EA009282B1 - Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина - Google Patents

Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA009282B1
EA009282B1 EA200501579A EA200501579A EA009282B1 EA 009282 B1 EA009282 B1 EA 009282B1 EA 200501579 A EA200501579 A EA 200501579A EA 200501579 A EA200501579 A EA 200501579A EA 009282 B1 EA009282 B1 EA 009282B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydropyridine
phenyl
methylphenyl
fluoro
methylphenylsulfanyl
Prior art date
Application number
EA200501579A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501579A1 (ru
Inventor
Аск Пюшль
Бенни Банг-Андерсен
Мортен Йергенсен
Карстен Юль
Томас Руланд
Ким Андерсен
Ян Келер
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35432910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009282(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200501579A1 publication Critical patent/EA200501579A1/ru
Publication of EA009282B1 publication Critical patent/EA009282B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает ряд конкретных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и содержащие их фармацевтические композиции, полезные при лечении аффективного расстройства, такого как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха; нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и как таковые являются эффективными при лечении, например, депрессии и состояния тревоги.
Предпосылки изобретения
Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (в дальнейшем обозначаемые 88К1) стали первой выбранной терапией при лечении депрессии, некоторых форм тревоги и социальных фобий, поскольку они являются эффективными, вполне толерантными и имеют подходящий профиль безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами.
Однако клинические исследования по депрессии указывают, что невосприимчивость к 88ΡΙ является существенной, вплоть до 30%. Другим, часто пренебрегаемым фактором при лечении антидепрессантом является податливость, которая оказывает довольно сильное влияние на мотивацию пациента продолжать фармакотерапию.
Прежде всего, имеется задержка в терапевтическом действии 88ΡΙ. Иногда симптомы даже усиливаются в течение первых недель лечения. Во-вторых, побочным действием, общим для всех 88К1, является половая дисфункция. Без учета указанных проблем реальный прогресс в фармакотерапии нарушений типа депрессии и тревоги вряд ли достижим.
Чтобы справиться с невосприимчивостью психиатры иногда применяют стратегии усиления. Усиление антидепрессантной терапии может быть выполнено посредством совместного введения стабилизаторов настроения, таких как карбонат лития или трииодтиронин, или посредством применения электрошока.
Влияние комбинированного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина, и антагониста рецептора 5-ΗΤιΑ оценивали в нескольких исследованиях (Ιππίκ е! а1. Еиг. 1. Р1агтасо1. 1987, 143, 1095-204 и СагЫбе Вг. 1. Р1агтасо1. 1995, 115, 1064-1070, Вйет е! а1. Ттепбк ίη Р1агтасо1. 8с1епсе 1994, 15, 220). В указанных исследованиях было обнаружено, что антагонисты рецептора 5-ΗΤ1Α могут отменять первоначальное торможение нейротрансмиссии 5-НТ, индуцированной ингибиторами повторного поглощения серотонина, и таким образом вызывать немедленное усиление трансмиссии 5-НТ и быстрое начало терапевтического действия.
Зарегистрировано несколько заявок на патенты, которые относятся к применению комбинации антагониста 5-ΗΤιΑ и ингибитора повторного поглощения серотонина для лечения депрессии (см., например, ЕР-А2-687472 и ЕР-А2-714663).
Другим подходом для повышения конечного 5-НТ могло бы быть блокирование ауторецептора ΗΤιΒ. Эксперименты по микродиализу на крысах действительно показали, что повышение гиппокампального 5-НТ циталопрамом потенцируется СМС 2-29, экспериментальным антагонистом рецептора 5ΗΤ1Β.
Зарегистрировано также несколько заявок на патенты, относящихся к комбинации 88К1 и антагониста или частичного агониста 5-ΗΤ1Β (АО 97/28141, АО 96/03400, ЕР-А-701819 и АО 99/13877).
Ранее было обнаружено, что комбинация ингибитора повторного поглощения серотонина с соединением, обладающим 5-НТ2с-антагонистическим или обратным агонистическим действием (соединения, имеющие отрицательную эффективность у 5-НТ2с-рецептора), обеспечивает значительное повышение уровня 5-НТ в концевых участках, измеряемого в экспериментах по микродиализу (АО 01/41701). Это может означать более быстрое начало антидепрессантного действия в клинической практике и усиление или потенцирование терапевтического действия ингибитора повторного поглощения серотонина (8К1).
Комбинированное действие по ингибированию повторного поглощения серотонина и ингибированию поглощения норэпинефрина при депрессии исследовали при клинических исследованиях соединений, таких как дулоксетин (Аопд, Ии1охебпе (ЬУ-248686)): ингибитор поглощения серотонина и норадреналина и кандидат в качестве антидепрессантного лекарственного средства (Ехрег! Ор1шоп оп 1пуекбда!юпа1 Итидк, 1998, 7, 10, 1691-1699) и венлафаксин (К1ап-А е! а1., Уеп1аГахте ш бергеккеб оШрабеШк Ркус1юр11агтасо1оду Ви11ебп, 1991, 27, 141-144).
Настоящее изобретение предлагает соединения, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина. Некоторые из соединений обладают также комбинированным действием по ингибированию повторного поглощения серотонина и модуляции рецептора 5-НТ2с, которые в соответствии с АО01/41701 могут обеспечивать более быстрое начало антидепрессантной активности. Кроме того, некоторые из соединений обладают комбинированным действием по ингибированию повторного поглощения серотонина и ингибированию поглощения норэпинефрина. По существу настоящие соединения являются пригодными для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха, нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает ряд конкретных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридина, перечисленных ниже.
- 1 009282
Изобретение предлагает применение указанных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина в качестве лекарственного средства.
Изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую указанное выше соединение, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение предлагает применение соединения, указанного выше, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха, нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии.
Изобретение предлагает способ лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха; нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии у животного, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, указанного выше, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ряду конкретных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридина, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и как таковые являются эффективными при лечении, например, депрессии и состояния тревоги. Большинство испытанных соединений обладают комбинированным действием по ингибированию повторного поглощения серотонина и ингибированию поглощения норэпинефрина, как определено в испытаниях, описанных в разделе примеров.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-метил-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(п-толилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-п-толилсульфанил-5-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[3 -фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метокси-5-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
- 2 009282
4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-м-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-метил-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-метил-2-(3-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фторфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-(метил-2-(3-трифторметил)фенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-этилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-этилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
- 3 009282
4-[2-(2-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трифторметоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метилсульфанилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4,6-триметилфенилсульфанил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-метиламино-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(бензо [1,3]диоксол-5-илсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(3-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-м-толилсульфанилфенил)-1, 2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина или их фармацевтически приемлемых солей.
Каждое из указанных соединений рассматривается как специфический вариант осуществления и может быть предметом индивидуальных пунктов формулы изобретения.
Как указано выше, большинство из испытанных соединений обладают комбинированным действием по ингибированию повторного поглощения серотонина и ингибированию поглощения норэпинефрина, однако несколько соединений, выбранных из
4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина или 4-[2-(3 -фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, в испытаниях проявляют ингибирование повторного поглощения серотонина, но не проявляют ингибирование поглощения норэпинефрина.
Настоящее изобретение включает также соли указанных соединений, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Кислотноаддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоту и тому подобное. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памоевую, бисметиленсалициловую, этансульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΆ, гликолевую, п
- 4 009282 аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоту, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин, и тому подобное.
Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.
Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмония и тому подобное.
Далее соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В общем, для целей данного изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.
Соединения настоящего изобретения могут иметь один или несколько асимметричных центров и предполагается, что любые оптические изомеры (т.е. энантиомеры или диастереомеры) в виде разделенных, чистых или частично очищенных оптических изомеров и любых их смесей, в том числе рацемических смесей, включены в объем изобретения.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и выделением оптически активного аминного соединения обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения настоящего изобретения могут быть также разделены на их оптические антиподы, например, фракционированной кристаллизацией б- или 1-солей (тартратов, манделатов или камфорасульфонатов). Соединения настоящего изобретения могут быть разделены также образованием диастереомерных производных.
Могут быть использованы дополнительные способы для разделения оптических изомеров, известные специалисту в данной области. Такие способы включают способы, описанные 1. 1ас.|ис5. А. Со11е1 и 8. \Убсп в Епапйотега, К.асета1е8, апб Ве8о1ибоп, 1о1т \Убсу апб Сопк, №\ν Уогк (1981).
Оптически активные соединения могут быть также получены из оптически активных исходных веществ или стереоселективным синтезом.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная циклическая система, могут быть образованы геометрические изомеры. Предполагается, что любые геометрические изомеры в виде разделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей включены в объем изобретения. Подобным образом, молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Предполагается, что они также включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые соединения могут образовывать, включены в объем настоящего изобретения.
Изобретение включает также пролекарства указанных соединений, которые при введении подвергаются химическим превращениям при метаболических процессах до того, как станут фармакологически активными веществами. В общем, такими пролекарствами могут быть функциональные производные соединений настоящего изобретения, которые способны легко превращаться ш у1уо в требуемое соединение настоящего изобретения. Общепринятые методы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Оебдп ок Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Екеу1ет, 1985.
Изобретение также включает активные метаболиты указанных соединений.
Как указано выше, перечисленные производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и в соответствии с этим могут быть пригодными для лечения, в том числе для профилактики, аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включая генерализованное тревожное состояние и паническое расстройство, и обессивно-компульсивное расстройство.
В соответствии с этим, в следующем аспекте изобретение относится к применению перечисленных выше производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может содержать любое одно из описанных выше конкретных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридина.
В варианте осуществления фармацевтической композиции соединение настоящего изобретения присутствует в количестве приблизительно от 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день.
Настоящее изобретение относится также к применению перечисленных выше производных 4-(2фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, в котором полезным является ингибитор повторного поглощения серотонина. Лекарственное средство может содержать любое одно из описанных выше конкретных производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
- 5 009282
В частности, настоящее изобретение относится также к применению соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных выше производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарственного средства для лечения депрессии.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных выше производных 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарственного средства для лечения нарушений типа состояний тревоги.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения генерализованного тревожного состояния.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения нарушения типа социального страха.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения нарушения, являющегося посттравматическим стрессом.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения обессивно-компульсивного расстройства.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения панического расстройства.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения панических приступов.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения специфических фобий.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения социальной фобии.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится также к применению перечисленных соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения агорафобии.
Следующий аспект изобретения относится к способу лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включая генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха; нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии у животного, в том числе человека, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, из ряда указанных выше соединений.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим:
а) снятие защиты у соединения формулы II или отщепления данного соединения от полимерного носителя
где КЗ-К9 имеют значения, соответствующие значениям заместителей конкретных соединений настоящего изобретения, и К' представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или К'ОСО представляет собой карбаматную группу на твердом носителе, или
Ь) химическое превращение соединения формулы III
- 6 009282
ш в соответствующее диазониевое соединение и последующее взаимодействие с тиофенолом формулы IV
IV или
с) дегидратацию и необязательно одновременное снятие защиты у соединения формулы V к4
ν где К/-К9 имеют значения, соответствующие значениям заместителей конкретных соединений настоящего изобретения, и К представляет собой либо атом водорода, либо Я может быть карбаматом Я'ОСО, где Я' представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или Я'ОСО представляет собой карбаматную группу на твердом носителе.
