezcla después se calienta a una temperatura de aproximadamente 60 a 65°C, y puede añadirse opcionalmente una pequeña cantidad de sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid¡n-1-il)-1 -propanol (VA) para promover la formación de la sal D-(-)-tartrato. La mezcla después se mantiene a la temperatura de reflujo (a 60-65°C) durante aproximadamente cuatro horas, tiempo durante el cual se forma una suspensión espesa. La suspensión se enfría lentamente, el sólido se recoge por filtración y se lava con metanol. Este procedimiento produce la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifen¡l)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, con un 2% o menos de impurezas enantioméricas y diastereoméricas. La relación entre agua y metanol debe ajustarse para formar una solución final dentro del intervalo del 5 al 20%, preferiblemente del 7-10%, de agua/metanol. La Tabla 1 muestra la notable mejora de la pureza enantiomérica de la sal D-(-)-tartrato cuando se usa metanol acuoso en vez de metanol absoluto como disolvente. Con un procedimiento que utiliza metanol absoluto como disolvente, como se ve en la Tabla 1 , se pueden requerir hasta dos resuspensiones o recristalizaciones para obtener niveles similares de pureza enantiomérica para la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol.
CUADRO 1 Resolución del Racemato (Compuestos I v II) con Ácido D-(-)-Tartárico en Metanol frente a Metanol Acuoso
Equiv. Reacción Mol de Ácido D- Tartárico Disolvente Tiempo Temp. Rendimiento Resuspen% de (ml/g bruto siones enantiómero l/ll) Requeridas (1 R.2R)
1 ,0 Metanol (20) 3 h 65°C 78% 1 1 ,8% 1 ,0 Metanol (20) 3 h 65°C 78% 1 2,0% 1 ,0 Metanol (20) 5 h 65°C 76% 2 1 ,2% 1 ,0 Metanol (20) 5,5 h 65°C 73% 2 1 ,7% 1 ,03 Metanol (18) 3,5 h 65°C 88% 0 2,5% Agua (1 ,6) 1 ,03 Metanol (18)/ 3,5 h 65°C 80% 0 1 ,1 % Agua (1 ,6)
En el Ejemplo 1 se ilustra la resolución de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fen¡lpiperidin-1-il)-1 -propanol en metanol acuoso para formar la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxífenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid¡n-1-il)-1-propanol, esencialmente sin el correspondiente isómero (1 R,2R) y otros isómeros diastereoméricos. El Ejemplo 2 proporciona el procedimiento comparativo usando metanol absoluto como disolvente.
ESQUEMA 3
VA VI
Haciendo referencia al Esquema 3, la sal mesilato trihidratada de (1S,2S)-1-(4-hidroxifen¡l)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol se forma directamente a partir de la sal D-(-)-tartrato disolviendo la sal D-(-)-tartrato en agua en presencia de 1 ,00 a 1 ,15 equivalentes mol de ácido metanosulfónico, preferiblemente de 1 ,05 a 1 ,10 equivalentes mol, mediante el calentamiento de esa mezcla a una temperatura aproximada de 60 a 65°C y la posterior filtración de la solución para retirar cualquier material particulado extraño. La solución caliente después se enfría lentamente a una temperatura de 15 a 20°C para producir una suspensión blanca espesa, posteriormente se enfría a una temperatura de 0 a 5°C y después se granula a una temperatura de 0 a 5°C durante una hora. Después del aislamiento del producto por filtración, se lava con agua fría (a una temperatura de 0 a 5°C) y posteriormente la sal mesilato se seca en una atmósfera inerte. La Tabla 2 muestra la preparación de la sal mesilato trihidratada realizada con relaciones variables entre equivalentes mol de ácido metanosulfónico y de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol.
