UA81300C2 - Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture - Google Patents
Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture Download PDFInfo
- Publication number
- UA81300C2 UA81300C2 UAA200508779A UA2005008779A UA81300C2 UA 81300 C2 UA81300 C2 UA 81300C2 UA A200508779 A UAA200508779 A UA A200508779A UA 2005008779 A UA2005008779 A UA 2005008779A UA 81300 C2 UA81300 C2 UA 81300C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- phenyl
- hydrogen
- halogen
- alk
- Prior art date
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 30
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title description 5
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 129
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 74
- -1 C1-6C-Alkoxy Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 58
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- PUEZOCGQEOXEFL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-phenylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 PUEZOCGQEOXEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWOIXIXFXJRSEE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 GWOIXIXFXJRSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVFBNCRYXIKJMP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC=CC(SC=2C(=CC=CC=2)C=2CCNCC=2)=C1 BVFBNCRYXIKJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOWCKPZUHHALSB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CCNCC1 XOWCKPZUHHALSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGISTZRYULTIMS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1=CCNCC1 ZGISTZRYULTIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRLHHXMJCNCMLO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(3-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC=CC(SC=2C(=CC(F)=CC=2)C=2CCNCC=2)=C1 YRLHHXMJCNCMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OILORYGCCZFWTL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1=CCNCC1 OILORYGCCZFWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYRXNMJLYBQAMP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-2-(2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C ZYRXNMJLYBQAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSHLHLNSXPCBPT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1=CCNCC1 JSHLHLNSXPCBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DROZTWRQGIRTLE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromo-4-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1Br DROZTWRQGIRTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPRWJGRYXXTSLD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromo-4-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1=CCNCC1 HPRWJGRYXXTSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOGQTRQFXHQXHL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chloro-4-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1=CCNCC1 DOGQTRQFXHQXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHDZOIVGCWIKAA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoro-2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PHDZOIVGCWIKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUVCDLWJOSIGRL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-bromo-2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(Br)C=C1C1=CCNCC1 TUVCDLWJOSIGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKUZTLZWFWTBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br VKUZTLZWFWTBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPFHQAFQSMMVFA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chlorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Cl VPFHQAFQSMMVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WOSFZNBDNYRRPS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-fluoro-4-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 WOSFZNBDNYRRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUUZWPWDOCQTJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1F YUUZWPWDOCQTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNJYLSDKYNIIRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1=CCNCC1 QNJYLSDKYNIIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPEKNTQEJVLZHM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloro-2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 BPEKNTQEJVLZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLYAFBWNHUOJMU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1F ZLYAFBWNHUOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQSPIKKONWKLAI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chloro-2-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1C BQSPIKKONWKLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVGLTIBQBCSVQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 VVGLTIBQBCSVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBKKRFYFKIWHFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 NBKKRFYFKIWHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHJXUHYVMIDBFY-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1=CCNCC1 NHJXUHYVMIDBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000577938 Xenopus laevis Midkine-B Proteins 0.000 claims 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 abstract 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfanylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1(Br)CC=CC=C1 BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJKAQCAPHSOIO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1C=CCCN1C1=CC=CC=C1 WDJKAQCAPHSOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 210000005080 cortical synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N (2r,3r)-5-iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@@H]2CC3=C(I)C=CC=C3C[C@H]2O)CCC1C1=CC=CC=C1 FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVJYFDIAZOMESF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-chlorophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br QVJYFDIAZOMESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1I MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNHYHUUTGSBCB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylsulfanylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical class C1NCCC(C=2C(=CC=CC=2)SC=2C=CC=CC=2)=C1 TWNHYHUUTGSBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQFBLRJZDCZEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 GCQFBLRJZDCZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQOFTIAPCLINL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)sulfanyl-5-fluorophenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1=CCNCC1 RBQOFTIAPCLINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKZIVROKOGUVQP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 JKZIVROKOGUVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBODOAHDRZCFPN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 XBODOAHDRZCFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVOBUWVFTXGQH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylphenyl)sulfanylphenyl]piperidin-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1(O)CCNCC1 YAVOBUWVFTXGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJGOLWNJKWIFG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GZJGOLWNJKWIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPWBRPRMAYQAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1F YFPWBRPRMAYQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEGWJVBVKIFKN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chlorophenyl)sulfanyl-5-fluorophenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 GIEGWJVBVKIFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLRPJLAQBSPIC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C(F)=C1 NQLRPJLAQBSPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIDQQITESAHJB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chloro-2-fluorophenyl)sulfanyl-5-fluorophenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=1CNCCC=1C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1F LJIDQQITESAHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWYWNCHWRZBLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chloro-2-methylphenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 MSWYWNCHWRZBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMHCGDMNDVYBY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 XMMHCGDMNDVYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFCDVXGWWUALM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(SC=2C(=CC(C)=CC=2)C=2CCNCC=2)=C1 AEFCDVXGWWUALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAKOCRRNYDZDS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxy-2-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1=CCNCC1 PEAKOCRRNYDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFKDBYGMYFRGW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1(O)CCNCC1 CHFKDBYGMYFRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYTPTLVWKZIXSG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(2-sulfanylphenyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)S KYTPTLVWKZIXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 240000008187 Erythrina edulis Species 0.000 description 1
- 235000002757 Erythrina edulis Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041247 Social fear Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JDXHOOVUGZTNEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCNC1=O JDXHOOVUGZTNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та як такі є 2 ефективними при лікуванні, наприклад, депресії та страху.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі позначені як 5З5КІ). стали першочерговими засобами для лікування депресії, деяких форм страху і соціальних фобій, оскільки вони ефективні, добре переносяться пацієнтами і мають сприятливі показники безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами. 70 Проте клінічні дослідження депресії показують, що нечутливість до ЗЗКІ є істотною - аж до 3095. ІншИМ чинником при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є додержання пацієнтом режиму та схеми лікування, що має вельми глибокий вплив на мотивацію пацієнта стосовно продовжування фармакотерапії.
Перш за все, існує запізнювання терапевтичного ефекту ЗК. Деякі симптоми навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. По-друге, побічним ефектом усіх 55КІ звичайно є сексуальна дисфункція. Без 12 вирішення цих проблем не можна казати про досягнення реального прогресу у фармакотерапії депресії й тривожних розладів.
Щоб справитися з нечутливістю, психіатри іноді використовують стратегію посилення дії. Терапія з посиленням дії антидепресантів може бути здійснена сумісним введенням стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодотиронін, або шляхом застосування електрошоку.
Ефект комбінованого введення сполуки, яка інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста рецептора 5-НТ/д був оцінений в декількох дослідженнях (ппіз ей а). Еиг. У. Рпаптасо! 1987,143, 1095-204 і Сапвіде
Вг. 9. РІаптасої. 1995,115, 1064-1070, Віїег еї а). Тгепд5з іп РІагтасоЇї. Зсіепсе 1994,15,220| У цих дослідженнях було знайдено, що антагоністи рецептора 5-НТ уд можуть усувати первинне гальмування нейротрансмісії 5-НТ, викликаної інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і таким чином забезпечувати с 29 негайне посилення трансмісії 5-НТ і швидкий початок терапевтичної дії. Ге)
Булл зареєстровані деякі патентні заявки, які охоплюють застосування комбінації антагоніста 5-НТ зд та інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії (див., наприклад, патенти ЕР-А2-687472 і
ЕР-А2-714663).
Іншим підходом до збільшення кінцевого 5-НТ може бути блокування ауторецептора 5-НТ в. Експерименти з о мікродіалізу на щурах дійсно показують, що збільшення гіпокампального 5-НТ циталопрамом підсилюється СМС (з 2-29, експериментальним антагоністом рецептора 5-НТ.в.
Також зареєстровані різні патентні заявки, які відносяться до комбінації 5ЗКІ і антагоніста або о часткового агоніста 5-НТ.в (ММО 97/28141, УМО 96/03400, ЕР-А-701819 і МО 99/138771. «--
Раніше було знайдено, що комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну із сполукою, що має 3о антагоністичну або зворотну агоністичну дію на 5-НТ»с (сполук, що мають негативну ефективність по відношенню со до рецептора 5-НТос), дає значне підвищення рівня 5-НТ в кінцевих ділянках, як виміряно в дослідах з мікродіалізу (патент МО 01/41701). Це означатиме більш швидкий початок антидепресивної дії в клініці та наростання або потенціювання терапевтичного ефекту інгібітора зворотного захоплення серотоніну (ЗК). «
Комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину З при депресії досліджували при клінічних вивченнях сполук, таких як дулоксетин (МУопо, Юцохеїйіпе (І У-248686)|: с інгібітор захоплення серотоніну і норадреналіну і кандидат в антидепресивний лікарський засіб (Ехрегі Оріпіоп
Із» оп Іпумезіїдайопа! Югидв, 1998,7,10,1691-1699| і венлафаксин (|Кпап-А еї аЇї, Мепіатахіпе іп дергеззей ошїраїепів Рзуспорпапгтасоїоду Виїейп, 1991,27,141-144).
Цей винахід пропонує сполуки, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Деякі зі сполук мають 49 також комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та модуляції рецептора 5-НТ ос, що
Со згідно з МУО01/41701 можуть забезпечувати швидший початок антидепресивної активності. Крім того, деякі зі - сполук мають комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину. По суті, ці сполуки є придатними для лікування афективних розладів, таких як депресія, о розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з о 20 соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію. с Цей винахід пропонує сполуки загальної формули
Ф) іме) 60 б5 д' 5 З ть Ж й Ф 2 н!
НМ Кк в ()
Кк 7 в Ще
Кк в «Я сч о де В", 82, 23, 7, в», 5 в, в ї З є такими, як визначено нижче.
Винахід пропонує сполуки, вказані вище, для застосування як лікарські засоби.
Винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку, вказану вище, або її фармацевтично («3 прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Винахід пропонує застосування сполуки, вказаної вище, або її фармацевтично прийнятної о кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як со депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, - панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію | агорафобію. с
Винахід пропонує спосіб лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, « специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, що містить введення терапевтично ефективної кількості сполуки, вказаної вище, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної с солі. ц Визначення замісників "» Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "С..в-алк(ен/ін)іл" означає С..в-алкільну, Со.в-алкенільну або С» в-алкінільну групу.
