KR20070064437A - 환상 아민 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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다까또시 가나야마
준야 오모리
다까히꼬 도베
교이찌 마에노
요시쯔구 시따까
조따로우 스즈끼
시게끼 가와바따
노부유끼 시라이시
신고 야마사끼
다이스께 스즈끼
히로아끼 호시이
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 충분히 안전한 NMDA 길항약이고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통의 치료제, 및 이들의 예방제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 아민을 포함하는 구조 A가 X1(결합, 또는 저급 알킬렌 등)을 통해 2 또는 3환 축합환(인단, 테트라론, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-b]푸란, 2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌 등)과 결합하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 NMDA 길항약은 아민 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 한다.
환상 아민 유도체, NMDA 길항약

Description

환상 아민 유도체 또는 그의 염 {CYCLIC AMINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 NMDA 수용체 길항약으로서 유용한 환상 아민 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약에 관한 것이다. 본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료 및 예방에 유용하다.
글루탐산은 포유동물의 중추 신경계에서 신경 전달 물질로서 기능하고, 시냅스에 존재하는 글루탐산 수용체를 통해 신경 세포의 활성 또는 신경 전달 물질의 방출을 조절한다. 현재 글루탐산 수용체는 많은 약리학적 및 생리학적 연구로부터, "이온 채널 내장형"과 "대사 조절형"으로 분류되고 있다(Hollman M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17(1994) 31-108). NMDA(N-메틸-D-아스파라긴산) 수용체는 아고니스트인 NMDA에 특이적으로 감수성이 있는 이온 채널 내장형의 글루탐산 수용체이고(Moriyoshi K. et al., Nature, 354(1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357(1992) 70-74), Ca2 +에 대하여 높은 투과성을 가진다(Iino M. et al., J. Physiol., 424(1990) 151-165). NMDA 수용체는 중추 신경계 내에서 특징적인 패턴으로 발현된다(Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54(1998) 581-618).
많은 약리학적 및 생물학적 연구로부터 NMDA 수용체는 기억·학습 등의 고차신경 기능에 관여하는 것으로 생각되고 있다(Morris RG. et al., Nature, 319(1986) 774-776; Tsien JZ et al., Cell, 87(1996) 1327-1338). 한편, NMDA 수용체 활성의 급성 또는 만성적인 항진 또는 억제는 여러 가지 신경 질환, 예를 들면 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌장해, 외상성 뇌장해, 신경 변성 질환(알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 축색 경화증 등), 녹내장, AIDS 뇌증, 의존증, 통합 실조증, 우울증, 조증, 스트레스성 질환, 간질, 동통 등에 관여하는 것으로 시사되어 있다(Beal MF., FASEB J., 6(1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC., Eur. Neuropsychopharmacol., 8(1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16(2000) S73-79). 따라서, NMDA 수용체의 활성을 제어할 수 있는 약제는 임상적으로 매우 유용하다고 생각되고 있다.
NMDA 수용체의 활성을 제어하는 약제로서, 다수의 비경합적 NMDA 수용체 길항약이 보고되고 있지만, 이들의 대부분은 NMDA 수용체 길항 작용에 기초하는 환각, 착란 등의 정신 이상이 멈추지 않는 등의 부작용 발현 때문에, 임상에서의 사용에는 이르지 않았다. 기존 NMDA 수용체 길항약의 몇가지 예를 들면, 케타민, 덱스트로메트로판에 대해서는 임상에서 동통 등에의 응용이 시도되어 왔다(Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20(2000) 358-373). 그러나 이들은 치료에서 별로 안전하지 않아서 임상에서의 사용은 한정적이다(Eide PK et al., Pain, 58(1994) 347-354). 또한, 부작용이 비교적 적은 비경합적 NMDA 수용체 길항약으로서, 메만틴이 알려져 있고(Parsons CG. et al., Neuropharmacol., 38(1999) 735-767), 최근 알츠하이머병에 유효한 것으로 보고되었다(Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348(2003) 1333-1341). 그러나 메만틴도 치료약으로서 충분히 안전하다고 할 수 없으며, 충분히 안전한 NMDA 수용체 길항약이 요망되고 있다(Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41(1991) 773-780; Maier C et al., Pain, 103(2003) 277-283; Riederer P et al., Lancet, 338(1991) 1022-1023). 또한, 안전성이 우수한 이러한 NMDA 수용체 길항약을 제조함으로써 새로운 임상적 유용성을 갖는 NMDA 수용체 길항약을 얻을 수 있을 것으로 기대되고 있다.
특허 문헌 1에는, 하기 화학식으로 표시되는 아다만탄 유도체 또는 그의 의약적으로 허용될 수 있는 산부가염으로 이루어지는 뇌허혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물이 기재되어 있다.
Figure 112007030089865-PCT00001
(식 중, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 등이고, R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기 등이고, 또한 R5는 수소이거나 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 식 중 상세한 기호는 공보 참조.)
특허 문헌 1에는 시험 화합물 번호 1로서, 상술한 메만틴이 기재되어 있다(메만틴은 상기 화학식에서 R1, R2 및 R3이 수소, R4 및 R5가 메틸로 표시되는 화합물임).
또한, 특허 문헌 2에는 NMDA 수용체 길항약으로서, 하기 화학식으로 표시되는 1-아미노-알킬시클로헥산이 기재되어 있다.
Figure 112007030089865-PCT00002
(식 중, R*는 -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9이고, n+m=0, 1 또는 2이며, R1 내지 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 및 C1 -6의 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 적어도 R1, R4 및 R5는 저급 알킬이다. 식 중 상세한 기호는 공보 참조.)
또한, 특허 문헌 3에는 인단환과 피페리딘환을 가진 화합물로서, 하기 화학식으로 표시되는 인단 유도체가 알레르기 또는 천식 등의 치료제로서 유용한 것으로 기재되어 있다.
Figure 112007030089865-PCT00003
(식 중, R1 및 R2는 각각 개별적으로 C1 - 4알킬이고, R3은 수소, C1 - 4알킬, C1-4알콕시 등을 나타내고, 환 A는 치환기를 가질 수 있다. 식 중 상세한 기호는 공보 참조.)
그러나 해당 문헌에 기재된 화합물은 인단환과 피페리딘환이 이중 결합으로 결합되어 있어서, 단결합이나 저급 알킬렌 등으로 결합되어 있는 본 발명의 화합물과는 구조를 달리한다. 또한, 해당 문헌의 화합물은 알레르기 또는 천식 등의 치료제로서 유용하지만, NMDA 수용체 길항 작용이나, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 또는 동통 등의 치료약으로서 유용하다는 것은 개시도 시사도 되어 있지 않다. 해당 문헌의 실시예 1에는 청구항에 기재된 화합물의 합성 중간체로서, 하기 화학식으로 표시되는 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올이 기재되어 있다. 그러나 그의 의약 용도에 대해서는 전혀 개시가 없다.
Figure 112007030089865-PCT00004
또한, 비특허 문헌 1에는 인단환 또는 테트라히드로나프탈렌환과 피페리딘환을 가진 화합물로서 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 진통제로서 이용되는 것으로 기재되어 있다. 그러나 포화환이 페닐기로 치환된 점 등에서 후술하는 본 발명의 화합물과는 구조를 달리한다.
Figure 112007030089865-PCT00005
(R은 수소 원자 또는 메틸이고, R'은 메틸이고, R"은 -(CH2)3N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)(CH2)2C6H5, N-메틸-피페리딘, -(CH2)2N(CH3)2이고, n은 0 또는 1을 나타낸다. 식 중 상세한 기호는 공보 참조.)
특허 문헌 1: 일본 특허 제2821233호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제99/01416호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (소)56-135472호 공보
비특허 문헌 1: Journal of Medicinal Chemistry, 1967년, 제10권, 제5호, p.823-825.
노인 인구의 증가와 함께 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 허혈성 뇌졸중 등이 증가하고 있는 오늘날, 이들의 질환, 및 파킨슨병, 동통 등의 치료, 또는 예방에 유효한 보다 안전한 NMDA 수용체 길항약을 제조하는 것이 의료 현장에서 갈망되고 있다. 본 발명의 목적은 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 가지며, 충분한 안전성을 갖는 신규한 환상 아민 유도체 및 그의 염을 제공하는 것, 또는 이들을 함유하는 의약을 제공하는 것에 있다.
<발명의 구성 및 작용>
본 발명자들은 아민을 포함하는 구조 A가 X1(결합, 또는 저급 알킬렌 등)을 통해 2 또는 3환 축합환(인단, 테트라론, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-b]푸란, 2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌 등)과 결합하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 아민 유도체 또는 그의 염〔1〕이 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 가지며, 충분한 안전성을 가짐을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 아민 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다(이하, "본 발명의 화합물 (I)"이라고도 함). 또한 본 발명은 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 NMDA 수용체 길항약, 특히 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다. 본 발명에서, 하기〔2〕에 기재한 화합물이 바람직하고, 〔3〕에 기재한 화합물이 보다 바람직하다. 또한,〔4〕에 기재한 화합물이 가장 바람직하다.
〔1〕하기 화학식 (I)로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
Figure 112007030089865-PCT00006
상기 화학식 (I) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
A: 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있고 가교를 가질 수도 있으며 R7 내지 R11 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 8원 환상 아민, -NH2, -NH(저급 알킬), 또는 -N(저급 알킬)2이고,
B환: 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 5 내지 7원 시클로알칸, 또는 5 내지 7원 시클로알켄이고,
X1: 결합, 저급 알킬렌, 또는 -L3-D-L4-이고,
L3 및 L4: 동일하거나 상이하며, 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
D: 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 6원 탄소환 또는 5 내지 6원 헤테로환이고,
X2: -(CR12R13)n-, -N(R14)-, -N(R14)CO-, -CON(R14)-, -O-, -S-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)-, -CON(R14)-(CR12R13)n-, -N(R14)CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)CO-, -(CR12R13)n-CON(R14)-, -CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-CO-, -O-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-O-, -S-(CR12R13)n-, 또는 -(CR12R13)n-S-이고,
Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-OH이고,
R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -O-저급 알킬, -OH, -NH2, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -NH-CO-저급 알킬, -N(저급 알킬)-CO-저급 알킬, -NH-CO-O-저급 알킬, -N(저급 알킬)-CO-O-저급 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-할로겐 원자, -O-저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)2, -CO-NH-(저급 알킬), -O-CO-N(저급 알킬)2, -O-CO-NH-(저급 알킬), 5 내지 8원 환상 아민, -CO-5 내지 8원 환상 아민, -COOH, -COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬렌-아릴, 5 내지 6원 헤테로환, -저급 알킬렌-5 내지 6원 헤테로환, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 -저급 알킬렌- 치환기를 가질 수도 있는 아릴이고,
R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이며, 여기서 R7은 환상 아민의 질소 원자 상의 치환기를 나타내고,
R8 내지 R14: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이고,
n: 1, 2, 또는 3의 정수인데,
이 경우에서, R5 및 R6, R4 및 R5, 또는 R3 및 R4는 각각 하나가 되어 저급 알킬렌, -O-저급 알킬렌-O-, -O-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-O-, -S-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-S-, -N(R19)-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-N(R19)-, -C(R15)=C(R16)-O-, -O-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-C(R17)=C(R18)-, -S-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-S-, -N(R19)-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-N(R19)-, -N(R19)-C(R15)=N-, -N=C(R15)-N(R19)-, -N=C(R15)-C(R16)=C(R17)-, -C(R15)=C(R16)-C(R17)=N-, -C(R15)=N-C(R16)=C(R17)-, 또는 -C(R15)=C(R16)-N=C(R17)-을 형성할 수도 있고, R3 및 Y1은 하나가 되어 -O-저급 알킬렌-O-, -저급 알킬렌-O-, 또는 -N(R19)-저급 알킬렌-O-를 형성할 수도 있으며, R1과 Y1은 하나가 되어 -저급 알킬렌-O-를 형성할 수도 있고, Y1과 -X1-A 상의 분지는 하나가 되어 -O- 또는 -O-저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
R15 내지 R18: 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬기이고,
R19: 수소, 또는 저급 알킬기이며,
단, 상기 화합물로부터 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올을 제외한다.
〔2〕 하기 화학식 (II)로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
Figure 112007030089865-PCT00007
상기 화학식 (II) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
A환: 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있는 5 내지 7원 환상 아민이고,
B환: 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 5 내지 7원 시클로알칸, 또는 5 내지 7원 시클로알켄이고,
X1: 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
X2: -(CR12R13)n-, -N(R14)-, -N(R14)CO-, -CON(R14)-, -O-, -S-, -CO-, -N(R14)-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)-, -CON(R14)-(CR12R13)n-, -N(R14)CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)CO-, -(CR12R13)n-CON(R14)-, -CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-CO-, -O-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-O-, -S-(CR12R13), 또는 -(CR12R13)n-S-이고,
Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬이고,
R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -CN, 또는 -CF3이고,
R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이고,
R8 내지 R14: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이고,
n: 1, 2, 또는 3의 정수이며,
단, 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올을 제외한다.