Фармацевтические композиции
Соединения изобретения могут быть введены как таковые или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами в форме либо разовых, либо многократных доз. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и эксципиентами в соответствии с общепринятыми методами, такими как описано в Яетшд1оп: Т11С 8с1еисе апб РгасИсе о£ Рйагтасу, 19 Ебйюп, Сеппаго, Еб., Маск РиЫщЫпд Со., Еайоп, РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть специфически изготовлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая буккальный и сублингвальный), чрескожный, внутриполостной, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, подоболочечный, внутривенный и интрадермальный) путь, причем пероральный путь является предпочтительным. Должно быть понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста подвергаемого лечению субъекта, природы подвергаемого лечению состояния и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. В подходящем случае они могут быть получены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть изготовлены так, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как непрерывное или пролонгированное высвобождение, по способам, хорошо известным в данной области.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые требуется восстановить в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях перед применением. Рассматриваются также инъецируемые препараты депо, которые входят в объем настоящего изобретения.
Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, формы для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и так далее.
Типичная пероральная доза составляет диапазон приблизительно от 0,001 до приблизительно 100
- 7 009282 мг/кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день, и более предпочтительно приблизительно от 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день, введенная в виде одной или нескольких доз, таких как 1-3 дозы. Точная доза может зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подвергаемого лечению субъекта и природы и тяжести подвергаемого лечению состояния и любых подвергаемых лечению сопутствующих заболеваний и других факторов, очевидных для специалистов в данной области.
Композиции могут быть подходящим образом представлены в единичной дозированной форме способами, известными специалистам в данной области. Типичная единичная дозированная форма для перорального введения один или несколько раз в день, например 1-3 раза в день, может содержать от 0,01 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,05 до приблизительно 500 мг и более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 200 мг.
Для парентеральных путей, таких как внутривенное, внутриоболочечное, внутримышечное и аналогичное введение, типичные дозы составляют порядка приблизительно половины дозы, применяемой для перорального введения.
Соединения данного изобретения обычно применяют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего пригодность в виде свободного основания. Когда соединение настоящего изобретения содержит свободное основание, такие соли получают общепринятым способом обработкой раствора или суспензии свободного основания химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты.
Репрезентативные примеры приведены выше.
Для парентерального введения можно применять растворы новых соединений настоящего изобретения в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если это необходимо, и жидкому разбавителю сначала нужно придать изотоничность достаточным количеством соли или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Применяемая стерильная водная среда является вполне легко доступной стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, сульфат кальция, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Аналогично этому носитель или разбавитель может включать любой материал для длительного высвобождения, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образованные объединением новых соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в различные дозированные формы, подходящие для описанных путей введения. Композиции могут быть пригодным образом представлены в единичной дозированной форме способами, известными в области фармации.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, причем каждая содержит заданное количество активного ингредиента и которая может включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально пригодные композиции могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Если твердый носитель применяют для перорального введения, препаратом может быть таблетка, помещенная в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, или он может быть в форме пастилки или лепешки.
Количество твердого носителя может варьировать в широких пределах, но обычно оно составляет приблизительно от 25 мг до приблизительно 1 г.
Если применяют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Соединения изобретения получают следующими общими способами.
а) Снятием защиты у соединения формулы II или отщеплением данного соединения от полимерного носителя
- 8 009282
где К'-К9 имеют значения, соответствующие значениям заместителей конкретных соединений настоящего изобретения, и К' представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или К'ОСО представляет собой карбаматную группу на твердом носителе, такую как карбаматный линкер на основе из смолы Ванга.
Ь) Химическим превращением соединения формулы III в соответствующее диазониевое соединение и последующим взаимодействием его с тиофенолом формулы IV
с) Дегидратацией и необязательно одновременным снятием защиты у соединения формулы V
где К1 -К9 имеют указанные выше значения, и К либо представляет собой атом водорода, либо К может быть карбаматом К'ОСО, где К' представляет собой трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или К'ОСО представляет собой карбаматную группу на твердом носителе, такую как карбаматный линкер на основе из смолы Ванга.
Снятие защиты по способу а) проводят стандартными способами, известными специалисту в данной области и подробно описанными в руководстве РгсИссНус Огоирк ίη Огдаше ЗупШскщ ТЛУ.Сгсспс апб Р.С.М. \νιιΐ5. ^йеу [Щсг5с1спес. (1991) ΚΒΝ 0471623016. Отщепление от полимерного носителя, например от карбаматного линкера на основе из смолы Ванга, по способу а) проводят по известным в литературе методикам (Ζαπίβοζα Тс1гайсбгоп Ьсй. 1995, 36, 8677-8678 апб Сопб с! а1. Тс1гайсбгоп ЬсИ. 1997, 38, 2915-2918).
Исходные вещества формулы II в способе а) могут быть получены дегидратацией соединения формулы V обработкой соединения V кислотой, например трифторуксусной кислотой или концентрированной НС1 в ледяной уксусной кислоте (1:5), как проиллюстрировано в приведенной ниже экспериментальной методике. Исходные вещества формулы II могут быть также получены взаимодействием соединения формулы VI с тиофенолом формулы IV в присутствии палладиевого катализатора, как показано в приведенной ниже экспериментальной методике.
Соединения формулы VI и IV представлены ниже
- 9 009282
где В1 -В9 имеют указанные выше значения и С представляет собой атом брома и иода.