Термін "С. .в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного о до шести атомів вуглецю включно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, з 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-і-пропіл.
Аналогічно, Со в-алкеніл і Со в-алкініл, відповідно, означають такі групи, що містять від двох до шести оз атомів вуглецю та включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. о Терміни "Сі в-алк(ен/ін)ілокси", "Сі в-алк(ен/ін)ілсульфаніл", "гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл", 62 "галоген-С 4.6-алю(ен/ін)іл", "ціано-С..в-алк(ен/ін)іл", "МК-К"-С. в-алк(ен/ін)іл", "С. вд-алюк(ен/інзілокси-С. /балю(ен/н)іл" і "галоген-С- в-алюен/нулокси" означають такі групи, в яких "Сі в-алк(ен/ін)іл" є таким, як визначено вище. Галоген означає вказаний вище галоген. МАК -КМ-С. в-алк(ен/ін)іл 252 означає групу (Ф) в 7 о ве
М-С (ен/н)і т в т6алюенлн)іл
Термін "Сз.8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми
С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопетил, циклогексил і так далі. 65 Термін "С. д-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми
С-атомів і включає один подвійний зв'язок.
В терміні "Сз 8-Циклоалк(ен)іл-С4 в-алюк(ен/ін)іл", Сзв-циклоалю(ен)іл і С. в-алю(ен/ін)іл є такими, як визначено вище.
Термін "3-7--ленне кільце", яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, такий як М, О або 5, як
Використано тут, відноситься до кільцевих систем, таких як 1-морфолініл, 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піроліднніл, 1-азетиднніл, 1-піроліл або піразоліл, усі з яких можуть бути додатково заміщені групою, вибраною з Со 4.6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)лу, С. в-алк(ен/ін)ілокси-С. 6в-алк(ен/ін)ілу.
Цей винахід відноситься до похідних 4-(2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, які є 70 інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і як такі є ефективними при лікуванні, наприклад, депресії і страху. Більшість випробуваних сполук мають комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину, як виміряно у тестах, описаних в розділі прикладів.
Відповідно до цього, цей винахід відноситься до сполук, представлених загальною формулою в
І ро
З Кк сч но» 1 (8) ц й Кк о «в) 9 со
Кк 7
Кк - во (ее) - с пе . В", в, ВЗ вк, Ко незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, С. в-алю(ен/ін)ілу, Сі в-алюк(ен/ін)ілокси, "» С. д-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1 6в-алк(ен/ін)ілокси або МЕХКУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, С). в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С, /-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу або со МА-ВМ-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К- ії КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу або - С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; або ЕХ ї ВУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2) 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або о 50 В? і ВЗ разом утворюють гетероцикл, вибраний з о «2 рин дин о о ко та сконденсований з фенільним кільцем, і 2", 87 і 5 є такими, як визначено вище; бо Вб, в" в в? незалежно вибрані з водню, галогену, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алюк(ен/ін)ілокси,
С. д-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1 6в-алк(ен/ін)ілокси або МЕХКУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, С). в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С, /-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу або 65 МАК" "М-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К- ії КМУ незалежно вибрані з водню, С. в-алюк(ен/іл)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу або
С. в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)ілу; або ЕХ Її КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють
3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; за умови, що принаймні один з В", 2, ВЗ, КУ, ВК», 9, К", 8 і 2 не є воднем, і за умови також, що коли ВЗ є метилом або метокси, тоді принаймні один з В", К2, В", В», 59, В", В8 ї 29 не є воднем; або до їхніх солей.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І, К" вибраний з водню, галогену, ціано, С. в-алк(ен/ін)ілу,
С. в-алюк(ен/ін)ілокси, С.-в-алюк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С.і в-алю(ен/ін)ілу або МЕАХВУ, де ЕХ і КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, 0 Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу або МАК7А"-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К7 і КУ незалежно вибрані з водню,
С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу або Сз в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)ілу, за умови, що коли один з ЕХ ВУ є МКАС в-алк(ен/н)іл, тоді інший вибраний з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. 6в-алю(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу або С» в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-алк(ен/ін)ілу; або ЕХ Її КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному 75 варіанті здійснення сполуки формули !, БК " вибраний з водню, галогену, ціано, С. в-алк(ен/ін)ілу,
С. в-алк(ен/ін)ілокси, Сі-в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С- в-алюк(ен/ін)ілу. В наступному варіанті здійснення в! є МАХВУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу,
С. д-циклоалю(ен)ілу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, С. в-алю(ен/ін)ілу.
У наступному варіанті здійснення Б" є МЕХВУ, де ЕХ є МЕ-ВМ-С. в-алюк(ен/ін)іл, де Б: і ЕМ незалежно вибрані з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалюк(ен)ілу або Сз 8-циклоалк(ен/іл)-С 4.6-алю(ен/ін)ілу, і КУ вибраний з водню,
Сі. в-алюк(ен/ін)ілу, ціано-С. 6-алк(ен/ін)ілу, С.-в-циклоалю(ен)лу або Сзв-циклоалк(ен/іл)-С4.в-алю(ен/ін)ілу../- У наступному варіанті здійснення В є МЕХВУ, де ЕХ і БУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, такий як 1-морфолініл, с 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піролідиніл, 1-азетидиніл, о 1-піроліл або піразоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з
Сі в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С.4 в-алкК(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 3 в-алк(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С..в-алкілу, С. в-алкілокси-С.4. в-алкілу, С..в-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому о випадку в! вибраний з водню; галогену; ціано; Сі в-алкілу; С.в-алкілокси; С..в6-алкілсульфанілу; о галоген-С, -алкілу; МАХКУ, де КХ ії КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алкілу, ціанометилу; МАХКУ, де КУ вибраний з водню або С. в-алкілу і ЕХ являє собою МК 7К"-С. в-алюк(ен/ін)іл, де К7 і КУ незалежно вибрані з о водню або С. в-алкілу; 1-морфолінілу, 1-піперидинілу, 1-азепінілу, 1-піперазинілу, 1-гомопіперазинілу, ж 1-імідазолілу, 1-піроліданілу, 1-азетидинілу, 1-піролілу або піразолілу, необов'язково заміщеного одним або со двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С..в-алкілу, Сі в-алкілокси-С.4 в-алкілу, С-.в-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом В є водень; іншим варіантом ВЕ є С..в-алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; наступним варіантом К' є галоген, такий як фтор, бром або хлор; ще одним варіантом БК! є «
С. д-алкілокси, такий як метокси; наступним варіантом В є галоген-С. в-алкіл, такий як. СЕз. - с У наступному варіанті здійснення сполуки формули !, БК 2 вибраний з водню, галогену, ціано, » С. в-алю(ен/ін)ілу, С/у-в-алюк(ен/ін)ілокси, С..-в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С.і в-алюк(ен/ін)ілу. У типовому випадку 2 вибраний з водню, галогену, ціано, С.в-алкілу, С.в-алкілокси, С..в6-алкілсульфанілу, галоген-С,. в-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом 22 є водень; іншим (ее) варіантом К2 є С. в-алкокси, такий як метокси; іншим варіантом К 2 є галоген, такий як фтор, бром або хлор; - іншим варіантом К? являє собою С 4 6-алкіл, такий як метил; іншим варіантом К2 є галоген-С. в-алкіл, такий як
СЕЗ. о У наступному варіанті здійснення сполуки формули !, БК З вибраний з водню, галогену, ціано, о 20 С. б-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси, С..6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С. в-алю(ен/н)лу. У типовому випадку 3 вибраний з водню, галогену, ціано, С.в-алкілу, С.в-алкілокси, С..в6-алкілсульфанілу, с галоген-С,. в-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом ВЗ є водень; іншим варіантом ВЗ є Сі в-алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; наступним варіантом ВЗ є Сі в-алкокси, такий як ов Мметокси; наступним варіантом КО є галоген, такий як хлор, бром або фтор; наступним варіантом КЗ є о С. в-алкілсульфаніл, такий як метилсульфаніл; ще одним варіантом К З є галоген-С. в-алкіл, такий як СЕ 3; наступним варіантом КЗ є галоген-С. в-алкілокси, такий як трифторметилокси. о У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, 2 і ЕЗ разом утворюють гетероцикл формули 60 дент
Ши » б5 г.
що сконденсований з фенільним кільцем.