〔3〕하기 화학식 (III)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
Figure 112007030089865-PCT00008
상기 화학식 (III) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
X1: 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬이고,
R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -CN, 또는 -CF3이고,
R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이고,
R8 내지 R11: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이며,
단, 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올을 제외한다.
〔4〕2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 2,2,6-트리메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 5-브로모-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-클로로-5-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-브로모-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올, 4-플루오로-6-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-에톡시-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 4-플루오로-6,7-디메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 5,6-디플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-시아노-4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2,2,6-트리메틸인단-1-올, 5-플루오로-7,7-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]푸란-8-올, 4-(9-플루오로-5,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-4aH-인데노[1,7-ef][1,4]디옥세핀-4a-일-1-메틸피페리딘, 및 1-[(6'-플루오로-7'-메톡시-2',2'-디메틸-2',3',4,5-테트라히드로-3H-스피로[푸란-2,1'-인덴]-5-일)메틸]피롤리딘으로부터 선택되는 상기〔1〕에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물은 NMDA 수용체 길항 작용을 가지며, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통의 치료 및 예방에 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명에 대해서 구체적으로 설명한다.
본 명세서 중 화학식의 정의에서 "저급"이란 용어는, 특별히 언급하지 않는 한 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다. 따라서 "저급 알킬"로는, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄 또는 분지상의 C1 - 6알킬을 들 수 있다. 이 중에서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하고, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
"저급 알킬렌"으로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등 이외에, 분지를 가진 저급 알킬렌일 수도 있다. 탄소수가 1 내지 3인 저급 알킬렌이 바람직하고, 메틸렌 및 에틸렌이 더욱 바람직하며, 메틸렌이 특히 바람직하다.
"할로겐 원자"로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있지만, 이 중에서도 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자가 바람직하다.
"아릴"은 탄소수가 6 내지 14인 1 내지 3환계 방향족 탄화수소환기를 의미한다. 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있으며, 특히 페닐 및 나프틸이 바람직하다. "-저급 알킬렌-아릴"로는 특히 벤질 및 페네틸이 바람직하다.
"헤테로아릴"은 탄소수가 6 내지 14인 1 내지 3환계 방향족 헤테로환기를 의미한다. 바람직하게는 5 내지 6원 단환 방향족 헤테로환기이고, 더욱 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴이고, 특히 피리딜이 바람직하다. "-저급 알킬렌-헤테로아릴"로는 특히 피코릴이 바람직하다.
"5 내지 6원 탄소환"은 5 내지 6원의 시클로알칸, 시클로알켄 이외에 벤젠을 의미한다.
"5 내지 6원 헤테로환"은 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등의 포화환 이외에, 테트라히드로피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸 등의 축합환을 포함한다.
"5 내지 7원 시클로알칸"으로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄이 있다.
"5 내지 7원 시클로알켄"으로는 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐이 있다.
"환 내에 이중 결합을 가질 수도 있고 가교를 가질 수도 있으며 R7 내지 R11 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 8원 환상 아민"의 "5 내지 8원 환상 아민"은 환 내에 이중 결합을 가진 불포화 또는 포화된 5 내지 8원 환상 아민환, 또는 비시클로아민을 의미한다. 바람직하게는 포화된 5 내지 7원 환상 아민환이고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 모르폴린, 피페라진이며, 특히 바람직하게는 피페리딘이다. 또한, 비시클로아민의 경우에는 퀴누크리딘, 7-아자비시클로[2,2,1]헵탄, 8-아자비시클로[3,2,1]옥탄, 9-아자비시클로[3,3,1]노난, 3-아자비시클로[3,2,2]노난이 바람직하다.
"치환기를 가질 수도 있는 5 내지 6원 탄소환 또는 5 내지 6원 헤테로환" 및 "치환기를 가질 수도 있는 아릴"의 치환기로는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, -O-저급 알킬, -OH, -NH2, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -NH-CO-(저급 알킬), -N(저급 알킬)-CO-(저급 알킬), -NH-CO-(O-저급 알킬), -N(저급 알킬)-CO-(O-저급 알킬), -CN, -NO2, -CF3, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-할로겐 원자, -O-저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)2, -COOH, -CO-O-저급 알킬 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성체, 광학 이성체 등의 각종 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로는, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정질 다형체 물질 등도 포함된다.
또한, 당연한 일이지만, 본 발명의 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니고, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물에는 생체 내에서 대사되어 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 소위 전구약물도 모두 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물을 형성하는 기로는, 문헌[Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 기나, 히로까와 서점 1990년 간행물 ["의약품의 개발" 제7권 분자 설계 163 내지 198페이지]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
[제조법]
본 발명의 화합물은 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라 해당 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 해당 관능기를 용이하게 전환될 수 있는 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라서 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 관능기로는, 예를 들면 수산기나 카르복실기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로는 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, "Protective Groups in Organic Synthesis" 제2판에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 이용하면 된다.
이하에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
(제조법)
이하, 식 1 내지 6에 본 발명의 화합물 (I)의 제조 원료가 되는 환상 케톤체의 제조법을 나타낸다. 본 발명의 화합물 (I)의 제조 원료가 되는 인다논체 (6)은 식 1에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 알데히드체 (1)을 노에베나겔(Knoevenagel) 반응, 구체적으로는 알데히드체 (1)과 말론산 유도체 (2)를 피리딘 등의 용매 중에서 피페리딘 등의 염기를 촉매로 하여 가온하에 반응시키거나, 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응, 구체적으로는 알데히드체 (1)과 포스포네이트체 (3)을 NaH 등의 염기 존재하에 THF 등의 용매 중에서 빙냉하 내지는 가온하에 반응시킨다. 이어서 얻어진 신남산 유도체 (4)를 접촉 환원, 구체적으로는 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 등의 수소원 존재하에 팔라듐 탄소 촉매(이하, Pd-C)를 이용하여 EtOH, THF, 아세트산 등의 용매 중에서 반응시킨다. 또한, R3 내지 R6 중에서 브로모기 등의 Pd 환원에 대하여 활성인 치환기를 가진 경우에는 촉매로서 로듐탄소 촉매(이하, Rh-C)를 사용할 수 있다. 또한 얻어진 프로피온산 유도체 (5)를 폴리인산, 메탄술폰산(이하, MsOH), 또는 MsOH-P2O5, 트리플루오로메탄술폰산(이하, TfOH), 황산 등의 산 존재하에 불활성 용매 중에서 또는 산 자체를 용매로서 실온하 내지는 가온하에서 반응시키거나, (5)의 산염화물을 AlCl3 등의 루이스산 존재하에 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄 등의 용매 중에서 또는 무용매에서 가온하에 반응시킴으로써 인다논체 (6)을 제조할 수 있다(식 중, R13은 수소 또는 저급 알킬기, R14, R15는 저급 알킬기, R16은 R13, R14 중 어느 하나를 나타냄).
Figure 112007030089865-PCT00009
본 발명의 화합물 (I)의 제조 원료가 되는 테트라론체 (10)은, 식 2에 나타내는 방법에 의해 제조된다. 알데히드체 (1)과 시클로프로판 유도체 (7)을 염화메틸렌 등의 불활성 용매 중, TiCl4 등의 루이스산 촉매 존재하에 냉각하 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 클로로체 (8)로 하고, 이것을 수소 분위기하에서 Pd-C 등의 촉매 존재하에 EtOH, THF, 아세트산 등의 용매 중, 접촉 환원시킴으로써 부탄산 유도체 (9)를 얻을 수 있다. 또한 (9)를 식 1의 고리화 반응과 마찬가지로 고리화함으로써 테트라론체 (10)을 제조할 수 있다.
Figure 112007030089865-PCT00010
또한, 환상 케톤체는 식 3에 나타낸 바와 같이 브로모체 (11)을 THF, 디에틸에테르 등의 불활성 용매 중, n-BuLi, 리튬 N,N-디이소프로필아미드(이하, LDA) 등의 염기를 이용하여, 냉각하 내지는 실온하에서 리튬화함으로써 고리화시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112007030089865-PCT00011
본 발명의 화합물 (I)에서 R1 및 R2가 모두 저급 알킬기인 화합물의 제조 원료인 케톤체 (15a) 및 (15b)는 식 4에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, R1 및 R2가 모두 동일한 저급 알킬기인 경우, 비치환된 케톤체 (13)과 2 당량 이상의 할로겐화 저급 알킬, 또는 황산디알킬에스테르를 NaH, KN(TMS)2, t-BuOK, KOH 등의 염기와 필요에 따라서 암모늄염 등의 층간 이동 촉매의 존재하에 THF, DMF, DMSO 등의 용매 중, 냉각하 내지는 가온하에서 반응시킨다. 또한, R1 및 R2가 다른 저급 알킬기를 가진 경우에는, 염기로서 LDA를 이용하여 단계적으로 알킬화를 행함으로써 제조할 수 있다(식 중, X3은 할로겐 원자).
Figure 112007030089865-PCT00012
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 R1 및 R2가 모두 불소 원자인 화합물의 제조 원료인 케톤체 (15d)는 식 5에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 케톤체 (13)과 (18) 등의 N-플루오로피리디늄염을 황산 및 디메틸황산의 존재하에 MeCN 등의 용매 중, 가온하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, R1 또는 R2 중 하나가 저급 알킬기, 다른 하나가 불소 원자인 화합물은 식 4에 나타낸 모노알킬체 (17)을 마찬가지로 불소화함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007030089865-PCT00013
또한, 케톤체 (15f)는 식 6에 나타낸 바와 같이 R1, R2를 미리 가진 카르복실산 유도체 (19)를 식 1 내지 3에 나타낸 고리화 반응과 마찬가지로 고리화함으로써 제조할 수도 있다(식 중, R17은 수소 또는 브로모기를 나타냄).
Figure 112007030089865-PCT00014
이하 본 발명의 화합물 (1)의 제조법을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기인 화합물 (Ia)는 식 7에 나타낸 바와 같이, 환상 케톤 유도체 (15)를 대응하는 할로겐체로부터 조정한 그리나드 시약 또는 유기 리튬 시약(20)과 THF, 디에틸에테르, 염화메틸렌 등의 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(식 중, Z1은 리튬 원자, 또는 할로마그네슘을 나타냄).
Figure 112007030089865-PCT00015
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기이고, A가 N(R20)(R21)로 표시되는 화합물 (Ib)는 식 8에 나타낸 바와 같이, 환상 케톤 유도체 (15)와, 적당한 보호기에 의해 보호된 수산기를 가진 그리나드 시약 또는 유기 리튬 시약 등의 구핵 시약을 반응시킨 후, 보호된 수산기를 아미노기로 변환시킴으로써 제조할 수도 있다. 구체적으로는 환상 케톤 유도체 (15)와, 예를 들면 t-Bu(Me)2Si기, 벤질기 등의 적당한 보호기로 보호된 수산기를 가진 할로겐체로부터 조정한 그리나드 시약 또는 유기 리튬 시약 (21)을 THF, 디에틸에테르, 염화메틸렌 등의 용매 중, -78 ℃ 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 알코올체 (22)를 제조할 수 있다. 또한 보호기가 실릴기인 경우에는 THF, MeOH 등의 용매 중, Bu4NF, KF, CsF 등으로 냉각하 내지는 가온하에 반응시킴으로써, 또한 보호기가 벤질기인 경우에는 접촉 환원시킴으로써 탈보호하여 디알코올체 (23)으로 한 후, 염화메틸렌 등의 용매 중, Et3N 등의 염기 존재하에 MsCl, TsCl 등과 반응시켜 설포닐체 (24)로 하고, 추가로 아민 (25)와 염화메틸렌, MeCN, THF 등의 용매 중, (i-Pr)2EtN, Et3N, K2CO3 등의 염기 존재하에, 또는 과잉량의 아민 (25) 자체를 염기로서 이용하여 반응시킴으로써 아민체 (Ib)를 제조할 수 있다(식 중, G는 Me3Si, t-Bu(Me)2Si, Bu3Si, 벤질 등의 일반적으로 이용되는 수산기의 보호기를 나타내고, R20, R21은 동일하거나 상이하며 수소, 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다. 또한, N(R20)R21은 R20, R21이 일체가 되어, 환 내에 이중 결합을 가지거나 가교될 수도 있으며 R8 내지 R11의 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 8원 환상 아민을 형성할 수도 있음).
