DE602004012724T2 - 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinderivaten zur verwendung als serotonin-wiederaufnahmehemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind und als solche zur Behandlung von zum Beispiel Depression und Angst wirksam sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (nachfolgend als SSRI bezeichnet) sind Therapeutika der ersten Wahl zur Behandlung von Depression, bestimmten Formen von Angst und sozialen Phobien geworden, da sie wirksam sind, gut toleriert werden und ein günstiges Sicherheitsprofil haben, verglichen mit den klassischen tricyclischen Antidepressiva.
  • Klinische Studien über Depression weisen jedoch darauf hin, daß es eine wesentliche Nicht-Reaktivität gegen SSRI gibt, bis zu 30%. Ein anderer, häufig vernachlässigter Faktor bei der Behandlung mit Antidepressiva ist die Compliance, die eine eher tiefer gehende Wirkung auf die Motivation des Patienten ausübt, die Pharmakotherapie fortzusetzen.
  • Zuerst einmal gibt es eine Verzögerung der therapeutischen Wirkung der SSRIs. Manchmal verschlechtern sich die Symptome sogar während der ersten Behandlungswoche. Zum zweiten ist die sexuelle Dysfunktion eine Nebenwirkung, die allen SSRIs gemein ist. Ohne diese Probleme anzugehen, wird ein wahrer Fortschritt in der Pharmakotherapie der Depression und von Angststörungen vermutlich nicht entstehen.
  • Um mit der Nicht-Reaktivität umzugehen, verwenden Psychiater manchmal Steigerungsstrategien. Die Steigerung der Antidepressionstherapie kann durch die gemeinsame Verabreichung von Gemütsstabilisatoren wie Lithiumcarbonat oder Triiodthyronin oder durch Verwendung von Elektroschocks erzielt werden.
  • Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten ist in mehreren Studien untersucht worden (Innis et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095–204 und Gartiside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064–1070, Blier et al., Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). In diesen Studien wurde gefunden, daß 5-HT1A-Rezeptorantagonisten die initiale Hemmung der 5-HT-Neurotransmission verhinderten, die durch die Serotonin-Aufnahmeinhibitoren induziert wird, und dadurch eine sofortige Verstärkung der 5-HT-Transmission erzeugen, und einen schnellen Anstieg der therapeutischen Wirkung hervorrufen.
  • Es sind mehrere Patentanmeldungen eingereicht worden, die die Verwendung einer Kombination eines 5-HT1A-Antagonisten und eines Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors zur Behandlung von Depression abdecken (siehe z. B. EP-A2-687475 und EP-A2-714663 ).
  • WO 01/49678 beschreibt Verbindungen, die an den 5-HT1A-Rezeptor wirksam binden, zur Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, und die auch wirksame Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und/oder D3/D4-Liganden sein können, wodurch sie als besonders nützlich zur Behandlung von Depression und Psychosen angesehen werden.
  • Ein anderer Ansatz zur Erhöhung der terminalen 5-HT wäre durch eine Blockade des 5-HT1B-Autorezeptors. Mikrodialyseexperimente in Ratten haben in der Tat gezeigt, daß der Anstieg an Hippokampus-5-HT durch Citalopram potenziert wird durch GMC 2-29, einen experimentellen 5-HT1B-Rezeptorantagonisten.
  • Mehrere Patentanmeldungen, die die Kombination eines SSRI und eines 5-HT1B-Antagonisten oder eines Teilagonisten abdecken, sind ebenfalls eingereicht worden ( WO 97/28141 , WO 96/03400 , EP-A-701819 und WO 99/13877 ).
  • Es wurde zuvor gefunden, daß die Kombination eines Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors mit einer Verbindung mit 5-HT2C-antagonistischer oder inverser agonistischer Wirksamkeit (Verbindungen mit einer negativen Wirksamkeit am 5-HT2C-Rezeptor) einen beträchtlichen Anstieg des Niveaus von 5-HT in terminalen Gebieten bereitstellt, wie gemessen in Mikrodialyseexperimenten ( WO 01/41701 ). Dies würde ein kürzeres Einsetzen der antidepressiven Wirkung in der Klinik und eine Zunahme oder Steigerung der therapeutischen Wirkung des Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors (SRI) implizieren.
  • Die kombinierte Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und Norepinephrin-Aufnahmehemmung bei Depression wurde in klinischen Studien von Verbindungen wie Duloxetin (Wong, Duloxetin (LY-248686): ein Inhibitor von Serotonin- und Noradrenalin-Aufnahme und ein Antidepressiva-Kandidat, Expert Opinion an Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691–1699) und Venlafaxin (Khan-A et al., Venlafaxin in deprimierten ambulanten Patienten, Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141–144) untersucht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind. Manche dieser Verbindungen besitzen auch eine kombinierte Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und 5-HT2C-Rezeptormodulation, was gemäß WO 01/41701 ein schnelleres Einsetzen einer antidepressiven Aktivität implizieren würde. Ferner besitzen manche der Verbindungen die kombinierte Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und Norepinephrin-Aufnahmehemmung. Im Grunde sind die vorliegenden Verbindungen geeignet zur Behandlung affektiver Störungen, wie Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörungen, sozialer Angststörung, posttraumatischer Belastungsstörung, obsessiver Zwangsstörung, panischer Störung, Panikattacken, spezifischer Phobien, sozialer Phobien und Platzangst.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit:
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie nachstehend definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung gemäß dem obigen zur Verwendung als Arzneimittel bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung gemäß dem obigen oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung gemäß dem obigen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon bereit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Psychosen, wie Depression, Angststörungen einschließlich generellen Angststörungen, sozialen Angststörungen, posttraumatischen Belastungsstörungen, obsessiven Zwangsstörungen, panischen Störungen, Panikattacken, spezifischen Phobien, sozialen Phobien und Platzangst.
  • Definition der Substituenten
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck C1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck C1-6-Alkyl betrifft eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich, das einschließt, aber nicht limitiert ist auf Methyl, Ethyl, 2-Propyl-1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • Ähnlich bezeichnet C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung einschließen, das einschließt, aber nicht limitiert ist auf Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Die Ausdrücke C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl und Halogen-C1_5-alk(en/in)yloxy bezeichnen solche Gruppen, worin das C1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert ist. Halo bedeutet Halogen. NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl bezeichnet die Gruppe:
    Figure 00040001
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, einschließlich, aber nicht limitiert auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkenyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen und einschließlich einer Doppelbindung.
  • Im Ausdruck C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl sind C3-8-Cycloalk(en)yl und C1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert.