Диазотирование с последующим взаимодействием с тиофенолом IV по способу Ь) может быть проведено добавлением диазониевой соли соответствующего анилина к раствору натриевой соли тиофенола в водной суспензии меди. Исходное вещество формулы III и соответствующая диазониевая соль могут быть получены способами, аналогично описанным в литературе (например, Ветбде, М.8. е! а1. I. Меб. СНет. 1993, 36, 1284-1290). Тиофенолы формулы IV либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены по способам, описанным в стандартных работах, таких как НоиЬеп-\Уеу1. МеДюбеп бег огдашзсйеп Сйет1е (Ме1йобз о£ Огдашс Сйет181ту), Сеогд-ТЫете^ег1ад, 8!ийдаД; Огдашс ВеасДопз, 1ойп \УПеу & 8опз, Шс. Ыете Уогк, а именно, в условиях реакции, таких как условия, которые известны и пригодны для таких реакций.
Реакцию дегидратации и необязательное одновременное снятие защиты у соединения формулы V в способе с) проводят по аналогичной методике, описанной Ра1тег е! а1. I. Меб. СНет. 1997, 40, 1982-1989, или обработкой кислотой, как показано в приведенной ниже экспериментальной методике.
Исходные вещества формулы V в способе с) могут быть получены из соответствующих должным образом замещенных 1-бромфенилсульфанилбензолов формулы VII обменом металл-галоген с последующим присоединением подходящего электрофила формулы VIII по аналогичной методике, описанной в Ра1тег е! а1. I. Меб. СНет. 1997, 40, 1982-1989.
Соединения формулы VIII и VII представлены ниже
где В1 -В9 и В' имеют указанные выше значения и С представляет собой атом брома и иода.
Должным образом замещенные 1-бромфенилсульфанилбензолы VII получали по аналогичной методике, описанной в литературе, взаимодействием должным образом замещенных тиофенолов с должным образом замещенными арилиодидами в соответствии с 8сйор£ег апб 8сЫарЬасй Те1тайебгоп 2001, 57, 3069-3073; Ва!ез е! а1., Огд. Ье!!. 2002, 4, 2803-2806 и Ктеопд е! а1. Огд. Ье!!. 2002, 4, 581-584.
Исходные вещества формулы V в способе с) получают также взаимодействием тиофенолов формулы IX с соответствующими, должным образом замещенными арилиодидами или арилбромидами X в присутствии палладиевого катализатора, как показано в приведенной ниже методике.
Соединения формулы IX и X представлены ниже
- 10 009282
где Я1 -Я9 и Я' имеют указанные выше значения и С представляет собой атом брома или иода.
Примеры
Данные аналитической ЖХ-МС получали на приборе РЕ 8с1ех ΑΡΙ 150ЕХ, снабженном источником ионного распыления и системой 811йпабхи БС-8А/8ГС-10А ЬС. Колонка: С18 \Уа1ег5 Зуттейу 30x4,6 мм с размером частиц 3,5 мкм; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03); способ: элюирование с линейным градиентом от 90% А до 100% В за 4 мин и скоростью потока 2 мл/мин. Чистоту определяли интеграцией способа УФ (254 нм) и способа определения следов ЕЬ&Э. Время удерживания (ЯТ) выражали в минутах.
Очистку препаративной ЖХ-МС проводили на том же самом приборе. Колонка: УМС ΟΌ8-Α 50x20 мм с размером частиц 5 мкм; способ: элюирование с линейным градиентом от 80% А до 100% В за 7 мин и скоростью потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводили по детектированию МС с разделением потоков.
Для ионообменной хроматографии использовали следующий материал: 8СХ-колонки (1 г) от Уапаи Меда Воиб Е1и1®, Сйготраск са1. № 220776. Перед применением 8СХ-колонки предварительно кондиционировали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл) . Для разрушения комплекса излучением использовали источник ультрафиолетового света (300 Вт) от РЫйррк. В качестве исходных полимерных носителей для синтеза в твердой фазе использовали смолу Ванга (1,03 ммоль/г, Яарр-Ро1утеге, ТиеЫидеи, Оегталу).
Получение промежуточных соединений
Трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор ВцЫ (2,5М в гексане, 12,0 мл, 30 ммоль) медленно добавляют к перемешиваемому раствору 1бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)бензолу (30 ммоль) в сухом ТГФ (75 мл) в атмосфере аргона при -78°С. Раствор перемешивают в течение 10 мин перед добавлением одной порции трет-бутилового эфира 4оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (5,98 г, 30 ммоль). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 3 ч. Добавляют насыщенный водный ЫН4С1 (150 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (150 мл).
Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 20:80), получая при этом целевое соединение в виде белой пены. ВЭЖХ: ЯТ=3,97; чистота по УФ: 92%; ЕЬ8П: 99%; выход 4,66 г (37%).
Аналогичным образом получали следующие производные: 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол, 4-(5-метил-2-п-толилсульфанилфенил)пиперидин-4-ол; 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин-4-ол, 4-[4-фтор-2-(п-толилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-4-ол,
- 11 009282
4-(2-п-толилсульфанил-5-трифторметилфенил)пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол, 4-[5-бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[3-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол, 4-(2-о-толилсульфанилфенил)пиперидин-4-ол.
трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-(2-меркаптофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты мл 1,6М н-бутиллития в гексане (6,4 ммоль) добавляют по каплям к 590 мг 2-бромтиофенола (3,1 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ при -78°С. Раствор перемешивают 30 мин. По каплям добавляют 640 мг Νтрет-бутоксикарбонилпиперидона (3,2 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ и реакционную смесь перемешивают 3 ч при -78°С. Раствор выливают в насыщенный ΝΗ4Ο1 (водный) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (этилацетат/гептан) дает 650 мг продукта (2,1 ммоль, 66%).
Соединения изобретения
Пример 1.