Figure 112007030089865-PCT00016
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기이고, X1-A가 하기 구조식으로 표시되는 화합물 (1c)는, 식 9에 나타낸 바와 같이 케톤체 (15)와 아미드 (26)으로부터 제조되는 (27)을 환원시킴으로써 제조할 수도 있다. 구체적으로는 케톤체 (15)와 LDA 등으로 조정한 아미드의 α-리튬체 (26)을 THF, 디에틸에테르 등의 용매 중, -78 ℃ 내지는 실온하에서 반응시켜 (27)로 한 후, 아미드 결합 부분을 LiAlH4, BH3 등으로 THF 등의 용매 중, 냉각하 내지는 가온하에서 환원시킨다(식 중, R22 내지 R25는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다. 또한, R22 내지 R25는 서로 하나가 되어 쇄 중에 헤테로 원자를 가질 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있음).
Figure 112007030089865-PCT00017
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기이고, X1-A가 하기 구조식으로 표시되는 화합물 (Id)는 식 10에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 구체적으로는 케톤체 (15)와, 대응하는 에스테르로부터 LDA 등에 의해 조정한 α-리티오에스테르체 (28)을 -78 ℃ 내지는 실온하에서 반응시켜 에스테르체 (29)로 한 후, LAlH4, iBu2AlH, LiBH4 등의 환원제와 THF, MeOH 등의 용매 중, 빙냉하 내지는 실온하에 반응시켜 알코올체 (30)으로 하고, 상술한 식 8과 마찬가지로 수산기를 아미노기로 변환시킴으로써 아민체 (1d)를 제조할 수 있다(식 중, R26, R27은 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬기를 나타낸다. 또한, R26, R27은 서로 하나가 되어 쇄 중에 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있음)
Figure 112007030089865-PCT00018
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기이고, X1-A가 하기 구조식으로 표시되는 화합물 (Ie)는 식 11에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 케톤체 (15)와, 옥심과 n-BuLi에 의해 조정할 수 있는 디리티오옥심체 (32)를 THF, 디에틸에테르 등의 용매 중, -78 ℃ 내지는 실온하에서 반응시켜 옥심체 (33)으로 한 후, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 용매 중, 냉각하에 P2O5와 반응시키거나, 피리딘 중, MsCl 등의 설포닐화제와 반응시킴으로써 디히드로이속사졸체 (34)로 하였다. 또한 이것을 BF3·Et2O 또는 CeCl3의 존재하에 THF, 염화메틸렌, 톨루엔 등의 용매 중, -78 ℃ 내지는 실온하에서 알킬리튬 시약 (35)와 반응시킴으로써 이속사졸리딘체 (36)으로 하고, 이것을 THF 중, LiAlH4를 이용하여 빙냉하 내지는 실온하에서 환원시키거나, 통상의 접촉 환원법에 의해 환원시킴으로써 아미노체 (1e)를 제조할 수 있다(식 중, R28, R29는 저급 알킬기를 나타냄).
Figure 112007030089865-PCT00019
본 발명의 화합물 (I)에서 A환이 피페리딘환, B환이 벤젠환, Y1이 수산기, X1이 결합, X2가 메틸렌인 화합물 (If), (Ig) 또는 테트라히드로피리딘환인 (Ih)는 식 12에 나타낸 바와 같이 대응하는 피리딘체를 환원시킴으로써 제조할 수도 있다. 구체적으로는 벤질브로마이드 (37)과 아실피리딘 (38)을 LDA 등의 염기를 이용하여, THF, 디에틸에테르 등의 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 화합물 (39)로 하고, 이것을 추가로 LDA 등의 염기를 이용하여 THF, 디에틸에테르 등의 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 고리화 반응시키거나, Na2CO3 등의 염기 존재하에 Pd(OAc)2 등의 Pd 촉매, 및 트리시클로헥실포스핀 등의 리간드, 및 n-헥산올 등의 알코올을 이용하여, DMF 등의 용매 중 가온하에서 고리화 반응을 행함으로써 고리화체 (40)으로 하고, 이것을 수소 분위기하에 상압 또는 감압하에서 Rh-C 등을 이용하여 환원시킴으로써 피페리딘체 (11)을 제조할 수 있다. 또한 (40)을 할로겐화알킬과 용매 중, 또는 무용매에서 실온하 내지는 가온하에 반응시킴으로써 암모늄염 (41)로 한 후, MeOH 등의 용매 중, NaBH4 등의 환원제와, 빙냉하 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 테트라히드로피리딘체 (Ih)를 제조할 수 있다. 또한 (Ih)를 Pd-C 존재하에 수소 분위기하, EtOH 등의 용매 중, 실온에서 반응시키거나, (41)을 수소 분위기하, 상압 또는 가압하에서 산화백금을 이용하여 EtOH 등의 용매 중, 직접 환원시킴으로써 피페리딘체 (Ig)를 제조할 수도 있다.
Figure 112007030089865-PCT00020
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 A환이 비치환된 피페리딘환, 또는 테트라히드로피리딘환이고, X1이 치환기로서 저급 알킬기를 가질 수도 있는 메틸렌, Y1이 수산기인 화합물 (Ii), (Ij), (Ik)는 식 13에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉 알킬 치환 피리딘 (42)를 n-BuLi, KN(i-Pr)2 등의 염기로 메탈화하고, 이것을 케톤체 (15)와 THF 등의 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 반응시킴으로써 피리딘체 (43)으로 하고, 이것을 식 12와 마찬가지로 여러 가지 방법으로 환원시킴으로써 피페리딘체 (Ii), (Ij), 및 테트라히드로피리딘체 (Ik)를 제조할 수도 있다(식 중, R17, R18은 동일하거나 상이하며 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내고, R17, R18은 하나가 되어 쇄 중에 헤테로 원자를 포함할 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있음).
Figure 112007030089865-PCT00021
본 발명의 화합물 (I)에서 B환이 벤젠환이고, X2가 -CO-, -CH(OH)-, -CH(Cl)- 또는 -CH2-이며, Y1이 수산기인 화합물 (Im), (In), (Io), (Ip)는 식 14에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 케톤체 (45)와 히드라지드체 (46)을 EtOH, i-PrOH, 아세트산 등의 용매 중, 필요에 따라서 아세트산, 황산 등의 산 촉매의 존재하에 가온화 반응시킴으로써 히드라지드체 (47)을 제조할 수 있다. 이것을 PhI(OAc)2, 또는 Pb(OAc)4와 1,2-디클로로에탄, THF, 톨루엔 등의 불활성 용매 중, 실온하 내지는 가온하에 반응시킴으로써 디케톤체 (48)로 하고, 추가로 t-BuOK, NaOEt, DBU, KN(TMS)2, LDA 등의 염기를 이용하여, THF, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, EtOH 등의 용매 중, -78 ℃로부터 가온하에서 고리화 반응시킴으로써 환상 케톤체 (Im)을 제조할 수 있다. 또한 이것을 LiAlH4, NaBH4,(i-Bu)2AlH 등의 환원제를 이용하여 THF, MeOH, EtOH 등의 용매 중, -78 ℃ 내지는 실온하에서 환원시킴으로써 알코올체 (In)을 제조할 수 있다. 또한, (In)을 SOCl2 등의 할로겐화제를 이용하여 MeCN 등의 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 할로겐화함으로써 할로겐체 (Io)를 제조할 수 있다. 또한 (Io)을 아세트산 용매 등의 산 조건하에 Zn(분말)을 이용하여 가온하에 환원시키거나, Pd-C, 라네 Ni 등의 촉매 존재하에 수소 분위기하, 접촉 환원시킴으로써 환원체 (Ip)를 제조할 수 있다.
Figure 112007030089865-PCT00022
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 R3, 또는 R1, R2 중 어느 하나, 또는 -X1-A 상의 분지와 하나가 되어 산소 포함 5 내지 7원환을 형성하는 화합물 (Iq) 내지 (Is)는, 식 15에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 디올체 (49), (50) 또는 (51)을 농황산, 염산, MsOH 등의 존재하에 MeOH, 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중, 실온하 내지는 가온하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(식 중, X4는 저급 알킬렌, -O-저급 알킬렌, 또는 -N(R30)-저급 알킬렌을, X5는 저급 알킬렌을, Q는 -Q-OH의 형태로 수산기를 가진 분지를 포함하는 -X1-A를 나타냄).
Figure 112007030089865-PCT00023
본 발명의 화합물 (I)은 추가로 당업자에 공지된 기의 수식 반응에 부가함으로써 원하는 치환기를 가진 화합물로서 얻을 수 있다. 이하에 그 대표적인 반응을 설명한다.
본 발명의 화합물 (I)에서, A환 질소 상의 치환기 R7이 수소 또는 여러 가지 저급 알킬기인 화합물은 본 발명의 화합물 (I)에서 R7이 메틸기 또는 벤질기인 화합물을 클로로포름산에스테르와 Et3N 등의 염기 존재하 또는 염기의 비존재하에 톨루엔, 염화메틸렌 등의 용매 중, 실온하 내지는 가온하에서 반응시킴으로써 카르바메이트체로 하고, 이것을 NaOH, KOH 등의 염기 존재하에 물, 에탄올 등의 용매 중, 가온하에 반응시킴으로써 R7이 수소인 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 클로로포름산에스테르로서 클로로포름산 1-클로로에틸에스테르를 이용한 경우에는, 얻어진 카르바메이트체를 메탄올 중, 가온함으로써 탈보호할 수 있다. 또한 R7이 수소 원자인 화합물을 알데히드와 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중, 아세트산 등의 산, 또는 루이스산 촉매의 존재하에 NaB(OAc)3H, NaB(CN)H3 등의 환원제로 냉각하 내지는 실온하에서 환원적 아미노화 반응을 행하거나, 할로겐화알킬과 K2CO3 등의 염기 존재하에 아세톤, MeCN 등의 용매 중, 실온하 내지는 가온하에서 알킬화함으로써 R7에 임의의 알킬기를 가진 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)에서 R3이 시아노기이고, B환이 방향환인 화합물은 대응하는 R3이 브로모기인 화합물을 Zn(CN)2를 이용하여 Pd(PPh3)4 등의 촉매 존재하에 DMF, N-메틸피페리돈 등의 용매 중, 가온하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)에서 R3 내지 R6 중 어느 하나가 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 저급 알케닐, 저급 알키닐기인 화합물은 스즈키 반응, 즉 대응하는 R3 내지 R6 중 어느 하나가 브로모기 또는 요오드기인 화합물을 아릴붕소산 또는 알케닐붕소산, 알키닐붕소산 또는 이들의 붕소산에스테르를 이용하여 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd2(dba)3 등의 촉매 존재하에 K2CO2, Na2CO2, KOH, CsF, NaOEt 등의 염기와 DMF, N-메틸피페리돈, DME, 톨루엔 등의 용매, 또는 이들과 물의 혼합 용매 중에서 가온하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 X1이 메틸렌기이고 A가 NH2기인 화합물은 대응하는 시안히드린체를 THF 등의 용매 중, LAlH4 등으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 원료의 시안히드린체는 대응하는 케톤체와 (TMS)CN을 ZnI2 존재하에 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중, 가온하에 반응시키거나, KCN, NaCN 등과 아세트산, 황산 등의 산 조건하에 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 아지드기인 화합물은 본 발명의 화합물 (I)에서 Y1이 수산기인 화합물을 NaN3과 트리플루오로아세트산 등의 산 존재하에 클로로포름 등의 용매 중, 또는 산 자체를 용매로서 냉각하 내지는 가온하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한 이것을 수소 분위기하에서 Pd-C 등의 존재하에 EtOH 등의 용매 중 환원시킴으로써, 또는 THF 등의 용매 중, LiAlH4 등의 환원제를 이용하여 가온하에 반응시킴으로써 Y1이 아미노기를 가진 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)에서 B환이 방향환이고, R3 내지 R6 중 어느 하나가 니트로기인 화합물은 대응하는 R3 내지 R6 중 어느 하나가 수소인 화합물을 통상의 니트로화 조건, 구체적으로는 아세트산 무수물 중, 냉각하에 발연 질산을 이용하거나, 아세트산 용매 중, 냉각하 내지는 실온하에서 농질산을 이용하거나, 술포란, THF 등의 용매 중, 저온하 내지는 실온하에서 NO2BF4를 이용하여 니트로화함으로써 제조할 수 있다. 또한 이것을 Pd-C 등을 이용하여 접촉 환원시킴으로써 대응하는 아닐린체를 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물에서 Y1이 저급 알콕시기인 화합물은 Y1이 수산기인 화합물을 저급 알코올 용매 중, 캄파술폰산 등의 산 촉매 존재하에 냉각하 내지는 가온하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 탈보호는 적당한 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 행해진다. 염기의 구체예로는 NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt 등을 들 수 있다. 용매의 구체예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디그라임 등의 에테르류, MeOH, EtOH, i-PrOH 등의 알코올류, MeCN 및 물, 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 반응 기질의 종류, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류, 반응 조건 등에 따라 다르지만, 통상 냉각 내지 환류하, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다.
또한, 이 탈보호는 Pd-C, Pd(OH)2, PtO2 등의 금속 촉매의 존재하에 적당한 용매 중 수소 분위기하에서 행하거나, 적당한 루이스산 존재하에 적당한 용매 중에서 행할 수도 있다. 루이스산의 구체예로는 BCl3, BBr3, AlCl3 등을 들 수 있고, 용매의 구체예로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, MeCN, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 반응 기질의 종류, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류, 반응 조건 등에 따라 다르지만, 통상 냉각 내지 환류하, 바람직하게는 약 180 ℃ 내지 약 30 ℃이다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물 (I)은 유리된 상태 그대로, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 단리된다. 본 발명의 화합물 (I)의 염은 유리된 염기인 본 발명의 화합물 (I)에 통상의 조염 반응을 가함으로써 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 수화물, 그 용매화물, 또는 결정질 다형체 물질로서 단리 정제된다. 단리 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리적 또는 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 적당한 원료를 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성인 산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등)에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물의 NMDA 수용체 길항 작용은 이하에 나타내는 시험 방법에 의해 확인되었다.
1. MK-801 결합 시험
1) 래트 뇌막 표본 조정
생후 10주령의 SD 래트 30마리(닛본 SLC)로부터 전뇌를 적출한 후, 소뇌를 제거하였다. 대뇌를 포함하는 부분에 0.32 M 수크로스 용액을 첨가하여 믹서로 미세 절단하고, 추가로 테플론(등록상표) 균질기에 의해 마쇄하였다. 2800 rpm, 4 ℃에서 15 분간 원심 분리하고, 상청액을 재차 15000 g, 4 ℃에서 20 분간 원심 분리하였다. 펠릿을 0.08 ％ 트리톤(Triton) X-100을 포함하는 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)로 현탁하고, 얼음 상에서 30 분간 정치한 후, 15000 g, 4 ℃에서 20 분간 원심 분리하였다. 펠릿에 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)을 첨가하여 현탁하고, 15000 g, 4 ℃에서 20 분간 원심 분리하였다. 펠릿에 재차 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)을 첨가하고 마찬가지로 원심 분리하였다. 펠릿에 20 ㎖의 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)을 첨가하여 현탁하고, 테플론(등록상표) 균질기로 마쇄하였다. 막 표본을 튜브로 소량씩 나눠 넣고, 극저온 냉동기(deep freezer)(-80 ℃)에서 보존하였다. 사용시에는 막 표본의 5배 용량인 5 mM Tris-HCl(pH 7.5)을 이용하여 2회 세정하였다. 5 mM Tris-HCl(pH 7.5)로 1 mg 단백질/㎖로 농도를 제조한 것을 검정에 이용하였다.
2) [3H]MK-801 결합 검정
1 ㎕의 DMSO에 용해시킨 화합물 용액에 50 ㎕의 래트 막 표본(1 mg 단백질/㎖)을 첨가하였다. 추가로 50 ㎕의 리간드 용액(600 nM 글루타메이트, 600 nM 글리신, 8 nM[3H] MK-801(퍼킨 엘마사))을 첨가하여 잘 교반하고, 실온에서 45 분간 반응시켰다. 미리 0.2 ％ 폴리에틸렌이민으로 코팅한 유니 필터 플레이트(Uni Filter Plate) GF/B 96(퍼킨 엘마사)을 이용하여 막 표본을 회수하고, 필터를 5 mM Tris-HCl(pH 7.5)로 잘 세정하였다. 필터에 마이크로신치 20(퍼킨 엘마사)을 30 ㎕ 첨가하고, 필터 상에 트랩된 방사 활성을 마이크로 플레이트 신티레이션 카운터(TopCountTM; Beckman사)로 측정하였다. DMSO만을 첨가한 경우에 대한 MK-801(최종 농도 1 μM)의 저해율을 100 ％로 하고, 화합물이 50 ％인 저해율을 나타내는 농도를 IC50으로 하여 산출하였다. 래트 막 표본에 대한 [3H]MK-801의 결합 친화성을 스캐챠드 (Scatchard) 해석에 의해 Kd=1.6 nM로 구하였다. 화합물의 Ki값은 Ki=IC50/(1 + 검정시 방사 리간드 농도(4 nM)/Kd값(1.6 nM))의 계산식으로부터 산출하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 양호한 NMDA 수용체 친화성을 나타내었다. 본 발명의 대표적 화합물의 NMDA 수용체 친화성의 Ki값은 하기 표 1과 같았다.
Figure 112007030089865-PCT00024
2. FLIPR(형광측정 영상화 플레이트 판독기)에 의한 세포내 칼슘 농도 측정 시험
1) 래트 초대 신경 세포의 조정
임신 19일의 비스타(Wistar) 래트(닛본 SLC)를 에테르 마취하에서 흉부 절개에 의해 실혈사시켰다. 복부를 절개하고, 자궁을 적출하여 태아를 취출하였다. 뇌 전체를 적출한 후, 뉴로베이절(Neurobasal) 배지(Glu, Asp-free)(Gibco사) 중에서 대뇌 반구를 단리하여 수막을 제거하였다. 대뇌 반구를 원심 분리에 의해 회수하고 세포 분산 용액(0.36 mg/㎖ 파파인, 150 U/㎖ DNase I, 0.02 ％ L-시스테인 모노히드로클로라이드 일수화물, 0.02 ％ 소 혈청 알부민, 0.5 ％ 글루코스, Ca2+Mg2+-무함유 PBS)에 현탁하고 37 ℃, 15 분간 처리하였다. 400 g에서 5 분간 원심 분리하고, 상청액을 흡인 제거하였다. 신경 세포 배양액(스미토모 베이크라이트사)에 현탁하고, 필터를 이용하여 세포 덩어리를 제거하였다. 생존 세포수를 계수하고, 1 웰당 10만개의 세포를 96 웰 플레이트(바이오코트 PDL96W 블랙/클리어(닛본 벡톤디킨슨사)) 위에서 배양(37 ℃, 5 ％ CO2)하였다.
2) FLIPR(형광측정 영상화 플레이트 판독기)에 의한 세포내 칼슘 농도 측정
래트 초대 신경 세포(DIV7-9)의 배양액을 흡인 제거하고, 세포를 100 ㎕의 검정 완충액 (행크(Hank's) 균형 염 용액(Ca2 +,Mg2 +-무함유), 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2)로 1회 세정하였다. Fluo3(도진가가꾸)을 포함하는 100 ㎕의 검정 완충액을 첨가하고, 1 시간 동안 배양(37 ℃, 5 ％ CO2)하였다. 세포를 100 ㎕의 검정 완충액에서 3회 세정한 후, 1 ㎕의 DMSO에 용해시킨 화합물 용액 및 최종 농도 2.5 μM의 테트로도톡신을 포함하는 100 ㎕의 검정 완충액을 첨가하여 30 분간 배양(37 ℃, 5 ％ CO2)하였다. 형광 강도의 측정은 2 초마다 실시하고, 측정 개시 10 초 후에 0.5 ㎕의 DMSO에 용해시킨 화합물 용액을 포함하는 50 ㎕의 리간드 용액(행크 균형 염 용액(Ca2 +,Mg2 +-무함유), 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM 글리신)을 첨가하고, 측정 개시로부터 총 120 초에 걸쳐 형광 강도를 측정하였다. 120 초간(총 60회) 측정값의 평균값을 산출하였다. DMSO만을 첨가한 경우에 대한 10 μM MK-801의 저해율을 100 ％로 하고, 화합물이 50 ％인 저해율을 나타내는 농도를 IC50으로 하여 산출하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 양호한 NMDA 수용체 길항 작용을 나타내었다.
본 발명의 화합물이나 그의 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 통상 이용되고 있는 제제용 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 접착제 등에 제조되고, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 인간에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상 성인 1 일당 경구로 0.1 내지 500 mg, 비경구로 0.01 내지 100 mg이고, 이것을 1회 또는 수회로 나눠 투여한다. 투여량은 여러 가지 조건에 따라 달라지기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산, 아스파라긴산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막될 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에틸알코올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다. 비경구 투여를 위한 주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로는, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸알코올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 가용화제, 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
이하, 본 발명의 화합물을 실시예에 기초하여 설명한다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물에는 신규한 화합물도 포함되어 있기 때문에, 이들 제조예를 참고예로서 기재한다.
<참고예 1>
3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로피온산
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(20 g), 말론산(51 g)의 피리딘(250 ㎖) 용액에 피페리딘(1 ㎖)을 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용 매를 감압 농축하고, 물을 첨가하고 교반하면서 1 N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출물을 여과 분취하고, 얻어진 (2E)-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴산을 THF(200 ㎖)에 용해시키고, 5 ％ Rh-C(3 g)를 이용하여 수소 분위기하, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 1의 화합물(15 g)을 얻었다.
참고예 2는 참고예 1과 마찬가지로 하여 하기 표 2의 화합물을 얻었다.
<참고예 3>
3-(2-플루오로-5-메틸페닐)프로피온산
2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드(4.2 g), 말론산(16 g)의 피리딘(50 ㎖) 용액에 피페리딘(0.3 ㎖)을 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 농축하고, 물을 첨가하고 교반하면서 1 N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출물을 여과 분취하고, 얻어진 (2E)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)아크릴산을 THF, EtOH의 혼합 용매(70 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ Pd-C(0.5 g)를 이용하여 수소 분위기하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 3의 화합물(5.1 g)을 얻었다.
참고예 4 내지 7은 참고예 3과 마찬가지로 하여 표 2의 화합물을 얻었다.
<참고예 8>
3-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)프로피온산
참고예 3의 화합물(3.0 g)을 트리플루오로아세트산(15 ㎖), 농황산(3 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온하에 N-브로모숙신산이미드(이하, NBS)(3.5 g)를 소 량씩 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 8의 화합물(3.7 g)을 얻었다.
참고예 9 내지 12는 참고예 8과 마찬가지로 하여 표 2의 화합물을 얻었다.
<참고예 13>
메틸3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
i-Pr2NH(25 ㎖)의 THF(200 ㎖) 용액에 -20 ℃에서 1.6 M n-BuLi/헥산 용액(100 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이것을 -78 ℃로 냉각한 후, 메틸3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로피오네이트(24 g)를 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것에 MeI(10 ㎖)를 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃로 승온한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 메틸3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-메틸프로피오네이트를 얻었다.
이어서 재차 i-Pr2NH(25 ㎖)로부터 마찬가지로 하여 조정한 LAD에 대하여 -78 ℃에서 앞서 얻은 3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-메틸프로피오네이트를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, MeI(10 ㎖)를 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃로 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포 화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 13의 화합물(21 g)을 얻었다.
<참고예 14>
6,7-디클로로인단-1-온
3-(3,4-디클로로페닐)프로피온산(500 mg)을 TfOH(1.5 ㎖) 중, 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써 5,6-디클로로인단-온(115 mg), 및 참고예 14의 화합물(44 mg)을 각각 얻었다.
참고예 15 내지 22는 참고예 14와 마찬가지로 하여 표 2 및 3의 화합물을 얻었다.
<참고예 23>
4-브로모-6-플루오로-7-메톡시-1-인다논
TfOH(200 ㎖)에 참고예 9의 화합물(20 g)을 용해시키고, 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 빙냉하에 교반하면서 포화 암모니아수로 중화하였다. 석출물을 여과 분취하고, 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써 참고예 23의 화합물(13 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
참고예 24 내지 25는 참고예 14와 마찬가지로 하여 표 2 및 3의 화합물을 얻었다.
참고예 26은 참고예 13에서 얻어진 표 2의 화합물로부터 참고예 14와 마찬가지로 하여 표 3의 화합물을 얻었다.
<참고예 27>
6-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온
6-플루오로인단-1-온(388 mg)의 THF(10 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하, 실온에서 MeI(0.354 ㎖), 55 ％ 유성 NaH(248 mg)를 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 27의 화합물(241 mg)을 얻었다.
참고예 28 내지 55는 참고예 27과 마찬가지로 하여 하기 표 3 내지 5의 화합물을 얻었다.
<참고예 56 및 참고예 57>
7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온, 및 5-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로피온산(9.8 g)을 TfOH(40 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 3:1)로 정제함으로써 5-클로로-6-플루오로인단 -1-온과 7-클로로-6-플루오로인단-1-온의 혼합물(7.2 g)을 얻었다. 또한 이것을 THF(200 ㎖)에 용해시키고, MeI(6.1 ㎖)를 첨가하고 실온하에 교반하면서, 55 ％ 유성 NaH(4.3 g)를 소량씩 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 발열이 안정된 후 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=30:1 내지 10:1)로 정제함으로써 참고예 56의 화합물(0.85 g)과 참고예 57의 화합물(5.9 g)을 각각 얻었다.
참고예 58 내지 61은 참고예 56 및 57과 마찬가지로 하여 표 5의 화합물을 얻었다.
<참고예 62>
4,6,7-트리브로모-2,2-디메틸인단-1-온
6-브로모-2,2-디메틸인단-1-온(600 mg)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖), 농황산(4 ㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 이것에 실온하에 NBS(1.34 g)를 첨가하여 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 포화 암모니아수로 중화하고, 석출물을 여과 분취함으로써 참고예 62의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
참고예 63은 참고예 62와 마찬가지로 하여 표 5의 화합물을 얻었다.
<참고예 64>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 53의 화합물(15 g)의 EtOH(300 ㎖) 용액에 i-Pr2NEt(8.9 ㎖), 10 ％ Pd-C(1 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 64의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
참고예 65 및 66은 참고예 64와 마찬가지로 하여 하기 표 6의 화합물을 얻었다.
<참고예 67>
7-플루오로-3,3-디메틸퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온
MsOH(100 ㎖)에 P2O5(10 g)를 첨가하여 80 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이것에 3-[(3-플루오로페닐)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로피온산(8 g)을 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 얼음물에 붓고, 교반하면서 포화 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 하였다. 석출물을 여과 분취하여 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써 참고예 67의 화합물(6 g)을 얻었다.
<참고예 68>
에틸4-(1-히드록시-2,2,6-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 6의 화합물의 탈염체(1.5 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액에 Et3N(7 ㎖), 클 로로포름산에틸(4 ㎖)을 첨가하여 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸, 물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써 참고예 68의 화합물(1.04 g)을 얻었다.
참고예 69 및 70은 참고예 68과 마찬가지로 하여 표 6의 화합물을 얻었다. 참고예 71은 참고예 27과 마찬가지로 하여 표 6의 화합물을 얻었다. 참고예 72는 참고예 68과 마찬가지로 하여 하기 표 7의 화합물을 얻었다.
<참고예 73>
4-(2-플루오로-5-메톡시)부탄산
TiCl4(2.06 ㎖)의 1,2-디클로로에탄(50 ㎖) 용액에 실온하에 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드(2.5 g)를 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이것을 -78 ℃로 냉각한 후, 1-에톡시-1-[(트리메틸실릴)옥시]시클로프로판(3.76 ㎖)을 첨가하여 교반하면서 3.5 시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 황색 유상물을 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 10 ％ Pd-C(450 mg)를 첨가하여, 수소 분위기하에 상압에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 황색 유상물을 얻었다. 또한 이것을 EtOH(50 ㎖)에 용해시키고, 1 N NaOH 수용액(17.5 ㎖)을 첨가하여 실온하에 4일간 교반하였다. 반응 용액을 희염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 73의 화합물(3.45 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
참고예 74는 참고예 23과 마찬가지로, 참고예 75는 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 76은 참고예 3과 마찬가지로, 참고예 77은 참고예 14와 마찬가지로, 참고예 78은 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 79는 참고예 23과 마찬가지로, 참고예 80은 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 81은 참고예 117과 마찬가지로 하여 표 7의 화합물을 얻었다.
<참고예 82>
6-브로모-2,2-디메틸-7-메톡시인단-1-온
참고예 81의 화합물(989 mg) 및 MeI(1.09 ㎖)의 THF 용액에 실온에서 55 ％ 유성 NaH(760 mg)를 첨가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸과 THF의 혼합 용매는 (3:1)로 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 6-브로모-2,2-디메틸-7-히드록시인단-1-온(1.11 g)을 얻었다. 또한 그 DMF 용액에 MeI(0.298 ㎖), K2CO3(1.81 g)을 차례로 첨가하고 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=9:1 내지 4:1)로 정제하여 참고예 82의 화합물(644 mg)을 무색 분말상 고체로서 얻었다.
<참고예 83>
6-플루오로-7-히드록시-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 64의 화합물(8.10 g)의 염화메틸렌 용액에 빙냉하, 1 M BBr3 염화메틸렌 용액(60 ㎖)을 천천히 적하하여 첨가하였다. 또한 실온하에 밤새 교반한 후, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 83의 화합물(7.86 g)을 녹색 고체로서 얻었다.
<참고예 84>
7-에톡시-6-플루오로-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 83의 화합물(4.0 g)과 K2CO3(8.54 g)의 DMF 용액에 실온하, EtI(5.0 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 84의 화합물(4.47 g)을 녹색 유상물로서 얻었다.
참고예 85는 참고예 3과 마찬가지로, 참고예 86은 참고예 96과 마찬가지로, 참고예 87은 참고예 23에 이어서 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 88은 참고예 3과 마찬가지로, 참고예 89는 참고예 67과 마찬가지로, 참고예 90은 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 91은 참고예 3과 마찬가지로 하여 하기 표 7 및 8의 화합물을 얻었다.
<참고예 92>
4-플루오로-6-히드록시-2,2,7-트리메틸인단-1-온
참고예 91의 화합물로부터 참고예 14와 마찬가지로 하여 참고예 92의 화합물(442 mg), 및 4-플루오로-6-히드록시-2,2,5-트리메틸인단-1-온과 4-플루오로-6-히드록시-2,2-디메틸인단-1-온의 혼합물(239 mg)을 갈색 고체로서 각각 얻었다.
참고예 93은 참고예 92의 화합물로부터 참고예 27과 마찬가지로 하여 표 8의 화합물을 얻었다.
<참고예 94>
1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온
AlCl3(150 g)과 NaCl(150 g)의 혼합물을 교반하면서 160 ℃에서 융해시켰다. 이것에 동일한 온도에서 3-플루오로페닐2-메틸프로파노에이트(50 g)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 빙냉하에 물을 조금씩 첨가하여 AlCl3을 부순 후, 덩어리를 녹이기 위해서 농염산을 첨가하여 과열 교반하였다. 덩어리가 현탁 상태가 되자마자 냉각하고, 디에틸에테르로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 94의 화 합물(49 g)을 녹색 유상물로서 얻었다.
<참고예 95>
1-(3,5-디브로모-4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온
참고예 94의 화합물(49 g)과 트리플루오로아세트산(200 ㎖), 농황산(40 ㎖)의 혼합 용액에 -10 ℃에서 NBS(115 g)를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 또한 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디에틸에테르로 분액하고, 유기층을 5 ％ 티오황산나트륨 수용액으로 수회 세정하였다. 또한 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 녹색 유상물을 얻었다. 이것을 방치했을 때 일부가 결정화되었기 때문에, 결정 부분을 여과 분취함으로써 참고예 95의 화합물(91 g)을 녹색 결정으로서 얻었다.
<참고예 96>
N'-[1-(3,5-디브로모-4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로필리덴]-1-메틸피페리딘-4-카르보히드라지드·아세트산염
참고예 95의 화합물(34 g)과 1-메틸피페리딘-4-카르보히드라지드(20 g)의 i-PrOH 용액에 아세트산(7.3 ㎖)을 첨가하여 5 시간 동안 가열 환류하였다. 불용물이 석출되기 때문에, 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 이것을 여과 분취하여 i-PrOH로 세정함으로써 참고예 96의 화합물(40 g)을 결정으로서 얻었다.
<참고예 97>
3,4-디플루오로-5-메톡시벤즈알데히드
5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠(497 mg)의 디에틸에테르 용액에 아르곤 분위기하에 -70 ℃에서 1.58 M n-BuLi 헥산 용액(1.4 ㎖)을 첨가하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것에 DMF(0.259 ㎖)를 첨가하여 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 참고예 97의 화합물(317 mg)을 얻었다.
참고예 98은 참고예 84와 마찬가지로 하여 표 8의 화합물을 얻었다.
<참고예 99>
1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올
3-플루오로아니솔(28 g)과 N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민(48 ㎖)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 1.58 M n-BuLi 헥산 용액(152 ㎖)을 천천히 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것에 이소부틸알데히드(22 ㎖)를 천천히 첨가하여 추가로 15 분간 교반하였다. 서서히 실온까지 승온한 후, 물을 첨가하여 디이소프로필에테르로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 99의 화합물(47 g)을 유상물로서 얻었다.
참고예 100은 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 101은 참고예 1과 마찬가지로, 참고예 102는 참고예 23과 마찬가지로, 참고예 103은 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 104는 참고예 3과 마찬가지로 하여 하기 표 9의 화합물을 얻었다.
<참고예 105>
4-브로모-5,5-디플루오로-7-메톡시인단-1-온
참고예 104의 화합물(4.4 g)의 트리플루오로아세트산-농황산(5:1) 혼합 용액을 0 ℃로 냉각하고, NBS(3.8 g)를 10회로 나눠 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 3-(2-브로모-3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)프로피온산을 조 생성물로서 얻었다. 이어서 이것을 TfOH(8.8 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 참고예 105의 화합물(2.84 g)을 얻었다.
<참고예 106>
5,5-디플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 105의 화합물(2.8 g)과 MeI(1.4 ㎖)의 THF 용액에 실온하에 55 ％ 유성 NaH(978 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-브로모-5,5-디플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온을 조 생성물로서 얻었다. 또한 이것을 EtOH에 용해시키고, 10 ％ Pd-C를 첨가하고, 수소(1 기압) 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=91)로 정제하고, 참고예 106의 화합물(550 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 107>
5,6-디플루오로인단-1-올
5,6-디플루오로인단-1-온(3.44 g)의 MeOH 용액에 빙냉하, NaBH4(774 mg)를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세톤을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 포화 염화암모늄과 아세트산에틸로 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 107의 화합물(4.29 g)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 108>
5,6-디플루오로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}인단
참고예 107의 화합물(4.29 g)의 DMF 용액에 빙냉하, 55 ％ 유성 NaH(1.31 g), 1-(클로로메톡시)-2-(트리메틸실릴)에탄(5.0 g)을 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제함으로써 참고예 108의 화합물(4.25 g)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 110>
5,6-디플루오로-7-히드록시메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}인단
참고예 108의 화합물(1.46 g)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 1.58 M n-BuLi 헥산 용액(3.6 ㎖)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것에 동일한 온도에서 DMF(0.49 ㎖)를 첨가하여 서서히 실온까지 승온한 후, 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써 5,6-디플루오로-7-포르밀-1{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}인단(1.31 g)을 유상물로서 얻었다. 또한 이것을 MeOH 용액에 빙냉하, NaBH4(227 mg)를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세톤을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 포화 염화암모늄과 아세트산에틸로 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 110의 화합물(929 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 111>
5,6-디플루오로-7-메톡시메틸-1{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}인단
참고예 110의 화합물(929 mg)과 MeI(0.21 ㎖)의 THF 용액에 빙냉하, 55 ％ 유성 NaH(147 mg)를 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼 럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제함으로써 참고예 111의 화합물(905 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 112>
5,6-디플루오로-7-메톡시메틸인단-1-올
참고예 111의 화합물(899 mg)의 DMF 용액에 CsF(1.59 g)를 첨가하여 130 ℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 참고예 112의 화합물(479 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 113>
5,6-디플루오로-7-메톡시메틸인단-1-온
MeCN, 염화메틸렌의 1:1 혼합 용매에 참고예 112의 화합물(479 mg)과 N-메틸모르폴린(393 mg), 및 Pr4N+RuO4 -(79 mg)를 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 참고예 113의 화합물(450 mg)을 유상물로서 얻었다.
참고예 114는 참고예 27과 마찬가지로, 참고예 115는 참고예 71의 화합물로부터 참고예 8과 마찬가지로 하여 하기 표 9의 화합물을 얻었다.
<참고예 116>
1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온
1 M BBr3 염화메틸렌 용액(250 ㎖)에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 참고예 99의 화합물(43 g)의 염화메틸렌 용액을 첨가하여, 동일한 온도에서 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 천천히 0 ℃까지 승온하였다. 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 116의 화합물(38 g)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 117>
1-(3-브로모-6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온
t-BuNH2(51 g)의 톨루엔 용액에 아르곤 분위기하, -30 ℃에서 브롬(60 g)을 천천히 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분간 교반한 후, -78 ℃까지 냉각하고, 참고예 116의 화합물(70 g)의 염화메틸렌 용액을 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 4 시간에 걸쳐 0 ℃까지 천천히 승온하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 117의 화합물(88 g)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 118>
N'-[1-(3-브로모-6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로필리덴]퀴누크리딘-3-카르보히드라지드
메틸퀴누크리딘-3-카르복실레이트 염산염(1.0 g)과 히드라진 1 수화물(3.0 ㎖)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 과열 교반하였다. 이것을 가온하에 감압 농축하고, 잔사를 i-PrOH에 용해시켰다. 이것에 참고예 117의 화합물(2.7 g)과 아세트산(0.596 ㎖)을 첨가하여 7 시간 동안 과열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 0.5 N 염산과 디이소프로필에테르로 분액하였다. 수조를 재차 디이소프로필에테르로 세정한 후, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 118의 화합물(710 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
<참고예 119>
1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-온
참고예 99의 화합물(47 g)과 Et3N(152 ㎖)의 DMSO 용액에 빙냉하, SO3·피리딘(139 g)을 천천히 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 디이소프로필에테르로 추출하고, 희염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 119의 화합물(43 g)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 120>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-트리메틸실록시인단-1-카르보니트릴
참고예 64의 화합물(485 mg)과 ZnI2(37 mg)의 1,2-디클로로에탄 용액에 실온하, (TMS)CN(930 mg)을 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 120의 화합물(710 mg)을 얻었다.
<참고예 121>
메틸(6-플루오로-1-히드록시-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴)아세테이트
i-Pr2NH(6.4 ㎖)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 2.67 M n-BuLi 헥산 용액(17 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이것에 아세트산메틸(3.6 ㎖)을 첨가하여 추가로 30 분간 교반하였다. 또한 참고예 64의 화합물(1.9 g)의 THF 용액을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 121의 화합물(2.8 g)을 얻었다.
<참고예 122>
6-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-올
LiAlH4(202 mg)의 THF 현탁 용액에 참고예 121의 화합물(1.0 g)의 THF 용액을 첨가하여 80 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 냉각한 후, THF에서 희석하고, 물(0.8 ㎖) 및 15 ％ NaOH 수용액(0.2 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 3:1)로 정제함으로써 참고예 122의 화합물(366 mg)을 얻었다.
<참고예 123>
1-(1-히드록시-2,2,6-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세톤옥심
아세톤옥심(3.94 g)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, 0 ℃에서 1.58 M n-BuL 헥산 용액(86 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것에 2,2,6-트리메틸인단-1-온(7.83 g)을 첨가하여 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 참고예 123의 화합물(12 g)을 얻었다.
<참고예 124>
2,2,3',6-테트라메틸-2,3-디히드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-이속사졸]
참고예 123의 화합물(12 g)의 클로로포름 용액에 빙냉하, P2O5(60 g)를 천천히 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 4:1)로 정제함으로써 참고예 124의 화합물(5.7 g)을 얻었다.
<참고예 125>
2,2,3',6-테트라메틸-2,3-디히드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-이속사졸리딘]
참고예 124(1.15 g)의 염화메틸렌 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 BF3·Et2O(0.76 ㎖)를 첨가하여 동일한 온도에서 10 분간 교반한 후, 추가로 0.98 M MeLi 디에틸에테르 용액(6.12 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 참고예 125의 화합물(421 mg)을 얻었다.
<참고예 126>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(3-{[(t-부틸)디메틸실릴]옥시}프로필}인단-1-올
Mg(350 mg)의 THF 현탁액에 아르곤 분위기하, (3-브로모프로폭시)(t-부틸)디메틸실란(3.3 ㎖)을 적하하여 첨가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 이것에 참고예 64의 화합물(1.0 g)의 THF 용액을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 126의 화합물(865 mg)을 얻었다.
<참고예 127>
6-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-올
참고예 126의 화합물(827 mg)의 THF 용액에 n-Bu4NF의 1 M THF 용액(4.4 ㎖)을 첨가하여 실온하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제함으로써 참고예 127의 화합물(384 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 128>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일메틸)인단-1-올
i-Pr2NH(0.61 ㎖)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 2.67 M n-BuL 헥산 용액을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이것에 2-피콜린(0.43 ㎖)을 첨가하여 실온까지 승온하여 30 분간 교반하였다. 또한 이것에 참고예 64의 화합물(460 mg)의 THF 용액을 첨가하여 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써 참고예 128의 화합물(525 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 129>
4-플루오로-6,7-디히드록시-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 90의 화합물(1.3 g)의 1,2-디클로로에탄 용액에 빙냉하, 1 M BBr3 염화메틸렌 용액(17 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제함으로써 참고예 129의 화합물(735 mg)을 얻었다.
<참고예 130>
5-플루오로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-8H-인다노[4,5-d][1,3]디옥솔-8-온
참고예 129의 화합물(200 mg)의 DMF 용액에 KF(276 mg), 디브로모메탄(0.074 ㎖)을 첨가하여 100 ℃에서 5 시간 동안 과열 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써 참고예 130의 화합물(40 mg)을 얻었다.
<참고예 131>
6-플루오로-8,8-디메틸-2,3,7,8-테트라히드로-9H-인데노[4,5-b][1,4]디옥신-9-온
참고예 12 g의 화합물(251 mg), 1,2-디브로모에탄(0.11 ㎖), K2CO3(412 mg)의 DMF 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로 마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써 참고예 131의 화합물(68 mg)을 얻었다.
참고예 132는 참고예 71의 화합물로부터 참고예 129와 마찬가지로 하여 표 11의 화합물을 얻었다.
<참고예 133>
4-플루오로-7-히드록시-6-요오드-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 132의 화합물(4.26 g)을 트리플루오로아세트산(169 ㎖)과 농황산(35 ㎖)에 녹이고, 0 ℃에서 N-요오드숙신산이미드(5.18 g)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써 참고예 133의 화합물(6.46 g)을 얻었다.
<참고예 134>
5-플루오로-7,7-디메틸-2-(트리메틸실릴)-6,7-디히드로-8H-인덴[5,4-b]푸란-8-온
참고예 133의 화합물(5.0 g)의 MeCN 용액에 Et3N(43.5 ㎖)과 트리메틸실릴아세틸렌(17.3 ㎖), PdCl2(PPh3)2 (548 mg), CuI(595 mg)를 첨가하고, 50 ℃에서 2 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=5:2)로 정제하여 참고예 134의 화합물(4.09 g)을 얻 었다.
참고예 135는 참고예 3과 마찬가지로, 참고예 136은 참고예 23과 마찬가지로, 참고예 137은 참고예 27과 마찬가지로 하여 하기 표 11의 화합물을 얻었다.
<참고예 138>
6-플루오로-7-(2-히드록시에톡시)-2,2-디메틸인단-1-온
참고예 83의 화합물(500 mg), 2-브로모에탄올(0.55 ㎖), K2CO3(1.1 g)의 DMF 용액을 80 ℃에서 가열 교반하였다. 6 시간 후, 및 8 시간 후 추가로 2-브로모에탄올(0.55 ㎖)을 각각 추가하여 동일한 온도에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 참고예 138의 화합물(578 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 139>
1-(3-부텐-1-일)-6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-올
아르곤 분위기하에 Mg(350 mg)의 THF 현탁액에 4-브로모-1-부텐(1.5 ㎖)을 적하하여 첨가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 이것에 실온하에 참고예 64의 화합물(1.0 g)의 THF 용액을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크 로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 참고예 139의 화합물(890 mg)을 얻었다.
<참고예 140>
6'-플루오로-5-(요오드메틸)-7'-메톡시-2',2'-디메틸-2',3',4,5-테트라히드로-3H-스피로[푸란-2,1'-인덴]
요오드(1.7 g), NaHCO3(1.5 g)의 아세토니트릴 용액에 참고예 139의 화합물(888 mg)의 MeCN 용액을 실온하에 천천히 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 참고예 140의 화합물(985 mg)을 유상물로서 얻었다.
<참고예 141>
2-(2-히드록시에틸)-6-메틸인단-1-온
3-(4-메틸벤질)디히드로푸란-2(3H)-온(2.9 g)과 TfOH(23 g)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 복귀한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 참고예 141의 화합물(1.4 g)을 얻었다.
<참고예 142>
2-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸인단-1-온
참고예 141의 화합물(1.38 g)의 THF 용액에 55 ％ 유성 NaH(696 mg)를 실온에서 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 이것에 MeI(1.04 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 참고예 142의 화합물과 2-(2-메톡시에틸)-2,6-디메틸인단-1-온의 혼합물을 얻었다. 이것을 1,2-디클로로에탄에 녹이고, 1 M BBr3 디클로로메탄 용액(7.3 ㎖)을 첨가하여 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=5:2)로 정제하고, 참고예 142의 화합물(540 mg)과 2-(2-브로모에틸)-2,6-디메틸인단-1-온(1.25 g)을 각각 얻었다.
<참고예 143>
N'-[1-(3-부틸-6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-메틸프로필리덴]이소니코티노히드라지드
참고예 117의 화합물(88 g)과 이소니코틴산 히드라지드(55 g)의 EtOH 현탁액을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축한 후, 물, 디에틸에테르를 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 분취하였다. 물, 디에틸에테르로 세정한 후, 감 압 건조하고, 참고예 143의 화합물(92 g)을 결정으로서 얻었다.
<참고예 144>
4-브로모-7-플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸-3-(피리딘-4-일)인단-1-온
참고예 143의 화합물(91 g)의 1,2-디클로로에탄 용액에 실온하, PhI(OAc)2(92 g)를 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 석출물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(7.2 ㎖)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 현탁액을 실온으로 냉각하고, 석출물을 여과 분취하여 소량의 1,2-디클로로에탄으로 세정함으로써 참고예 144의 화합물(65 g)을 결정으로서 얻었다.
<실시예 1>
2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
2,2-디메틸인단-1-온(961 mg)의 THF(20 ㎖) 용액에 빙냉하, 4-클로로-1-메틸피페리딘, Mg(2 당량), EtBr(촉매량)로부터 별도로 조정한 (1-메틸피페리딘-4-일)마그네슘클로라이드의 THF 용액(2 당량)을 첨가하여 동일한 온도 내지는 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=101:0.1)로 정제함으로써 무색 결정(1.46 g)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 1의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 2 내지 5는 실시예 1과 마찬가지로 하여 하기 표 12의 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
2,2,6-트리메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
2,2,6-트리메틸인단-1-온(8.0 g)의 THF(100 ㎖) 용액에 빙냉하, 4-클로로-1-메틸피페리딘, Mg(2 당량), EtBr(촉매량)로부터 별도로 조정한 (1-메틸피페리딘-4-일)마그네슘클로라이드의 THF 용액(2 당량)을 첨가하여 동일한 온도 내지는 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=101:0.1)로 정제함으로써 무색 결정(9.2 g)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정함으로써 실시예 6의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 7 내지 12는 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 13 및 14의 화합물을 얻었다.
<실시예 13>
7-브로모-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
실시예 48의 화합물(1.93 g)을 THF(50 ㎖), 아세트산에틸(50 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, i-Pr2NEt(0.68 ㎖)를 첨가하고, 10 ％ Pd-C(1 g)를 첨가하고, 수소(상압) 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제함으로써 결정(753 mg)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, EtOH-아세톤으로부터 재결정함으로써 실시예 13의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 14 내지 16은 실시예 6과 마찬가지로 하여 표 14의 화합물을 얻었다.
<실시예 17>
6-시아노-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
실시예 14의 화합물의 탈염체(500 mg), Zn(CN)2(191 mg), Pd(PPh3)4(512 mg), Ca(OH)2(121 mg)의 N-메틸피롤리돈(5 ㎖) 용액을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제함으로써 결정(330 mg)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 한 후, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 17의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 18 내지 62는 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 15 내지 23의 화합물을 얻었다.
<실시예 63>
7-플루오로-3,3-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-올·1푸마르산염
실시예 64의 화합물(500 mg)의 THF(30 ㎖) 용액에 빙냉하, LiAlH4(302 mg)를 첨가하여 24 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉하고, Na2SO4·10H2O, 셀라이트를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제함으로써 비정질 물질(450 mg)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 한 후, 아세톤으로 세정함으로써 실시예 63의 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 64 내지 70은 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 23 및 24의 화합물을 얻었다.
실시예 71은 하기 실시예 72와 마찬가지로 하여 표 24의 화합물을 얻었다.
<실시예 72>
2,2,6-트리메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)인단-1-올·1푸마르산염
i-Pr2NH(0.7 ㎖)의 THF(20 ㎖) 용액에 -10 ℃에서 1.6 M n-BuLi 헥산 용액 (3.16 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, 이것에 N-메틸피롤리돈(0.386 ㎖)을 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이것에 2,2,6-트리메틸인단-1-온(450 ㎖)의 THF(5 ㎖) 용액을 첨가하여 30 분간 교반한 후, -30 ℃까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 또한 잔류물을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, LiAlH4(950 mg)를 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액에 빙냉하, Na2SO4·10H2O, 셀라이트를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제함으로써 유상물(435 mg)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 한 후, 아세트산에틸로 세정함으로써 실시예 72의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 73>
2,2,6-트리메틸-1-(피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
참고예 68의 화합물(1.04 g)을 MeOH(10 ㎖), EtOH(10 ㎖), 물(20 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 이것에 KOH(15 g)를 첨가하여 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=5:1:0.1)로 정제함으로써 비 정질 물질(810 mg)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 한 후, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 73의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 74 및 75는 실시예 73과 마찬가지로 하여 하기 표 25의 화합물을 얻었다.
실시예 76 및 77은 하기 실시예 78과 마찬가지로 하여 표 25의 화합물을 얻었다.
<실시예 78>
2,2,6-트리메틸-1-(1-벤질피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
실시예 73의 화합물의 탈염체(200 mg)와 벤즈알데히드(0.157 ㎖)의 1,2-디클로로에탄(4 ㎖) 용액에 실온하, 아세트산(0.44 ㎖)을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 이것에 NaB(OAc)3H(817 mg)를 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모니아수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제하였다. 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 한 후, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 78의 화합물(178 mg)을 결정으로서 얻었다.
실시예 79는 실시예 78과 마찬가지로 하여 하기 표 26의 화합물을 얻었다.
<실시예 80>
4-(1-메톡시-2,2,6-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸피페리딘·1 푸마르산염
실시예 6의 화합물의 탈염체(200 mg)의 MeOH(5 ㎖) 용액에 10-캄파술폰산(255 mg)을 첨가하여 실온하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, MeOH-디에틸에테르로부터 재결정함으로써 실시예 80의 화합물(151 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 81>
[6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아민·1푸마르산염
실시예 82의 화합물의 탈염체(2.29 g)의 MeOH 용액에 10 ％ Pd-C(0.5 g)를 첨가하여 수소(상압) 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 81의 화합물(1.81 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 82>
4-(1-아지드-6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸피페리딘·1푸마르산염
NaN3(1.36 g)의 클로로포름(15 ㎖) 용액에 빙냉하, 트리플루오로아세트산(4.03 ㎖), 실시예 9의 화합물의 탈염체(2.4 g)의 클로로포름 용액을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모니아수를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=5:1:0.1)로 정제함으로써 유상물(2.48 g)을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 염으로 하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 82의 화합물을 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 83, 84, 85는 각각 실시예 81, 82, 6과 마찬가지로 하여 하기 표 26 및 27의 화합물을 얻었다.
실시예 86은 실시예 73과 마찬가지로, 실시예 87은 실시예 6과 마찬가지로 하여 표 27의 화합물을 얻었다.
<실시예 88>
2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(피페리딘-1-일카르보닐)인단-1-올
실시예 17의 화합물의 탈염체(345 mg)의 MeOH 용액에 10 ％ NaOH 수용액(17 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 13 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산으로 pH 5 내지 6으로 중화한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 DMF에 용해시킨 후, 피페리딘(0.6 ㎖), 1-히드록시벤조트리아졸(164 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(232 mg)을 첨가하여 1 일간 교반 하였다. 반응 용액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 88의 화합물(12 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
<실시예 89>
벤질3-히드록시-2,2-디메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-5-카르복시레이트
실시예 17의 화합물의 탈염체(600 mg)의 MeOH 용액에 10 ％ NaOH 수용액(8.4 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물, 클로로포름으로 분액하고, 수층을 1 N 염산에서 pH 6 정도로 중화한 후, 물을 가온하에 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 빙냉하에 벤질알코올(2.2 ㎖), N,N-디메틸피리딘-4-아민(258 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(445 mg)을 첨가하여 실온하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름, 물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수 용액으로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 89의 화합물(8 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 90은 실시예 6과 마찬가지로 하여 표 27의 화합물을 얻었다.
실시예 91 및 100은 참고예 92에서 얻은 4-플루오로-6-히드록시-2,2,5-트리메틸인단-1-온과 4-플루오로-6-히드록시-2,2-디메틸인단-1-온의 혼합물로부터 실시 예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 28 및 29의 화합물을 얻었다.
실시예 92 내지 94는 실시예 6과 마찬가지로, 실시예 95는 실시예 119와 마찬가지로 하여 표 28의 화합물을 얻었다.
<실시예 96>
7-에틸-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·1푸마르산염
실시예 116의 화합물의 탈염체(27 mg)를 MeOH 중, 10 ％ Pd-C 존재하에 1 기압의 수소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 한 후, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 96의 화합물(25 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 97은 참고예 82의 화합물로부터 실시예 6과 마찬가지로, 실시예 98, 99, 101, 102는 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 29 및 30의 화합물을 얻었다.
<실시예 103>
5,7-디브로모-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올
실시예 153의 화합물(1.1 g)의 MeCN 현탁액에 빙냉하, SOCl2(0.89 ㎖)를 천천히 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 수냉하 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에 용해시키고, Zn 분말(0.8 g)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. Zn을 셀라이트 여과하여 제거하고, 아세트산을 감압 농축한 후, 희암모니아수와 클로로포름으로 분액하였다. 클로로포름층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제함으로써 실시예 103의 화합물(436 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 104 내지 106은 실시예 6과 마찬가지로, 실시예 107은 실시예 119와 마찬가지로, 실시예 108, 109는 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 30 및 31의 화합물을 얻었다.
<실시예 110>
4-플루오로-6-히드록시메틸-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올
실시예 113의 화합물의 탈염체(207 mg)의 THF 용액을 -70 ℃로 냉각한 후, 1 M i-Bu2AlH 톨루엔 용액(3.1 ㎖)을 적하하여 첨가하고, -70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온하여 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 또한 잔사를 MeOH에 용해시키고, 빙냉하에 NaBH4(24 mg)를 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 110의 화합물(59 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
<실시예 111>
4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(모르폴린-4-일메틸)인단-1-올
실시예 112의 화합물(30 mg)의 THF 현탁액에 모르폴린(0.07 ㎖), i-Pr2NEt(0.01 ㎖)를 첨가하여 실온하에 7 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 111의 화합물(12 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
<실시예 112>
6-클로로메틸-4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·염산염
실시예 110의 화합물(52 mg)의 MeCN 용액을 0 ℃로 냉각하고, SOCl2(0.06 ㎖)를 천천히 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 실시예 112의 화합물(61 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 113은 실시예 119와 마찬가지로, 실시예 114는 실시예 6과 마찬가지로, 실시예 115는 실시예 114의 부생성물로서 하기 표 32의 화합물을 얻었다.
<실시예 116>
4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-비닐인단-1-올·푸마르산염
실시예 36의 화합물(200 mg), 2-비닐-4,4,5,5-테트라메틸-1.3.2-디옥사볼로란(108 mg), Na2CO3(180 mg), Pd(PPh3)4(58 mg)의 톨루엔(2 ㎖) 현탁액에 물(1 ㎖)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 실시예 116의 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
<실시예 117>
4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-페닐인단-1-올·푸마르산염
실시예 36의 화합물 (107 mg), PhB(OH)2(43 mg), Na2CO3(95 mg), Pd(PPh3)4(35 mg)의 톨루엔(1 ㎖) 현탁액에 물(0.5 ㎖)을 첨가하여 1 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 이소프로판올로부터 재결정함으로써 실시예 117의 화합물(38 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 118은 실시예 117과 마찬가지로 하여 표 23의 화합물을 얻었다.
<실시예 119>
7-시아노-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올·푸마르산염
실시예 36의 화합물(107 mg), Zn(CN)2(47 mg), Pd(PPh3)4(69 mg), Ca(OH)2(30 mg)의 1-메틸-2-피롤리디논 용액을 180 ℃에서 8 시간 동안 가열 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨으로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, MeCN으로 가열 세정함으로써 실시예 119의 화합물(19 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 120 내지 122는 실시예 117과 마찬가지로, 실시예 123은 실시예 124의 부생성물로서, 실시예 124는 실시예 103과 마찬가지로 하여 하기 표 34의 화합물을 얻었다.
<실시예 125>
1-(아미노메틸)-4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸인단-1-올·푸마르산염
LiAlH475mg)의 THF 현탁 용액에 참고예 120의 화합물(700 mg)의 THF 용액을 첨가하여, 60 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 THF에서 희석하고, 물(0.7 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액(0.175 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 THF에 용해시키고, 물(2 ㎖)과 NaF(200 mg)를 첨가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:10.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세트산에틸-MeCN으로 세정함으로써 실시예 125의 화합물(72 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 126>
4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(디메틸아미노)인단-1-올·푸마르산염
실시예 125의 화합물의 탈염체(97 mg)의 THF 용액에 포르말린(0.4 ㎖), 포름산(0.2 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 7 시간 동안 과열 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세트산에틸-아세톤으로 세정함으로써 실시예 126의 화합물(72 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 127 내지 130은 참고예 122의 화합물로부터 실시예 132와 마찬가지로 행하여 하기 표 34 및 35의 화합물을 얻었다.
<실시예 131>
1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2,2,6-트리메틸인단-1-올·푸마르산염
LiAlH4(186 mg)의 THF 현탁액에 빙냉하, 참고예 125의 화합물(400 mg)의 THF 용액을 첨가하여 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=50:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세트산에틸-아세톤으로부터 결정화함으로써 실시예 131의 화합물(128 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 132>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-[3-(피페리딘-1-일)프로필]인단-1-올·푸마르산염
참고예 127의 화합물 (120 mg), i-Pr2NEt(0.4 ㎖)의 THF 용액에 실온하, MsCl(0.11 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 건조한 후, 잔사를 DMF에 용해시키고, 피페리딘(0.25 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 과열 교반하였다. 반응 용액을 물, 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 함으로써 실시예 132의 화합물(24 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 133 및 134는 실시예 132와 마찬가지로 하여 하기 표 35 및 36의 화 합물을 얻었다.
<실시예 135>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]인단-1-올·푸마르산염
참고예 128의 화합물(355 mg)과 MeI(1 ㎖)의 THF 용액을 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올에 용해시키고, NaBH4(267 mg)를 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.2)로 정제한 후, 얻어진 생성물을 EtOH에 용해시키고, 10 ％ Pd-C 존재하에 1 기압의 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 생성물을 얻었다. 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 실시예 135의 화합물(212 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
<실시예 136>
6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐]-인단-1-올·푸마르산염
2-(디메틸아미노메틸)티오펜(203 mg)의 THF 용액에 아르곤 분위기하, -78 ℃에서 1.6 M n-BuLi 헥산 용액(0.9 ㎖)을 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교 반하였다. 이것에 참고예 64의 화합물(100 mg)의 THF 용액을 첨가하여 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 함으로써 실시예 136의 화합물(121 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 137 및 138은 실시예 6과 마찬가지로 하여 표 36의 화합물을 얻었다.
<실시예 139>
5-플루오로-7,7-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]푸란-8-올·푸마르산염
실시예 140의 화합물의 탈염체(500 mg)의 MeOH 용액에 10 ％ Pd-C를 첨가하고, 1 기압 수소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, THF로부터 결정화함으로써 실시예 139의 화합물(536 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 140>
5-플루오로-7,7-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-b]푸란-8-올·푸마르산염
참고예 134의 화합물(2.0 g)의 THF 용액에 (N-메틸피페리딘-4-일)마그네슘클로라이드의 0.7 M THF 용액(20 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한 (n-Bu)4NF의 1 M THF 용액(24 ㎖)을 첨가하고, 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로부터 재결정하여 정제하고, 추가로 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, THF로부터 재결정함으로써 실시예 140의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 141 및 142는 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 37의 화합물을 얻었다.
<실시예 143>
4-(9-플루오로-5,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-4aH-인데노[1,7-ef][1,4]디옥세핀-4a-일-1-메틸피페리딘·푸마르산염
실시예 142의 화합물(910 mg)의 THF 용액에 3 N 염산(9 ㎖), 농염산(2.3 ㎖)을 첨가하여 60 ℃에서 3 일간 과열 교반하였다. 반응 용액을 NaOH 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세톤으로부터 재결정함으로써 실시예 143의 화합물(320 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 144>
1-(6'-플루오로-7'-메톡시-2',2'-디메틸-2',3',4,5-테트라히드로-3H-스피로[푸란-2,1'-인덴]-5-일)-N,N-디메틸메탄아민·푸마르산염
참고예 140의 화합물(200 mg)의 DMF 용액에 50 ％ Me2NH 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 물, 아세트산에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제한 후, 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 함으로써 실시예 144의 화합물(182 mg)을 비정질 물질로서 얻었다.
실시예 145는 실시예 144와 마찬가지로, 실시예 146은 실시예 6과 마찬가지로 하여 하기 표 38의 화합물을 얻었다.
<실시예 147>
1-메틸-4-(7-메틸-2,3,3a,4-테트라히드로-8bH-인데노「1,2-b」푸란-8b-일)피페리딘·푸마르산염
실시예 146의 화합물(1.59 g)의 THF 용액에 3 N HCl 수용액 15 ㎖를 첨가하고, 2 시간 동안 격하게 교반하였다. 반응 용액에 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1 당량의 푸마르산염으로 하고, MeOH-디에틸에테르로부터 재결정함으로써 실시예 147의 화합물(1.41 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 148은 참고예 149와 마찬가지로 하여 표 38의 화합물을 얻었다.
<참고예 149>
4,6-디브로모-5-플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-온
참고예 96의 화합물(39 g)과 PhI(OAc)2(47 g)의 1,2-디클로로에탄 현탁액을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 질소의 발생이 완전히 안정된 것을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨, 5 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 분액하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 THF에 용해시키고, t-BuOK(9.7 g)를 첨가하여 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 포화 식염수로 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸(200 ㎖)과 n-헥산(500 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과 분취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 참고예 149의 화합물(20 g)을 담갈색 분말로서 얻었다.
실시예 150은 실시예 149와 마찬가지로, 실시예 151은 실시예 153과 마찬가지로 하여 하기 표 38 및 39의 화합물을 얻었다.
<실시예 152>
시스-7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1,3-디올·푸마르산염
실시예 151의 화합물(6.5 g)을 2 N 염산(100 ㎖)에 용해시키고 5 시간 동안 가열 환류하였다. 빙냉하에 암모니아수를 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사와 트랜스-2,3-비스(벤조일옥시)숙신산(6.3 mg)의 혼합물에 이소프로판올을 첨가하여 교반하였다. 원료의 트랜스디올체가 염으로서 석출되기 때문에 석출물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 희암모니아수와 클로로포름으로 분액하고, 클로로포름층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 푸마르산(1.4 g)에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세톤으로부터 결정화함으로써 실시예 152의 화합물(4.25 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 153>
트랜스-5,7-디브로모-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1,3-디올
LiAlH4의 THF(200 ㎖) 현탁액을 -78 ℃로 냉각하고, 여기에 교반하면서 실시예 149의 화합물(20 g)의 THF(50 ㎖) 용액을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 냉각조에서 꺼내어 1 시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온하였다. 빙냉하면서 Na2SO4.10H2O를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=20:1:0.1 내지 5:1:0.1)로 정제하고, 실시예 153의 화합물(3.2 g)을 비정질 물질로서 얻었다.
<실시예 154>
트랜스-7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인단-1,3-디올
참고예 144의 화합물(1.04 g)의 THF 용액에 MeI(0.52 ㎖)를 첨가하여 6 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-(7-브로모-4-플루오로-1-히드록시-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸피리디늄요오다이드(1.46 g)를 비정질 물질로서 얻었다. 이것을 MeOH에 용해시키고, -10 ℃에서 NaBH4(545 mg)를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 석출물을 여과 분취함으로써 실시예 154의 화합물(640 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 155>
시스-7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인단-1,3-디올
참고예 154와 마찬가지로 하여 얻은 4-(7-브로모-4-플루오로-1-히드록시-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸피리디늄요오다이드(285 mg)와 CeCl3(858 mg)의 메탄올 용액에 물을 몇방울 첨가하여 교반하고, 이것에 -10 ℃에서 NaBH4(132 mg)를 첨가하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 실시예 155의 화합물을 무색 비정질 물질(70 mg)로서 얻었다.
실시예 156은 실시예 153과 마찬가지로 하여 하기 표 40의 화합물을 얻었다.
<실시예 157>
3-히드록시-2,2-디메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-5-카르복실산
실시예 89의 화합물(31 mg), 1,4-시클로헥사디엔(0.6 ㎖)의 EtOH 용액을 아르곤 분위기하, 10 ％ Pd-C 존재하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 실시예 157의 화합물(24 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
<실시예 158>
7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올·푸마르산염
실시예 54의 화합물(100 mg)의 Ac2O(1.0 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 발연 질산(16 mg)의 Ac2O(1.0 ㎖) 용액을 천천히 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 추가로 발연 질산(30 mg)을 첨가하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 얼음물을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 및 7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올의 혼합물을 얻었다. 또한 이것을 1 당량의 푸마르산에 의해 푸마르산염으로 하고, EtOH로부터 재결정함으로써 실시예 158의 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 159>
7-아미노-6-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 및
<실시예 160>
N-[5-히드록시-2-메톡시-6,6-디메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트아미드
실시예 55의 화합물로부터 실시예 158과 마찬가지로 니트로화하여 얻어진 6-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 및 6-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올의 혼합물(779 mg))의 EtOH-아세트산에틸 혼합 용액에 10 ％ Pd-C를 첨가하고, 수소(1 기압) 분위기하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:MeOH:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하고, 실시예 159의 화합물(167 mg), 및 실시예 160의 화합물(230 mg)을 비정질 물질로서 얻었다(또한, 실시예 160의 화합물의 생성은 원료 중 잔류 아세트산 무수물에 의한 것으로 추측됨).
실시예 161은 실시예 159의 화합물로부터 실시예 126과 마찬가지로 하여 표 40의 화합물을 얻었다.
상기 참고예 화합물, 및 실시예 화합물의 구조식과 물리 화학적 성상을 하기의 표 2 내지 40에 나타낸다. 또한, 하기 표 41 내지 45에 기재하는 화합물은 상 기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 마찬가지로 하거나, 이들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 표 중 기호는 이하의 의미를 가진다.
Rf.: 참고예, Ex.: 실시예, STRUCTURE: 구조, DATA: 데이터, SALT:염, Bn: 벤질기, Me: 메틸기, Et: 에틸기, NMR: 핵 자기 공명 스펙트럼(TMS 내부 표준), MS: 질량 분석값, FA: 푸마르산(Fumaric Acid)
Figure 112007030089865-PCT00025
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Figure 112007030089865-PCT00027
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상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NMDA 수용체 길항 작용을 가지므로, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료 및 예방에 유용하며, 산업상 이용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
    Figure 112007030089865-PCT00069
    상기 화학식 (I) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
    A: 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있고 가교를 가질 수도 있으며 R7 내지 R11 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 8원 환상 아민, -NH2, -NH(저급 알킬), 또는 -N(저급 알킬)2이고,
    B환: 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 5 내지 7원 시클로알칸, 또는 5 내지 7원 시클로알켄이고,
    X1: 결합, 저급 알킬렌, 또는 -L3-D-L4-이고,
    L3 및 L4: 동일하거나 상이하며, 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
    D: 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 6원 탄소환 또는 5 내지 6원 헤테로환이고,
    X2: -(CR12R13)n-, -N(R14)-, -N(R14)CO-, -CON(R14)-, -O-, -S-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)-, -CON(R14)-(CR12R13)n-, -N(R14)CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)CO-, -(CR12R13)n-CON(R14)-, -CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-CO-, -O-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-O-, -S-(CR12R13)n-, 또는 -(CR12R13)n-S-이고,
    Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
    R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-OH,
    R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -O-저급 알킬, -OH, -NH2, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -NH-CO-저급 알킬, -N(저급 알킬)-CO-저급 알킬, -NH-CO-O-저급 알킬, -N(저급 알킬)-CO-O-저급 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-할로겐 원자, -O-저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)2, -CO-NH-(저급 알킬), -O-CO-N(저급 알킬)2, -O-CO-NH-(저급 알킬), 5 내지 8원 환상 아민, -CO-5 내지 8원 환상 아민, -COOH, -COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬렌-아릴, 5 내지 6원 헤테로환, -저급 알킬렌-5 내지 6원 헤테로환, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 또는 -저급 알킬렌- 치환기를 가질 수도 있는 아릴이고,
    R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이며, 여기서 R7은 환상 아민의 질소 원자 상의 치환기를 나타내고,
    R8 내지 R14: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이고,
    n: 1, 2, 또는 3의 정수인데,
    이 경우에서, R5 및 R6, R4 및 R5, 또는 R3 및 R4는 각각 하나가 되어 저급 알킬렌, -O-저급 알킬렌-O-, -O-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-O-, -S-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-S-, -N(R19)-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-N(R19)-, -C(R15)=C(R16)-O-, -O-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-C(R17)=C(R18)-, -S-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-S-, -N(R19)-C(R15)=C(R16)-, -C(R15)=C(R16)-N(R19)-, -N(R19)-C(R15)=N-, -N=C(R15)-N(R19)-, -N=C(R15)-C(R16)=C(R17)-, -C(R15)=C(R16)-C(R17)=N-, -C(R15)=N-C(R16)=C(R17)-, 또는 -C(R15)=C(R16)-N=C(R17)-을 형성할 수도 있고, R3 및 Y1은 하나가 되어 -O-저급 알킬렌-O-, -저급 알킬렌-O-, 또는 -N(R19)-저급 알킬렌-O-를 형성할 수도 있으며, R1과 Y1은 하나가 되어 -저급 알킬렌-O-를 형성할 수도 있고, Y1과 -X1-A 상의 분지는 하나가 되어 -O- 또는 -O-저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
    R15 내지 R18: 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬기이고,
    R19: 수소, 또는 저급 알킬기이며,
    단, 상기 화합물로부터 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올은 제외한다.
  2. 하기 화학식 (II)로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
    Figure 112007030089865-PCT00070
    상기 화학식 (II) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
    A환: 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있는 5 내지 7원 환상 아민이고,
    B환: 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 5 내지 7원 시클로알칸, 또는 5 내지 7원 시클로알켄이고,
    X1: 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
    X2: -(CR12R13)n-, -N(R14)-, -N(R14)CO-, -CON(R14)-, -O-, -S-, -CO-, -N(R14)-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)-, -CON(R14)-(CR12R13)n-, -N(R14)CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-N(R14)CO-, -(CR12R13)n-CON(R14)-, -CO-(CR12R13)n-, -(CR12R13)n-CO-, -O- (CR12R13)n-, -(CR12R13)n-O-, -S-(CR12R13), 또는 -(CR12R13)n-S-이고,
    Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
    R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬이고,
    R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -CN, 또는 -CF3이고,
    R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이고,
    R8 내지 R14: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이고,
    n: 1, 2, 또는 3의 정수이며,
    단, 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올은 제외한다.
  3. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그의 염.
    Figure 112007030089865-PCT00071
    상기 화학식 (III) 중 기호는 각각 이하의 의미를 갖는데,
    X1: 결합, 또는 저급 알킬렌이고,
    Y1: -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 또는 -N3이고,
    R1 및 R2: 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬이고,
    R3 내지 R6: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH, -CN, 또는 -CF3이고,
    R7: 수소 원자, 저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴, 또는 -저급 알킬렌-헤테로아릴이고,
    R8 내지 R11: 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 저급 알킬이며,
    단, 6-클로로-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)인단-1-올은 제외한다.
  4. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 2,2,6-트리메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 5-브로모-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-클로로-5-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-브로모-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-브로모-4-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘- 4-일)인단-1-올, 4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올, 4-플루오로-6-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 7-에톡시-6-플루오로-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 4-플루오로-6,7-디메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 5,6-디플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 6-시아노-4-플루오로-7-메톡시-2,2-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2,2,6-트리메틸인단-1-올, 5-플루오로-7,7-디메틸-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[4,5-b]푸란-8-올, 4-(9-플루오로-5,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-4aH-인데노[1,7-ef][1,4]디옥세핀-4a-일-1-메틸피페리딘, 1-[(6'-플루오로-7'-메톡시-2',2'-디메틸-2',3',4,5-테트라히드로-3H-스피로[푸란-2,1'-인덴]-5-일)메틸]피롤리딘, 및 7-브로모-2,2-디메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)인단-1-올로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, NMDA 수용체 길항약인 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 치매증(인지증) 치료약인 의약 조성물.
  8. NMDA 수용체 길항약 또는 인지증 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그의 염의 용도.
  9. 제1항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인지증의 치료 방법.
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