  • Der Ausdruck 3- bis 7-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie N, O oder S enthält, wie hier verwendet, bezieht sich auf Ringsysteme wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, die alle weiter substituiert sein können mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-(Phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Derivate, die Inhibitoren sind und als solche zur Behandlung von zum Beispiel Depression und Angst wirksam sind. Die meisten der untersuchten Verbindungen besitzen die kombinierte Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und Norepinephrin-Aufnahmehemmung, wie gemessen in den Untersuchungen, beschrieben im Abschnitt Beispiele.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00050001
    worin
    R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-5-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-5-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; oder
    R2 und R3 bilden zusammen einen Heterocyclus, der an den Phenyl-Ring kondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00050002
    und R1, R4, R5 sind wie oben definiert;
    R6, R7, R8, R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen- C1-6-alk(en/in)yloxy oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
    vorausgesetzt, daß mindestens eines von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 kein Wasserstoff ist; ebenfalls vorausgesetzt, daß, wenn R3 Methyl oder Methoxy ist, dann ist mindestens eines von R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 kein Wasserstoff;
    oder ein Salz davon.
  • In einer Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R1 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-5-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-5-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NR2Rw-C1-6-alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt, daß wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R1 ausgewählt aus Wasserstoff, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl), C3-8-Cycloalkyl(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl, z. B. ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R1 ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylsulfanyl; Halogen-C1-6-alkyl; NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl; NRxRy, worin Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, und Rx ist NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere ein oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist R1 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R1 C1-6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl; in einer weiteren Ausführungsform ist R1 Halogen, wie Fluor, Brom oder Chlor; in einer weiteren Ausführungsform ist R1 C1-6-Alkyloxy wie Methoxy; in einer weiteren Ausführungsform ist R1 Halogen-C1-6-alkyl wie CF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist R2 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R2 C1-6-Alkoxy, wie Methoxy; in einer anderen Ausführungsform ist R2 Halogen wie Fluor, Brom oder Chlor, in einer anderen Ausführungsform ist R2 C1-6-Alkyl wie Methyl; in einer anderen Ausführungsform ist R2 Halogen-C1-6-alkyl wie CF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk (en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist R3 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R3 C1-5-Alkyl wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl; in einer weiteren Ausführungsform ist R3 C1-6-Alkoxy wie Methoxy; in einer weiteren Ausführungsform ist R3 Halogen wie Chlor, Brom oder Fluor; in einer weiteren Ausführungsform ist R3 C1-6-Alkylsulfanyl wie Methylsulfanyl; in einer weiteren Ausführungsform ist R3 Halogen-C1-5-alkyl, wie CF3; in einer weiteren Ausführungsform ist R3 Halogen-C1-6-alkyloxy, wie Trifluormethyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) bilden R2 und R3 zusammen einen Heterocyclus, der an den Phenyl-Ring kondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00080001
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R4 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R4 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken, ist in einer Ausführungsform R4 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R4 C1-6-Alkoxy, wie Methoxy; in einer anderen Ausführungsform ist R4 Halogen, wie Fluor, Brom oder Chlor; in einer anderen Ausführungsform ist R4 C1-6-Alkyl, wie Methyl; in einer anderen Ausführungsform ist R4 Halogen-C1-6-alkyl wie CF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R5 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalkyl(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt daß, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R5 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Ry ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl, z. B. ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Methoxymethyl, Methyl. Typischerweise ist R5 ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylsulfanyl; Halogen-C1-6-alkyl; NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl; NRxRy, worin Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-5-Alkyl und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere ein oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist in einer Ausführungsform R5 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R5 C1-6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl; in einer weiteren Ausführungsform ist R5 Halogen wie Fluor, Brom oder Chlor; in einer weiteren Ausführungsform ist R5 C1-6-Alkyloxy, wie Methoxy; in einer weiteren Ausführungsform ist R5 Halogen-C1-6-alkyl wie CF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R6 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R6 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist in einer weiteren Ausführungsform R6 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R6 Halogen wie Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R7 ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R7 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alky. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist in einer weiteren Ausführungsform R7 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R7 Halogen wie Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R8 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NR2Rw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt daß, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen Ring der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R8 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-5-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk (en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl, z. B. ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere ein oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R8 ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkoxy; C1-6-Alkylsulfanyl; Halogen-C1-6-alkyl; NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl; NRxRy, worin Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl und Rx ist NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-5-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl insbesondere ein oder zwei ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken ist in einer Ausführungsform R8 Wasserstoff; in einer anderen Ausführungsform ist R8 Halogen wie Fluor oder Brom; in einer weiteren Ausführungsform ist R8 C1-6-Alkyl wie Methyl; in einer weiteren Ausführungsform ist R8 Halogen-C1-6-alkyl wie CF3; in einer anderen Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx Wasserstoff ist und Ry C1-6-Alkyl ist wie Methyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist R9 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl. Typischerweise ist R9 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken, ist in einer Ausführungsform R9 Wasserstoff.
  • Typischerweise weist die Verbindung der Formel (I) mindestens einen Substituenten in dem/den Phenyl-Ring(en) auf, ausgewählt aus einem von R1-R9, der kein Wasserstoff ist, wie 1, 2, 3 oder 4 Substituenten in dem/den Phenyl-Ring(en) ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, welcher kein Wasserstoff ist/sind, und die verbleibenden Substituenten sind Wasserstoff. Somit ist in einer weiteren Ausführungsform ein Substituent, ausgewählt von irgendeinem von R1-R9, der kein Wasserstoff ist, in einem der zwei Phenyl-Ringe vorhanden, mit einen Substituenten ausgewählt aus R1-R5, oder der Substituent ist ausgewählt aus R6-R9. In einer weiteren Ausführungsform sind zwei Substituenten, ausgewählt aus R1-R9, die kein Wasserstoff sind, in einem der zwei Phenyl-Ring vorhanden, wie ein Substituenten, ausgewählt aus R1-R5 und der andere ausgewählt aus R6-R9, oder beide Substituenten sind ausgewählt aus R1-R5; in diesem Zusammenhang, können R2 und R3 zusammengenommen werden, zur Bildung des Heterocyclus, wie oben definiert. In einer weiteren Ausführungsform sind 3 Substituenten, ausgewählt aus R1-R9, die kein Wasserstoff sind, in einem der zwei Phenyl-Ringe vorhanden, mit 2 Substituenten, ausgewählt aus R1-R5, und der letzte Substituent ist ausgewählt aus R6-R9. In jeder Ausführungsform, sind die verbleibenden Substituenten, wie angeführt, Wasserstoff. Zur weiteren Veranschaulichung, ohne die Erfindung einzuschränken, werden manche typische Ausführungsformen nachstehend erläutert.