CUADRO 2 Preparación del Compuesto de Fórmula VI a partir del Compuesto de Fórmula VA
Eauivalentes Aqua Rendimiento Enantiómeros Diastereómeros
Comp. (VA) CH3S Volumen Comp. (VI) Inicial Final Inicial Final
(Mol) 03H (ml/g VA) (Mol) 1 ,0 1 ,0 3,5 89,0% 1 ,7% 0,19% 0,4% 0,13 1 ,0 1,05 3,5 (turbio) 1,7% 0,05% 0,4% 0,08 1 ,0 1 ,10 3,5 90,4% 1 ,7% 0,05% 0,4% 0,08 1 ,0 1 ,15 3,25 (turbio) 2,5% 0,07% 0,2% - 1 ,0 1 ,10 4,0 93,8% 3,2% 0,18% - <0,1% 1 ,0 1 ,15 3,25 92,4% 4,4% 0,68% 0,2% 0,18 84,8% 87,0% Recristalización de VI 1 ,5 91 ,9% 0,68% 0,1% 0,18% 0,02
La sal mesilato trihidratada, de una forma similar a la sal mesilato anhidra y a la base libre, posee una actividad neuroprotectora selectiva basada en su actividad antiisquémica y en su capacidad de bloquear los receptores de aminoácidos excitadores. El procedimiento preferido para evaluar la actividad neuroprotectora de este compuesto es el descrito por Ismail A. Shalaby, y col., J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925 (1992). Este artículo se incorpora en este documento como referencia en su totalidad y se describe a continuación. Cultivo celular. Se cultivan células de hipocampo de ratas fetales de diecisiete días (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) en placas de cultivo PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) durante 2 a 3 semanas en medio de cultivo que contiene suero (medio esencial mínimo con aminoácidos no esenciales, que contiene glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, penicilina/estreptomicina (5000 U de cada), suero bovino fetal al 10% (días 1-7) y suero de caballo al 10% (días 1-21). Las células se siembran en placas de microvaloración de 96 pocilios a una densidad de 80.000 células por pocilio o en placas de cultivo de 24 pocilios a una densidad de 250.000 células por pocilio. Los cultivos se desarrollan a 37°C en un incubador de cultivo de tejidos humidificado y con CO2 que contenía 5% de C?2/95% de aire. La proliferación de las células no neuronales se controla añadiendo uridina 20 µM y 5-fluoro-2-desoxiuridína 20 µM (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) desde los días 6 a 8 de cultivo. El medio de cultivo se cambia cada 2 ó 3 días por medio nuevo. Toxicidad de glutamato. Los cultivos se evalúan con respecto a la toxicidad del glutamato después de 2 a 3 semanas desde la siembra inicial. El medio de cultivo se retira y los cultivos se aclaran dos veces con un CSS (en milimolar): NaCI, 12-; KCl, 5,4; MgCI2, 0,8; CaC , 1 ,8; glucosa, 15; y ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfón¡co, 25 mM (pH 7,4). Los cultivos después se exponen durante 15 minutos (a 37°C) a diversas concentraciones de glutamato. Después de esta incubación, los cultivos se aclaran 3 veces con CSS sin glutamato y dos veces con medio de cultivo reciente sin suero. Los cultivos después se incuban durante 20 a 24 horas en medio de cultivo sin suero. El compuesto a ensayar se añade 2 minutos antes y durante la exposición a glutamato de 15 minutos. En algunos experimentos, el compuesto se añade a tiempos diferentes después de la exposición al glutamato y durante las 20 a 24 horas siguientes. La viabilidad celular se evalúa rutinariamente de 20 a 24 horas después de la exposición a la excitotoxina midiendo la actividad de la enzima citosólica LDH. La actividad de la LDH se determina a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96 pocilios de las placas de microvaloración. Se añade una muestra de 50 µl del medio a un volumen igual de tampón fosfato sódico (0,1 M, pH 7,4) que contiene piruvato sódico 1 ,32 mM y NADH 2,9 mM. La absorbancia a 340 nm de la mezcla de reacción total para cada uno de los 96 pocilios se controla cada 5 segundos durante 2 minutos mediante un lector de placas de microvaloración espectrofotométrico automático (Molecular Devices; Menlo Park, Calif.). La proporción de absorbancia se calcula automáticamente usando un programa SOFTmax de IBM (versión 1,01 ; Molecular Devices) y se usa como el índice de actividad de LDH. La evaluación morfológica de la viabilidad neuronal se determina usando microscopía de contraste de fase. Las placas de cultivo de 96 pocilios no permiten la formación de buenas imágenes de contraste de fase, de forma que para este fin se usan células cultivadas en placas de 24 pocilios. Cuantitativamente, las dos placas de cultivo son igualmente sensibles a la toxicidad al glutamato, y presentan aumentos de 2 a 3 veces en la actividad de LDH 24 horas después de la exposición a glutamato a una concentración de 0,1 a 1 ,0 mM. Reactivos. El DTG puede adquirirse en Aldrich Chemical
Company (Milwaukee, Wils.), y el haloperidol en Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.). La espermina puede adquirirse en Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). El suero de caballo y el suero bovino fetal pueden adquirirse en Hyclone (logan, Utah). El medio de cultivo, la glutamina y la penicilina/estreptomicina pueden adquirirse en Gibco Co. (Grand Island, N.Y.). Análisis de los datos. La neurotoxicidad puede cuantificarse midiendo la actividad de la LDH presente en el medio de cultivo de 20 a 24 horas después de la exposición al glutamato. El aumento de la actividad de la LDH en el medio de cultivo se correlaciona con la destrucción y degeneración de las neuronas (Koh y Choi, 1987). Como los niveles reales de LDH varían entre los diferentes cultivos, los datos se expresan rutinariamente en relación con los pocilios hermanos tratados con tampón de la misma placa de cultivo. Para obtener un índice de actividad de LDH a partir de los cultivos tratados con glutamato