Способ синтеза А
Соединение 2: 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Концентрированную водную хлористоводродную кислоту (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ола (0,84 г, 2 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают на ледяной бане. Медленно добавляют водный раствор ΝαΟΗ (9,1 М, 40 мл) и непрозрачный раствор экстрагируют этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный материал (0,48 г) растворяют в этилацетате (3,2 мл) при 50°С и медленно добавляют раствор щавелевой кислоты (0,11 г) в ЕЮН (3,2 мл). Целевое соединение собирают в виде белой оксалатной соли. 1Н (ДМСО-б6) δ 7,3-7,2 (м, 7Н); 7,15 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 3,7 (д, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,6 (м, 2Н); ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); КТ=2,29; чистота (УФ, ЕЬЖ): 100%, 100%; выход 0,31 г (40%).
Пример 2.
Способ синтеза В
Соединение 24: 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Бис[(2-дифенилфосфино)фениловый]эфир (22 мг; 0,04 ммоль) и бис(дибензилиден)палладий (23 мг; 0,04 ммоль) растворяют в 2,5 мл толуола и добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2меркаптофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг; 0,64 ммоль) и 1-хлор-2-иодбензола (200 мг; 0,84 ммоль) в 4 мл толуола. Добавляют трет-бутоксид калия (80 мг; 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 16 ч при 100°С. Реакционную смесь фильтруют через диоксид кремния с использованием этилацетата в качестве элюента. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 4 мл ледяной уксусной кислоты и 1 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 100°С. Раствор выливают на лед и добавляют 8 мл 28% водного ΝαΟΗ. Щелочную суспензию экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат Мд§О4 и концентрируют в вакууме, получая при этом коричневое масло.
ЖХ-МС: М+Н: 302,1; время удерживания=2,03 мин; УФ: 78%; ΕΕ8Ό: 94%.
Следующие соединения получены способами, указанными в табл. 1, и сопутствующие аналитические данные показаны в табл. 1.
Примеры
1. 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
2. 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
3. 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
4. 4-(5-метил-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
5. 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
6. 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
7. 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
8. 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
9. 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
- 12 009282
10. 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
11. 4-[4-фтор-2-(п-толилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
12. 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
13. 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
14. 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
15. 4-(2-п-толилсульфанил-5-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
16. 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
17. 4-[5-бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
18. 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
19. 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
20. 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
21. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
22. 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
23. 4-[3 -фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
24. 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
25. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
26. 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
27. 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
28. 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
29. 4-(2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
30. 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
31. 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
32. 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
33. 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
34. 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
35. 4-[2-(2-метокси-5-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
36. 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
37. 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
38. 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
39. 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин,
40. 4-(5-фтор-2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
41. 4-[5-фтор-2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
42. 4-(2-м-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
43. 4-[2-(4-фтор-3 -метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
44. 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
45. 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
46. 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
47. 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
48. 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
49. 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
50. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
51. 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
52. 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
53. 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
54. 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
55. 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
56. 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
57. 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
58. 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
59. 4-(5-метил-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
60. 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
61. 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
62. 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
63. 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
64. 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
65. 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
66. 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
67. 4-[2-(4-бром-2-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
68. 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
69. 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
70. 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
71. 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
- 13 009282
72. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
73. 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
74. 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
75. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
76. 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
77. 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
78. 4-[5-метил-2-(3-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
79. 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
80. 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
81. 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
82. 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
83. 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
84. 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
85. 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
86. 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
87. 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
88. 4-[2-(3-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
89. 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
90. 4-[2-(3-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
91. 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
92. 4-[2-(3-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
93. 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
94. 4-[5-(метил-2-(3-трифторметил)фенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
95. 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
96. 4-[2-(2-этилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
97. 4-[2-(4-этилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
98. 4-[2-(2-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
99. 4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
100. 4-[2-(3-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
101. 4-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
102. 4-[2-(3-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
103. 4-[2-(4-трифторметоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
104. 4-[2-(4-метилсульфанилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
105. 4-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
106. 4-[2-(2,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
107. 4-[2-(2,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
108. 4-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
109. 4-[2-(3-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
110. 4-[2-(2,4,6-триметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
111. 4-[5-метиламино-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
112. 4-[5-фтор-2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
113. 4-(5-фтор-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
114. 4-(5-фтор-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
115. 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
116. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
117. 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
118. 4-[2-(3-хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
119. 4-[2-(бензо [1,3] диоксол-5-илсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
120. 4-[5-фтор-2-(3-фторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
121. 4-(5-фтор-2-м-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
122. 4-[5 -фтор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин,
123. 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
124. 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
125. 4-[4-фтор-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
126. 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
127. 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
128. 4-[2-(3-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
129. 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
- 14 009282
Таблица 1.