  • Somit ist in einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ein Substituent vorhanden, der R2 wie oben definiert ist, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist ein Substituent vorhanden, der R3 wie oben definiert ist, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R8 sind, worin R3 und R8 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R6 sind, worin R3 und R6 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R7 sind, worin R3 und R7 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) sind zwei Substituenten vorhanden, die R1 und R3 sind, worin R1 und R3 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der (I) sind zwei Substituenten vorhanden, die R2 und R3 sind, worin R2 und R3 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff; in diesem Zusammenhang können R2 und R3 zusammengenommen werden, zur Bildung des Heterocyclus, wie oben definiert. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) sind drei Substituenten vorhanden, die R1, R3 und R8 sind, worin R1, R3 und R8 wie oben definiert sind, außer Wasserstoff. In jeder Ausführungsform, wie oben angeführt, sind die verbleibenden Substituenten Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel (I) ist diese Verbindung ausgewählt aus:
    4-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(5-Methyl-2-p-tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluoryphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-4-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[4-Fluor-2-(p-tolylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[4-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(2-p-Tolylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Brom-2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[3-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(2-o-Tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2Methoxy-5-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(5-Fluor-2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(2-m-Tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(5-Methyl-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Brom-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(2-fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(2fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Methyl-2-(3-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Methyl-2-(3-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Trifluormethoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methylsulfanyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4,6-Trimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(5-Fluor-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1‚2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    4-(5-Fluor-2-p-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    4-[2-(Benzol[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(3-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-(5-Fluor-2-m-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[4-Fluor-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-3-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Jede dieser Verbindungen wird als spezifische Ausführungsform angesehen und kann Gegenstand einzelner Ansprüche sein.
  • Wie oben ausgeführt, besitzen die meisten der untersuchten Verbindungen die kombinierte Wirkung der Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und Norepinephrin-Aufnahmehemmung, jedoch wenige Verbindungen, ausgewählt aus
    4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder
    4-[2-(3-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    zeigten eine Serotonin-Wiederaufnahmehemmung, aber zeigten keine Norepinephrin-Aufnahmehemmung in dem hier angeführten Test.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Salze der vorliegenden Verbindungen, typischerweise pharmazeutisch annehmbare Salze. Solche Salze umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, Ammonium und alkylierte Ammoniumsalze. Säureadditionssalze schließen Salze von anorganischen Säure sowie organischen Säuren ein.
  • Repräsentative Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasser-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Sulfamin-, Salpetersäuren usw. ein. Repräsentative Beispiele geeigneter organischer Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Priopn-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glykol-, Itacon-, Milch-, Methansulfon-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Oxal-, Picrin-, Brenztrauben-, Salicyl-, Bernstein-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Wein-, Ascorbin-, Pamoa-, Bismethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Glucon-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, EDTA-, Glykol-, p-aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäuren, Teophyllinessigsäuren, sowie die 8-Halogentheophylline, zum Beispiel 8-Bromtheophyllin usw. ein.
  • Beispiele von Metallsalzen schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze usw. ein.
  • Beispiele von Ammonium und alkylierten Ammoniumsalzen schließen Ammonium, Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Diethyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl-, Tetramethylammoniumsalze usw. ein.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in nichtsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethan usw. vorliegen. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen als äquivalent zu den nicht-solvatisierten Formen für den Zweck dieser Verbindung angesehen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen, und es ist beabsichtigt, daß alle optischen Isomere (z. B. Enantiomere oder Diastereomere) als getrennte, reine oder teilweise gereinigte optische Isomere und alle Mischungen davon, einschließlich racemischen Mischungen, in dem Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren ausgespalten werden, zum Beispiel durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Amin-Verbindung durch Behandeln mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Aufspalten von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartraten, Mandelaten oder Kampfersulfonat)-Salzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Derivaten aufgespalten werden.
  • Weitere Verfahren zur Aufspaltung von optischen Isomeren, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen wie diskutiert durch J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch stereoselektive Synthese hergestellt werden.
  • Außerdem, wenn eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem im Molekül vorhanden ist, können geometrische Isomere gebildet werden. Es ist beabsichtigt, daß jedes geometrische Isomer, als getrenntes, reines oder teilweise gereinigtes geometrisches Isomer oder Mischung davon in den Bereich der Erfindung eingeschlossen ist. Ähnlich können Moleküle mit einer Bindung mit eingeschränkter Rotation geometrische Isomere bilden. Es ist ebenfalls beabsichtigt, daß diese in der Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Ferner können manche der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen tautomeren Formen existieren, und es ist beabsichtigt, daß jede tautomere Form, die die Verbindungen bilden können, in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist.
  • Wie oben ausgeführt sind die Verbindungen der Formel (I) Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, und können somit verwendet werden zur Behandlung, einschließlich Prävention affektiver Psychosen, wie Depression, Angststörungen, einschließlich genereller Angststörung oder Panikstörungen und obsessiver Zwangsstörungen.
  • Somit betrifft die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner. Die Zusammensetzung kann irgendeine der oben beschriebenen Ausführungsformen der Formel (I) umfassen.
  • In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von ca. 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag vorhanden
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, worin ein Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor vorteilhaft ist. Das Arzneimittel kann während eine der oben beschriebenen Ausführungsformen der Formel (I) umfassen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung affektiver Psychosen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allgemeiner Angststörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sozialer Angststörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von posttraumatischer Belastungsstörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obsessiver Zwangsstörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Panikstörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Panikattacken.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von spezifischen Phobien.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sozialen Phobien.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Platzangst.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend:
    • a) Entschützen oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00230001
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind, und R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzyl-Gruppe ist oder R'OCO eine Trägermaterial-Carbamat-Gruppe ist, oder
    • b) chemische Transformation einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00230002
      in die entsprechende Diazonium-Verbindung, und anschließend Umsetzen mit einem Thiophenol der Formel (IV):
      Figure 00230003
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind, oder
    • c) Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00240001
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom ist oder R'' ein Carbamat-R'OCO sein kann, worin R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzyl-Gruppe ist oder R'OCO ist eine Trägermaterial-Carbamat-Gruppe.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten, in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern sowie allen anderen bekannten Verdünnungsstoffen oder Exzipienten formuliert werden, in Übereinstimmung mit üblichen Verfahren, wie diejenigen, offenbart in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg. Mack Publishing Co., Esston, PA, 1995.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch zur Verabreichung formuliert werden durch jeden geeigneten Weg, den oralen, rektalen, nasalen, pulmonalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), transdermalen, intrazisternalen, intraperitonealen, vaginalen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intradermalen) Weg, wobei der orale Weg bevorzugt ist. Man wird verstehen, daß der bevorzugte Weg vom allgemeinen Zustand und Alter des zu behandelnden Subjekts, der Natur des zu behandelnden Zustands und des ausgewählten Wirkstoffs abhängen wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen feste Dosierungsformen ein, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Pastillen, Pulver und Granalien. Wo angemessen, können sie mit Beschichtungen hergestellt werden, wie enterischen Beschichtungen, oder sie können formuliert werden zur Bereitstellung einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs, wie verzögerte oder verlängerte Freisetzung gemäß im Gebiet wohlbekannten Verfahren.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung schließen sterile wäßrige und nicht-wäßrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen vor der Verwendung ein. Injizierbare Depot-Formulierungen sollen auch in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen sein.