y con fármaco, los valores de LDH de los cultivos de control se restan de los de los grupos de tratamiento. Los datos para los tratamientos con fármaco se expresan como un porcentaje del aumento de LDH inducido por glutamato 1 mM (o NMDA) para cada experimento. Las concentraciones de antagonistas de NMDA necesarias para invertir el 50% del aumento de LDH inducido por excitotoxinas (C.50) se calculan usando un análisis log-próbit a partir de los resultados reunidos de tres experimentos independientes. Las actividades neuroprotectoras selectivas antiisquémicas y bloqueantes de los aminoácidos excitadores de la sal mesilato trihidratada de esta invención hacen que sea útil en el tratamiento de trastornos seleccionados entre trastornos degenerativos del SNC tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multi-infarto, lesión traumática cerebral, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis lateral amiotrófica, adicción a drogas y al alcohol, síndrome de abstinencia de drogas y alcohol, afecciones psicóticas e incontinencia urinaria. En el tratamiento sistémico de tales trastornos, la dosis es típicamente de aproximadamente 0,02 a 250 mg por kg al día (de 0,001 a 12,5 g al día en un ser humano típico que pesa 50 kg) en una sola dosis o en dosis divididas, independientemente de la vía de administración. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0,15 mg por kg y por día a aproximadamente 250 mg por kg y por día. Por supuesto, dependiendo de la naturaleza exacta de la enfermedad y del estado del paciente, el médico correspondiente puede recetar dosis fuera de este intervalo. Generalmente, se prefiere la vía de administración oral. Sin embargo, si el paciente no puede tragar o si la absorción oral se ve impedida de otra forma, la vía de administración preferida será parenteral (i.m., i.v.) o tópica. La sal mesilato trihidratada puede administrarse en forma de composiciones farmacéuticas junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones generalmente se formulan de una manera convencional utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea apropiado para el modo de administración deseado: para la administración oral, en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, suspensiones, granulos, polvos y similares; para la administración parenteral, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, y similares; y para la administración tópica, en forma de soluciones, lociones, pomadas, ungüentos y similares. Los siguientes Ejemplos ¡lustran los procedimientos de la presente invención y la preparación de los compuestos de la invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (perdeuterodimetiisulfóxido (dß-DMSO), a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional.
EJEMPLO 1 Resolución de 1 -(4-Hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 - propanol Usando Ácido D-(-)-Tartárico en Metanol Acuoso
Se añadieron 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-h¡droxi-4-fenilp¡perid¡n-1-il)-1-propanol racémico (78,0 kg, 207,7 moles) y metanol absoluto (1 ,223 I) a un reactor limpio mantenido en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 50-55°C. Después, la solución se mantuvo a 50-55°C durante 1 hora y se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárico (32,1 kg, 214 moles) en agua (105 I) durante 10 minutos. La solución se calentó a 60-65°C y se añadieron 50 gramos de la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilp¡peridin-1-il)-1 -propanol en metanol (0,5 I). La solución se mantuvo a reflujo (60-65°C) durante 4 horas, tiempo en el cual se formó una suspensión espesa. La suspensión se enfrió a 30-35°C durante 1 ,5 horas y después se filtró a 30-35°C. La torta se lavó con metanol (204 I) y después se secó al vacío a 40-45°C durante 20-30 horas. La sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-h¡droxi-4-fenilpiperidin-1-¡l)-1 -propanol (39,4 kg) se aisló con un rendimiento del 40% en peso (80% del teórico)- [a]D25 + 35,2 (0,0185, agua). Una HPLC quiral demostró que el sólido contenía un 1 ,2% del enantiómero (1 R,2R) y un 0,8% de los diastereómeros (1 R,2S) y (1S.2R).
EJEMPLO 2 Resolución de 1 -(4-Hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 - propanol Usando Ácido D-(-)-Tartárico en Metanol Absoluto
A un matraz apropiado mantenido en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (189,5 g, 0,58 moles) y metanol (3,8 I). La mezcla se calentó a 50-55°C y después se añadió ácido D-(-)-tartárico (87,0 g, 0,58 moles). La mezcla se calentó a reflujo (~65°C) durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 30-35°C y después se granuló durante 1 hora a 30-35°C. El producto se filtró y la torta se lavó con metanol reciente (135 ml). Se extrajeron muestras de la torta húmeda para un ensayo de HPLC quiral con el fin de determinar los niveles de impurezas enantioméricas. La torta húmeda se suspendió en metanol (1 ,6 I) y la suspensión resultante se calentó a reflujo (~65°C) en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 30-35°C, se granuló durante 1 hora a 30-35°C y después se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol (136 ml) y después se secó al vacío a 40-45°C durante 18-24 horas. Se ensayó una muestra por HPLC quiral. La sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifen¡l)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol (118,0 g) se obtuvo con un rendimiento del 43% en peso. A veces, como muestran los resultados indicados en la Tabla 1 anterior, se requiere una resuspensión en metanol adicional para reducir la cantidad de impurezas del enantiómero (1 R.2R) a un nivel inferior al 2,5%.
EJEMPLO 3 Preparación de Mesilato de (1S,2S)-1-(4-Hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4- fenilpiperidin-1 -M)-1 -propanol Trihidratado
Se combinaron la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-¡l)-1 -propanol (5,0 g, 10,5 mmoles), agua (17,5 ml) y ácido metanosulfónico (1 ,05 g, 11 ,0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 50 ml de capacidad, en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 60-65°C dando una solución que después se filtró. El filtrado se enfrió lentamente durante 1 hora a 15-20°C dando una suspensión blanca espesa. La suspensión se enfrió adicionalmente a 0-5°C y después se granuló a 0-5°C durante 1 hora. El producto se filtró, la torta se lavó con 2,5 ml de agua fría (0-5°C) y después se secó a 20-25°C en una atmósfera de nitrógeno. El mesilato trihidratado de (1 S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4- fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol (4,53 g) se aisló con un rendimiento total del 90,4% en forma de un sólido blanco cristalino. Las propiedades físicas y químicas del trihidrato aislado fueron idénticas a las de una muestra auténtica. 1H RMN (de-DMSO) d 9,58 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,35 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,40 (m, 11 H), 2,63 (m, 1 H), 2,3 (s, 3H), 1 ,78 (m, 2H) 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C RMN (d6-DMSO) d 158,13, 148,61 , 132,27, 129,27, 128,80, 127,51 , 125,26, 115,89, 72,12, 68,89, 66,30, 47,40, 42,91 , 35,71 , 35,37. Análisis Calculado para C20H25NO3.CH3SO3H.3H2O: C, 52,81 ; H, 7,39; N, 2,93; S, 6,71. Encontrado: C, 52,77; H, 7,50; N, 2,94; S, 6,96. dD = +54,5° (base anhidra). Si en el procedimiento anterior se emplea agua con bajo contenido de pirógenos y condiciones sin pirógenos, el mesilato trihidraíado de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol es adecuado para uso en la preparación de productos farmacéuticos parenterales. La Tabla 2 presenta la preparación del trihidrato usando cantidades variables de equivalentes de ácido metanosulfónico. Es notable que cuando se emplean pocos equivalentes de ácido metanosulfónico (de 1 ,0 a 1 ,05), el producto trihidratado posee una turbidez residual (trazas de insolubles) cuando se disuelve en agua, una propiedad inaceptable para las formulaciones parenterales. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (13)
1.- Un procedimiento para la preparación de la sal metanosulfonato trihidratada de un compuesto de fórmula (I): que comprende las etapas de (i) disolver la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y (ii) dejar que se separe de la solución la sal metanosulfonato trihidratada.
2.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la relación molar entre el ácido metanosulfónico y la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1 ,3 a 1 ,0.
3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la relación molar entre el ácido metanosulfónico y la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1 ,10 a 1 ,05.
4.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la relación molar entre el ácido metanosulfónico y la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1 ,10 a 1 ,08.
5.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido metanosulfónico acuoso se crea usando agua sin pirógenos.
6.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende las etapas de (i) disolver una mezcla racémica que comprende los compuestos de fórmulas (I) y (II) en metanol acuoso en presencia de ácido D-(-)-tartárico; y (ii) dejar que la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) se separe de la solución.
7.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua del 5 al 20%.
8.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua del 7 al 10%.
9.- Un procedimiento para la preparación de la sal D-(-)-tartrato de un compuesto de fórmula (I): (i) que comprende las etapas de (i) disolver una mezcla racémica que comprende los compuestos de fórmulas (I) y (II) en metanol acuoso en presencia de ácido D-(-)-tartárico; y (¡i) dejar que se separe de la solución la sal D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I).
10.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua del 5 al 20%.
11.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua del 7 al 10%.
12.- La sal D-(-)-tartrato de un compuesto de fórmula (I): en la que la relación entre el enantiómero (1S.2S) y su antípoda (1 R,2R) es mayor del 97%.
13.- Una sal de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la relación entre el enantiómero (1S.2S) y su antípoda (1R.2R) es mayor del 98%. ^JKU^t^^^^^^^^^? ^^^^
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/200,673 | 2000-04-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA01004288A true MXPA01004288A (es) | 2002-06-05 |
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