Измеренная молекулярная масса, измеренное время удерживания по ВЭЖХ (КТ, мин), чистота по УФ и ЕЬЭ8 (%) и способ синтеза
Соединение М+Н+ КТ, мин. УФ-чистота (%) ЕЬЗО-чистота (%) Способ синтеза
1 2,66 99,0 100 А
2 302,1 2,29 100 100 А
3 312,1 2,12 96,7 99, 5 А
4 296,1 2,24 98,1 99,4 А
5 300,2 2,14 85, 0 100 А
6 315,9 2,29 99, 9 99,4 А
7 296,0 2,33 86,1 99,4 А
8 370,0 2,43 98,1 99,8 А
9 300,2 2,20 91,3 99,1 А
10 319,9 2,20 89, 3 97,2 А
11 300,2 2,20 98,6 99,2 А
12 315,9 2,08 90,9 98,4 А
13 310, 3 2,37 98,7 99,2 А
14 364,3 2,45 93,0 99, 6 А
15 350,1 2,41 98, 6 99, 8 А
16 313, 8 2,33 96, 9 96,1 А
17 373,9 2,45 94, 6 99,5 А
18 319, 9 2,29 95,7 99,1 А
19 315, 8 2,12 91,4 98,0 А
20 336,1 2,34 96, 3 96,3 А
21 320,0 2,18 95,0 97,7 А
22 298,2 2,03 96,8 98,7 В
23 315,0 2,08 92, 1 99,4 А
24 302,1 2,14 95,3 98,4 В
25 331,9 2,10 97,0 95,7 В
26 285,9 2,07 99,5 97,4 В
27 345,9 2,10 98,2 98,2 В
28 345,8 2,22 99, 5 96,4 В
29 282,1 2,12 97,6 96, 9 В
30 316,0 2,33 99,6 96, 6 В
31 336,2 2,27 99, 9 98,6 В
32 336,1 2,28 98,7 96, 4 В
33 296,1 2,25 97, 1 98,4 В
34 296, 0 2,24 98,8 99,4 В
35 312,2 2,17 98, 9 98,7 в
36 319, 7 2,14 98,7 97,8 в
37 312,2 2,12 99,2 96,1 В
38 316, 0 2,05 98,8 98,5 В
39 2,33 96, 9 100 в
40 2,08 89,7 100 в
41 304,0 2,04 93,9 100 в
42 282,2 2,15 97,1 100 в
43 316,1 2,10 99, 0 99, 5 в
44 364,0 2,19 99, 3 100 в
- 15 009282
45 338,1 2, 14 95, 9 100 В
46 354,1 2,30 95,3 100 В
47 302,1 2,15 98,8 100 В
48 298,2 2,01 98,9 100 В
49 350,0 2,45 99,0 100 В
50 334,1 2,33 98, 9 100 В
51 330,1 2,68 98,8 100 В
52 314,1 2,26 96,1 100 В
53 318,1 2,18 99,1 100 В
54 334,1 2,33 98,0 99,3 В
55 378,0 2,31 97,0 100 В
56 374,1 2,38 97,5 100 В
57 360,1 2,29 97,5 100 В
58 360,1 2,36 99,1 100 В
59 296,0 2,25 98,3 100 В
60 326,0 2,29 96,8 99,4 В
61 330,0 2,2 97,2 100 В
62 349, 9 2,47 99,0 99, 3 В
63 330,0 2,42 96,3 97,4 В
64 341,0 2,09 96, 6 98,7 В
65 336,0 2,70 98,5 99, 5 В
66 364,0 2,28 97,6 99, 7 В
67 360,0 2,38 98,4 99, 9 В
68 304,0 2,40 97,3 100 В
69 359, 9 2,24 98,0 96,6 В
70 332,0 2,53 97,8 100 В
71 334,0 2,09 90,0 98,0 В
72 350,0 2,22 77,0 100 в
73 318,0 2,22 91,0 100 в
74 334,0 2,68 98,0 100 в
75 337, 9 2,19 100 100 в
76 330,0 2,19 98,0 100 в
77 310,1 2,38 97,7 97,6 в
78 296,0 2,32 97,7 99, 3 в
79 300,0 2,15 98,1 98,6 в
80 316,0 2,30 97,2 100 в
81 310,0 2,38 98,7 99,7 в
82 346,0 2,34 97,2 98,2 в
83 304,0 2,07 96,4 99, 6 в
84 316, 0 2,24 95,6 99,6 в
85 318,0 2,27 99,0 99,8 в
86 334,0 2,34 98,0 99,5 в
87 300,0 2,14 97,2 99,8 в
88 316, 0 2,29 97,9 99,4 в
89 314,1 2,28 97,3 99,5 в
90 300,1 2,21 98,8 99, 7 в
91 316,0 2,28 98,6 99,7 в
92 360,0 2,33 99,1 98,8 в
93 312,1 2,16 96,6 98,1 в
94 350,0 2,40 97,3 99,5 в
- 16 009282
95 312,1 2,09 97,1 99,7 В
96 296,0 2,12 97,1 70,8 В
97 296,1 2,19 100 73,0 В
98 324,1 2, 34 100 83,5 В
99 324,2 2,38 100 92,0 В
100 286,1 1, 94 99, 6 90,5 В
101 336,2 2,08 99,6 80,3 В
102 336,1 2,14 100 89, 8 В
103 352,1 2,23 99,3 86, 1 В
104 313, 9 2,07 99,0 83,3 В
105 296,2 2,15 99, 6 86,1 В
106 296,1 2,14 100 83,0 В
107 336,1 2,15 99,9 75,8 В
108 336,0 2,23 99,4 74,3 В
109 319, 9 2,11 99,5 91,7 в
110 310,3 2,27 99,9 81,7 в
111 311,3 1,72 99,5 83, 6 в
112 316,0 2,05 99,0 94, 9 в
113 299,8 2,16 97,8 98,8 в
114 300,0 2,16 95,1 97,8 в
115 326,1 2,08 95,1 95, 6 в
116 346, 0 2,26 93,7 98,1 в
117 350,0 2,39 94,7 99,0 в
118 330,0 2,41 98,2 99,7 в
119 312,2 1,96 97,0 99,0 в
120 304,0 2,01 97,0 99,0 в
121 300,0 2,21 83,5 93,5 в
122 316,0 2,02 93,0 99,0 в
123 319,9 2,20 97,3 92,3 в
124 320,0 3,32 80, 4 94,2 в
125 299,9 2,21 99,9 93,7 в
126 384,0 3,03 77,4 91,7 в
127 330,1 2,17 93,2 100 в
128 313, 9 2, 31 84,4 100 в
129 316, 0 2, 12 96, 4 97,1 в
Измерение поглощения [3Н]-5-НТ в кортикальных синаптосомах крыс
Цельный головной мозг самцов крыс XV Маг (125-225 г), включая мозжечок, гомогенизируют в 0,32М сахарозе, дополненной 1 мМ ниаламидом, стеклянным/тефлоновым гомогенизатором.