У наступному варіанті здійснення сполуки формули !, БК 7 вибраний з водню, галогену, ціано,
С. д-алю(ен/н)лу, Сі в-алю(ен/ін)ілокси, Сі в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С.і в-алю(ен/н)лу. У типовому випадку Ге вибраний з водню, галогену, ціано, С.в-алкілу, С.в-алкілокси, С..в6-алкілсульфанілу, галоген-С,. в-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом 27 є водень; іншим варіантом К7 є Сі 6в-алкокси, такий як метокси; наступним варіантом Б" є галоген, такий як фтор, бром або хлор; іншим варіантом ВК є С. в-алкіл, такий як метил; наступним варіантом КЕ" є галоген-С.і в-алкіл, такий як СЕЗ. 70 У наступному варіанті здійснення сполуки формули !, Б ЗО вибраний з водню, галогену, ціано,
С. в-алк(ен/ін)ілу, С-в-алюк(ен/ін)ілокси, С..в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С. в-алюк(ен/ін)ілу або МЕХВУ, де ЕХ і
КУ незалежно вибрані з водню, Сі в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сі в-алюк(ен/ін)ілу, Саз.в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алію(ен/ін)лу або МАК"А"-С. в-алю(ен/ін)ілу, де МК" і К" незалежно вибрані з водню, /5 С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)ілу або Сз-в-циклоалк(ен)іл-С в-алюк(ен/ін)ілу, за умови, що, коди один з
Кх ї ВУ являє собою МЕ /2ВМ-С. в-алюк(ен/ін)іл, тоді інший вибраний з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С, алюк(ен/інуілу, Сз.в-циклоалк(ен)ілу або Сзв-циклоалк(ен)іл-С4 в-алк(ен/ін)ілу; або ВХ і КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному варіанті здійснення сполуки формули !І, Б ? вибраний з водню, галогену, ціано,
С. д-алю(ен/ін)ілу, Сі в-алю(ен/ін)ілокси, С. в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С- в-алюен/н)ілу. У наступному варіанті здійснення К з являє собою МЕ ХУ, де ВХ і БУ незалежно вибрані з водню, С..6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С, 5/-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, Сі .в-алю(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення КУ? являє собою МЕ ХВУ, де ЕХ являє собою с гв МА"КМ-С. в-алюк(ен/ін)іл, де К7 і КУ незалежно вибрані з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)ілу або
С. в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, і КУ вибраний з водню, С..в-алюк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алю(ен/ін)ілу, о
С. вд-циклоалк(ен)ілу або Сз в-циклоалк(ен)іл-С в-алюк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення В? являє собою
МАХЕУ, де КХ ії КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий сгетероатом, таке як 1-морфолініл, 1-піпериданіл, 1-азепініл, о 30 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піролідиніл, 1-азетидиніл, 1-піроліл або піразоліл, о необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С 46-алю(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С..в-алк(ен/ін)ілу, С..в-алюк(ен/ін)ілокси-С4.6-алю(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, о вибраними з гідрокси, гідрокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілокси-С..6-алкілу, Сі. 6-алкілу, зокрема, одним або двома «- з замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому випадку КЕ? вибраний з водню; галогену; со ціано; С..в-алкілу; Сі в-алкілокси; С. 6в-алкілсульфанілу; галоген-С. в-алкілу; МАХВУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, Сі.в-алкілу, ціанометилу; МАЕХКУ, де КУ вибраний з водню або С. в-алкілу і КХ являє собою
МА" У-С. в-алк(ен/ін)іл, де К-7 і КЕ" незалежно вибрані з водню або С. в-алкілу; 1-морфолінілу, 1-піперидинілу, « 1-азепінілу, 1-піперазинілу, 1-гомопіперазинілу, 1-імідазолілу, 1-піролідинілу, 1-азетидинілу, 1-піролілу або 40 піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, - с гідрокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з "з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом К 5 є " водень; іншим варіантом В? є Сі в-алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; ще одним варіантом В є галоген, такий як фтор, бром або хлор; наступним варіантом К У є С. 6-алкілокси, такий як метокси; ще одним со 795 варіантом В5 є галоген-С. в-алкіл, такий як СЕ.
У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, Б 9 вибраний з водню, галогену, С. в-алюк(ен/ін)ілу, - галоген-С 4 в-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку КЗ вибраний з водню, галогену, С. в-алкілу, галоген-С. в-алкіну.
ОО Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом К б є водень; іншим варіантом 25 є 50 галоген, такий як фтор. о У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, Б / вибраний з водню, галогену, С. в-алюк(ен/ін)ілу, м) галоген-С 4 в-алю(ен/ін)ілу. У типовому випадку ЕК" вибраний з водню, галогену, С. в-алкілу, галоген-С. в-алкілу.
Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом К 7 є водень; іншим варіантом В є галоген, такий як фтор.
У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, КЕ У вибраний з водню, галогену, Сі .в-алюк(ен/ін)ілу,
ГФ) галоген-С. 6в-алк(ен/ін)ілу або МАХКУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу,
ГІ ціано-С, /-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу або
МА-ВМ-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К- ії КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу або 60 0 Су-в-циклоалю(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з КХ її КУ являє собою МА -К"-С. в-алк(ен/ін)іл, тоді інший вибраний з водню, С..в-алю(ен/ін)ілу, ціано-С.і 6-алю(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалю(ен)лу або
Сз.в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; або КХ і КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, ЕЗ вибраний з водню, галогену, С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алюк(ен/ін)ілу або МАХВУ, де ВХ б5 . й ке й ке й і КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С- в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення К 8 являє собою МЕ ХВУ, де ЕХ і БУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, Сі в6-алю(ен/ін)лу. У наступному варіанті здійснення КЗ являє собою МЕ ХВУ, де ЕХ являє собою МА 7В-С. в-алю(ен/ін)іл, де КБ: і КУ незалежно вибрані з водню, С..6-алю(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу або Сз 8-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, і КУ вибраний з водню, Сі в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу або
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення З являє собою МЕХВУ, де ЕХ і БУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, таке як 1-морфолініл, 1-пиперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-їмідазоліл, 1-піролідиніл, 1-азетидиніл, 71-піроліл або піразоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Сі. в-алюк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алю(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з т гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому випадку 8 вибраний з водню; галогену; ціано; С.4.в-алкілу;
С. в-алкілокси; Сі в-алкілсульфанілу; галоген-С.- 6-алкілу; МАХКУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню,
С. валкілу, ціанометилу; МАХВУ, де КУ вибраний з водню або Сів-алкілу і КХ являє собою
МА-ВМ-С. в-алк(ен/ін)іл, де КУ і КУ незалежно вибрані з водню або С. в-алкілу; 1-морфолінілу, 1-піперидинілу, 1-азепінілу, 1-піперазинілу, 1-гомопіперазинілу, 1-імідазолілу, 1-піролідинілу, 1-азетидинілу, 1-піролілу або піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілокси-С..в-алкілу, Сі. в-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом К 8 є водень; іншим варіантом КЗ є галоген, такий як фтор або бром; наступним варіантом КЗ є С. в-алкіл, такий як с 29 метил; ще одним варіантом 28 є галоген-С.4.в-алкіл, такий як СЕз, наступним варіантом еЕЗ є МЕХВУ, де ЕХ являє Ге) собою водень і КУ являє собою С. в-алкіл, такий як метил.
У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, КЕ? вибраний з водню, галогену, Сі .в-алюк(ен/ін)ілу, галоген-С 4 в-алю(ен/ін)ілу. У типовому випадку КЕ? вибраний з водню, галогену, С. в-алкілу, галоген-С. в-алкілу. ав!
Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом В є водень.
У типовому випадку сполука формули | має принаймні один замісник у фенільному кільці(ях), вибраний з о будь-якого одного К 1-29, який не є воднем, наприклад, 1,2, З або 4 замісниками у фенільному кільці(ях), (зе) вибраними з будь-якого одного В 7-8, які не є воднем, решта замісників є воднем. Так, в наступному варіанті «- здійснення 1 замісник, вибраний з будь-якого одного Б 1-КУ, який не є воднем, присутній в будь-якому з двох фенільних кілець, наприклад, 1 замісник, вибраний з К!-К?, або цей замісник вибраний з Б9-КЗУ. У наступному со варіанті здійснення 2 замісники, вибрані з 27-89, які не є воднем, присутні в будь-якому з двох фенільних кілець, наприклад, 1 замісник, вибраний з К!-К5, і інший, вибраний з К9-ЕУ, або обидва замісники вибрані з
К.В, в цьому випадку 2 і КЗ можуть бути узяті разом з утворенням гетероциклу, як вказано вище. У « наступному варіанті здійснення З замісники, вибрані з К !-2ЕУ, які не є воднем, присутні в будь-якому з двох - с фенільних кілець, наприклад, 2 замісники, з вибрані К!-К, і останній замісник вибраний з К9-КУ. У кожному "» варіанті здійснення, як вказано, решта замісників є воднем. Для подальшої ілюстрації винаходу, але без його " обмеження, нижче описані деякі типові варіанти здійснення.
Так, в наступному варіанті здійснення сполуки формули І, присутній один замісник, який є В 7, що має вказані вище значення, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, присутній один со замісник, який є КЗ, що має вказані вище значення, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення - сполуки формули І присутні два замісники, що є КЗ і КУ, де КЗ і ЕКЗ є такими, як визначено вище, за винятком с водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І! присутні два замісники, що є КЗ і Є, де ВЗ і В є 5р такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І! присутні о два замісники, що є ЕЗіВ, де ВЗ В: є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті 2 здійснення сполуки формули І! присутні даа замісники, що є В і 2, де В! і ЕЗ є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І! присутні два замісники, що є Р? і 23, де В? і ВЗ є такими, як визначено вище, за винятком водню, в цьому випадку Б 2 і КЗ можуть бути узяті разом з утворенням гетероциклу, як визначено вище. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні три
ГФ! замісники, що є В", ВЗ і К8, де В", КЗ ії 8 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У кожному варіанті здійснення, як визначено вище, решта замісників є воднем. о У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, зазначена сполука вибрана з 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 60 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, бо 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-трифторметилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(4-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5--метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5--трифторметилфеніл!|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-п-толілсульфаніл-5-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 70 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-бром-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)фенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-ІЗ-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину 5» 4-(2-(2-бромфенілсульфаніл)фенілд|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бромфенілсульфаніл)фенілд|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, сч 4-(2-«4-трифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(-2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, і) 4-2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- І2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-метокси-5-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о зо 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, с 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, -- 4-(5-фтор-2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, со 4-(2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)фенілід|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, « 4-2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, з с 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, . 4-(2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, и?» 4-2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
Го! 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, - 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2) 4-(2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(2-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(4-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- (2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5 -метилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
Ф) 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ка 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, во 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)фенілід|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бром-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 65 4-(5-фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл/)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
4-(5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метіїл-2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 70 4-2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- 12-(3 -хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-(З3-трифторметил)фенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, сч 4-(2-(2-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, і) 4-(2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- 12-(3 -фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о зо 4-(2--2--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(З--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(«4-трифторметоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, с 4-2-(4-метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, -- 4-2-(-2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, со 4-2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2,4,6-триметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, « 4-(З-метиламіно-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл/)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, з с 4-(5-фтор-2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, . 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, и?» 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
Го! 4-2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, - 4-(2-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)фенілі/-і,2,3,6-тетрагідропіридину, 2) 4-(5-фтор-2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(5-фтор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(4-фтор-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
Ф) 4-(2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ка 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину або їхніх фармацевтично прийнятних солей. Кожна з вказаних сполук розглядається як специфічний варіант здійснення і може бути бо предметом індивідуальних пунктів формули винаходу.
Як вказано вище, більшість з випробуваних сполук має комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину, проте декілька сполук, вибрані з 4-2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 65 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,
4-2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфенілід-1,2,3,6-тетрагідропіридину або 4-(2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, у тестах тут проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну, але не проявляють інгібування захоплення норепінефрину. 70 Цей винахід містить також солі вказаних сполук, звичайно фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. Кислотно-адативні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот.
Репрезентативні приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодастоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоту і тому подібне. Репрезентативні приклада відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, 2о цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕОТА, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад 8-бромтеофілін, і тому подібне.
Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію й тому подібне.
Приклади солей амонію і алкілованого амонію включають солі амонію, метил-, диметил-, триметил-, етил-, сч гідроксіетил, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібне.
Далі, сполуки даного винаходу можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з і) фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Взагалі, для цілей даного винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам.
Сполуки цього винаходу можуть мати один або декілька асиметричних центрів і передбачається, що будь-які су
Зо оптичні ізомери (тобто енантіомери або діастереомери) у вигляді розділених, чистих або частково очищених оптичних ізомерів і будь-яких їх сумішей, зокрема рацемічних сумішей, включені в обсяг винаходу. о
Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням с їхніх діастереомерних солей з оптично активною кислотою і виділенням оптично активної амінної сполуки обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на --
Зв ОПпТИЧНО активній матриці. Рацемічні сполуки цього винаходу можуть бути також розділені на їхні оптичні со антипода, наприклад, фракційною кристалізацією а- або І-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів).
Сполуки цього винаходу можуть бути розділені також утворенням діастереомерних похідних.
Можуть бути використані додаткові способи для розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцю в даній галузі. Такі способи включають способи, описані ). дадцез, А. СоПеї та 5. УМіеп в "Епапіотегв, Касетаїев, « апа кезоїшіоп", допп УМіеу апа Зопв, Мем/ Хогк (1981). з с Оптично активні сполуки можуть бути також одержані з оптично активних початкових матеріалів або стереоселективним синтезом. ;» Крім того, коли в молекулі присутній подвійний зв'язок або повністю або частково насичена циклічна система, можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери у вигляді розділених, чистих або частково очищених геометричних ізомерів або їх сумішей включені в обсяг винаходу. Так о само, молекули, що мають зв'язок із сповільненим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери.
Передбачається, що вони також включені в обсяг цього винаходу. - Крім того, деякі зі сполук цього винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах і передбачається, оо що будь-які таутомерні форми, які сполуки можуть утворювати, включені в обсяг цього винаходу.
Винахід включає також проліки зазначених сполук, які при введенні піддаються метаболічним процесам до о того, як стануть фармакологічно активними речовинами. Взагалі, такими проліками можуть бути функціональні о похідні сполук загальної формули (І), які здатні легко перетворюватися іп мімо в необхідну сполуку формули (І). Загальноприйняті процедури вибору і одержання відповідних пролікарських похідних описані, наприклад, в "Певідп ої Ргодгидвг", ей. Н. Випддаага, ЕІземієг, 1985. 5Б Винахід включає також активні метаболита вказаних сполук.
Як вказано вище, сполуки формули І є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і відповідно до цього (Ф, можуть застосовуватися для лікування, зокрема для профілактики, афективних розладів, таких як депресія, ка розладів, пов'язаних з відчуттям страху, включаючи генералізований тривожний розлад і панічний розлад, і обсесивно-компульсивний розлад. во Відповідно до цього, в наступному аспекті винахід відноситься до сполуки формули І для застосування як лікарського засобу.
Цей винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули | і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Композиція може містити будь-який один з описаних вище варіантів здійснення формули І. 65 У варіанті здійснення фармацевтичної композиції сполука формули І присутня в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси тіла на день.
Цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули | для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, в якому корисним є інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Лікарський засіб може містити будь-який один з варіантів здійснення описаної вище формули І.
Зокрема, цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули | для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування депресії.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для 7/0 одержання лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних з відчуттям страху.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування генералізованого тривожного розладу.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних з соціальним страхом.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування посттравматичного стресового розладу.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування обсесивно-компульсивного розладу.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування панічного розладу.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування панічних атак.
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування специфічних фобій. сч
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування соціальної фобії. і)
У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І! для одержання лікарського засобу для лікування агорафобії.
Наступний аспект винаходу відноситься до способу лікування захворювання або розладу, вибраного з групи о зо афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, включаючи генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, о обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і с агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, який містить введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули |. --
У наступному аспекті цей винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І, що містить со а) зняття захисту у сполуки формули ІІ або відщеплення даної сполуки від полімерного носія в « з - с В а,
Кк ;»
СУ со о - 5 , | 1
Фо ко їх: Кк 7 : о Кк а
Ф) г в! іме) у 60
І
65 де В!-Е? мають раніше описані значення і Б" являє собою трет-бутильну, метальну, етильну, алільну або бензильну групу або КОСО являє собою карбаматну групу на твердому носії, або
Б) хімічне перетворення сполуки формули ПІ й НМ МН, " в? 10 б 15 ян й ПІ у відповідну діазонієву сполуку і подальшу взаємодію з тіофенолом формули ЇМ де в сч
Е
' (8) д і о і «в) є 2
Кк о «- г)
ГУ З
- с де В!-Е? мають раніше вказані значення, або ч» с) дегідратацію і необов'язково одночасне зняття захисту у сполуки формули М п (ее) - (95) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 й а "м А В
КП
1
М ОН М р? до в'
В
І с (8)
У де В!-В9 мають раніше вказані значення, а К" являє собою атом водню або К" може бути карбаматом
КОСО, де К являє собою трет-бутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну групу, або КОСО являє («в») собою карбаматну групу на твердому носії. о
Фармацевтичні композиції
Сполуки за цим винаходом можуть бути введені окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними со носіями або ексципієнтами у формі або одинарних або множинних доз. Фармацевтичні композиції згідно з цим «- винаходом можуть бути виготовлені з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами та ексципієнтами відповідно до загальноприйнятих способів, таких як (ее) способи, описані в Кетіпдіоп: Тпе Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 19 Едійоп, Сеппаго, Ед., Маск Рибіїзпіпа
Со., Еазюп, РА, 1995.
Фармацевтичні композиції можуть бути специфічно виготовлені для введення будь-яким відповідним шляхом, « таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (включаючи трансбукальний і сублінгвальний), трансдермальний, внутрішньопорожнинний, інтраперитонеальний, вагінальний іш с парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, підоболонковий, внутрішньовенний (і в інтрадермальний) шлях, причому пероральний шлях є переважним. Повинно бути зрозуміло, що переважний -» шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що піддається лікуванню, природа стану, що піддається лікуванню, і вибраного активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, (ее) пігулки, драже, пілюлі, коржики, порошки і гранули. У відповідному випадку вони можуть бути виготовлені з - покриттями, такими як ентеросолюбільне покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за (65) способами, добре відомими в даній галузі. о 20 Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають придатні для ін'єкцій стерильні водні та (зе) неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Розглядаються придатні для ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу. 25 Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для
Ге! інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо.
Типова пероральна доза знаходнться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси тіла на ко день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 5Омг/кг маси тіла на день, і більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день, введена у вигляді однієї або декількох доз, таких як 1-3 дози. 60 Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що піддається лікуванню, і природи і тяжкості стану, що піддається лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фахівців в даній галузі.
Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Стандартна дозована лікарська форма для перорального 65 введення один або кілька разів на день, наприклад, 1-3 рази на день, може містити від 0,01 до приблизно 100Омг, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 50Омг і більш переважно від приблизно 0,5мг до приблизно
200мг.
Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, внутрішньооболонковий, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення.
Сполуки даного винаходу звичайно застосовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Одним прикладом є кислотно-адитивна сіль сполуки, що має придатність у вигляді вільної основи. Коли сполука формули (І) містить вільну основу, такі солі одержують за загальноприйнятим способом обробкою розчину або суспензії вільної основи формули (І) хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної 7/0 Кислоти. Репрезентативні приклада зазначені вище.
Для парентерального введення можна застосовувати розчини нових сполук формули (І) в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо 7/5 Відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного ії внутрішньочеревинного введення.
Вживане стерильне водне середовище є цілком легко доступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі.
Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, 2о циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічно цьому, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцеридцистеарат, окремо або в суміші з воском. Фармацевтичні композиції, утворені поєднанням нових сполук сч ов формули (І) Її фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводять в різні лікарські форми, відповідні для описаних шляхів введення. Препарати можуть придатним чином представлені в уніфікованій лікарській формі за і) способами, відомими у галузі фармації.
Препарати цього винаходу, відповідні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки, причому кожна містить задану кількість активного о зо інгредієнта, та яка може включати відповідний ексципієнт. Крім того, придатні для перорального введення препарати можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або о рідкій емульсії типу олія-в-воді або вода-в-олії. с
Якщо твердий носій застосовують для перорального введення, препарат може бути пігулкою, або він може бути поміщеним в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або він може бути у формі коржика (87 або пастилки. со
Кількість твердого носія може варіюватися в широких межах, але звичайно вона складає від приблизно 25мМг до приблизно г.
Якщо застосовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. «
Сполуки цього винаходу одержують за наступними загальними способами. в с а) Зняттям захисту у сполуки формули ІІ або відщепленням даної сполуки від полімерного носія ;» (ее) - (95) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 з
З
ВХ шини
Її ФІ 2 ' ек ї ко М | Кк
В в. в! 8
Кк сч (8)
ІН
«в) де В/!-ЕЗ мають раніше описані значення, а Б" являє собою трет-бутильну, метильну, етильну, алільну або ав! бензильну групу або КОСО являє собою карбаматну групу на твердому носії, таку як карбаматний лінкер на основі зі смоли Ванга. о
Б) Хімічним перетворенням сполуки формули ПІ у відповідну діазонієву сполуку і подальшою взаємодією її 3 с пе тіофенолом формули ІМ г)
НМ МН ЩА « 7 - б З і но и? 5 З ор? ! 2 со і т я: Кк - 8 с к о 50 (42) 99 де В!-Е? мають раніше описані значення
ГФ) с) Дегідратацією і необов'язково одночасним зняттям захисту у сполуки формули М іме) 60 б5
В
; о в
Ф 2
ЕЕ" 5 е й «й
Тон КЕ й в в? те в7 в с (8) де В!-КЕ? мають раніше описані значення, а К" є атомом водню або К" може бути карбаматом КОСО, де ав! зо являє собою трет-бутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну групу, або КОСО являє собою карбаматну групу на твердому носії, таку як карбаматний лінкер на основі із смоли Ванга. о
Зняття захисту за способом а) проводять за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі та со детально описаними в керівництві Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів Т.МУ. Сгеепе апа Р.О.М. УУців, У/іІеу
ІпФіегзсіепсе, (1991) ІБВМ 0471623016. Відщеплення від полімерного носія, наприклад, від карбаматного лінкера - на основі із смоли Ванга, за способом а) проводять за відомими в літературі процедурами |лагадога Тейапейдгтюоп со
Ї ей. 1995, 36, 8677-8678 та Сопії еї а). Теігапедгоп І ей. 1997,38,2915-2918).