  • Andere geeignete Verabreichungsformen schließen Suppositorien, Sprays, Salben, Cremes, Gele, Inhalationsmittel, Hautpflaster, Implantate usw. ein.
  • Eine typische orale Dosierung ist im Bereich von ca. 0,001 bis ca. 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise ca. 0,01 bis ca. 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und bevorzugter ca. 0,05 bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosierungen wie 1 bis 3 Dosierungen. Die genaue Dosierung wird von der Häufigkeit und Art der Verabreichung, dem Geschlecht, Alter, Gewicht und allgemeinen Zustand der zu behandelnden Person, der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands und den zu behandelnden gleichzeitig bestehenden Krankheiten und anderen dem Fachmann offensichtlichen Faktoren abhängen.
  • Die Formulierungen können passend bereitgestellt werden in Einheitsdosierungsformen durch dem Fachmann bekannte Verfahren. Eine typische Einheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung ein- oder mehrmals pro Tag wie 1- bis 3-mal pro Tag kann von 0,05 bis ca. 1000 mg, vorzugsweise von ca. 0,05 bis 500 mg und bevorzugter von ca. 0,5 mg bis ca. 200 mg enthalten.
  • Für parenterale Wege, wie intravenöse, intrathekale, intramuskuläre und ähnliche Verabreichung sind typische Dosierungen in der Größe von ca. der halben für die orale Verabreichung angewendete Dosierung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen verwendet als freie Substanz oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz einer Verbindung mit der Nützlichkeit einer freien Base. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine freie Base enthält, werden zum Beispiel Salze auf eine übliche Weise hergestellt durch Behandeln einer Lösung oder Suspension einer freien Base der Formel (I) mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. Repräsentative Beispiele sind oben genannt.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel (I) in steriler wäßriger Lösung, wäßrigem Propylenglykol, wäßrigem Vitamin E oder Sesam oder Erdnußöl verwendet werden. Solche wäßrige Lösungen sollten geeignet gepuffert sein, falls notwendig, und der flüssige Verdünner sollte mit ausreichender Menge an Kochsalzlösung oder Glucose zuerst isotonisch gemacht werden. Die wäßrigen Lösungen sind besonders geeignet zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. Die verwendeten sterilen wäßrigen Medien sind alle durch den Fachmann bekannte Standardtechniken vollständig verfügbar.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Beispiele fester Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Cyclodextrin, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazia, Magnesiumstearat, Stearinsäure und niedere Alkylether von Cellulose. Beispiele flüssiger Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen und Wasser. Ähnlich kann der Träger oder Verdünner jedes im Gebiet bekannt Material zur Langzeitfreisetzung enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, einzeln oder vermischt mit einem Wachs. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) und den pharmazeutisch annehmbaren Trägern gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzung werden dann vollständig verabreicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, die geeignet sind, für die offenbarten Verabreichungswege. Die Formulierungen können geeignet in Einheitsdosierungsformen durch im Gebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten können und die einen geeigneten Exzipienten enthalten können, hergestellt werden. Ferner können die oral erhältlichen Formulierungen in der Form eines Pulvers oder Körnchens, einer Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit oder einer Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl flüssigen Emulsion sein.
  • Falls ein fester Träger zur oralen Verabreichung verwendet wird, kann die Zubereitung eine Tablette, bereitgestellt in einer Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform sein, oder sie kann in Form einer Pastille oder Lutschpastille sein.
  • Die Menge an festem Träger wird weit variieren, aber wird üblicherweise von ca. 25 mg bis ca. 1 g sein.
  • Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, Emulsion, Weichgelatinekapsel oder steriler injizierbarer Flüssigkeit sein, wie einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension oder Lösung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch folgenden allgemeine Verfahren hergestellt:
    • a) Entschützen oder Abspalten von einem Polymerträger eine Verbindung der Formel (II):
      Figure 00270001
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzyl-Gruppe ist, oder R'OCO ist eine Carbamat-Gruppe an einem Feststoffträger, wie der Wang-Harz-basierende Carbamat-Linker.
    • b) Chemische Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) in die entsprechende Diazonium-Verbindung und anschließend Umsetzen mit einem Thiophenol der Formel (IV):
      Figure 00270002
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind,
    • c) Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00280001
      worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom ist oder R'' kann ein Carbamat R'OCO sein, worin R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzyl-Gruppe ist, oder R'OCO ist eine Carbamat-Gruppe auf einem Feststoffträger wie der Wang-Harz-basierende Carbamat-Linker.
  • Das Entschützen gemäß Verfahren a) wurde durch Standardverfahren durchgeführt, die dem Fachmann bekannt sind und im Lehrbuch Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016 detailliert aufgeführt sind. Die Abspaltung von einem Polymerträger, wie vom Wangharz basierenden Carbamatlinker gemäß Verfahren a) wurde durchgeführt gemäß in der Literatur bekannten Verfahren (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677–8678 und Conti et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915–2918).
  • Ausgangsmaterialien der Formel (II) in Verfahren a) können hergestellt werden durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (V) durch Behandlung von (V) mit einer Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure oder konzentriertem HCl in Eisessig (1:5) wie im nachstehenden experimentellen Verfahren veranschaulicht. Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Thiophenol der Formel (IV) in der Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie im nachstehenden experimentellen Verfahren veranschaulicht. Verbindungen der Formel (VI) und (IV):
    Figure 00290001
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und G ist ein Brom- oder Iodatom.
  • Die Diazotierung gefolgt durch Reaktion mit einem Thiophenol (IV) gemäß Verfahren b) kann durchgeführt werden durch Zugabe des Diazoniumsalzes des entsprechenden Anilins zu einer Lösung des Natriumsalzes eines Thiophenols in einer wäßrigen Suspension von Kupfer. Das Ausgangsmaterial der Formel (III) und das entsprechende Diazoniumsalz können hergestellt werden, durch Verfahren analog zu denjenigen, die in der Literatur beschrieben werden (z. B. M.S. Berridge et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1284–1290). Thiophenole der Formel (IV) sind entweder kommerziell erhältlich oder können gemäß Verfahren hergestellt werden, die in Standardwerken beschrieben sind, wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, nämlich unter Reaktionsbedingungen, wie diejenigen, die bekannt und geeignet sind für solche Reaktionen.
  • Die Dehydratisierungsreaktion und optionale gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel (V) im Verfahren c) wurde durchgeführt auf eine ähnliche Weise wie beschrieben in Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989 oder Säurebehandlung, wie in dem nachsehenden experimentellen Verfahren veranschaulicht.
  • Ausgangsmaterialien der Formel (V) in Verfahren c) können hergestellt werden aus dem entsprechenden geeignet substituierten 1-Brom-phenylsulfanylbenzolen der Formel (VII) durch Metallhalogenaustausch, gefolgt von Addition eines geeigneten Elektrophils der Formel (VIII) auf eine ähnliche Weise wie beschrieben in Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989. Verbindungen der Formel (VIII) und (VII):
    Figure 00300001
    worin R1-R9 und R' wie zuvor beschrieben sind, und G ein Brom- oder Iodatom ist. Die geeignet substituierten 1-Brom-phenylsulfanylbenzole VII wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt wie beschrieben in der Literatur durch Umsetzen geeignet substituierter Thiophenole mit geeignet substituierten Aryliodiden, gemäß Schopfer und Schlagbach Tetrahedron 2001, 57, 3069–3073; Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803–2806 und Kwong et al., Org. Lett. 2002, 4, 581–584.
  • Ausgangsmaterialien der Formel (V) in Verfahren c) wurden auch hergestellt durch Reaktion von Thiophenolen der Formel (IX) mit den entsprechend geeignet substituierten Aryliodiden oder Arylbromiden X in der Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie veranschaulicht im nachstehenden experimentellen Verfahren. Verbindungen der Formel (IX) und (X):
    Figure 00300002
    worin R1-R9 und R' wie zuvor beschrieben sind, und G ein Brom- oder Iodatom ist.
  • Beispiele
  • Analytische LC-MS-Daten wurden erhalten mit einem PE Sciex API 150EX-Instrument, versehen mit einer IonSpray-Quelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System. Säule: 30 × 4,6 mm Waters Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Teilchengröße; Lösungsmittelsystem: A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: lineare Gradientenelution mit 90% A bis 100% B in 4 min und mit einer Fließrate von 2 ml/min. Reinheit wurde bestimmt durch Integration im UV (254 nm) und ELSD-Trace. Die Retentionszeiten (RT) sind in Minuten ausgedrückt. Präparative LC-MS-Reinigung wurde mit dem gleichen Instrument durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße; Verfahren: lineare Gradientenelution mit 80% A bis 100% B in 7 min mit einer Fließrate von 22,7 ml/min. Das Sammeln der Fraktionen wurde durchgeführt durch Split-Flow-MS-Detektion.
  • Zur Ionenaustauscherchromatographie wurde das folgende Material verwendet: SCX-Säulen (1 g) von Varian Mega Bond Elut®, Chrompack Kat. Nr. 220776. Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen vorbehandelt mit 10% Lösung Essigsäure in Methanol (3 ml). Zum Entkomplexieren durch Bestrahlung wurde eine ultraviolette Lichtquelle (300 W) von Philipps verwendet. Als Ausgangspolymerträger zur Festphasensynthese wurden Wang-Harz (1,03 mmol/g, Rapp-Polymer, Tübingen, Deutschland) verwendet.
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • 4-Hydroxy-4-[2-(4-chlorphenylsulfanyl)phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine BuLi-Lösung (2,5 M in Hexan, 12,0 ml, 30 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 1-Brom-2-(4-chlorphenylsulfanyl)benzol (30 mmol) in trockener THF (75 ml) unter Argon bei –78°C gegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt, bevor 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,98 g, 30 mmol) auf einmal zugegeben wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 3 h gerührt. Gesättigte wäßrige NH4Cl (150 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/Heptan 20:80) gereinigt, zum Erhalt der Zielverbindung als weißen Schaum.
    HPLC: RT=3,97; Reinheit UV: 92%; ELSD: 99%; Ausbeute: 4,66 g (37%).
  • Die folgenden Derivate wurden analog hergestellt:
    4-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-(5-Methyl-2-p-tolylsulfanylphenyl)piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-4-fluor-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[4-Fluor-2-(p-tolylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[4-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-(2-p-Tolylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[5-Brom-2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[5-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[3-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2-Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(2-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]piperidin-4-ol,
    4-(2-o-Tolylsulfanylphenyl)piperidin-4-ol.
  • 4-Hydroxy-4-(2-mercaptophenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester
  • 4 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (6,4 mmol) wurde zu 590 mg 2-Bromthiophenol (3,1 mmol) in 5 ml trockener THF bei –78°C getropft. Die Lösung wurde 30 min gerührt. 640 mg N-tert-Butoxycarbonylpiperidon (3,2 mmol) in 5 ml trockener THF wurde zugetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte NH4Cl (aq) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Heptan) ergab 650 mg Produkt (2,1 mmol, 66%).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen
  • Beispiel 1
  • Syntheseverfahren A:
  • Verbindung 2: 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Konzentrierte wäßrige Salzsäure (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[2-(4-chlorphenylsulfanyl)phenyl]piperidin-4-ol (0,84 g, 2 mmol) in Essigsäure (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad gerührt. Eine wäßrige Lösung von NaOH (9,1 M, 40 ml) wurde langsam zugegeben und die trübe Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohmaterial (0,48 g), wurde in Ethylacetat (3,2 ml) bei 50°C gelöst und eine Lösung von Oxalsäure (0,11 g) in EtOH (3,2 ml) wurde langsam zugegeben. Die zielverbindung wurde als weißes Oxalsalz gesammelt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,3-7,2 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,6 (m, 2H);
    LC/MS (m/z) 302,1 (MH+); RT = 2,29; Reinheit (UV, ELSD): 100%, 100%; Ausbeute: 0,31 g (40%).
  • Beispiel 2
  • Syntheseverfahren B:
  • Verbindung 24: 4-[2-(2-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Bis[2-diphenylphosphino)phenyl]ether (22 mg; 0,4 mmol) und Bis(dibenzyliden)palladium (23 mg; 0,04 mmol) wurden in 2,5 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-(2-mercapto-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg; 0,64 mmol) und 1-Chlor-2-iodbenzol (200 mg; 0,84 mmol) in 4 ml Toluol gegeben. Kalium-tert-butoxid (80 mg; 0,68 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung unter Argon 16 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel mit Ethylacetat als Eluent filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 4 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter HCl gelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und 8 ml 28% wäßrige NaOH wurden zugegeben. Die alkalische Suspension wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt zum Erhalt eines braunen Öls.
    LC-MS: M+H: 302,1; Retentionszeit = 2,03 min; UV: 78%; ELSD 94%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch in Tabelle 1 angegebene Verfahren hergestellt und analytische Begleitdaten sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiele
    • 1. 4-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 2. 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 3. 4-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 4. 4-(5-Methyl-2-p-tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 5. 4-[2-(4-Fluoryphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 6. 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 7. 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 8. 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 9. 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 10. 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-4-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 11. 4-[4-Fluor-2-(p-tolylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 12. 4-[4-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 13. 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 14. 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 15. 4-(2-p-Tolylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 16. 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 17. 4-[5-Brom-2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 18. 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 19. 4-[5-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 20. 4-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 21. 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 22. 4-[2-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 23. 4-[3-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 24. 4-[2-(2-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 25. 4-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 26. 4-[2-(2Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 27. 4-[2-(2-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 28. 4-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 29. 4-(2-o-Tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 30. 4-[2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 31. 4-[2-(4-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 32. 4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 33. 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 34. 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 35. 4-[2-(2Methoxy-5-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 36. 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 37. 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 38. 4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 39. 4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 40. 4-(5-Fluor-2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 41. 4-[5-Fluor-2-(4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 42. 4-(2-m-Tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    • 43. 4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 44. 4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 45. 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 46. 4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 47. 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 48. 4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 49. 4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 50. 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 51. 4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 52. 4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 53. 4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 54. 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 55. 4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 56. 4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 57. 4-[2-(2-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 58. 4-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 59. 4-(5-Methyl-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 60. 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 61. 4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 62. 4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 63. 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 64. 4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 65. 4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 66. 4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 67. 4-[2-(4-Brom-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 68. 4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 69. 4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 70. 4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 71. 4-[5-Fluor-2-(2-fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 72. 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 73. 4-[5-Fluor-2-(2fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 74. 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 75. 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 76. 4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 77. 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 78. 4-[5-Methyl-2-(3-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 79. 4-[2-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 80. 4-(2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 81. 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 82. 4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 83. 4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 84. 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 85. 4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 86. 4-[2-(3-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 87. 4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 88. 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 89. 4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 90. 4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 91. 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 92. 4-[2-(3-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 93. 4-[2-(3-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 94. 4-[5-Methyl-2-(3-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 95. 4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 96. 4-[2-(2-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 97. 4-[2-(4-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 98. 4-[2-(2-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 99. 4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 100. 4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 101. 4-[2-(2-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 102. 4-[2-(3-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 103. 4-[2-(4-Trifluormethoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 104. 4-[2-(4-Methylsulfanyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 105. 4-[2-(3,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 106. 4-[2-(2,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 107. 4-[2-(2,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 108. 4-[2-(3,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 109. 4-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 110. 4-[2-(2,4,6-Trimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 111. 4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 112. 4-[5-Fluor-2-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 113. 4-(5-Fluor-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 114. 4-(5-Fluor-2-p-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 115. 4-[2-(Benzol[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 116. 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 117. 4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 118. 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 119. 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 120. 4-[5-Fluor-2-(3-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 121. 4-(5-Fluor-2-m-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 122. 4-[5-Fluor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 123. 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 124. 4-[2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 125. 4-[4-Fluor-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    • 126. 4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 127. 4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 128. 4-[2-(3-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    • 129. 4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Tabelle 1. Gemessen Molekülmasse, gemessene HPLC-Retentionszeit (RT, min) und UV- und ELSD-Reinheiten (%) und Syntheseverfahren
    Verbindung M+H+ RT min UV-Reinheit (%) ELSD-Reinheit (%) Syntheseverfahren
    1 2,66 99,0 100 A
    2 302,1 2,29 100 100 A
    3 312,1 2,12 96,7 99,5 A
    4 296,1 2,24 98,1 99,4 A
    5 300,2 2,14 85,0 100 A
    6 315,9 2,29 99,9 99,4 A
    7 296,0 2,33 86,1 99,4 A
    8 370,0 2,43 98,1 99,8 A
    9 300,2 2,20 91,3 99,1 A
    10 319,9 2,20 89,3 97,2 A
    11 300,2 2,20 98,6 99,2 A
    12 315,9 2,08 90,9 98,4 A
    13 310,3 2,37 98,7 99,2 A
    14 364,3 2,45 93,0 99,6 A
    15 350,1 2,41 98,6 99,8 A
    16 313,8 2,33 96,9 96,1 A
    17 373,9 2,45 94,6 99,5 A
    18 319,9 2,29 95,7 99,1 A
    19 315,8 2,12 91,4 98,0 A
    20 336,1 2,34 96,3 96,3 A
    21 320,0 2,18 95,0 97,7 A
    22 298,2 2,03 96,8 98,7 B
    23 315,0 2,08 92,1 99,4 A
    24 302,1 2,14 95,3 98,4 B
    25 331,9 2,10 97,0 95,7 B
    26 285,9 2,07 99,5 97,4 B
    27 345,9 2,10 98,2 98,2 B
    28 345,8 2,22 99,5 96,4 B
    29 282,1 2,12 97,6 96,9 B
    30 316,0 2,33 99,6 96,6 B
    31 336,2 2,27 99,9 98,6 B
    32 336,1 2,28 98,7 96,4 B
    33 296,1 2,25 97,1 98,4 B
    34 296,0 2,24 98,8 99,4 B
    35 312,2 2,17 98,9 98,7 B
    36 319,7 2,14 98,7 97,8 B
    37 312,2 2,12 99,2 96,1 B
    38 316,0 2,05 98,8 98,5 B
    39 2,33 96,9 100 B
    40 2,08 89,7 100 B
    41 304,0 2,04 93,9 100 B
    42 282,2 2,15 97,1 100 B
    43 316,1 2,10 99,0 99,5 B
    44 364,0 2,19 99,3 100 B
    45 338,1 2,14 95,9 100 B
    46 354,1 2,30 95,3 100 B
    47 302,1 2,15 98,8 100 B
    48 298,2 2,01 98,9 100 B
    49 350,0 2,45 99,0 100 B
    50 334,1 2,33 98,9 100 B
    51 330,1 2,68 98,8 100 B
    52 314,1 2,26 96,1 100 B
    53 318,1 2,18 99,1 100 B
    54 334,1 2,33 98,0 99,3 B
    55 378,0 2,31 97,0 100 B
    56 374,1 2,38 97,5 100 B
    57 360,1 2,29 97,5 100 B
    58 360,1 2,36 99,1 100 B
    59 296,0 2,25 98,3 100 B
    60 326,0 2,29 96,8 99,4 B
    61 330,0 2,2 97,2 100 B
    62 349,9 2,47 99,0 99,3 B
    63 330,0 2,42 96,3 97,4 B
    64 341,0 2,09 96,6 98,7 B
    65 336,0 2,70 98,5 99,5 B
    66 364,0 2,28 97,6 99,7 B
    67 360,0 2,38 98,4 99,9 B
    68 304,0 2,40 97,3 100 B
    69 359,9 2,24 98,0 96,6 B
    70 332,0 2,53 97,8 100 B
    71 334,0 2,09 90,0 98,0 B
    72 350,0 2,22 77,0 100 B
    73 318,0 2,22 91,0 100 B
    74 334,0 2,68 98,0 100 B
    75 337,9 2,19 100 100 B
    76 330,0 2,19 98,0 100 B
    77 310,1 2,38 97,7 97,6 B
    78 296,0 2,32 97,7 99,3 B
    79 300,0 2,15 98,1 98,6 B
    80 316,0 2,30 97,2 100 B
    81 310,0 2,38 98,7 99,7 B
    82 346,0 2,34 97,2 98,2 B
    83 304,0 2,07 96,4 99,6 B
    84 316,0 2,24 95,6 99,6 B
    85 318,0 2,27 99,0 99,8 B
    86 334,0 2,34 98,0 99,5 B
    87 300,0 2,14 97,2 99,8 B
    88 316,0 2,29 97,9 99,4 B
    89 314,1 2,28 97,3 99,5 B
    90 300,1 2,21 98,8 99,7 B
    91 316,0 2,28 98,6 99,7 B
    92 360,0 2,33 99,1 98,8 B
    93 312,1 2,16 96,6 98,1 B
    94 350,0 2,40 97,3 99,5 B
    95 312,1 2,09 97,1 99,7 B
    96 296,0 2,12 97,1 70,8 B
    97 296,1 2,19 100 73,0 B
    98 324,1 2,34 100 83,5 B
    99 324,2 2,38 100 92,0 B
    100 286,1 1,94 99,6 90,5 B
    101 336,2 2,08 99,6 80,3 B
    102 336,1 2,14 100 89,8 B
    103 352,1 2,23 99,3 86,1 B
    104 313,9 2,07 99,0 83,3 B
    105 296,2 2,15 99,6 86,1 B
    106 296,1 2,14 100 83,0 B
    107 336,1 2,15 99,9 75,8 B
    108 336,0 2,23 99,4 74,3 B
    109 319,9 2,11 99,5 91,7 B
    110 310,3 2,27 99,9 81,7 B
    111 311,3 1,72 99,5 83,6 B
    112 316,0 2,05 99,0 94,9 B
    113 299,8 2,16 97,8 98,8 B
    114 300,0 2,16 95,1 97,8 B
    115 326,1 2,08 95,1 95,6 B
    116 346,0 2,26 93,7 98,1 B
    117 350,0 2,39 94,7 99,0 B
    118 330,0 2,41 98,2 99,7 B
    119 312,2 1,96 97,0 99,0 B
    120 304,0 2,01 97,0 99,0 B
    121 300,0 2,21 83,5 93,5 B
    122 316,0 2,02 93,0 99,0 B
    123 319,9 2,20 97,3 92,3 B
    124 320,0 3,32 80,4 94,2 B
    125 299,9 2,21 99,9 93,7 B
    126 384,0 3,03 77,4 91,7 B
    127 330,1 2,17 93,2 100 B
    128 313,9 2,31 84,4 100 B
    129 316,0 2,12 96,4 97,1 B
  • Messungen der [3H]-5-HT-Aufnahme in Kortikal-Rattensynaptosomen
  • Vollständige Gehirne von männlichen Wistar-Ratten (125–225 g), ohne das Kleinhirn, werden in 0,32 M Sucrose, ergänzt mit 1 mM Nialamid mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wird 10 min bei 600 × g bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird verworfen und der Überstand 55 min bei 20 000 × g zentrifugiert. Das Endpellet wird homogenisiert (20 s) in diesem Assay-Puffer (0,5 mg Originalgewebe/Vertiefung). Testverbindungen (oder Puffer) und 10 nM [3H]-5-HT werden zu 96er Vertiefungsplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung des Assay-Puffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgSO4, 12,66 mM Na2HPO4, 2,97 mM NaH2PO4, 0,162 mM EDTA, 10 mM Glucose und 1 mM Ascorbinsäure. Puffer wird mit 95% O2/5% CO2 10 min bei 37°C mit Sauerstoff angereichert und der pH auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe von Gewebe zu einem Assay-Endvolumen von 0,2 ml begonnen. Nach 15 min Inkubation mit Radioliganden bei 37°C wurden Proben direkt auf Unifilter GF/C Glasfaserfiltern (1 Stunde getränkt in 0,1% Polyethylenimin) unter Vakuum filtriert und sofort mit 3 × 0,2 ml Assay-Puffer gewaschen. Nichtspezifische Aufnahme wird bestimmt unter Verwendung von Citalopram (10 μM Endkonzentration). Citalopram wird als Referenz in allen Experimenten als Dosisantwortkurve aufgenommen.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung unter 200 nM (IC50) im obigen Assay. Bevorzugter sind die Verbindungen, die eine Inhibierung unter 100 nM und am bevorzugtesten unter 50 nM zeigen.
  • [3H]Mesulergin-Bindung an 5-HT2C-Rezeptoren
  • Zelllinien, die 10 bis 20 pmol/mg Protein menschliche 5-HT2C-VSV-Rezeptoren exprimieren (Euroscreen) wurden in eiskaltem 50 mM Tris pH 7,7-Puffer enthaltend 125 mM NaCl geerntet und –80°C gelagert. Am Tag des Experiments wurden Zellen schnell aufgetaut und in 50 mM Tris pH 7,7 unter Verwendung eines Ultra-Thurax homogenisiert. Aliquots, bestehend aus 6-30 μg Protein, [3H]Mesulergin (1 nM) und Testsubstanz wurden 30 min bei 37°C inkubiert. Gesamtbindung wurde bestimmt unter Verwendung von Assay-Puffer (50 mM Tris, pH 7,7) und nicht-spezifische Bindung wurde in der Gegenwart von 100 μM 5-HT definiert. Gebundenes und freies [*3H]Mesulergin wurde durch Vakuumfiltration auf GF/B-Filtern (getränkt in 0,1% PEI für 1/2 Stunde) abgetrennt und mit einem Szintillationszähler gezählt.
  • 5-HT2C-Rezeptorwirksamkeit bestimmt durch Fluorometrie
  • Dieser Assay wurde durchgeführt wie beschrieben durch Porter et al., British Journal of Pharmacology 1999, 128, 12 mit den nachstehend beschriebenen Modifikationen. 2 Tage vor dem Experiment wurden CHO-Zellen, die 10 bis 20 pmol/mg Protein menschliche 5-HT2C-VSV-Rezeptoren exprimieren (Eroscreen) mit einer Dichte, die ausreicht, um eine konfluente Monoschicht am Tag des Experiments zu erhalten ausplattiert. Die Zellen wurden mit einem Farbstoff beladen (Ca2+-Kit von Molecular Devices, und gemäß ihren Instruktionen) bei 37°C in einem 5% CO2-Inkubator bei 95% Feuchtigkeit. Die Laserintensität wurde auf eine geeignete Größe eingestellt, um Basiswerte von ca. 8000 RFU zu erhalten. Die Variation der fundamentalen Fluoreszenz war weniger als 10%. EC50-Werte wurden bestimmt unter Verwendung von ansteigenden Konzentrationen an Testverbindung über 3 Dekaden. IC50-Werte wurden bestimmt durch Behandeln der EC85 von 5-HT mit Kon zentrationen über 3 Dekaden von Testsubstanzen. Ki-Werte wurden unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
  • Messungen der [3H]Noradrenalin-Aufnahme in kortikale Ratten-Synaptosomen
  • Frische Kortex von männlichen Wistar-Ratten (125–225 g) werden in 0,4 M Sucrose mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wird 10 min bei 600 × g bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird verworfen und der Überstand 55 min bei 20 000 × g zentrifugiert. Das Endpellet wird homogenisiert (20 s) in diesem Assay-Puffer (0,5 mg Originalgewebe/Vertiefung). Testverbindungen (oder Puffer) und 10 nM [3H]-5-HT werden zu 96er Vertiefungsplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung des Assay-Puffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgSO4, 12,66 mM Na2HPO4, 2,97 mM NaH2PO4, 0,162 mM EDTA, 10 mM Glucose und 1 mM Ascorbinsäure. Puffer wird mit 95% O2/5% CO2 10 min bei 37°C mit Sauerstoff angereichert und der pH auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe von Gewebe zu einem Assay-Endvolumen von 1 ml begonnen. Nach 15 min Inkubation mit Radioliganden bei 37°C wurden Proben direkt auf Unifilter GF/C Glasfaserfiltern (1 Stunde getränkt in 0,1% Polyethylenimin) unter Vakuum filtriert und sofort mit 3 × 1 ml Assay-Puffer gewaschen. Nicht-spezifische Aufnahme wird bestimmt unter Verwendung von Talsupram (10 μM Endkonzentration). Duloxetin wird als Referenz in allen Experimenten als Dosisantwortkurve aufgenommen.

Claims (16)

  1. Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00470001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-5-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rx und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; oder R2 und R3 bilden zusammen einen Heterocyclus, der an den Phenyl-Ring kondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00470002
    und R1, R4, R5 sind wie oben definiert; R6, R7, R8, R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk (en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalk(en/in)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; vorausgesetzt, daß mindestens eines von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 kein Wasserstoff ist; ebenfalls vorausgesetzt, daß, wenn R3 Methyl oder Methoxy ist, dann ist mindestens eines von R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 kein Wasserstoff; oder ein Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-5-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt, daß wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; typisch ist R1 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-alkyl; typischerweise ist R1 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R2 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl; typisch ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder Halogen-C1-6-alkyl; typischerweise ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff, oder C1-6-Alkoxy.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, typischer ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl oder Halogen-C1-6-alkyloxy; typischerweise ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R2 und R3 zusammen einen Heterocyclus bilden, der an den Phenyl-Ring kondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00490001
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl; typisch ist R4 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder Halogen-C1-6-alkyl; typischerweise ist R4 ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R5 ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalkyl(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalkyl(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt, daß wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalkyl(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; typischerweise ist R5 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkyloxy oder Halogen-C1-6-alkyl, bevorzugter ist R5 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl; typischerweise ist R6 ausgewählt aus Wasserstoff oder Halogen.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl; typischerweise ist R7 ausgewählt aus Wasserstoff oder Halogen.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk (en/in)yl oder NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl, worin Rz und Rw unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, vorausgesetzt daß wenn eines von Rx und RyNRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann ist das andere ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en/in)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; typisch ist R8 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-5-alkyl oder NRxRy, worin Rx Wasserstoff ist und Ry C1-6-Alkyl ist; typisch ist R8 ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen oder Halogen-C1-6-alkyl.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl; typisch ist R9 ausgewählt aus Wasserstoff.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung der Formel (I) 1 bis 4 Substituenten in dem/den Phenyl-Ring(en) aufweist, ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, die kein Wasserstoff sind, und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff sind.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus: 4-[2-(4-Fluorphenylsulfanyl)-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(5-Methyl-2-p-tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluoryphenylsulfanyl)-5-methyl-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-methyl-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-Phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-4-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[4-Fluor-2-(p-tolylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[4-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-p-Tolylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Brom-2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[3-Fluor-2-(4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2Fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-o-Tolylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2Methoxy-5-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(5-Fluor-2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-m-Tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Brom-4-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(5-Methyl-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Brom-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Brom-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(2-fluor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(2fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Methyl-2-(3-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Difluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Fluor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Brom-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Methyl-2-(3-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Ethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Trifluormethoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methylsulfanyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,5-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3,5-Dichlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4,6-Trimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(5-Fluor-2-o-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 4-(5-Fluor-2-p-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 4-[2-(Benzol[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenylsulfanyl)-5-methyl-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(3-fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(5-Fluor-2-m-tolylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[4-Fluor-2-(4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-5-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-3-Fluor-4-methyl-phenylsulfanyl)-5-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[5-Fluor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer affektiven Psychose, wie Depression, Angststörung, einschließlich allgemeine Angststörung, soziale Angststörung, posttraumatische Belastungsstörung, obsessiver Zwangsstörung, Panikstörung, Panikattacken, spezifische Phobien, soziale Phobien und Platzangst.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel.
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