Гомогенат центрифугируют при 600хд в течение 10 мин при 4°С. Осадок в пробирке после центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000хд в течение 55 мин. Конечный осадок в пробирке после центрифугирования гомогенизируют (20 с) в указанном буфере для анализа (0,5 мг первоначальной ткани/лунка). Испытуемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-5-НТ добавляют к 96луночным планшетам и быстро встряхивают. Состав буфера для анализа: 123 мМ ЫаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд§О4, 12,66 мМ Ыа2НРО4, 2,97 мМ ЫаН2РО4, 0,162 мМ ЕИТА, 10 мМ глюкоза и 1 мМ аскорбиновая кислота. Буфер окисляют смесью 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и рН устанавливают 7,4. Инкубацию начинают добавлением ткани к конечному объему для анализа 0,2 мл. После 15 мин инкубации с радиолигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на фильтрах ишПНег СР/С из стеклянных волокон (смоченных в 0,1% полиэтиленимине в течение 1 ч) в вакууме и сразу промывают 3х0,2 мл буфера для анализа. Неспецифическое поглощение определяют с применением циталопрама (конечная концентрация 10 мкМ). Циталопрам включают во все эксперименты в качестве эталона для построения эталонной кривой доза-ответ.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения проявляют ингибирование повторного поглощения серотонина ниже 200 нМ (1С50) в описанном выше анализе. Более предпочтительными являются соединения, которые проявляют ингибирование ниже 100 нМ, и наиболее предпочтительными ниже 50 нМ.
Связывание [3Н]-мезулергина с 5-НТ2с-рецепторами
Клеточные линии, экспрессирующие 10-20 пмоль/мг белка 5-НТ2с-У8У-рецепторов человека (Еигоксгееп), собирали в охлажденном льдом 50 мМ Трис-буфере с рН 7,7, содержащем 125 мМ ЫаС1, и сохраняли при -80°С. В день эксперимента клетки быстро размораживали и гомогенизировали в 50 мМ Трис с рН 7,7 с использованием иИга-ТБигах. Аликвоты, состоящие из 6-30 мкг белка, [3Н]-мезулергина (1 нМ)
- 17 009282 и испытуемого вещества, инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Общее связывание определяли с использованием буфера для анализа (50 мМ Трис, рН 7,7) и неспецифическое связывание определяли в присутствии 100 мкМ 5-НТ. Связанный и свободный [3Н]-мезулергин разделяли вакуумным фильтрованием на фильтрах ОР/В (предварительно смоченных в 0,1% ΡΕΙ в течение 1/2 ч) и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике.
Эффективность 5-НТ2с-рецептора, определяемая флуорометрией
Данный анализ проводили, как описано Ройег с1 а1. ΒπίΜι 1оита1 оГ Рйагтасо1оду 1999, 128, 13, с модификациями, описанными ниже. За два дня до эксперимента клетки СНО, экспрессирующие 10-20 пмоль/мг белка 5-НТ2с-У8У-рецепторов человека (Ецгоксгееп), высевали при плотности, достаточной для получения моноконфлюэнтного слоя в день эксперимента. Клетки нагружали красителем (Са2+-набор от Мо1еси1аг Оеу1сс5 и соответствующие ему инструкции) при 37°С в инкубаторе с 5% СО2 и при 95% влажности. Лазерную интенсивность устанавливали на подходящем уровне, чтобы получить базальные величины приблизительно 8000 РВИ. Отклонение в базальной флуоресценции было меньше чем 10%. Величины ЕС50 оценивали с применением повышающихся концентраций испытуемых соединений в количестве 3 десятков. Величины 1С50 оценивали по воздействию на ЕС85 5-НТ концентраций, включающих 3 десятка испытуемых веществ. Величины Κι вычисляли, используя уравнение Сйепд-РгикоГГ.
Измерения поглощения [3Н]-норадреналина в кортикальных синаптосомах крыс
Свежую кору головного мозга самцов крыс XV Маг (125-225 г) гомогенизируют в 0,4М сахарозе стеклянным/тефлоновым гомогенизатором. Гомогенат центрифугируют при 600/д в течение 10 мин при 4°С. Осадок в пробирке после центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000/д в течение 55 мин. Конечный осадок в пробирке после центрифугирования гомогенизируют (20 с) в указанном буфере для анализа (6 мг первоначальной ткани/мл=4 мг/лунка). Испытуемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-норадреналин добавляют в глубокие 96-луночные планшеты и быстро встряхивают. Состав буфера для анализа: 123 мМ ЫаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд§О4, 12,66 мМ Ыа2НРО4, 2,97 мМ ЫаН2РО4, 0,162 мМ ΕΌΤΑ, 10 мМ глюкоза и 1 мМ аскорбиновая кислота. Буфер окисляют смесью 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и рН устанавливают 7,4. Инкубацию начинают добавлением ткани к конечному объему для анализа 1 мл. После 15 мин инкубации с радиолигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на фильтрах ип1П11ег ОР/С из стеклянных волокон (смоченных в 0,1% полиэтиленимине в течение 1 ч) в вакууме и сразу промывают 3x1 мл буфера для анализа. Неспецифическое поглощение определяют, используя талсупрам (конечная концентрация 10 мкМ). Дулоксетин включают во все эксперименты в качестве эталона для построения эталонной кривой дозаответ.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-метил-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(п-толилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-п-толилсульфанил-5-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[3-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина,
    - 18 009282
    4-[2-(2-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метокси-5-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(2-м-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-метил-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-метилфенилсульфанил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-бром-4-метилфенилсульфанил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-метил-2-(3-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
    - 19 009282
    4-[2-(3 -фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фторфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -бромфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-(метил-2-(3-трифторметил)фенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-этилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-этилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -трифторметилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-трифторметоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-метилсульфанилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,4,6-триметилфенилсульфанил)фенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-метиламино-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-о-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-п-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(3-фторфенилсульфанил)фенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-(5-фтор-2-м-толилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[5-фтор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[4-фтор-2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4-[2-(3 -фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридина и 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  3. 3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективного расстройства, такого как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха; нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обессивнокомпульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии.