Початкові матеріали формули І в способі а) можуть бути одержані дегідратацією сполуки формули М обробкою сполуки М кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою або концентрованою НОСІ в льодяній « оцтовій кислоті (1:5), як проілюстровано в наведеній нижче експериментальній процедурі. Початкові матеріали формули ІІ можуть бути також одержані взаємодією сполуки формули МІ з тіофенолом формули ІМ у присутності й с паладієвого каталізатора, як показано в приведеній нижче експериментальній процедурі. Сполуки формули Мі і ц ЇМ представлені нижче и? те
Кк -- 5 в" со М є - б У (95) ри Кк не -К («в) (42)
В в! вв ве
Ф) іме) бо і І де К!-Е9 мають раніше описані значення і С є атомом брому і йоду.
Діазотування з подальшою взаємодією з тіофенолом ІМ за способом Б) може бути проведено додаванням в діазонієвої солі відповідного аніліну до розчину натрієвої солі тіофенолу у водній суспензії міді. Початковий матеріал формули ІІ і відповідна діазонієва сіль можуть бути одержані за способами, аналогічними способам,
описаним в літературі |наприклад, Вегтідде, М.5. еї аІ. У. Мед. Спет. 1993,36,1284-1290). Тіофеноли формули
ЇМ або є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, описаними в стандартних роботах, таких як Ноцреп-У/еуЇ, Ме(подеп аег огдапізспеп Спетіе (Меїподз ої Огдапіс Спетівігу), Сеого- Гпіете-Мегіад, зішндагї; Огдапіс Кеасійопв, допйп УМПеу 5 Бопв, Іпс. Мем ХогКк, а саме, в умовах реакції, таких як умови, які відомі і придатні для таких реакцій.
Реакцію дегідратації і необов'язкове одночасне зняття захисту у сполуки формули М в способі с) проводять за способом, схожим із способом, описаним в Раїтег еї аЇ. У. Мед. Спет. 1997,40,1982-1989, або обробкою кислотою, як показано в наведеній нижче експериментальній процедурі. 70 Початкові матеріали формули М в способі с) можуть бути одержані з відповідних належним чином заміщених 1-бромфенілсульфанілбензолів формули МІЇ обміном метал-галоген з подальшим приєднанням відповідного електрофілу формули МІ за способом, схожим із способом, описаним в Раїтег еї аїЇ. ). Мед. Спет. 1997, 40,1982-1989. Сполуки формули МІ і МІЇ представлені нижче 4
Я в
З во Кк
ХХ
-й 2
БО см і: 1 см
В о о в.о КА ж о о т п в! со
Ущ - 8 е (ее) - с де В"-ЕЗ 8 мають раніше описані значення і С є атомом брому і йоду. ч» Належним чином заміщені 1-бромфенілсульфанілбензоли МІ одержували за способом, аналогічним способу, " описаному в літературі, взаємодією належним чином заміщених тіофенолів з належним чином заміщеними арилиодидами відповідно до Зспоріег апа ЗспІарраси Теїгапедгоп 2001,57,3069-3073; Ваїез еї аі., Ого. І ей. 20024, 2803-2806 та Кмжопд еї а. Огу. Гек. 2002,4,581-584. Початкові матеріали формули М в способі с) (ее) одержували також взаємодією тіофенолів формули ІХ з відповідними належним чином заміщеними - арилиодидами або арилбромідами Х у присутності паладієвого каталізатора, як показано в наведеній нижче процедурі. Сполуки формули ІХ і Х представлені нижче (95) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Ви. 5 а ху В в в . ве
ІХ Хх де В"-ЕЗ 8 мають раніше описані значення і С є атомом брому або йоду.
Приклади
Дані аналітичної РХ-МС одержували на приладі РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, забезпеченому джерелом іонного розпилювання і РХ-системою Зпітайдли І С-ВА/5І С-10А. Колонка: С18 УУаїегз бЗуттеїйгу З0х4,бмм з розміром сч р частинок З, бБмкм; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (100:0,0535 і В хг вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); спосіб: елюювання з лінійним градієнтом від 9095 А до (8) 10095 В за 4 хвилини і з об'ємною витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФф-сліду (254нм) і лінії
ЕІ 50. Час утримування (КТ) виражали в хвилинах.
Препаративну РХ-МОС-очистку проводили на тому ж приладі. Колонка: ММС О05-А 50х20мм з розміром о зо частинок Ббмкм; спосіб: елюювання з лінійним градієнтом від 8095 А до 10095 В за 7 хвилин і з об'ємною витратою 22,7тмл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку. о
Для іонообмінної хроматографії використовували наступний матеріал: ЗСХ-колонка (1г) від Магіап Меда Вопа со
Еїшке, Мо220776 за каталогом Спготраск. Перед застосуванням 5СХ-колонку заздалегідь кондиціювали 1090 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл). Для декомплексації шляхом опромінювання використовували -- зв джерело ультрафіолетового випромінювання (З00Вт) виробництва Рпїїрв. Як початкову полімерну підкладку для с твердофазного синтезу використовували смолу Ванга (1,0Зммоль/г, Карр-Роїутеге, Тоеріпдеп, Німеччина).
Одержання проміжних сполук
Трет-бутиловий естер 4-гідрокси-4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|піперидин-1-карбонової кислоти
Розчин Вшїі (2,5М в гексані, 12,0мл, ЗОммоль) поволі додають до перемішуваного розчину « 20 1-бром-2-(4-хлорфенілсульфаніл)бензолу (ЗОммоль) в сухому ТГФ (75мл) в атмосфері аргону при -782С. Розчин 7 с перемішують протягом 1Охв. перед додаванням у вигляді однієї порції тре/и-бутилового естеру . 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (5,98г, ЗОммоль). Розчину дають можливість нагрітися до кімнатної и?» температури і потім перемішують протягом З годнн. Додають насичений водний МН СІ (150мл) і розчин екстрагують етилацетатом (15Омл). Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма5О)) і розчинник випаровують у вакуумі. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:
Го! етилацетат/гептан, 20:80), одержуючи при цьому цільову сполуку у вигляді білої піни. ВЕРХ: КТ - 3,97; чистота за УФ: 9290; ЕІ! 50: 9990; вихід 4,66бг (3790). - Аналогічно були одержані наступні похідні: 2) 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, о 4-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|піперидин-4-ол, о 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)піперидан-4-ол, 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|піперидин-4-ол, 4-2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5--метилфеніл|піперидин-4-ол, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5--трифторметилфеніл|піперидин-4-ол,
Ф) 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, ка 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл|піперидин-4-ол, 4-(4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, во 4-(4-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|піперидин-4-ол, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5--трифторметилфеніл|піперидин-4-ол, 4-(2-п-толілсульфаніл-5--трифторметилфеніл)піперидин-4-ол 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5--метилфеніл|піперидин-4-ол, 65 4-(5-бром-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|піперидин-4-ол,
4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|піперидан-4-ол, 4-ІЗ-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 70 4-(2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2--4-бромфенілсульфаніл)феніл|піперидин-4-ол, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)піперидин-4-ол,
Трет-бутиловий естер 4-гідрокси-4-(-2-меркаптофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти 4мл 1,6М н-бутиллітію в гексані (б,4ммоль) додають по краплях до 590мг 2-бромтіофенолу (3,1ммоль) в мл 7/5 бухого ТГФ при -782Сб. Розчин перемішують протягом ЗОхв. По краплях додають 640мг
М-трет-бутоксикарбонілпіперидону (3,2ммоль) в 5мл сухого ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом З годан при -782С. Розчин виливають в насич. МНС! (водний) і екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі сушать Мо5О, і концентрують у вакуумі.
Флеш-хроматографія (етилацетат/гептан) дає 6б5Омг продукту (2,1ммоль, 6696).
Сполуки винаходу
Приклад 1
Спосіб синтезу А
Сполука 2: 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл/)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Концентровану водну хлористоводневу кислоту (1Омл) додають до перемішуваного розчину су 1-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|Іпіперидин-4-олу (0,84г, 2ммоль) в оцтовій кислоті (ЗОмл). Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і і) потім перемішують на льодяній бані. Поволі додають водний розчин Маон (9,1 М, 40 мл) і непрозорий розчин екстрагують етилацетатом (2х40Омл). Об'єднані органічні фази сушать (М950)) і розчинники випаровують у вакуумі. Сирий матеріал (0,48г) розчиняють в етилацетаті (3З3,2мл) при 5092С і поволі додають розчин щавлевої «3 кислоти (0,11г) в ЕЮН (3,2мл). Цільову сполуку збирають у вигляді білої оксалатної солі. "Н (ДМСО-айв) 5 о 7,3-7,2 (м, 7Н); 7,15 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 3,7 (д, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,6 (м, 2Н), РХ/МС (т/2) 302,1 (МН); КТ - 2,29; чистота (УФ, ЕІ 50): 10096, 10095; вихід 0,31г (4090). і,
Приклад 2 «-
Спосіб синтезу В:
Сполука 24:4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл)|-1,2,3,6-тетрагідротридин со
Біс-К(2-дифенілфосфіно)феніловий|етер (22мг; 0,04ммоль) і біс(дибензиліден)паладій (2Змг; 0,04ммоль) розчиняють в 2,Б5Мл толуолу і додають до розчину трет-бутилового естеру 4-гідрокси-4-(2-меркаптофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (200мг; О,б4ммоль) і 1-хлор-2-йодбензолу (200мг; «
О,в4ммоль) в 4мл толуолу. Додають трет-бутоксид калію (8Омг; О,б68ммоль) і реакційну суміш перемішують в атмосфері аргону протягом 16 годин при 100 2. Реакційну суміш фільтрують через діоксид кремнію із но) с застосуванням етилацетату як елюенту. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в 4мл льодяної з» оцтової кислоти і Тмл концентрованої НСІ. Суміш перемішують протягом 16 годин при 1002. Розчин виливають на лід і додають мл 2895 водного МаоОН. Лужну суспензію екстрагують етилацетатом (2х5О0мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать Ма5зО, і концентрують у вакуумі, одержуючи при 395 цьому коричневу олію.
Ме РХ-МС: МН: 302,1; час утримування - 2,03хв.; УФ: 7890; ЕІ! 50: 94906. - Наступні сполуки одержані за способами, вказаними в таблиці 1, і супутні аналітичні дані показані в таблиці 1.
Приклади о 1. 4--2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, (ав) 50 2. 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 3. 4-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, с 4. 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 5. 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 6. 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 59 7. А4-(2-(24-диметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
ГФ) 8. 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-трифторметилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, т 9. 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 10... 4--2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 11. 4-(А-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 60 12. 4-(ДА-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 13... 4--2--2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 14... 4--2--2,4-диметилфенілсульфаніл)-5--трифторметилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 15... 4-(2-п-толілсульфаніл-5-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 16. 4--2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, бо 17. 4-(5-бром-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
18. 4--2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 19. 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 20. 4-(2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 21. 4--2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 22. 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 23. 4-ІЗ-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 24. 4--2-(-2-хлорфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 25. 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 70 26. 4-(2-(-2-фторфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 27. 4-2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 28. 4-2-(4-бромфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 29. 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 30. 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 31. 4--2-(4-трифторметилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 32. 4-(2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 33. 4--2--2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 34. 4--2--3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 35. 4-(2--2-метокси-5-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 36. 4- (2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)фенілі -1,2,3,6-тетрагідропіридин, 37. 4--2--4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 38. 4-І(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 39. 4--2--2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 40. 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, сч 41... 4-(5-фтор-2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 42. 4-(2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, і) 43. 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 44. 4-(2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 45. 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о зо 46. 4-(2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 47. 4--2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о 48. 4--2-(-2-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, с 49. 4-(2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 50. 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, -- 51. 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, со 52. 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 53. 4-(2--2,4-дифторфетлсульфатл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 54. 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 55. 4-(2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, « 56. 4-І(2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, з с 57. 4-2-(2-бромфенілсульфаніл)-5-метилфенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридин, . 58. 4-(2--4-бромфенілсульфаніл)-5-метилфенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридин, и?» 59. 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 60. 4-(2--(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 61. 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
Го! 62. 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 63. 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, - 64. 4-(2--2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 2) 65. 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 66. 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о 67. 4-2-(4-бром-2-метилфенілсульфаніл)фенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о 68. 4-(2--2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 69. 4-(2--2-бром-4-метилфенілсульфаніл)фенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 70. 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 71. 4-(5-фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 72. 4-2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
Ф) 73. 4-(5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, ка 74. А-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 75. 4-(-2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, во 76. 4-(5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 77. 4--2--2,3-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 78. 4-(5-метил-2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 79. 4--2--2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 80. 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 65 81... 4--2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 82. 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
83. 4--2--2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 84. 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 85. 4--2--2,3-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 86. 4-(2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 87. 4--2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 88. 4-(2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 89. 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 90. 4--2--3-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 70 91. 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 92. 4-(2-(3-бромфенілсульфаніл)-5-метилфенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 93... 4--2--3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 94. 4--(-метил-2-(З-трифторметил)фенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 95... 4--2--2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 96. 4-(2--2-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 97. 4-(2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 98. 4-(2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 99... 4-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 100. 4-(2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 101... 4--2--2--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 102... 4--2-(З3-трифторметилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 103... 4--2--4-трифторметоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 104. 4-(2--4-метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 105... 4--2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, сч 106. 4--2--2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 107. 4-(2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, і) 108. 4-(2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 109. 4-(2-(3-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 110... 4--2-(2,4,6-триметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о зо 111... 4-(5-метиламіно-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 112... 4-(5-фтор-2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, о 113... 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, с 114... 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 115... 4-(2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, -- 116... 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, со 117... 4--2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 118... 4-(2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 119. 4-(2-(бензо|1,3|діоксол-5-ілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 120. 4-(5-фтор-2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, « 121... 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, з с 122. 4-(5-фтор-2-(З-метоксифенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, . 123. 4-(-2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, и?» 124. 4--2-(-2-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 125. 4-(Д-фтор-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 126... 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин,
Го! 127. 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 128. 4-(2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин, - 129. 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин. (95)
З
(КТ, хв.), і чистота за УФ і ЕІ ОЗ (95), і спосіб синтезу о ява о о) возмве а» вав во возюо гяв вив в зара ю вя3109м011А вв зозве зов ев 13. |310,3| 2,37 98,7 99,2 А м Іез|гні во 17501 к звомавуазиі ввели о г оевоу го 6061 в оюелуамо 650001 в зве гю о 157018 звоввеугої ем в ів ов |гю вва 0021 в авозвуат о вв00ви0в звелів зо воза вв00в0в зов вве в зов га і ви 0и 1 в зов: бо 00вви0в зво вва в звомагіаи вве в звомел|амі ви 1818 сч 2 зро 2061 о звомво/ го вве 050 в
ПОЕТИ НИ ЕЕ: НЄ пи НО НОЯ бю гі в. в ооео|гоюі вело в о зо зовсім вм 00лю0в о азомвл|ргю 6050 в ово ге 6001 в со зво уамовве000ло0в - з явозви|аю 50001 в ій золу ввів я овсугогі вело в вового болю в вому вве000ло0в « б вою аю вве 00 лов з є воямиуаю вилов ввомви|гі вилов г» вовни узі вою ввово|гм бо 001 в в ввозмл|ані 50010061 в со вкоюмаю їв ввозюм| гі ви 01001 в щ вого вв000лю0в с во зво / аю вив зо вовюр, аа 2010061 в
Ф вою ги вбо00ввя0в о в зюоіги вва 1 9м 18 вового ввів в заво/2тю вв5 151 в зв вв змо, га бл 015701 о вто, гзв вва 000 в воно г 51061 в ю ве зве гаю во в тю вові ля 1061 в во лоно 2гю ово в тою: по 000 в воомво|га: і во 10061 в мовмо|ові воло в возив гі лю 101 в 65 твовюр|гю во 000 в я вв 79 00,0 2,15 98,1 98,6 в в Імво| зю| яз || в возюруая вв 1081018 вазво гля 20010008 ва озмо гот вя 00005608 возво аа ввв0000вв6008 вв змво|аж вові в оввозмо свв 1веє1В вкозюр гля 92001008 о ввомво|аю вія 1009401 В ввозми гав їз 01050008 в зма» ввів овозмво лавввє177вви1В ва зво яв яви 010818 і взмозі вив вкозюо гюю віз 10085008 вм аю змо 18018 зв во гм» змо 100818 воза аю 60108601 20 вв озмл|ам 60108851 в вв змо гл ово юю вв ля 56100618 лоза гово 0003008 з ззви| ам ю010ввв1 в см 5 лоз зва 2звва1вви1В о ої зав 2оті зов во зева|аиві ви 8 зововви гля ово о, ззвл| аль вв50000т5801 8 Ф зо лов заво гав вам 00108 о в зее| а вя500 9018 о зюв|аж вв 8018 о озма в) яв - з з мво| аю во в со зав геїв 10ввя18 яз; алі яви 100018 оомвозави лювеви |в В мвозео гав 31018 « ю зр аю ви 190018 З с пвозюр гм вав мвозез|ляві ло 01009601 в
І» лю здо лют его 17вв 1 В возюо ааі вв ва зво| 2 в3о010090018 со зве 2» їз 01003008 ве зюо| аю вм 1092018 - звоюа аа с звозво| во па яв я. вкл аиті вв о НЕБЕС НУ ние ни НИ о лав зво ом? вва
Вимірювання захоплення ІЗНІ-5-НТ у кортикальних синаптосомах щурів
Цілий головний мозок самців щурів УмМізіаг (125-225г), виключаючи мозочок, гомогенізують в 0,32М сахарози, доповненій їмм ніаламідом, скляним/тефлоновим гомогенізатором. Гомогенат центрифугують при 600 х а о протягом 10 хвилин при 42С. Осад в пробірці після центрифугування викидають і супернатант центрифугують іме) при 20000 х д протягом 55 хвилин. Кінцевий осад в пробірці після центрифугування гомогенізують (20 секунд) у вказаному буфері для аналізу (О0,5мг первинної тканини/лунку). Випробовувані сполуки (або буфер) і 1ОнНМ 60 ІЗНІ-5А-НТ додають до 9б-лункових планшетів і швидко струшують. Склад буфера для аналізу: 123мм Масі, 4,82мм КСІ, 0,973мм Сасів, 1,12мм Мо95О,, 12,66мм Ма»НРО,, 2,97мм МаньоРО,, 0,162мм ЕОТА, 10мм глюкози і 1мм аскорбінової кислоти. Буфер окиснюють сумішшю 9595 О2/595 СО» протягом 10хв. при 372С і рН доводять до 7,4. Інкубацію починають додаванням тканини до кінцевого об'єму для аналізу О0,2мл. Після інкубації протягом 15 хвилин з радіолігандом при 372 зразки фільтрують безпосередньо на фільтрах Опійнег ОР/С з бо скляних волокон (вимочених протягом 1 години в 0,195 поліетиленіміні) у вакуумі та відразу промивають З х
0О,2мл буфера для аналізу. Неспецифічне захоплення визначають із застосуванням циталопраму (кінцева концентрація 1ОмкМ). Циталопрам включають у всіх експериментах як еталон для побудови кривої доза-відповідна реакція.
Переважні сполуки цього винаходу проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну нижче 200нМ (ІСьо) в описаному вище аналізі. Більш переважними є сполуки, які проявляють інгібування нижче 1ООНМ, і найбільш переважними - нижче 5ОНМ.
Зв'язування (НІ|-мезулергіну з 5-НТ»ос-рецепторами
Клітинні лінії, які експресують 10-20пмоль/мг білка 5-НТ ос. уву-рецепторів людини (Ейгозсгееп), збирали в 70 охолодженому льодом 50мм Трис-буфері з рН 7,7, що містить 125мм Масі, і зберігали при -809С0. В день експерименту клітини швидко розморожували і гомогенізували в 5О0мм Трис з рН 7,7 із застосуванням
Шга-Тпигах. Аліквоти, що складаються з 6-ЗОмкг білка, | ЗНІ-мезулергіну (їНМ) і випробовуваної речовини, інкубували протягом 30 хвилин при 372С. Загальне зв'язування визначали із застосуванням буфера для аналізу (5Омм Трис, рН 7,7) і неспецифічне зв'язування визначали у присутності 100мкМ 5-НТ. Зв'язаний і вільний 75. |ЗНІ-мезулергін розділяли вакуумним фільтруванням на фільтрах СБ/В (заздалегідь вимочених в 0,195 РЕЇ протягом 0,5 години) і підраховували в сцинтиляційному лічильнику.
Ефективність 5-НТос-рецептора, визначена флюорометрією
Даний аналіз проводили, як описано у Рогпег еї аїЇ. Вгійізй дЦоцгпа! ої РНаптасоіоду 1999,128,13, з модифікаціями, описаними нижче. Заява дні до експерименту клітини СНО, які експресують 10-20пмоль/мг білка 20. 5-НТобуву-рецепторів (Еигозсгееп), висівали при щільності, достатній для одержання моноконфлюентного шару в день експерименту. Клітини були завантажені фарбником (Са?"-набір від Моіесшаг Оемісез і відповідних йому інструкцій) при 372С в інкубаторі з 595 СО» і при 9595 вологості. Лазерна інтенсивність була встановлена до відповідного рівня, щоб одержати базальні величини приблизно 8000 КРО5. Відхилення в базальній флуоресценції були менші, ніж 1095. Величини ЕС») оцінювали із застосуванням концентрацій, що підвищуються, с 29 випробовуваних сполук в кількості З десятків. Величини ІС5о оцінювали за дією на ЕСво 5-НТ концентрацій, що (У включають З десятки випробовуваних речовин. Величини Кі обчислювали із застосуванням рівняння
Спепод-Ргизої.
Вимірювання захоплення ІНІ-норадреналіну в кортикальних синаптосомах щурів о
Свіжу кору головного мозку самців щурів ММУівіаг (125-225г) гомогенізують в 0,4М сахарози в скляному/тефлоновому гомогенізаторі. Гомогенат центрифугують при 600 х д протягом 10 хвилин при 49С. Осад й (2 в пробірці після центрифугування викидають і супернатант центрифугують при 20000 х д протягом 55 хвилин. со
Кінцевий осад в пробірці після центрифугування гомогенізують (20 секунд) у вказаному буфері для аналізу (бмг первинної тканини/мл - 4мг/лунку). Випробовувані сполуки (або буфер) і 10нМ ІЗНІ-норадреналіну додають до (77
Зз5 глибоких 96б-лункових планшетів і швидко струшують. Склад буфера для аналізу: 123мММ Масі, 4,82мМ КСІ, со 0,973мММ Сасі», 1,12мММ Мао5оО,, 12,66мММ Ма»НРО,, 2,97мММ МанН»оРО,, 0,162мМ ЕОТА, 10мММ глюкози і їмМ аскорбінової кислоти. Буфер окиснюють сумішшю 9595 О5/595 СО» протягом 10 хвилин при 372С і рН доводять до 7,4. Інкубацію починають додаванням тканини до кінцевого об'єму для аналізу в 1мл. Після інкубації « протягом 15 хвилин з радіолігандом при 372С, зразки фільтрують безпосередньо на фільтрах Опійнег ОР/С з 470 скляних волокон (вимочених протягом 1 години в 0,195 поліетиленіміні) у вакуумі і відразу промивають З х мл - с буфера для аналізу. Неспецифічне захоплення визначають із застосуванням талсупраму (кінцева концентрація з» 10мкМ). Дулоксетин включають у всіх експериментах як еталон для побудови кривої доза-відповідна реакція. я
Claims (1)
- Формула винаходу (ее)1. Сполуки, представлені загальною формулою І - ЕЕ ЩО) (95) ЕЇ в («в)с . 8 йо - Е! НМ о до й іме) М є бо Й в де В", в, ВЗ вк, Ко незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, С. в-алю(ен/ін)ілу, Сі в-алюк(ен/ін)ілокси,С. д-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, бо галоген-С1 в-алю(ен/лін)ілокси або МЕХЕУ, де ВХ ії ВУ незалежно вибрані з водню, Сів-алк(ен/ін)ілу,С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)іл-С4 в-алюк(ен/ін)ілу або МАК"К"-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К7 і КМ незалежно вибрані з водню, С-і.в-алк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)ілу або Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або КХ і КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або В2 ї ЕЗ разом утворюють гетероцикл, вибраний з д-25Я 70 ЩО; та сконденсований з фенільним кільцем, і 2", ВУ, В є такими, як визначено вище; 25 в" в, во незалежно вибрані з водню, галогену, Счв-алю(ен/ін)ілу, Сч.в-алк(ен/ін)ілокси,75. С..в'-алю(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 4 в-алюк(ен/ін)іілокси або МЕХВУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, С..в6-алк(ен/ін)ілу,С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-алюк(ен/ін)ілу або МАК"В"-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К7 і КМУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз 8я-циклоалк(ен)ілу або Сз 8-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу; або КХ і КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; за умови, що принаймні один з В", 2, 23, 27, 25, 85, 27, 8 її 2 не є воднем, за умови також, що, коли ВЗ є метилом або метокси, тоді принаймні один з В", В7, 7, В», 85, В", 28 і 29 не є воднем; або їхні солі. сч2. Сполука за п. 1, де К'" вибраний з водню, галогену, ціано, Сі в-алю(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси,С. в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу або МАХКУ, де КХ і КУ незалежно вибрані з водню, і9)С. в-алюк(ен/ін)ілу, ціано-С.і в-алю(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалюк(ен)ілу, /Сз.в-циклоалк(ен)іл-С і в-алю(ен/ін)ілу або МА-ВМ-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К7 ії КУ незалежно вибрані з водню, С..6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу або зо С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з КХ і КУ є МА"А"-С. в-алк(ен/ін)іл, тоді інший о вибраний з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу або (Ф С» в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; або ЕХ і г/ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють с 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; у типовому випадку Б вибраний з водню, С. в-алкілу, галогену, С. в-алкілокси або галоген-Сі в-алкілу; у більш типовому випадку КБ" вибраний з -- водню, С..6-алкілу або галогену. (ее)З. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2, де К 2 вибраний з водню, галогену, ціано, С..6-алюК(ен/ін)ілу,С. в-алюк(ен/ін)ілокси, С.-в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С.і-в-алю(ен/ін)ілу; у типовому випадку В? вибраний з водню, Сі.6в-алкокси, галогену, Сі в-алкілу або галоген-С.4 в-алкілу; у більш типовому випадку Б? вибраний з « дю водню або С. 6-алкокси. -о с 4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де К З вибраний з водню, галогену, ціано, С..6-алюК(ен/ін)ілу, . С. в-алю(ен/ін)ілокси, Су в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С- в-алюк(ен/ін)ілу; у типовому випадку ВЗ вибраний з "» водню, С..6-алкілу, С-.в-алкокси, галогену, С..в-алкілсульфанілу, галоген-С.і в-алкілу або галоген-С. в-алкілокси; у більш типовому випадку КЗ вибраний з водню, С. в-алкілу, С- в-алюкокси або галогену.5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2, де К2 і ВЗ разом утворюють гетероцикл, вибраний з (ог) сдд-й я; (95) Шиланти ав | 20 та сконденсований з фенільним кільцем.о б. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де Б" вибраний з водню, галогену, ціано, С. .в-алк(ен/ін)ілу,С. в-алю(ен/ін)ілокси, Су в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С- в-алюк(ен/ін)ілу; у типовому випадку В" вибраний з водню, Сі. в-алкокси, галогену, Су 6в-алкілу або галоген-С. в-алкілу; у більш типовому випадку 7 вибраний з ВОДНЮ або С. в-алкокси.о 7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, де К 5 вибраний з водню, галогену, ціано, С..6-алюК(ен/ін)ілу,С. в-алк(ен/ін)ілокси, С..в-алюк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С; в-алк(ен/ін)ілу або МАХЕУ, де КХ і КУ незалежно де вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,Сз. в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)іілу або МК-В"-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К- і КУ незалежно вибрані з водню, 60 С. в-алюк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)ілу або Сзв-циклоалюк(ен)іл-С- в-алюк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з Кх | ВУ є МК2ВМ-С. в-алк(ен/ін)іл, тоді інший вибраний з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу,С. в-циклоалк(ен)ілу або Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4. 6-алк(ен/ін)ілу; або КХ ії КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; у типовому бо випадку Е? вибраний з водню, С. в-алкілу, галогену, С. в-алкілокси або галоген-С. в-алкілу; у більш типовому випадку КЕ? вибраний з водню, С. в-алкілу або галогену.8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де К 6 вибраний з водню, галогену, С..в-алюК(ен/ін)ілу, галоген-С. /-алю(ен/ін)зілу; у типовому випадку З вибраний з водню або галогену.2 9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, де К 1 вибраний з водню, галогену, С..в-алюК(ен/ін)ілу, галоген-С. /-алю(ен/ін)зілу; у типовому випадку КЕ" вибраний з водню або галогену.10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, де К З вибраний з водню, галогену, Сі в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С, 5алюк(ен/ін)ілу або МАХ де ЖК ії КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, 70 ціано-С, /Уалк(ені/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу або МА-ВМ-С. в-алк(ен/ін)ілу, де К- ії КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу абоС. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з КХ ії КУ є МА"К"-С. в-алк(ен/ін)іл, тоді інший вибраний з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу або 75 Сз-в-циклоалк(ен)іл-С -в-алю(ен/ін)ілу; або КХ ї КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; у типовому випадку КЗ вибраний з водню, С..6-алкілу, галогену, галоген-С. в-алкілу або МАЕХКУ, де КХ є воднем і гу є С. вд-алкілом, у більш типовому випадку КЗ вибраний з водню, С. в-алкілу, галогену або галоген-С. в-алкілу.11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10, де Кк 9 вибраний з водню, галогену, С.4.в6-алкК(ен/ін)ілу, галоген-С. /-алю(ен/ін)зілу; у типовому випадку ВЕ? вибраний з водню.12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, де сполука формули І має 1-4 замісники у фенільному кільці(кільцях), вибрані з будь-якого одного 27-89, які не є воднем, і решта замісників є воднем.13. Сполука за п. 1, причому зазначена сполука вибрана з: сч 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, (о) 4-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, («в») 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-трифторметилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, со 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, «-- 4-(4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, со 4-(4-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5--метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-трифторметилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину 4-(2-п-толілсульфаніл-5-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, « 20 4-(2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ш-в 4-(5-бром-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)фенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридину, с 4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ; в» 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-ІЗ-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, - 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, («в 4-(2-(2-бромфенілсульфаніл)фенілд|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(4-бромфенілсульфаніл)фенілд|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-«4-трифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(-2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, (Ф) 4-(2--2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ГІ 4-(2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-метокси-5-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, во 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 65 4-(5-фтор-2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину,4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)фенілід|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 70 4-(2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- (2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, сч 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)фенілід|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бром-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, і) 4-2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о зо 4- І5 -фтор-2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(5-фтор-2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, с 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, -- 4-(5-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, со 4-2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, « 4-2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, з с 4-(2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину,. 4-2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, и?» 4-(2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, Го! 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, - 4-(2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2) 4-(2-(3-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(3-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, о 4-(2-(3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-(З3-трифторметил)фенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, Ф) 4-(2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, ка 4-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, во 4-(2--2--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(З--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(«4-трифторметоксифенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(4-метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 65 4-2-(-2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину,4-(2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2,4,6-триметилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(З-метиламіно-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл/)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 70 4-(2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(4-фтор-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5-фторфенілд-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл|)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридину або їхніх фармацевтично прийнятних солей. с14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. і)15. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, о зо пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію. о16. Спосіб лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що с включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну (77 фобію і агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, що містить введення терапевтично ефективної со кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-13 для застосування як лікарського засобу. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « Мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і п) с науки України. ;» (ее) - (95) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200300518 | 2003-04-04 | ||
| PCT/DK2004/000243 WO2004087662A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-04-02 | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81300C2 true UA81300C2 (en) | 2007-12-25 |
Family
ID=35432910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200508779A UA81300C2 (en) | 2003-04-04 | 2004-02-04 | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070173522A1 (uk) |
| EP (1) | EP1613594B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006522029A (uk) |
| KR (1) | KR20060021825A (uk) |
| CN (1) | CN100384822C (uk) |
| AR (1) | AR043964A1 (uk) |
| AT (1) | ATE390413T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004226319A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0408453A (uk) |
| CA (1) | CA2521172A1 (uk) |
| CL (1) | CL2004000730A1 (uk) |
| CO (1) | CO5700777A2 (uk) |
| DE (1) | DE602004012724T2 (uk) |
| DK (1) | DK1613594T3 (uk) |
| EA (1) | EA009282B1 (uk) |
| ES (1) | ES2301979T3 (uk) |
| HK (1) | HK1090051A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20080243T3 (uk) |
| IS (1) | IS8007A (uk) |
| MX (1) | MXPA05010678A (uk) |
| NO (1) | NO20055205L (uk) |
| NZ (1) | NZ541944A (uk) |
| PL (1) | PL1613594T3 (uk) |
| PT (1) | PT1613594E (uk) |
| SI (1) | SI1613594T1 (uk) |
| UA (1) | UA81300C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004087662A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200507182B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732463B2 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-08 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
| WO2007132841A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物およびその用途 |
| EP2216023A4 (en) | 2007-11-15 | 2013-03-13 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
| UA98698C2 (en) * | 2008-03-03 | 2012-06-11 | Х. Луннбек А/С | Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof |
| US20120253036A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-10-04 | Yukinori Nagakura | Agent for treating fibromyalgia |
| EP2930171A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
| CN105294554B (zh) * | 2015-11-18 | 2017-11-07 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803143A (en) * | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
| US4018830A (en) * | 1969-09-22 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | Phenylthioaralkylamines |
| US4055665A (en) * | 1974-11-25 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines |
| US4066654A (en) * | 1975-04-16 | 1978-01-03 | G. D. Searle & Co. | 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives |
| US4056632A (en) * | 1975-07-21 | 1977-11-01 | Burroughs Wellcome Co. | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use |
| US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
| DE2802306A1 (de) * | 1977-01-27 | 1978-08-10 | Hoechst Ag | Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate |
| US4198417A (en) * | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
| US4198419A (en) * | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenylthiophenylpiperidines |
| GB8912971D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
| PL355289A1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-04-05 | Pfizer Products Inc. | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
| US6410736B1 (en) * | 1999-11-29 | 2002-06-25 | Pfizer Inc. | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
| TR200201683T2 (tr) * | 1999-12-30 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | İkameli fenil-piperazin türevleri, bunların hazırlanması ve kullanımları |
| US6436938B1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression |
| US20020107244A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-08 | Howard Harry R. | Combination treatment for depression |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
-
2004
- 2004-02-04 UA UAA200508779A patent/UA81300C2/uk unknown
- 2004-04-02 JP JP2006504348A patent/JP2006522029A/ja active Pending
- 2004-04-02 PT PT04725299T patent/PT1613594E/pt unknown
- 2004-04-02 ES ES04725299T patent/ES2301979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 DK DK04725299T patent/DK1613594T3/da active
- 2004-04-02 AU AU2004226319A patent/AU2004226319A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 CL CL200400730A patent/CL2004000730A1/es unknown
- 2004-04-02 SI SI200430727T patent/SI1613594T1/sl unknown
- 2004-04-02 CN CNB2004800094713A patent/CN100384822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 ZA ZA200507182A patent/ZA200507182B/en unknown
- 2004-04-02 EP EP04725299A patent/EP1613594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 PL PL04725299T patent/PL1613594T3/pl unknown
- 2004-04-02 DE DE602004012724T patent/DE602004012724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 AR ARP040101130A patent/AR043964A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-02 AT AT04725299T patent/ATE390413T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 US US10/551,869 patent/US20070173522A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 CA CA002521172A patent/CA2521172A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 MX MXPA05010678A patent/MXPA05010678A/es active IP Right Grant
- 2004-04-02 WO PCT/DK2004/000243 patent/WO2004087662A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-02 KR KR1020057018870A patent/KR20060021825A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-02 NZ NZ541944A patent/NZ541944A/en unknown
- 2004-04-02 BR BRPI0408453-5A patent/BRPI0408453A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 EA EA200501579A patent/EA009282B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-29 IS IS8007A patent/IS8007A/is unknown
- 2005-11-02 CO CO05111852A patent/CO5700777A2/es unknown
- 2005-11-04 NO NO20055205A patent/NO20055205L/no unknown
-
2006
- 2006-09-26 HK HK06110721A patent/HK1090051A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-03 HR HR20080243T patent/HRP20080243T3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200507182B (en) | 2006-12-27 |
| CA2521172A1 (en) | 2004-10-14 |
| ES2301979T3 (es) | 2008-07-01 |
| MXPA05010678A (es) | 2005-12-12 |
| AR043964A1 (es) | 2005-08-17 |
| CL2004000730A1 (es) | 2005-02-18 |
| HRP20080243T3 (en) | 2009-04-30 |
| ATE390413T1 (de) | 2008-04-15 |
| DE602004012724T2 (de) | 2009-04-09 |
| CN100384822C (zh) | 2008-04-30 |
| HK1090051A1 (en) | 2006-12-15 |
| BRPI0408453A (pt) | 2006-04-04 |
| NZ541944A (en) | 2008-05-30 |
| EP1613594A1 (en) | 2006-01-11 |
| PL1613594T3 (pl) | 2008-09-30 |
| CO5700777A2 (es) | 2006-11-30 |
| EA009282B1 (ru) | 2007-12-28 |
| US20070173522A1 (en) | 2007-07-26 |
| IS8007A (is) | 2005-08-29 |
| WO2004087662A1 (en) | 2004-10-14 |
| CN1777585A (zh) | 2006-05-24 |
| KR20060021825A (ko) | 2006-03-08 |
| EP1613594B1 (en) | 2008-03-26 |
| EA200501579A1 (ru) | 2006-04-28 |
| NO20055205L (no) | 2005-11-04 |
| DE602004012724D1 (de) | 2008-05-08 |
| DK1613594T3 (da) | 2008-07-14 |
| SI1613594T1 (sl) | 2008-08-31 |
| AU2004226319A1 (en) | 2004-10-14 |
| JP2006522029A (ja) | 2006-09-28 |
| PT1613594E (pt) | 2008-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2262504C2 (ru) | Замещенные 4-(фенил-n-алкил)пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения | |
| CA2852355C (en) | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors | |
| JP6359560B2 (ja) | 複素環式化合物及びその使用方法 | |
| JP2010184946A (ja) | 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物 | |
| UA79782C2 (en) | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents | |
| EP3807261B1 (en) | Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt | |
| KR101449348B1 (ko) | Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드 | |
| ES2734734T3 (es) | Compuestos de amida como agonistas del receptor 5-HT4 | |
| KR20070064437A (ko) | 환상 아민 유도체 또는 그의 염 | |
| AU2023266373B2 (en) | Kv7 channel activators compositions and methods of use | |
| UA81300C2 (en) | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture | |
| CA2801074A1 (en) | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof | |
| JP5369108B2 (ja) | 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ｅｎｔ１阻害剤 | |
| CA2462861A1 (en) | Piperidine compounds as muscarinic antagonists | |
| UA49792C2 (uk) | ДИМЕТИЛБЕНЗОФУРАНИ ТА ДИМЕТИЛБЕНЗОПІРАНИ ЯК 5-НТ<sub>3</sub>-АНТАГОНІСТИ, СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| EP1747221B1 (en) | Fused ring nk1 antagonists | |
| ES2303062T3 (es) | Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptura de serotonina. | |
| EP2828238B1 (en) | Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases | |
| EP2560974B1 (en) | Pyrrazolopyridine derivatives | |
| KR20210139376A (ko) | 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물 | |
| JP6493711B2 (ja) | ナトリウムチャネル関連疾患及び障害の治療におけるテトラヒドロピリジンの使用 | |
| WO2021132311A1 (ja) | 脂肪族酸アミド誘導体 | |
| EA012752B1 (ru) | Производные 2-(1н-индолилсульфанил)бензиламина в качестве ssri | |
| EA010869B1 (ru) | Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина | |
| JP2012504574A (ja) | Ｍ１受容体において活性を有する化合物およびその医薬における使用 |