  4. 4. Способ лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, нарушений типа состояния тревоги, включающих генерализованное тревожное состояние, нарушение типа социального страха; нарушения, являющегося посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панических приступов, специфических фобий, социальной фобии и агорафобии у животного, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
  5. 5. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
EA200501579A 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина EA009282B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300518 2003-04-04
PCT/DK2004/000243 WO2004087662A1 (en) 2003-04-04 2004-04-02 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501579A1 EA200501579A1 (ru) 2006-04-28
EA009282B1 true EA009282B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=35432910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501579A EA009282B1 (ru) 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20070173522A1 (ru)
EP (1) EP1613594B1 (ru)
JP (1) JP2006522029A (ru)
KR (1) KR20060021825A (ru)
CN (1) CN100384822C (ru)
AR (1) AR043964A1 (ru)
AT (1) ATE390413T1 (ru)
AU (1) AU2004226319A1 (ru)
BR (1) BRPI0408453A (ru)
CA (1) CA2521172A1 (ru)
CL (1) CL2004000730A1 (ru)
CO (1) CO5700777A2 (ru)
DE (1) DE602004012724T2 (ru)
DK (1) DK1613594T3 (ru)
EA (1) EA009282B1 (ru)
ES (1) ES2301979T3 (ru)
HK (1) HK1090051A1 (ru)
HR (1) HRP20080243T3 (ru)
IS (1) IS8007A (ru)
MX (1) MXPA05010678A (ru)
NO (1) NO20055205L (ru)
NZ (1) NZ541944A (ru)
PL (1) PL1613594T3 (ru)
PT (1) PT1613594E (ru)
SI (1) SI1613594T1 (ru)
UA (1) UA81300C2 (ru)
WO (1) WO2004087662A1 (ru)
ZA (1) ZA200507182B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
EP2930171A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN105294554B (zh) * 2015-11-18 2017-11-07 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049678A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803143A (en) * 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
US4018830A (en) * 1969-09-22 1977-04-19 Merck & Co., Inc. Phenylthioaralkylamines
US4055665A (en) * 1974-11-25 1977-10-25 Merck & Co., Inc. Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
US4066654A (en) * 1975-04-16 1978-01-03 G. D. Searle & Co. 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives
US4056632A (en) * 1975-07-21 1977-11-01 Burroughs Wellcome Co. 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
DE2802306A1 (de) * 1977-01-27 1978-08-10 Hoechst Ag Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
GB8912971D0 (en) * 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Halogen substituted diphenylsulfides
IL149105A0 (en) * 1999-10-13 2002-11-10 Pfizer Prodcts Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049678A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2004000730A1 (es) 2005-02-18
HK1090051A1 (en) 2006-12-15
BRPI0408453A (pt) 2006-04-04
PL1613594T3 (pl) 2008-09-30
MXPA05010678A (es) 2005-12-12
UA81300C2 (en) 2007-12-25
CN100384822C (zh) 2008-04-30
WO2004087662A1 (en) 2004-10-14
ATE390413T1 (de) 2008-04-15
US20070173522A1 (en) 2007-07-26
DE602004012724T2 (de) 2009-04-09
DK1613594T3 (da) 2008-07-14
CO5700777A2 (es) 2006-11-30
PT1613594E (pt) 2008-07-01
DE602004012724D1 (de) 2008-05-08
HRP20080243T3 (en) 2009-04-30
JP2006522029A (ja) 2006-09-28
ES2301979T3 (es) 2008-07-01
AR043964A1 (es) 2005-08-17
CN1777585A (zh) 2006-05-24
NZ541944A (en) 2008-05-30
IS8007A (is) 2005-08-29
NO20055205L (no) 2005-11-04
SI1613594T1 (sl) 2008-08-31
ZA200507182B (en) 2006-12-27
EP1613594B1 (en) 2008-03-26
CA2521172A1 (en) 2004-10-14
EP1613594A1 (en) 2006-01-11
KR20060021825A (ko) 2006-03-08
AU2004226319A1 (en) 2004-10-14
EA200501579A1 (ru) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4937124B2 (ja) ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
JP3056321B2 (ja) ピペリジン誘導体
JP3377096B2 (ja) 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体
HU216845B (hu) Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
JP2008019266A (ja) 治療用化合物
IL171087A (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
HU195640B (en) Process for producing 2-/4-benzoyl-1-piperidinyl/-1-phenyl-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI433838B (zh) 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
KR20090009971A (ko) 4-[(3-플루오로페녹시)페닐메틸] 피페리딘 메탄술포네이트,그의 사용방법, 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EA009282B1 (ru) Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
DE602004013314T2 (de) 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
EP1978959B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
RU2242464C2 (ru) Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе
FR2862967A1 (fr) Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
EA009417B1 (ru) Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
KR101107536B1 (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체
PT745591E (pt) Indanilpiperidinas como agentes melatonergicos
EA006104B1 (ru) Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств
WO2001025202A1 (en) Process for the preparation of paroxetine intermediate
MXPA01007462A (en) Antidepressant heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM