CN101023055B - 环状胺衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种安全性广泛的NMDA拮抗药剂，其可作为阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管认知病症)、帕金森氏病、缺血性脑中风、疼痛等疾病的治疗药剂及其预防药剂。本发明的胺衍生物或其盐、及以这些物质作为有效成分的NMDA拮抗药剂，其特征为：含有胺的结构A通过X1(键、或低级亚烷基)与2或3环稠环(茚满、萘满酮、4，5，6，7-四氢苯并噻吩、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、7，8-二氢-6H-茚并[4，5-b]呋喃、2，3-二氢-1H-环戊二烯并[a]萘等)结合。

Description

环状胺衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为医药、特别是作为NMDA受体拮抗药有用的环状胺衍生物或其盐，及以它们作为有效成分的NMDA受体拮抗药。本发明的环状胺衍生物或其盐、及以它们作为有效成分的NMDA受体拮抗药，适用于阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、帕金森氏病、缺血性脑中风、疼痛等疾病的治疗及预防。
背景技术
谷氨酸在哺乳动物的中枢神经系统中起到神经递质的作用，通过存在于突触的谷氨酸受体来调节神经细胞的活性或神经递质的释放。目前，由许多药理学及生理学研究得知，谷氨酸受体可分为“离子通道内藏型”与“代谢调节型”两类(Hollmann M.和Heinemann S.，Annu，Rev，Neurosci.，17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体是对NMDA拮抗剂具有特异感受性的离子通道内藏型谷氨酸受体(Moriyoshi K，et al.，Nature，354(1991)31-37；Meguro H，et al.，Nature，357(1992)70-74)，其对Ca2+具有高透过性(Iino M，et al.，J.Physiol.，424(1990)151-165)。NMDA受体在中枢神经系统内具有特征性的表达图谱(Ozawa S.et al.，Prog，Neurobiol.，54(1998)581-618)。
由许多药理学及生物学的研究得知，NMDA受体与记忆、学习等的高级神经功能有关(Morris RG.et al.，Nature，319(1986)774-776：Tsien JZ et al.，Cell，87(1996)1327-1338)。另一方面，NMDA受体活性的急性或慢性的亢进或抑制与种种神经疾病有关，所述疾病例如有缺血性脑中风、出血性脑障碍、外伤性脑障碍、神经变性疾病(阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、帕金森氏病、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington’s disease；HD)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症等)、绿内障、AIDS脑症、依赖症、统合失调症、忧郁症、狂躁症、压力性疾病、癫痫症、疼痛等(Beal MF.，FASEB J.，6(1992)3338-3344：Heresco-Levy U.和Javitt DC.，Eur.Neuropsychopharmacol.，8(1998)141-152；Hewitt DJ.，Clin.J.Pain，16(2000)S73-79)。因此，能够抑制NMDA受体活性的药剂，在临床上非常有用。
作为抑制NMDA受体活性的药剂，有多种非竞争性NMDA受体拮抗药剂的报道，其中多数以NMDA受体拮抗作用为基础，但因为有幻觉、错乱等精神异常或晕眩等副作用的产生，故无法应用于临床。几种现有的NMDA受体拮抗药剂，例如氯胺酮(Ketamine)、右美沙芬(dextromethorphan)在临床上尝试应用于治疗疼痛等(Fisher K.et al.，J.Pain Symptom Manage.，20(2000)358-373)。然而，由于这些治疗的安全范围较窄，所以临床上的使用受到限制(Eide PK et al.，Pain，58(1994)347-354)。此外，作为副作用较少的非竞争性NMDA受体拮抗药，已知有美金刚胺(memantine)(Parsons CG.et al.，Neuropharmacol.，38(1999)735-767)，最近有报道指出其对于阿尔茨海默病有效(Reisberg B.et al.，N.Engl.J.Med.，348(2003)1333-1341)。然而，关于美金刚胺的治疗药剂的安全范围，是不可言为非常充分的，故期待具有更广泛安全范围的NMDA受体拮抗药剂(Ditzler K.，Arzneimittelforschung，41(1991)773-780；Maier C etal.，Pain，103(2003)277-283：Riederer P et al.，Lancet，338(1991)1022-1023)。此外，这样一种安全性优良的NMDA受体拮抗药剂的创造，可望给NMDA受体拮抗药剂带来新的临床应用。
在专利文献1中记载了含有下述通式所示的金刚烷衍生物、或其医药上可被接受的酸加成盐的用于预防及治疗脑缺血的医药组合物。
[化1]
Figure S05831843720070323D000021
式中，R1及R2相同或相异，表示氢原子、碳原子数为1～6的直链或支链烷基等；R3及R4相同或相异，表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基等，R5表示氢原子或碳原子数为1～6的直链或支链烷基。有关式中标号详情请参见公报。
作为专利文献1中的试验化合物No.1，记载了如上所述的美金刚胺(美金刚胺是在上述式中，R1、R2及R3表示氢原子，R4及R5表示甲基的化合物)。
此外，专利文献2中，记载了如下述通式所示的1-氨基-烷基环己烷作为NMDA受体拮抗药剂。
[化2]
Figure S05831843720070323D000031
式中，R＊表示-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9，n+m＝0、1、或2，R1～R9各自独立选自氢原子及C1-6的低级烷基，至少R1、R4及R5表示低级烷基。有关式中标号详情请参见公报。
此外，专利文献3中揭示了作为具有茚满环与哌啶环的化合物，下述通式所示的茚满衍生物可作为过敏或气喘等的治疗药剂。
[化3]
Figure S05831843720070323D000032
式中R1及R2各自独立表示C1-4烷基；R3表示氢原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基等；环A具有取代基。有关式中标号详情请参见公报。
然而，该文献所记载的化合物中，茚满环与哌啶环以双键结合，此与以单键或低级亚烷基等结合的本发明化合物在结构上相异。此外，该文献记载的化合物可作为过敏或气喘等的治疗药剂，但并未揭示亦无暗示可起到NMDA受体拮抗作用或作为阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、帕金森氏病、缺血性脑中风或疼痛等的治疗药剂。在该文献的实施例1中，作为权利要求所记载的化合物的合成中间体，记载了下式所示的6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚满-1-醇。然而对于该中间体的医药用途则完全无记载。
[化4]
此外，非专利文献1记载了具有茚满环或四氢萘环与哌啶环的下述通式所示化合物可作为镇痛剂使用。然而，在对于饱和环以苯基取代等方面与后述本发明化合物的结构相异。
[化5]
Figure S05831843720070323D000042
R表示氢原子、或甲基，R’表示甲基，R”表示-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)(CH2)2C6H5、N-甲基-哌啶、-(CH2)2N(CH3)2，n表示0或1。有关式中标号详情请参见公报。
专利文献1：日本专利第2821233号公报
专利文献2：国际公开第99/01416号小册子
专利文献3：日本特开昭56-135472号公报
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，1967年，第10卷，第5号，P823-825。
发明内容
本发明要解决的课题
在老年人口日增的同时，阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、缺血性脑中风等亦在增加。近来，对这些疾病及帕金森氏病、疼痛等疾病的治疗或预防有效的、且具有广泛安全性的NMDA受体拮抗药剂的研发在医疗领域内受到期待。本发明的目的是提供一种具有良好的NMDA受体拮抗作用、且安全范围广泛的新型环状胺衍生物及其盐，另外提供一种含有这些化合物的医药。
解决课题的手段
本发明者等发现，以含有胺的结构A通过X1(键、或低级亚烷基)与2或3环稠环(茚满、萘满酮、4，5，6，7-四氢苯并噻吩、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、7，8-二氢-6H-茚并(4，5-b)呋喃、2，3-二氢-1H-环戊二烯并(a)萘等)结合为特征的通式(I)所示的新型胺衍生物及其盐(1)，具有良好的NMDA受体拮抗作用，且安全范围非常广，由此完成本发明。即，本发明涉及下述通式(I)所示的胺衍生物或其盐(以下称为“本发明化合物(I)”)。且本发明还涉及以本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的NMDA受体拮抗药剂，特别是关于阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、缺血性脑中风、疼痛等疾病的治疗药剂或预防药剂。本发明中，下述[2]所记载的化合物为佳，下述[3]所记载的化合物为更佳。此外，下述[4]所记载的化合物为最佳。
一种如下述式(I)所示环状胺衍生物及其盐：
[化6]
上述式(I)中的标号各具有以下的含义，
A：环内可具有双键、可以具有桥联、可以具有R7～R11取代基的5～8元环状胺、-NH2、-NH(低级烷基)、或-N(低级烷基)2，
B环：苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元环烷烃、或5～7元环烯烃，
X1：键、低级亚烷基、或-L3-D-L4-，
L3及L4：相同或相异，表示键或低级亚烷基，
D：可具有取代基的5至6元碳环、或5至6元杂环，
X2：-(CR12R13)n-、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-CH(OH)-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，
Y1：-OH、-O-低级烷基、-NH2、或-N3，
R1及R2：相同或相异，表示卤素原子、低级烷基、或-低级亚烷基-OH，
R3～R6：相同或相异，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-O-低级烷基、-OH、-NH2-、NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、-N(低级烷基)-CO-低级烷基、-NH-CO-O-低级烷基、-N(低级烷基)-CO-O-低级烷基、-CN、-NO2-、-CF3、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-卤素原子、-O-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-CO-NH(低级烷基)、-O-CO-N(低级烷基)2、-O-CO-NH-(低级烷基)、5～8元环状胺、-CO-5～8元环状胺、-COOH、-COO-低级烷基、-COO-低级亚烷基-芳基、5至6元杂环、-低级亚烷基-5～6元杂环、可具有取代基的芳基、或-低级亚烷基-可具有取代基的芳基，
R7：氢原子、低级烷基、-低级亚烷基-芳基、或-低级亚烷基-杂芳基，
这里，R7表示环状胺的氮原子上的取代基，
R8～R14：相同或相异，表示氢原子、或低级烷基，
n：1、2或3的整数；
此时，R5及R6、R4及R5、或R3及R4各自可以成为一体而形成低级亚烷基、-O-低级亚烷基-O-、-O-低级亚烷基-、-低级亚烷基-O-、-S-低级亚烷基-、-低级亚烷基-S-、-N(R19)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(R19)-、-C(R15)＝C(R16)-O-、-O-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝C(R18)-、-S-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-S-、-N(R19)-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-N(R19)-、-N(R19)-C(R15)＝N-、-N＝C(R15)-N(R19)-、-N＝C(R15)-C(R16)＝C(R17)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝N-、-C(R15)＝N-C(R16)＝C(R17)-、或-C(R15)＝C(R16)-N＝C(R17)-，R3及Y1可以成为一体而形成-O-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-O-或-N(R19)-低级亚烷基-O-，R1及Y1可以成为一体而表示-低级亚烷基-O-，Y1及-X1-A上的分支可以成为一体而表示-O-或-O-低级亚烷基；
R15～R18：相同或相异，表示氢原子、卤素原子、或低级烷基，
R19：氢原子、或低级烷基；
但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚满-1-醇。
一种如下述式(II)所示环状胺衍生物及其盐：
[化7]
Figure S05831843720070323D000071
上述式(II)中的标号各具有以下的含义，
A：环内可具有双键的5～8元环状胺，
B环：苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元环烷烃、或5～7元环烯烃，
X1：键、或低级亚烷基，
X2：-(CR12R13)n-、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，
Y1：-OH、-O-低级烷基、-NH2、或-N3，
R1及R2：相同或相异，表示卤素原子、或低级烷基，
R3～R6：相同或相异，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-CN、或CF3，
R7：氢原子、低级烷基、-低级亚烷基-芳基、或-低级亚烷基-杂芳基，
R8～R14：相同或相异，表示氢原子、或低级烷基，
n：1、2或3的整数；
但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚满-1-醇。
一种如下述式(III)所示环状胺衍生物及其盐：
[化8]
Figure S05831843720070323D000081
上述式(III)中的标号各具有以下的含义，
X1：键、或低级亚烷基，
Y1：-OH、-O-低级烷基、-NH2、或-N3，
R1及R2：相同或相异，表示卤素原子、或低级烷基，R3～R6：相同或相异，表示氢原子、卤素原子、低级烷基、-O-低级烷基、-OH、-CN、或CF3，
R7：氢原子、低级烷基、-低级亚烷基-芳基、或-低级亚烷基-杂芳基，
R8～R11：相同或相异，表示氢原子、或低级烷基，
但是，上述化合物中不包含6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚满-1-醇。
如[1]所述的化合物及其盐，其选自2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、2，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、5-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氯-5-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇、4-氟-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、4-氟-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、5，6-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氰基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚满-1-醇、5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并(4，5-b)呋喃-8-醇、4-(9-氟-5，5-二甲基-2，3，5，6-四氢-4aH-茚并(1，7-ef)(1，4)二噁庚因-4a-基-1-甲基哌啶、1-[(6′-氟-7′-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氢-3H-螺(呋喃-2，1′-茚)-5-基)甲基]吡咯烷。
发明效果
本发明化合物具有NMDA受体拮抗作用，可适用于阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知病症)、帕金森氏病、缺血性脑中风、疼痛等疾病的治疗或预防。
本发明优选实施方式
以下对本发明作具体说明。
本说明书中通式定义中的术语“低级”，若无特别说明则表示碳数为1～6的直链或支链碳链。因此作为“低级烷基”，较佳可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等直链或支链的C1-6烷基。其中以碳数为1～3者为佳，甲基、乙基为特佳。
作为“低级亚烷基”除可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等以外，具有分支的低级亚烷基亦可。碳数为1～3的低级亚烷基为较佳，亚甲基、亚乙基为更佳，亚甲基为特佳。
作为“卤素原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中以氟原子、氯原子、及溴原子为佳。
作为“芳基”，其表示碳数为6～14的1～3环系芳香族烃环基。较佳为苯基、萘基、蒽基、菲基等，特别是苯基及萘基为佳。作为“-低级亚烷基-芳基”以苯甲基及苯乙基为佳。
“杂芳基”表示碳数6～14的1～3环系芳香族杂环基。较佳为5～6元单环芳香族杂环基，更佳为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基，特别地以吡啶基为佳。作为“-低级亚烷基-杂芳基”，特别地以吡啶甲基为佳。
“5至6元碳环”表示5至6元的环烷烃、环烯烃，还可以表示苯。
“5至6元杂环”具体表示吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环等饱和环，还可以表示四氢吡啶、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噁唑环、噻唑环等稠环。
“5～7元环烷烃”表示环戊烷、环己烷、环庚烷。
“5～7元环烯烃”表示环戊烯、环己烯、环庚烯。
“环内可以具有双键、可以具有桥联、可以具有R7～R11取代基的5～8元环状胺”的“5～8元环状胺”表示环内具有双键的不饱和或饱和的5～8元环状胺环或双环胺。较佳为饱和的5～7元环状胺环，更佳为吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、吗啉环、哌嗪环，特佳为哌啶环。此外，双环胺的情况为奎宁环、7-氮杂双环(2，2，1)庚烷、8-氮杂双环(3，2，1)辛烷、9-氮杂双(3，3，1)壬烷、3-氮杂双环(3，2，2)壬烷为佳。
作为“可具有取代基的5至6元碳环、或5至6元杂环”及“可具有取代基的芳基”中的取代基，可举出卤素原子、低级烷基、低级烯基、-O-低级烷基、-OH、-NH2、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、-N(低级烷基)-CO-低级烷基、-NH-CO-(O-低级烷基)、-N(低级烷基)-CO-(O-低级烷基)、-CN、-NO2、-CF3、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-卤素原子、-O-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-COOH、-CO-O-低级烷基等，但不限定于这些。
此外，本发明化合物中含有互变异构体、光学异构体等各种异构体的混合物或经分离的物质。
本发明化合物有时可形成酸加成盐。另外，依据取代基的种类有时可与碱形成盐。作为所述盐，具体而言可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱；赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；或铵盐等。
此外，本发明的化合物还包括水合物、可药用的各种溶剂化物或结晶多形的物质。
但是理所当然的情况是，本发明化合物不限于后述实施例所记载的化合物，其包括所有上述通式(I)所示化合物及其可药用盐。
此外，本发明化合物还包括在活体内经代谢转换成上述通式(I)所示化合物、或转换成其盐的化合物、即所谓的前药等所有化合物。作为用于形成本发明化合物的前药的基团，可举出Prog.Med.5：2157-2161(1985)所记载的基团、或广川书店1990年刊《医药品开发》第7卷分子设计163～198页中所记载的基团。
[制造法]
本发明化合物是根据其基本骨架或取代基种类的特征，使用各种公知的合成法而制造出的。依据官能团的种类，使该官能团在原料或中间体阶段期间由适当的保护基(即容易转换成该官能团的基团)取代可取得更好的制造技术方面的效果。然后，根据需要除去保护基，可得到目标化合物。作为这样的官能团，例如可举出Greene及Wuts等著的《Protective Groups in Organic Synthesis》(第2版)所记载的保护基。可依反应条件适当使用这些保护基。
具体实施方式
以下对本发明化合物的代表性制造方法进行说明。
(制造法)
以下的式1～6表示作为本发明化合物(I)的制造原料的环状酮化合物的制造方法。
作为本发明化合物(I)的制造原料的茚满酮化合物(6)是由式(1)所示方法所制造出的。即，将醛化合物(1)经Knoevenagel反应(具体为将醛化合物(1)与丙二酸衍生物(2)加入吡啶等溶剂中，以哌啶等碱作为催化剂，加温下使其反应)，或经Horner-Emmons反应(具体为使醛化合物(1)与膦酸酯化合物(3)于NaH等碱存在下在THF等溶剂中，冰冷却下至加温下进行反应)。随后接触还原所得的肉桂酸衍生物(4)(具体为在氢气环境下，或甲酸铵等的氢源存在下，使用钯碳催化剂(以下称为Pd-C)于EtOH、THF、乙酸等溶剂中进行反应)。并且，在R3～R6中具有溴基等对Pd还原有活性的取代基时，可使用铑碳催化剂(以下称为Rh-C)。且所得的丙酸衍生物(5)在多磷酸、甲磺酸(以下称为MsOH)、或MsOH-P2O5、三氟甲磺酸(以下称为TfOH)、硫酸等的酸存在下，在惰性溶剂中，或酸本身作为溶剂，在室温至加温下进行反应，或将(5)的酰氯于AlCl3等路易斯酸存在下，在1，2-二氯乙烷、硝基甲烷等溶剂中，或在无溶剂下，在加温下进行反应，以制造出茚满酮化合物(6)(式中，R13表示氢或低级烷基，R14、R15表示低级烷基，R16表示R13和R14中的任一者)。
[化9]
Figure S05831843720070323D000121
(式1)
作为本发明化合物(I)的制造原料的萘满化合物(10)，是由式2所示方法所制造出的。将醛化合物(1)与环丙烷衍生物(7)加入二氯甲烷等惰性溶剂中，在TiCl4等路易斯酸催化剂存在下，自冷却至室温下进行反应，得到氯化物(8)，将其在氢气环境下，在Pd-C等催化剂存在下，在EtOH、THF、乙酸等溶剂中进行接触还原，得到丁酸衍生物(9)。进一步使(9)按照式1中的环化反应同样地进行环化可制造出萘满酮化合物(10)。
[化10]
(式2)
并且，环状酮化合物是按照式3所示，将溴化物(11)加入THF、乙醚等惰性溶剂中，使用n-BuLi、N，N-二异丙基胺锂(以下称为LDA)等碱，在冷却至室温下，经锂化反应进行环化而制得。
[化11]
Figure S05831843720070323D000132
(式3)
本发明化合物(I)中R1及R2皆表示低级烷基的化合物的制造原料即酮化合物(15a)及(15b)，可由式4所示方法制得。即，当R1及R2表示相同的低级烷基时，无取代的酮化合物(13)与2当量以上的卤化低级烷基、或硫酸二烷基酯于NaH、KN(TMS)2、t-BuOK、KOH等碱存在下，以及根据需要在铵盐等相转移催化剂的存在下，在THF、DMF、DMSO等溶剂中，在冷却至加温下进行反应。当在R1及R2表示不同的低级烷基时，使用作为碱的LDA进行分步烷基化而制得(式中，X3表示卤素原子)。
[化12]
Figure S05831843720070323D000141
此外，本发明化合物(1)中R1及R2皆表示氟原子的化合物的制造原料即酮化合物(15d)，可由式5所示方法制得。即，酮化合物(13)与(18)等N-氟化吡啶鎓盐在硫酸、及硫酸二甲酯存在下，于MeCN等溶剂中，加温下使其反应而制得。另外，R1或R2中的一者表示低级烷基，另一者表示氟原子的化合物，可将式4中所示单烷基化合物(17)同样地进行氟化而制得。
[化13]
Figure S05831843720070323D000142
(式5)
并且，酮化合物(15f)是按照式6所示，使预先具有R1、R2的羧酸衍生物(19)按照式1～3所示的环化反应同样地进行环化而制得(式中，R17表示氢原子或溴)。
[化14]
(式6)
以下表示本发明化合物(1)的制造法。
本发明化合物(1)中Y1表示羟基的化合物(Ia)，按照式7所示，使环状酮衍生物(15)与由对应的卤素化合物制备的格利雅试剂(Grignard reagent)或有机锂试剂(20)溶解于THF、乙醚、二氯甲烷等溶剂中，于冷却至室温下反应而制得(式中，Z1表示锂原子、或卤化镁)。
[化15]
Figure S05831843720070323D000152
(式7)
此外，本发明(I)中Y1表示羟基，并且A为N(R20)(R21)的所示的化合物(Ib)，按照式8所示，将环状酮衍生物(15)与具有由适当保护基保护的羟基的格利雅试剂、或与有机锂试剂等的亲核试剂进行反应后，再通过将经保护的羟基转变成氨基而制得。具体而言，环状酮衍生物(15)与格利雅试剂(该格利雅试剂由具有被例如t-Bu(Me)2Si基、苯甲基等适当保护基所保护的羟基的卤素化合物制备而来)或有机锂试剂(21)溶解于THF、乙醚、二氯甲烷等溶剂中，于-78℃至室温下进行反应可合成出醇化合物(22)。且当保护基为甲硅烷基时，通过在THF、MeOH等溶剂中，在Bu4NF、KF、CsF等存在下于冷却至加温下反应进行脱保护，此外，当保护基为苯甲基时，通过接触还原进行脱保护，从而得到二醇化合物(23)，之后在二氯甲烷等的溶剂中，在Et3N等碱存在下与MsCl、TsCl等反应后得到磺酰化合物(24)，且与胺(25)在二氯甲烷、MeCN、THF等溶剂中，在(i-pr)2EtN、Et3N、K2CO3等碱存在下，或使用过剩量的胺(25)本身作为碱进行反应制得胺化合物(Ib)。
式中，G表示Me3Si、t-Bu(Me)2Si、Bu3Si、苯甲基等通常所使用的羟基的保护基，R20和R21相同或相异，表示氢或可具有取代基的低级烷基。且N(R20)R21中R20和R21可以成为一体而形成环内可具有双键、可以桥联、可具有R8～R11的取代基的5～8元环状胺。
[化16]
Figure S05831843720070323D000161
此外，本发明化合物(I)中Y1表示羟基并且X1-A为下述结构式的化合物(Ic)，按照式9所示，将由酮化合物(15)与酰胺(26)制得的(27)进行还原而制得。具体而言，酮化合物(15)与由LDA等制备的酰胺的α-锂化合物(26)于THF、乙醚等溶剂中，于-78℃至室温下进行反应得到(27)后，将酰胺结合部分通过在LiAlH4、BH3的THF等溶剂中在冷却至加温下进行还原(式中，R22～R25表示氢或可具有取代基的低级烷基。且，R22～R25可彼此成为一体而形成链中可具有杂原子的低级亚烷基)。
[化17]
Figure S05831843720070323D000171
(式9)
此外，本发明化合物(I)中Y1表示羟基且X1-A为下述结构式的化合物(Id)，按照式10所示方法制得。具体而言，将酮化合物(15)与由对应的酯利用LDA等制备α-锂酯化合物(28)于-78℃至室温下进行反应得到酯化合物(29)后，与LiAlH4、iBu2AlH、LiBH4等还原剂在THF、MeOH等的溶剂中，在冰冷至加温下进行反应，得到醇化合物(30)，与前述式8相同，将羟基转换成氨基而制得胺化合物(1d)(式中，R26和R27相同或相异，表示氢或低级烷基。并且，R26和R27可彼此成为一体而形成链中可含有杂原子的低级亚烷基)。
[化18]
Figure S05831843720070323D000172
(式10)
此外，本发明化合物(I)中Y1表示羟基且X1-A为下述结构式的化合物(Ie)，可由式11所示方法制得。即，将酮化合物(15)与由肟与n-BuLi制备的二锂肟化合物(32)于THF、乙醚等溶剂中，于-78℃至室温下进行反应得到肟化合物(33)后，于氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在冷却下与P2O5进行反应，或在吡啶中与MsCl等磺酰化剂进行反应而得到二氢异噁唑化合物(34)。且将此化合物在BF3·Et2O或CeCl3的存在下于THF、二氯甲烷、甲苯等溶剂中，于-78℃至室温下与烷基锂试剂(35)进行反应得到异噁唑烷化合物(36)，将此化合物在THF中，使用LiAlH4于冰冷却至室温下进行还原，或藉由常规的接触还原方法进行还原而制得氨基化合物(le)(式中，R28和R29表示低级烷基)。
[化19]
Figure S05831843720070323D000181
(式11)
本发明化合物(I)中，B环为苯环，Y1表示羟基，X1表示键，X2表示亚甲基，A环为哌啶环的化合物(If)、(Ig)或A环为四氢吡啶环的化合物(Ih)，按照式12所示，通过还原对应的吡啶化合物而制得。具体而言，苯甲基溴化物(37)与酰基吡啶(38)使用LDA等碱，于THF、乙醚等溶剂中，在冷却至室温下进行反应得到化合物(39)，再使用LDA等碱于THF、乙醚等溶剂中，于冷却至室温下进行环化反应，或于Na2CO3等碱存在下，使用Pd(OAc)2等Pd催化剂、三环己基膦等配体及正己醇等醇类，在DMF等溶剂中在加温下进行环化反应得到环化化合物(40)，将此化合物在氢气环境下，于常压或加压下使用Rh-C等进行还原可制得哌啶化合物(If)。另外，将化合物(40)与烷基卤化物在溶剂中，或于无溶剂条件下在室温至加温下进行反应得到铵盐(41)后，在MeOH等溶剂中，与NaBH4等还原剂，在冰冷却至室温下进行反应可制得四氢吡啶化合物(Ih)。另外将化合物(Ih)于Pd-C存在下，在氢气环境中，于EtOH等溶剂中，在室温下进行反应，或将化合物(41)于氢气环境下，在常压或加压下使用氧化铂于EtOH等溶剂中进行直接还原可制得哌啶化合物(Ig)。
[化20]
Figure S05831843720070323D000191
(式12)
并且，本发明化合物(I)中A环为无取代的哌啶环、或四氢吡啶环，X1表示可具有低级烷基作为取代基的的亚甲基，Y1表示羟基的化合物(Ii)、(Ij)、(Ik)，可由式13所示方法制得。即烷基取代的吡啶(42)用n-BuLi、KN(i-Pr)2等碱进行金属化，将其与酮化合物(15)于THF等溶剂中，在冷却至室温下进行反应得到吡啶化合物(43)，将所得该化合物用与式12中所示相同的种种方法进行还原而制得哌啶化合物(Ii)、(Ij)、及四氢吡啶化合物(Ik)(式中，R17和R18相同或相异，表示氢原子、或低级烷基，R17和R18可成为一体而形成链中可含有杂原子的低级亚烷基)。
[化21]
(式13)
本发明化合物(I)中B环为苯环，X2表示-CO-、-CH(OH)-、-CH(Cl)-或-CH2-，Y1表示羟基的化合物(Im)、(In)、(Io)、(Ip)可以由式14所示方法制得。即，酮化合物(45)与酰肼化合物(46)于EtOH、i-PrOH、乙酸等溶剂中，根据需要在乙酸、硫酸等酸催化剂存在下，藉由加温反应制得酰肼化合物(47)。将该所得化合物与PhI(OAc)2、或Pb(OAc)4在1，2-二氯乙烷、THF、甲苯等惰性溶剂中，在室温至加温下进行反应得到二酮化合物(48)，且使用t-BuOK、NaOEt、DBU、KN(TMS)2、LDA等碱，于THF、1，2-二氯乙烷、甲苯、EtOH等的溶剂中，在-78℃至加温下使其发生环化反应，可制得环状酮化合物(Im)。使用LiAlH4、NaBH4、(i-Bu)2AlH等还原剂，于THF、MeOH、EtOH等溶剂中，在-78℃至室温下将其还原可制得醇化合物(In)。此外，将化合物(In)使用SOCl2等卤化剂于MeCN等溶剂中，在冷却至室温下进行卤化可制得卤化物(Io)。且将化合物(Io)于乙酸等酸溶剂存在条件下，使用Zn(粉末)于加温下进行还原或在Pd-C、阮尼Ni等催化剂存在下且在氢气环境下，藉由接触还原而制造出还原体(Ip)。
[化22]
Figure S05831843720070323D000211
(式14)
此外，本发明化合物(I)中Y1与R3、或R1、R2中的任一方、或-X1-A上的分支成一体形成含氧5～7元环的化合物(Iq)～(Is)可由式15所示方法制得。即，二醇化合物(49)、(50)或(51)于浓硫酸、盐酸、MsOH等存在下，在MeOH、1，4-二噁烷、水等溶剂中，在室温至加温下进行反应可以制得(式中，X4表示低级亚烷基、-O-低级亚烷基、或-N(R30)-低级亚烷基，X5表示低级亚烷基，Q以-Q-OH的形式表示含有具有羟基的分支的-X1-A。
[化23]
Figure S05831843720070323D000221
(式15)
本发明化合物(I)可通过本领域技术人员公知的基团修饰反应而得到具有所需要的取代基的化合物。以下对于其代表性反应进行说明。
本发明化合物(I)中，A环氮上的取代基R7表示氢、或种种的低级烷基的化合物可以通过将本发明化合物(I)中R7表示甲基或苯甲基的化合物，与氯甲酸酯在Et3N等碱存在或不存在碱的情况下，在甲苯、二氯甲烷等溶剂中，于室温至加温下进行反应得到氨基甲酸酯化合物，将此所得化合物于NaOH、KOH等碱存在下，在水、乙醇等溶剂中，在加温下反应可制得R7表示氢的化合物。并且，在使用氯甲酸1-氯乙基酯作为氯甲酸酯时，将所得的氨基甲酸酯化合物于甲醇中进行加温可脱保护。且将R7表示氢原子的化合物与醛类在二氯甲烷、1，2-二氯甲烷等溶剂中，在乙酸等酸、或路易斯酸催化剂的存在下以NaB(OAc)3H、NaB(CN)H3等还原剂由冷却至室温下进行还原氨基化反应，或与烷基卤化物在K2CO3等碱存在下，在丙酮、MeCN等溶剂中，于室温至加温下进行烷基化而制得R7具有任意烷基的化合物。
本发明化合物(I)中，R3表示氰基，B环表示芳香环的化合物，可以通过使所对应的R3为溴基的化合物利用Zn(CN)2，在Pd(PPh3)4等催化剂存在下，于DMF、N-甲基哌啶酮等溶剂中在加温下反应制得。
本发明化合物(I)中，R3～R6中任一个为可具有取代基的芳基或低级烯基、低级炔基的化合物，可由铃木反应，即使对应的R3～R6中任一个为溴基或碘基的化合物与芳基硼酸或烯基硼酸、炔基硼酸或这些硼酸的酯，在Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3等催化剂存在下，使用K2CO2、Na2CO2、KOH、CsF、NaOEt等碱在DMF、N-甲基哌啶酮、DME、甲苯等溶剂、或这些溶剂与水的混合溶剂中，于加温下进行反应制得。
此外，本发明化合物(I)中X1表示亚甲基，A表示NH2基的化合物，可以通过将对应的氰基醇化合物于THF等溶剂中，经LiAlH4等进行还原而制得。原料氰基醇化合物可以通过使对应的酮化合物与(TMS)CN于ZnI2存在下于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂中在加温下进行反应，或与KCN、NaCN等在乙酸、硫酸等酸存在条件下进行反应而制得。
本发明化合物(I)中Y1表示叠氮基的化合物，可以通过将本发明化合物(I)中Y1表示羟基的化合物与NaN3在三氟乙酸等酸存在下，在氯仿等溶剂中，或以酸本身作为溶剂，在冷却至加温下进行反应而制得。且将其于氢气环境中，Pd-C等存在下在EtOH等溶剂中进行还原反应、或在THF等溶剂中，使用LiAlH4等还原剂在加温下进行反应而可制得Y1表示氨基的化合物。
并且，本发明化合物(I)中B环表示芳香环，R3～R6中任一个表示硝基的化合物，可以通过将对应的R3～R6中任一个表示氢的化合物于一般硝基化条件下，具体为在乙酸酐中，于冷却下使用发烟硝酸，或在乙酸溶剂中，于冷却至室温下使用浓硝酸、或在环丁砜、THF等溶剂中于低温至室温下使用NO2BF4进行硝基化而制得。且，通过使用Pd-C等将其进行接触还原可制得对应的苯胺化合物。
此外，本发明化合物中Y1表示低级烷氧基的化合物，可以通过将Y1表示羟基的化合物于低级醇溶剂中，在樟脑磺酸等酸催化剂存在下，于冷却至加温下进行反应而制得。
此外，可在适当碱存在下，于适当的溶剂中进行脱保护。作为碱的具体例子可举出NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt等。溶剂的具体例子可以举出四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚类，MeOH、EtOH、i-PrOH等醇类，MeCN及水，或这些物质混合成的混合溶剂，可依据反应基质的种类、反应条件作适当选择。反应温度依原料化合物的种类、反应条件等而不同，但一般为冷却至回流，较佳为约0℃至约100℃。
此外，该脱保护可于Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等金属催化剂的存在下于适当的溶剂中在氢气环境下进行，或于适当的路易斯酸存在下在适当溶剂中进行。作为路易斯酸的具体例子，可举出BCl3、BBr3、AlCl3等。作为溶剂的具体例子可举出四氢呋喃、二噁烷等醚类，乙酸乙酯等的酯类，MeOH、EtOH等醇类，MeCN，或这些物质混合成的混合溶剂，可根据反应基质的种类、反应条件作适当选择。反应温度依原料化合物的种类、反应条件等而不同，一般为冷却至回流下，较佳为约-80℃至约30℃。
如此所制得的本发明化合物(I)可作为游离形式分离、或作为其可药用盐分离。本发明化合物(I)的盐可由作为游离碱的本发明化合物(I)以一般造盐反应而制得。
此外，本发明化合物(I)或其可药用盐，可作为其水合物、其溶剂化物、或结晶多形的物质进行分离纯化。分离纯化可使用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种层析法等一般化学操作。
各种异构体可经由选择适当的原料化合物，或利用异构体之间的物理或化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体可经由选择适当的原料，或者通过消旋化合物的消旋分离法(例如，用于得到一般光学活性酸的非对应异构体盐的光学分离方法等)而得到立体化学纯的异构体。
本发明化合物的NMDA受体拮抗作用可由以下所示试验方法进行确认。
1.MK-801结合试验
1)大鼠脑膜标本的制备
在取出出生后10周的30只SD大鼠(得自日本SLC株式会社)的全脑后，去除小脑。向包含大脑的部分加入0.32M蔗糖溶液，以搅拌器切碎，再以特氟隆(注册商标)均质机磨碎。在2800rpm，4℃条件下离心分离15分钟，将上清液再在15000g，4℃条件下离心分离20分钟。将所得沉淀物悬浮于含有0.08％Triton X-100的50mM Tris-HCl(pH7.5)中，在冰上静置30分钟后，再在15000g，4℃条件下离心分离20分钟。向沉淀物中加入50mM Tris-HC l(pH7.5)，使之悬浮，再在15000g，4℃条件下离心分离20分钟。向沉淀物中再加入50mMTris-HCl(pH7.5)后，同样地进行离心分离。向沉淀物中加入20ml的50mM Tris-HCl(pH7.5)，使其悬浮，用特氟隆(注册商标)均质机进行磨碎操作。将脑膜标本以少量分配于管中，于深度冷冻机(-80℃)保存。使用时用脑膜标本的5倍体积的5mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤2次。以5mM Tris-HCl(pH7.5)将浓度调节为1mg蛋白/ml并用于测试。
2)[3H]MK-801结合测试
向溶解于1μL DMSO中的化合物溶液中加入50μL的大鼠脑膜标本(1mg蛋白/ml)，再加入50μL的配体溶液(600nM谷氨酸，600nM甘氨酸，8nM[3H]MK-801(得自PerkinElmer公司))后充分搅拌，于室温下反应45分钟。使用预先以0.2％聚乙撑亚胺涂覆的Uni Filter PlateGF/B96(得自PerkinElmer公司)回收脑膜标本，将过滤器以5mMTris-HCl(pH7.5)充分洗涤。向过滤器中加入30μL的マイクロシンチ20(得自PerkinElmer公司)，由微板闪烁计数器(TopCountTM；得自Beckman公司)测定过滤器上捕集的放射活性。以对仅添加DMSO情况的MK-801(最终浓度为1μM)的抑制率作为100％，算出显示各化合物产生50％抑制的浓度作为IC50。[3H]MK-801对大鼠脑膜标本的结合亲和性以Scatchard解析求得Kd＝1.6nM。化合物的Ki值由Ki＝IC50/(1+测定时的放射配体浓度(4nM)/Kd值(1.6nM))的计算式算出。
其结果，本发明化合物显示良好的NMDA受体亲和性。本发明的代表性化合物的NMDA受体亲和性的Ki值如下述表1所示。
[表1]
 
化合物 Ki(uM) 化合物 Ki(uM)
实施例1 1.4 实施例85 6.2
实施例6 0.88 实施例91 1.1
实施例9 0.93 实施例98 8.4
 
实施例15 0.86 实施例101 2.1
实施例28 1.0 实施例108 5.6
实施例32 0.44 实施例113 0.9
实施例34 1.8 实施例131 4.8
 
实施例15 0.86 实施例101 2.1
实施例36 1.9 实施例139 5.0
实施例44 0.93 实施例143 0.7
实施例53 4.1 实施例145 8.4
2.使用FLIPR(荧光成像阅读仪)测定细胞内钙浓度的试验
1)大鼠初代神经细胞的制备
将怀孕19天的Wister大鼠(得自日本SLC株式会社)在乙醚麻醉下切开胸部，使其失血至死。切开腹部，摘出子宫，取出胎儿。并在取出全脑后，于神经基质培养基(Neurobasal medium，不含谷氨酸、天冬氨酸)(得自Gibco公司)中分离出大脑半球，并除去脑膜。大脑半球经离心分离回收后悬浮于细胞分散溶液(0.36mg/ml木瓜蛋白酶，150U/ml脱氧核糖核酸酶I，0.02％L-半胱氨酸一盐酸盐一水合物，0.02％牛血清白蛋白，0.5％葡萄糖，不含Ca2+和Mg2+的PBS)中，于37℃下处理15分钟。以400g离心分离5分钟，抽吸除去上清液。将所得沉淀悬浮于神经细胞培养液(得自住友贝克来德公司)中，使用过滤器除去细胞块。计数活细胞数，用96孔板(Biocoat PDL96W Black/clear(日本贝通迪克生公司)以每孔10万个细胞进行培养(在37℃，5％CO2条件下)。
2)使用FLIPR(荧光成像阅读仪)测定细胞内的钙浓度
将大鼠初代神经细胞(DIV7-9)的培养液经抽吸除去，将细胞以100μL的测定缓冲液(Hank′s平衡盐溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mMHepes-NaOH(pH7.4)，1mM CaCl2)洗涤一次。加入100μL含有Fluo3(日本同仁化学研究所)的测定缓冲液，培养1小时(在37℃，5％CO2条件下)。细胞以100μL测定缓冲液洗涤3次后，加入100μL含有溶解于1μL的DMSO的化合物溶液以及最终浓度为2.5μM的河豚毒素的测定缓冲液后，培养30分钟(在37℃，5％CO2条件下)。荧光强度的测定于每2秒间隔实施，测定开始10秒后，加入50μL含有溶解于0.5μLDMSO的化合物溶液的配体溶液(Hank’s平衡盐溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mM Hepes-NaOH(pH7.4)，1mM CaCl2，9μM NMDA，30uM甘氨酸)，从测定开始算至120秒期间测定其荧光强度。算出120秒(共计测试60次)的测定值的平均值。将对于仅添加DMSO情况的10μMMK-801的抑制率作为100％，算出显示化合物产生50％抑制的浓度作为IC50。
结果，本发明化合物显示良好的NMDA受体拮抗作用。
对于含有1种或2种以上本发明化合物或其可药用盐作为有效成分的医药组合物，可使用一般用于制剂上的载体或赋形剂、和其它添加剂，将其配制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，经口服或非口服方式给药。
本发明化合物对人类在临床上的给药量可依据所应用患者的症状、体重、年龄或性别等适当确定，一般成人以口服方式的每日给药量为0.1～500mg，非口服方式的每日给药量为0.01～100mg，此量可分为1次或数次给予。给药量因种种条件的变化而变化，故有时比上述给药量范围低的量亦可达到充分的效果。
作为本发明化合物的经口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在如此固体组合物中，1种或1种以上的活性物质可与至少1种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏铝硅酸镁混合。还可根据常规方法，使组合物含有惰性稀释剂以外的其他添加剂，例如硬脂酸镁等的润滑剂或纤维素乙醇酸钙等的崩解剂、乳糖等的稳定剂、谷氨酸、天冬氨酸等的增溶剂或溶解助剂。片剂或丸剂可根据需要以糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
作为经口服给药的液体组合物，可包括药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，且含有一般使用的惰性稀释剂，例如纯水、乙醇等。该组合物除惰性稀释剂以外可含有辅助剂(如增溶剂、溶解助剂、湿润剂、悬浮剂等)，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。作为非口服的注射剂，可包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。作为水性溶液剂、悬浮剂的稀释剂，可以包含例如注射剂用蒸馏水及生理盐水。作为非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，例如可举出丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、诸如乙醇的醇类、Polysorbate80(商品名)等。
如此组合物可进一步含有诸如等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂、溶解助剂之类的添加剂。这些组合物可经细菌截留过滤器过滤、杀菌剂的添加或照射而使其无菌化，也可以先制造成无菌固体组合物，于使用前溶解于无菌水或无菌注射用溶剂中使用。
实施例
以下，本发明化合物依据实施例进行说明。并且，本发明化合物的原料化合物中亦包含新型化合物，故这些制造例作为参考例记载如下。
参考例1
3-(3-溴-4-氟苯基)丙酸
于3-溴-4-氟苯甲醛(20g)、丙二酸(51g)的吡啶(250ml)溶液中加入哌啶(1ml)进行3小时加热回流。反应终了后，减压浓缩溶剂，加入水，在搅拌下加入1N盐酸进行中和。将过滤析出物所得的(2E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸溶解于THF(200ml)中，使用5％Rh-C(3g)于氢气环境下，室温中搅拌12小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂得到参考例1的化合物(15g)。
参考例2与参考例1操作相同，得到表2中所列的化合物。
参考例3
3-(2-氟-5-甲基苯基)丙酸
于2-氟-5-甲基苯甲醛(4.2g)、丙二酸(16g)的吡啶(50ml)溶液中加入哌啶(0.3mL)进行3小时加热回流。反应终了后，减压浓缩溶剂，加入水，在搅拌下加入1N盐酸进行中和。将过滤析出物所得的(2E)-3-(2-氟-5-甲基苯基)丙烯酸溶解于THF、EtOH的混合溶剂(70ml)中，使用10％Pd-C(0.5g)于氢气环境下，室温中搅拌12小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，得到参考例3的化合物(5.1g)。
参考例4～7与参考例3操作相同，得到表2所列的化合物。
参考例8
3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙酸
将参考例3的化合物(3.0g)溶解于三氟乙酸(15mL)、浓硫酸(3mL)的混合溶剂中，室温下分批少量加入N-溴琥珀酰亚胺(以下称为NBS)(3.5g)，在该温度下搅拌1小时。将反应溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例8的化合物(3.7g)。
参考例9～12与参考例8操作相同，得到表2所列的化合物。
参考例13
3-(3，4，5-三氟苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
向i-Pr2NH(25ml)的THF(200ml)溶液中，于-20℃下加入1.6M·n-BuLi的己烷溶液(100mL)，在该温度下搅拌30分钟。将此得到的混合物冷却至-78℃后，加入3-(3，4，5-三氟苯基)丙酸酯(24g)，再搅拌1小时。再向其中加入MeI(10mL)然后搅拌1小时。反应溶液升温至0℃后，加入饱和氯化铵水溶液，以乙醚萃取，经1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到3-(3，4，5-三氟苯基)-2-甲基丙酸酯。然后再向由i-Pr2NH(25mL)依上文所述制备的LAD中，于-78℃下加入先前得到的3-(3，4，5-三氟苯基)-2-甲基丙酸酯，在该温度下搅拌1小时后，加入MeI(10ml)后再搅拌1小时。将反应溶液升温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液，以乙醚萃取。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后，得到参考例13的化合物(21g)。
参考例14
6，7-二氯茚满-1-酮
将3-(3，4-二氯苯基)丙酸(500mg)于TfOH(1.5ml)中，在氩气环境下，100℃下搅拌24小时。将反应溶液注入冰水中，以乙醚萃取，以水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化后分别得到5，6-二氯茚满-1-酮(115mg)、及参考例14的化合物(44mg)。
参考例15～22与参考例14操作相同，得到表2及3中所列的化合物。
参考例23
4-溴-6-氟-7-甲氧基-1-茚满酮
于TfOH(200mL)中溶解参考例9的化合物(20g)，在氩气环境下，50℃下搅拌2小时。将反应溶液注入冰水中，在冰冷却下进行搅拌，以饱和氨水中和。析出物经过滤、并用水洗后，减压干燥得到参考例23的化合物(13g)，为褐色固体。
参考例24～25与参考例14相同操作，得到表2及3中所列的化合物。
参考例26为由参考例13所得的表2中所列化合物按照参考例14进行相同操作，得到表3中所列的化合物。
参考例27
6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮
在6-氟茚满-1-酮(388mg)的THF(10ml)溶液中，在氩气环境下，于室温下加入MeI(0.354mL)、55％油性NaH(248mg)，在该温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙醚萃取，经饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化后得到参考例27的化合物(241mg)。
参考例28～55与参考例27操作相同，得到表3～5中所列的化合物。
参考例56及参考例57
7-氯-6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮及5-氯-6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮
将3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(9.8g)溶解于TfOH(40mL)中，在氩气环境下，100℃下搅拌24小时。将反应溶液注入冰水中，以乙醚萃取，以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1～3/1)进行纯化后得到5-氯-6-氟茚满-1-酮与7-氯-6-氟茚满-1-酮的混合物(7.2g)。并且，将此混合物溶解于THF(200ml)中，加入MeI(6.1mL)后于室温下搅拌，用30分钟慢慢分批少量加入55％油性NaH(4.3g)，等发热停止后于反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝30/1～10/1)进行纯化后分别得到参考例56的化合物(0.85g)与参考例57的化合物(5.9g)。
参考例58～61与参考例56及57操作相同，得到表5中所列的化合物。
参考例62
4，6，7-三溴-2，2-二甲基茚满-1-酮
将6-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮(600mg)溶解于三氟乙酸(5mL)、浓硫酸(4mL)的混合溶液中，于室温下向其中加入NBS(1.34g)，然后在该温度下搅拌3小时。将反应溶液注入冰水中，以饱和氨水进行中和，过滤析出物得到参考例62的化合物(1.1g)。
参考例63与参考例62操作相同，得到表5中所列的化合物。
参考例64
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-酮
向参考例53的化合物(15g)的EtOH(300mL)溶液中加入i-Pr2NEt(8.9mL)、10％Pd-C(1g)，在氢气环境下，室温中搅拌1小时。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂后，向残留物中加入水，再以乙醚进行萃取，以饱和食盐水进行洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例64的化合物(1.1g)。
参考例65及66与参考例64操作相同，得到表6中所列的化合物。
参考例67
7-氟-3，3-二甲基喹琳-2，4(1H，3H)-二酮
向MsOH(100mL)中加入P2O5(10g)，于80℃下搅拌30分钟。向此混合物中加入3-[(3-氟苯基)氨基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(8g)，在该温度下搅拌2小时。反应溶液冷却至室温后，将其注入冰水中，于搅拌下向其中加入饱和氨水使其变为碱性。取出析出物，以水洗涤，减压干燥得到参考例67的化合物(6g)。
参考例68
4-(1-羟基-2，2，6-三甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯
向实施例6的化合物的脱盐化合物(1.5g)的甲苯(50mL)溶液中加入Et3N(7mL)、氯甲酸乙酯(4mL)，于100℃下搅拌2小时。将反应溶液以乙酸乙酯、水进行分液后，有机层以饱和食盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化后得到参考例68的化合物(1.04g)。
参考例69及70与参考例68操作相同，得到表6的化合物。参考例71与参考例27操作相同，得到表6中所列的化合物。参考例72与参考例68操作相同，得到表7中所列的化合物。
参考例73
4-(2-氟-5-甲氧基)丁酸
向TiCl4(2.06ml)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，室温下加入2-氟-5-甲氧基苯甲醛(2.5g)，在该温度下搅拌30分钟。将此混合物于-78℃冷却后，加入1-乙氧基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丙烷(3.76mL)，然后在搅拌条件下经3.5小时升温至0℃。将反应溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的黄色油状物，将其溶解于乙醇(100mL)中，加入10％Pd-C(450mg)，在氢气环境下，常压下搅拌2小时。以硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物。并且将此油状物溶解于EtOH(50mL)中，加入1N NaOH水溶液(17.5mL)，室温下搅拌4天。反应溶液用稀盐酸调成酸性后，用乙酸乙酯萃取，并以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到参考例73的化合物(3.45g)为褐色固体。
参考例74与参考例23操作相同、参考例75与参考例27操作相同、参考例76与参考例3操作相同、参考例77与参考例14操作相同、参考例78与参考例27操作相同、参考例79与参考例23操作相同、参考例80与参考例27操作相同、参考例81与参考例117操作相同，得到表7中所列的化合物。
参考例82
6-溴-2，2-二甲基-7-甲氧基茚满-1-酮
向参考例81的化合物(989mg)及MeI(1.09mL)的THF溶液中，在室温下加入55％油性NaH(760mg)，60℃下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液后，以乙酸乙酯与THF的混合溶剂(3：1)进行分液操作。有机层以饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)进行纯化后得到6-溴-2，2-二甲基-7-羟基茚满-1-酮(1.11g)。并且，将此化合物溶解于DMF中，并依次加入MeI(0.298mL)、K2CO3(1.81g)后，在60℃下搅拌24小时。反应终了后加入水，以乙酸乙酯进行分液操作。有机层以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)进行纯化后得到参考例82的化合物(644mg)，为无色粉末状固体。
参考例83
6-氟-7-羟基-2，2-二甲基茚满-1-酮
向参考例64的化合物(8.10g)的二氯甲烷溶液中于冰冷却下慢慢滴入1M BBr3的二氯甲烷溶液(60mL)。且在室温下，经一夜搅拌后，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷萃取。以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂后，得到参考例83的化合物(7.86g)，为咖啡色固体。
参考例84
7-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基茚满-1-酮
向参考例83的化合物(4.0g)与K2CO3(8.54g)的DMF溶液中，在室温下，加入Etl(5.0mL)，在该温度下搅拌一夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯进行萃取，以水、饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例84的化合物(4.47g)，为咖啡色油状物。
参考例85与参考例3操作相同、参考例86与参考例96操作相同、参考例87与参考例23再与参考例27操作相同、参考例88与参考例3操作相同、参考例89与参考例67操作相同、参考例90与参考例27操作相同、参考例91与参考例3操作相同，得到表7及8中所列的化合物。
参考例92
4-氟-6-羟基-2，2，7-三甲基茚满-1-酮
由参考例91的化合物在与参考例41操作相同的条件下分别得到参考例92的化合物(442mg)、和4-氟-6-羟基-2，2，5-三甲基茚满-1-酮与4-氟-6-羟基-2，2-二甲基茚满-1-酮的混合物(239mg)，为褐色固体。
参考例93为由参考例92的化合物在与参考例27操作相同的条件下得到如表8中所列的化合物。
参考例94
1-(4-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮
使AlCl3(150g)与NaCl(150g)的混合物在搅拌中，在160℃下熔解。在其中于该温度下加入2-甲基丙酸3-氟苯基酯(50g)后经1小时搅拌。将反应物冷却后，在冰冷却下分批少量加入水将AlCl3破坏后，为使凝固物溶解而加入浓盐酸进行加热搅拌。当凝固物呈悬浮状态时使其冷却，以乙醚萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例94的化合物(49g)，为咖啡色油状物。
参考例95
1-(3，5-二溴-4-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮
向参考例94的化合物(49g)、三氟乙酸(200mL)、浓硫酸(40mL)的混合溶液中，于-10℃下将NBS(115g)经1小时加入。且于-10～0℃下搅拌1小时后，将反应溶液倒入冰水中，以乙醚萃取。有机层经减压浓缩后，残渣以饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚进行分液，有机层以5％硫代硫酸钠水溶液经数次洗涤。且以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂后得到咖啡色油状物。将此油状物放置时一部分发生结晶，故通过过滤结晶得到参考例95的化合物(91g)，为咖啡色结晶。
参考例96
N’-[1-(3，5-二溴-4-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙叉基]-1-甲基哌啶-4-均二氨基脲·乙酸盐
向参考例95的化合物(34g)与1-甲基哌啶-4-均二氨基脲(20g)的i-PrOH溶液中加入乙酸(7.3mL)，经5小时加热回流。为了析出不溶物而将反应溶液冷却至室温，过滤后以i-PrOH洗涤，得到参考例96的化合物(40g)的结晶。
参考例97
3，4-二氟-5-甲氧基苯甲醛
向5-溴-1，2-二氟-3-甲氧基苯(497mg)的乙醚溶液中，在氩气环境下，-70℃中加入1.58M n-BuLi的己烷溶液(1.4mL)，在该温度下搅拌1小时。向其中加入DM F(0.259mL)且搅拌30分钟。反应终了后，加入水并以乙醚萃取，以饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例97的化合物(317mg)。
参考例98与参考例84操作相同，得到表8中所列的化合物。
参考例99
1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇
向3-氟苯甲醛(28g)与N，N，N′，N’，N＂-五甲基二亚乙基三胺(48mL)的THF溶液中在氩气环境下，-78℃下慢慢加入1.58M n-BuLi的己烷溶液(152mL)，在该温度下搅拌1小时。向其中慢慢加入异丁醛(22mL)，搅拌15分钟。徐徐升温至室温后，加入水并以二异丙醚萃取。以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例99的化合物(47g)，为油状物。
参考例100与参考例27操作相同、参考例101与参考例1操作相同、参考例102与参考例23操作相同、参考例103与参考例27操作相同、参考例104与参考例3操作相同，得到表9中所列的化合物。
参考例105
4-溴-5，5-二氟-7-甲氧基茚满-1-酮
将参考例104的化合物(4.4g)的三氟乙酸-浓硫酸(5：1)混合溶液冷却至0℃，将NBS(3.8g)分10次加入，0℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂得到3-(2-溴-3，4-二氟-5-甲氧基苯基)丙酸的粗纯化物。再将此粗品溶解于TfOH(8.8mL)中，室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化后得到参考例105的化合物(2.84g)。
参考例106
5，5-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-酮
向参考例105的化合物(2.8g)与MeI(1.4mL)的THF溶液中在室温下，加入55％油性NaH(978mg)，在该温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，经乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，再以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂得到4-溴-5，5-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-酮的粗纯化物。再将此粗品溶解于EtOH，加入10％Pd-C，氢气环境下(大气压)，于室温中搅拌20小时。以硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)进行纯化后得到参考例106的化合物(550mg)，为无色油状物。
参考例107
5，6-二氟茚满-1-醇
向5，6-二氟茚满-1-酮(3.44g)的MeOH溶液中，于冰冷却条件下，加入NaBH4(774mg)，在该温度下搅拌1小时。向该反应溶液中加入丙酮后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以饱和氯化铵和乙酸乙酯进行分液。有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例107的化合物(4.29g)，为油状物。
参考例108
5，6-二氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚满
向参考例107的化合物(4.29g)的DMF溶液中，在冰冷却条件下，加入55％油性NaH(1.31g)、1-(氯甲氧基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烷(5.0g)，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入水后再以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化后得参考例108的化合物(4.25g)，为油状物。
参考例110
5，6-二氟-7-羟基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚满
向参考例108的化合物(1.46g)的THF溶液中，在氩气环境下，-78℃下慢慢加入1.58M n-BuLi的己烷溶液(3.6mL)，在该温度下搅拌1小时。在该温度下向其中加入DMF(0.49mL)并徐徐升温至室温后，以饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化后得到5，6-二氟-7-甲酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚满(1.31g)的油状物。并且向该化合物的MeOH溶液中在冰冷却条件下，加入NaBH4(227mg)，在该温度下搅拌1小时。向该反应溶液中加入丙酮后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以饱和氯化铵与乙酸乙酯进行分液。有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例110化合物(929mg)，为油状物。
参考例111
5，6-二氟-7-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚满
向参考例110的化合物(929mg)与MeI(0.21mL)的THF溶液中在冰冷却条件下，加入55％油性NaH(147mg)，室温下搅拌一夜。该反应溶液以饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化后得到参考例111化合物(905mg)的油状物。
参考例112
5，6-二氟-7-甲氧基甲基茚满-1-醇
向参考例111的化合物(899mg)的DMF溶液中加入CsF(1.59g)，于130℃下加热搅拌一夜。将该反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯进行搅拌，不溶物以硅藻土过滤除去。减压浓缩滤液后，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化后得到参考例112化合物(479mg)，为油状物。
参考例113
5，6-二氟-7-甲氧基甲基茚满-1-酮
向MeCN、二氯甲烷的1：1混合溶剂中加入参考例112的化合物(479mg)、N-甲基吗咻(393mg)及Pr4N+RuO4 -(79mg)，室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去溶剂后，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化后得到参考例113的化合物(450mg)，为油状物。
参考例114与参考例27操作相同、参考例115为由参考例71的化合物在与参考例8操作相同的条件下，得到表9中所列的化合物。
参考例116
1-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮
向1M BBr3的二氯化甲烷溶液(250mL)中在氩气环境下，于-78℃加入参考例99的化合物(43g)的二氯化甲烷溶液，从该温度至-40℃下搅拌1小时后，缓慢升温至0℃。加入水进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例116的化合物(38g)，为油状物。
参考例117
1-(3-溴-6-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮
向t-BuNH2(51g)的甲苯溶液中在氩气环境下，于-30℃下慢慢滴入溴(60g)。在该温度下搅拌30分钟后，冷却至-78℃，慢慢加入参考例116的化合物(70g)的二氯化甲烷溶液。在该温度下再搅拌1小时后，经4小时徐徐升温至0℃。向反应溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，经水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例117的化合物(88g)，为油状物。
参考例118
N′-[1-(3-溴-6-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙叉基]奎宁环-3-均二氨基脲
将奎宁环-3-羧酸甲酯盐酸盐(1.0g)与肼一水合物(3.0mL)的混合物于100℃下加热搅拌2小时。将此混合物于加温下减压浓缩，残渣溶解于i-PrOH。向其中加入参考例117的化合物(2.7g)和乙酸(0.596mL)，经7小时加热回流。反应终了后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以0.5N盐酸和二异丙醚分液。水相再次以二异丙醚进行洗涤后，以碳酸氢钠中和，再以氯仿萃取3次。氯仿层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例118的化合物(710mg)，为无色非晶质。
参考例119
1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮
向参考例99的化合物(47g)与Et3N(152mL)的DMSO溶液中，在冰冷却条件下慢慢加入SO3·吡啶(139g)，于室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入水，以二异丙醚萃取，以稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例119的化合物(43g)，为油状物。
参考例120
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-三甲基甲硅烷氧基茚满-1-腈
向参考例64的化合物(485mg)与ZnI2(37mg)的1，2-二氯乙烷溶液中，在室温下加入(TMS)CN(930mg)，在该温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例120的化合物(710mg)。
参考例121
(6-氟-1-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚)乙酸甲酯
向i-Pr2NH(6.4mL)的THF溶液中，在氩气环境中，-78℃下加入2.67M n-BuLi的己烷溶液(17mL)，在该温度下搅拌30分钟。向其中加入乙酸甲酯(3.6mL)，再搅拌30分钟。再加入参考例64的化合物(1.9g)的THF溶液并搅拌2小时。向反应溶液中加入水后以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例121的化合物(2.8g)。
参考例122
6-氟-1-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-醇
向LiAlH4(202mg)的THF悬浮溶液中加入参考例121的化合物(1.0g)的THF溶液，于80℃下加热回流2.5小时。将反应溶液冷却后，以THF稀释，加入水(0.8mL)及15％NaOH水溶液(0.2mL)进行搅拌，以硅藻土过滤除去不溶物。减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1～3/1)进行纯化后得到参考例122的化合物(366mg)。
参考例123
1-(1-羟基-2，2，6-三甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酮肟
向丙酮肟(3.94g)的THF溶液中，在氩气环境中，0℃下，加入1.58M n-BuLi的己烷溶液(86mL)，在该温度下搅拌2小时。然后向其中加入2，2，6-三甲基茚满-1-酮(7.83g)，搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂后得到参考例123的化合物(12g)。
参考例124
2，2，3′，6-四甲基-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-异噁唑]
向参考例123的化合物(12g)的氯仿溶液中在冰冷却条件下，将P2O5(60g)慢慢加入，在该温度下搅拌2小时。将反应溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1～4/1)进行纯化后得到参考例124的化合物(5.7g)。
参考例125
2，2，3′，6-四甲基-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-异噁唑烷]
向参考例124(1.15g)的二氯甲烷溶液中在氩气环境中，-78℃下加入BF3·Et2O(0.76ml)，在该温度下搅拌10分钟，再加入0.98M MeLi的乙醚溶液(6.12mL)，在该温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，再以氯仿萃取。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化后得到参考例125的化合物(421mg)。
参考例126
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(3-{[(叔丁基)二甲基甲硅烷基]氧基}丙基)茚满-1-醇
向Mg(350mg)的THF悬浮液中，在氩气环境下，滴入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.3mL)，在室温下搅拌一夜。向其中加入参考例64的化合物(1.0g)的THF溶液，于60℃下加热搅拌1小时。冷却反应溶液后，加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取，并以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化后得到参考例126的化合物(865mg)。
参考例127
6-氟-1-(3-羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-醇
向参考例126的化合物(827mg)的THF溶液中加入n-Bu4NF的1M THF溶液(4.4mL)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)进行纯化后得到参考例127的化合物(384mg)，为油状物。
参考例128
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)茚满-1-醇
向i-Pr2NH(0.61m)的THF溶液中，在氩气环境下，-78℃下加入2.67M n-BuLi的己烷溶液，在该温度下搅拌30分钟。向其中加入2-甲基吡啶(0.43mL)，升温至室温并搅拌30分钟。且向其中加入参考例64的化合物(460mg)的THF溶液，在该温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化后得到参考例128的化合(525mg)，为油状物。
参考例129
4-氟-6，7-二羟基-2，2-二甲基茚满-1-酮
向参考例90的化合物(1.3g)的1，2-二氯乙烷溶液中，在冰冷却条件下，加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(17mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后再以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)进行纯化后得到参考例129的化合物(735mg)。
参考例130
5-氟-7，7-二甲基-6，7-二氢-8H-茚并(4，5-d)(1，3)二噁茂-8-酮
向参考例129的化合物(200mg)的DMF溶液中加入KF(276mg)、二溴甲烷(0.074ml)，在100℃下加热搅拌5小时。减压浓缩反应溶液后，以乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化后得到参考例130的化合物(40mg)。
参考例131
6-氟-8，8-二甲基-2，3，7，8-四氢-9H-茚并(4，5-b)(1，4)二噁英-9-酮
将参考例129的化合物(251mg)、1，2-二溴乙烷(0.11mL)、K2CO3(412mg)的DMF溶液在80℃加热搅拌4小时。减压浓缩反应溶液后，以乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化后得到参考例131的化合物(68mg)。
参考例132是由参考例71的化合物在与参考例129相同操作条件下，得到表11中所列的化合物。
参考例133
4-氟-7-羟基-6-碘-2，2-二甲基茚满-1-酮
将参考例132的化合物(4.26g)溶解于三氟乙酸(169mL)与浓硫酸(35mL)中，在0℃下添加N-碘代琥珀酰亚胺(5.18g)。在该温度下搅拌1小时后添加水，以乙酸乙酯萃取。以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化后得到参考例133的化合物(6.46g)。
参考例134
5-氟-7，7-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-6，7-二氢-8H-茚(5，4-b)呋喃-8-酮
向参考例133的化合物(5.0g)的MeCN溶液中，加入Et3N(43.5mL)与三甲基甲硅烷基乙炔(17.3mL)、PdCl2(PPh3)2(548mg)，CuI(595mg)，在50℃下搅拌2天。减压浓缩反应溶液，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/2)进行纯化后得到参考例134的化合物(4.09g)。
参考例135与参考例3操作相同、参考例136与参考例23操作相同、参考例137与参考例27操作相同，得到表11中所列的化合物。
参考例138
6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基茚满-1-酮
将参考例83的化合物(500mg)、2-溴乙醇(0.55mL)、K2CO3(1.1g)的DMF溶液于80℃下加热搅拌。6小时后、及8小时后各追加2-溴乙醇(0.55mL)，在该温度下加热搅拌一夜。向反应溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化后得到参考例138的化合物(578mg)，为油状物。
参考例139
1-(3-丁烯-1-基)-6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-醇
在氩气环境下，向Mg(350mg)的THF悬浮液中滴入4-溴-1-丁烯(1.5mL)，室温下搅拌一夜。向其中在室温下加入参考例64的化合物(1.0g)的THF溶液，于60℃下加热搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化后得到参考例139的化合物(890mg)。
参考例140
6’-氟-5-(碘甲基)-7’-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氢-3H-螺(呋喃-2，1’-茚)
向碘(1.7g)、NaHCO3(1.5g)的乙腈溶液中在室温下慢慢滴入参考例139的化合物(888mg)的MeCN溶液。在该温度下搅拌1小时后，向反应溶液中添加硫代硫酸钠水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化后得到参考例140的化合物(985mg)，为油状物。
参考例141
2-(2-羟基乙基)-6-甲基茚满-1-酮
将3-(4-甲基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.9g)与TfOH(23g)的混合物在80℃下搅拌一夜。恢复至室温后加入水，并以氯仿萃取。有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化后得到参考例141的化合物(1.4g)。
参考例142
2-(2-羟基乙基)-2，6-二甲基茚满-1-酮
向参考例141的化合物(1.38g)的THF溶液中，室温下加入55％油性NaH(696mg)，搅拌10分钟。向其中加入MeI(1.04mL)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液后，以乙酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂，得到参考例142的化合物与2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二甲基茚满-1-酮的混合物。将此混合物溶解于1，2-二氯乙烷中，加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.3ml)，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，再以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/2)进行纯化后分别得到参考例142的化合物(540mg)与2-(2-溴乙基)-2，6-二甲基茚满-1-酮(1.25g)。
参考例143
N’-[1-(3-丁基-6-氟-2-羟基苯基)-2-甲基丙叉基]异烟酸酰肼
将参考例117的化合物(88g)与异烟酸酰肼(55g)的EtOH悬浮液进行6小时的加热回流。减压浓缩溶剂后，加入水、乙醚进行搅拌，过滤析出物。以水、乙醚洗涤后减压干燥，得到参考例143的化合物(92g)的结晶。
参考例144
4-溴-7-氟-3-羟基-2，2-二甲基-3-(吡啶-4-基)茚满-1-酮
向参考例143的化合物(91g)的1，2-二氯乙烷溶液中，在室温下添加PhI(OAc)2(92g)，在该温度下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢铵水溶液后进行搅拌，以硅藻土过滤除去析出物。将滤液分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于1，2-二氯乙烷，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]]]]]十一碳-7-烯(7.2mL)，于60℃下加热搅拌1小时。将反应悬浮液冷却至室温后，过滤析出物并以少量的1，2-二氯乙烷洗涤，得到参考例144的化合物(65g)的结晶。
实施例1
2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
向2，2-二甲基茚满-1-酮(961mg)的THF(20mL)溶液中，在冰冷却条件下加入另外以4-氯-1-甲基哌啶、Mg(2当量)、EtBr(催化剂量)所制备的(1-甲基哌啶-4-基)氯化镁的THF溶液(2当量)，在该温度至室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，水层以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到无色结晶(1.46g)。将此结晶经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例1的化合物的无色结晶。
实施例2～5与实施例1操作相同，得到表12中所列的化合物。
实施例6
2，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
向2，2，6-二甲基茚满-1-酮(8.0g)的THF(100ml)溶液中，在冰冷却条件下加入另外以4-氯-1-甲基哌啶、Mg(2当量)、EtBr(催化剂量)所制备的(1-甲基哌啶-4-基)氯化镁的THF溶液(2当量)，在该温度至室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，水层以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到无色结晶9.2克。将该结晶与1当量富马酸成盐后，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，由此得到实施例6的化合物，为无色结晶。
实施例7～12与实施例6操作相同，得到表13及14中所列的化合物。
实施例13
7-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
将实施例48的化合物(1.93g)溶解于THF(50ml)、乙酸乙酯(50ml)的混合溶剂后，加入i-Pr2NEt(0.68ml)，再加入10％Pd-C(1g)，在氢气环境下(常压)，于室温搅拌2小时。反应溶液以乙醇稀释，过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后得到结晶(753mg)。将此结晶经由1当量的富马酸做成盐，以EtOH-丙酮进行重结晶而得到实施例13的化合物的无色结晶。
实施例14～16与实施例6操作相同，得到表14中所列的化合物。
实施例17
6-氰基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
将实施例14的化合物的脱盐体(500mg)、Zn(CN)2(191mg)、Pd(PPh3)4(512mg)、Ca(OH)2(121mg)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液于100℃下加热搅拌4小时。反应溶液以氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到结晶(330mg)。将此结晶经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例17的化合物的无色结晶。
实施例18～62与实施例6操作相同，得到表15～23中所列的化合物。
实施例63
7-氟-3，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-醇·1富马酸盐
向实施例64的化合物(500mg)的THF(30ml)溶液中，在冰冷却条件下，加入LiAlH4(302mg)，经24小时加热回流。用冰冷却反应溶液后加入Na2SO4·10H2O、硅藻土并搅拌后，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到结晶(450mg)。将此结晶经由1当量的富马酸做成盐，以丙酮洗涤后得到实施例63的化合物的结晶。
实施例64～70与实施例6操作相同，得到表23及24中所列的化合物。
实施例71与实施例72操作相同，得到表24中所列的化合物。
实施例72
2，2，6-三甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
向i-Pr2NH(0.7ml)的THF(20ml)溶液中，在-10℃下加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液(3.16ml)，在该温度下搅拌30分钟。冷却反应溶液至-78℃后，向其中加入N-甲基吡咯烷酮(0.386ml)再搅拌1小时。向其中加入2，2，6-三甲基茚满1-酮(450ml)的THF(5ml)溶液后搅拌30分钟，然后升温至-30℃，加入饱和氯化铵水溶液，以乙醚萃取。有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再将残留物溶解于THF(50ml)，加入LiAlH4(950mg)并加热回流1小时。向反应溶液中在冰冷却条件下，加入Na2SO4·10H2O、硅藻土并搅拌后，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到油状物(435mg)。将此油状物经由1当量的富马酸做成盐，以乙酸乙酯洗涤后得到实施例72的化合物的无色结晶。
实施例73
2，2，6-三甲基-1-(哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
将参考例68的化合物(1.04g)溶解于MeOH(10ml)、EtOH(10ml)、水(20ml)的混合溶液中，向其中加入KOH(15g)，于800℃下搅拌2小时。反应溶液以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝5/1/0.1)进行纯化后得到非晶质(810mg)。将此非晶质经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例73的化合物的无色结晶。
实施例74及75与实施例73操作相同，得到表25中所列的化合物。
实施例76及77与实施例78操作相同，得到表25中所列的化合物。
实施例78
2，2，6-三甲基-1-(苯甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
向实施例73的化合物的脱盐体(200mg)与苯甲醛(0.157ml)的1，2-二氯乙烷(4ml)溶液中，于室温下，加入乙酸(0.44ml)，经15分钟搅拌。向其中加入NaB(OAc)3H(817mg)，再搅拌1小时。反应溶液中加入饱和氨水后，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化。将此所得物经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例78化合物(178mg)的结晶。
实施例79与实施例78操作相同，得到表26中所列的化合物。
实施例80
4-(1-甲氧基-2，2，6-三甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基哌啶·1富马酸盐
向实施例6的化合物的脱盐体(200mg)的MeOH(5ml)溶液中加入10-樟脑磺酸(255mg)，室温下搅拌24小时。反应溶液以饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化，将此所得物经由1当量的富马酸做成盐，以MeOH-乙醚重结晶得到实施例80化合物(151mg)的无色结晶。
实施例81
[6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]胺·1富马酸盐
向实施例82的化合物的脱盐体(2.29g)的MeOH溶液中加入10％Pd-C(0.5g)，在氢气(常压)环境下，在室温条件下搅拌20小时。过滤去除不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化，并经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例81的化合物(1.81g)的无色结晶。
实施例82
4-(1-叠氮基-6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基哌啶·1富马酸盐
向NaN3(1.36g)的氯仿(15ml)溶液中，在冰冷却条件下，加入三氟乙酸(4.03ml)、实施例9的化合物的脱盐体(2.4g)的氯仿溶液，室温下搅拌4小时。反应溶液中加入饱和氨水后，以氯仿萃取，以水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝5/1/0.1)进行纯化后得到油状物(2.48g)。将此油状物经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例82的化合物的非晶质。
实施例83、84、85分别与实施例81、82、6操作相同，得到表26及27中所列的化合物。
实施例86与实施例73操作相同，实施例87与实施例6操作相同，得到表27中所列的化合物。
实施例88
2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(哌啶-1-基羰基)茚满-1-醇
向实施例17的化合物的脱盐体(345mg)的MeOH溶液中加入10％NaOH水溶液(17ml)，于60℃下加热搅拌13小时。反应终了后以1N盐酸中和至pH5～6后，减压蒸馏除去溶剂。然后，将残渣溶解于DMF中，加入哌啶(0.6ml)、1-羟基苯并三唑(164mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(232mg)，经1天搅拌。向反应溶液中加入水与氯仿，进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1～10/1/0.1)进行纯化后得到实施例88的化合物(12mg)的无色非晶质。
实施例89
3-羟基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-5-羧酸苄酯
向实施例17的化合物的脱盐体(600mg)的MeOH溶液中加入10％NaOH水溶液(8.4ml)，于70℃下加热搅拌21小时。反应溶液以水、氯仿进行分液，水层以1N盐酸中和至pH6左右后，加温下减压蒸馏除去水。残渣溶解于乙腈中，在冰冷却条件下加入苯甲醇(2.2ml)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(258mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(445mg)，于室温下搅拌18小时。反应溶液以氯仿、水进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到实施例89的化合物(8mg)的无色非晶质。
实施例90与实施例6操作相同，得到表27中所列的化合物。
实施例91及100与实施例6操作相同，由参考例92所得的4-氟-6-羟基-2，2，5-三甲基茚满-1-酮与4-氟-6-羟基-2，2-二甲基茚满-1-酮的混合物可得到表28及29中所列的化合物。
实施例92～94与实施例6操作相同、实施例95与实施例119操作相同，得到表28中所列的化合物。
实施例96
7-乙基-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·1富马酸盐
将实施例116的化合物的脱盐体(27mg)在MeOH溶液中，在10％Pd-C存在下，在1大气压的氢气环境中，室温下搅拌5小时。不溶物以硅藻土过滤去除，减压蒸馏除去溶剂，将此残渣经由1当量的富马酸做成盐，以乙醚洗涤后得到实施例96的化合物(25mg)的无色粉末。
实施例97由参考例82的化合物按照实施例6的相同操作，实施例98、99、101、102与实施例6操作相同，可得到表29及30中所列的化合物。
实施例103
5，7-二溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇
向实施例153的化合物(1.1g)的MeCN悬浮液中，在冰冷却条件下，将SOCl2(0.89ml)慢慢地滴入。在该温度下搅拌1小时后，在水冷却下减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙酸中，加入Zn粉末(0.8g)，于60℃下加热搅拌2小时。Zn以硅藻土过滤除去，减压浓缩乙酸后，以稀氨水与氯仿进行分液。氯仿层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后得到实施例103的化合物(436mg)的无色非晶质。
实施例104～106与实施例6操作相同、实施例107与实施例119操作相同、实施例108、109与实施例6操作相同，得到表30及31中所列的化合物。
实施例110
4-氟-6-羟基甲基-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇
将实施例113的化合物的脱盐体(207mg)的THF溶液冷却至-70℃后，滴入1M i-Bu2AlH的甲苯溶液(3.1ml)，于-70℃下加热搅拌1小时后，升温至室温再搅拌4小时。反应溶液中加入Na2SO4·10H2O并搅拌后，以硅藻土过滤去除不溶物，减压蒸馏除去溶剂。且再将残渣溶于MeOH中，冰冷却下加入NaBH4(24mg)，在该温度下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到实施例110的化合物(59mg)的非晶体。
实施例111
4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(吗啉-4-基甲基)茚满-1-醇
向实施例112的化合物(30mg)的THF悬浮液中加入吗啉(0.07ml)、i-Pr2NEt(0.01ml)，于室温下搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后得到实施111的化合物(12ml)的无色非晶质。
实施例112
6-氯甲基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·盐酸盐
将实施例110的化合物(52mg)的MeCN溶液冷却至0℃，将SOCl2(0.06ml)慢慢加入且搅拌1.5小时。反应终了后，减压蒸馏除去溶剂得到实施例112的化合物(61mg)的非晶质。
实施例113与实施例119操作相同、实施例114与实施例6操作相同，实施例115为实施例114的副产物，可得到表32中所列的化合物。
实施例116
4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-乙烯基茚满-1-醇·富马酸盐
向实施例36的化合物(200mg)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(108mg)、Na2CO3(180mg)、Pd(PPh3)4(58mg)的甲苯(2ml)悬浮液中加入水(1ml)，经一夜加热回流。将反应溶液以氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后以1当量的富马酸做成富马酸盐，以乙醚洗涤后得到实施例116的化合物的无色粉末。
实施例117
4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-苯基茚满-1-醇·富马酸盐
向实施例36的化合物(107mg)、PhB(OH)2(43mg)、Na2CO3(95mg)、Pd(PPh3)4(35mg)的甲苯(1ml)悬浮液中加入水(0.5ml)，经一天加热回流。将反应溶液以氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后以1当量的富马酸做成富马酸盐，再经异丙醇进行重结晶，得到实施例117的化合物(38mg)的无色结晶。
实施例118与实施例117操作相同，得到表23中所列的化合物。
实施例119
7-氰基-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇·富马酸盐
将实施例36的化合物(107mg)、Zn(CN)2(47mg)、Pd(PPh3)4(69mg)、Ca(OH)2(30mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液于180℃下加热搅拌8小时。反应冷却后，以氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化后以1当量的富马酸做成富马酸盐，再以MeCN进行加热洗涤得到实施例119的化合物(19mg)的无色结晶。
实施例120～122与实施例117操作相同、实施例123为实施例124的副产物，实施例124与实施例103操作相同，得到表34中所列的化合物。
实施例125
1-(氨基甲基)-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚满-1-醇·富马酸盐
向LiAlH4(175mg)的THF悬浮溶液中加入参考例120的化合物(700mg)的THF溶液，在60℃下加热搅拌2小时。反应溶液以THF稀释，加入水(0.7ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.175ml)并搅拌，然后以硅藻土过滤除去不溶物。减压蒸馏除去溶剂后，残渣溶解于THF中，加入水(2ml)与NaF(200mg)，于室温下搅拌一夜。反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后经由1当量的富马酸做成富马酸盐，以乙酸乙酯-MeCN洗涤后得到实施例125的化合物(72mg)的无色结晶。
实施例126
4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(二甲基氨基)茚满-1-醇·富马酸盐
向实施例125的化合物的脱盐体(97mg)的THF溶液中加入吗啉(0.4ml)、甲酸(0.2ml)，于80℃下加热搅拌7小时。反应溶液以饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后经由1当量的富马酸做成富马酸盐，以乙酸乙酯-丙酮洗涤后得到实施例126的化合物(72mg)的无色结晶。
实施例127～130由参考例122的化合物按照与实施例132的相同操作，得到表34及35中所列的化合物。
实施例131
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚满-1-醇·富马酸盐
向LiAlH4(186mg)的THF悬浮液中，在冰冷却条件下，加入参考例125的化合物(400mg)的THF溶液，室温下搅拌1小时。反应溶液中加入Na2SO4·10H2O并搅拌，然后以硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝50/1/0.1～10/1/0.1)进行纯化后经由1当量的富马酸做成富马酸盐，以乙酸乙酯-丙酮进行结晶化得到实施例131的化合物(128mg)的无色结晶。
实施例132
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-[3-(哌啶-1-基)丙基]茚满-1-醇·富马酸盐
向参考例127的化合物(120mg)、i-Pr2NEt(0.4ml)的THF溶液中，于室温下加入MsCl(0.11ml)，在该温度下搅拌1小时。减压干燥固化反应溶液后，将残渣溶解于DMF中，再加入哌啶(0.25ml)，于80℃下加热搅拌3小时。反应液以水、乙酸乙酯进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤并以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后经1当量的富马酸做成富马酸盐，得到实施例132的化合物(24mg)的非晶质。
实施例133及134与实施例132操作相同，得到表35及36中所列的化合物。
实施例135
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]茚满-1-醇·富马酸盐
将参考例128的化合物(355mg)与MeI(1ml)的THF溶液加热回流1.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于乙醇中，加入NaBH4(267mg)，于60℃下搅拌2小时。反应溶液冷却后，加入碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20:1:0.2)进行纯化后，将所得生成物溶解于EtOH，于10％Pd-C存在下1大气压的氢气环境中，室温下搅拌一夜。以硅藻土滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂后得到生成物。该生成物经由1当量的富马酸做成富马酸盐，得到实施例135的化合物(212mg)的非晶质。
实施例136
6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-二甲基-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}茚满-1-醇·富马酸盐
向2-(二甲基氨基甲基)噻吩(203mg)的THF溶液中，于氩气环境中，于-78℃下加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.9ml)，在该温度下搅拌1小时。向其中加入参考例64的化合物(100mg)的THF溶液，再搅拌1小时。向反应溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后经由1当量的富马酸制成富马酸盐，得到实施例136的化合物(121mg)的非晶质。
实施例137及138与实施例6操作相同，得到表36中所列的化合物。
实施例139
5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇·富马酸盐
向实施例140的化合物的脱盐体(500mg)的MeOH溶液中加入10％Pd-C，于1大气压氢气环境中，室温下搅拌5小时。以硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。经由1当量的富马酸制成富马酸盐，由THF进行结晶化而得到实施例139的化合物(536mg)的无色结晶。
实施例140
5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇·富马酸盐
向参考例134的化合物(2.0g)的THF溶液中，加入(N-甲基哌啶-4-基)氯化镁的0.7M THF溶液(20ml)，于室温下搅拌1小时。再加入(n-Bu)4NF的1M THF溶液(24ml)，在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得的粗生成物再以乙酸乙酯重结晶进行纯化，经由1当量的富马酸做成富马酸盐，以THF重结晶后得到实施例140的化合物的无色结晶。
实施例141及142与实施例6操作相同，得到表37中所列的化合物。
实施例143
4-(9-氟-5，5二甲基-2，3，5，6-四氢-4aH-茚并[1，7-ef][1，4]二氧杂环庚二烯-4a-基-1-甲基哌啶·富马酸盐
向实施例142的化合物(910mg)的THF溶液中加入3N盐酸(9ml)、浓盐酸(2.3ml)，于60℃下加热搅拌3天。反应液以NaOH水溶液中和后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后，经由1当量的富马酸做成富马酸盐，再以丙酮重结晶得到实施例143的化合物(320mg)的无色结晶。
实施例144
1-(6′-氟-7′-甲氧基-2，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氢-3H-螺[呋喃-2-1′-茚]-5-基)-N，N′-二甲基甲胺·富马酸盐
向参考例140的化合物(200mg)的DMF溶液中加入50％Me2NH水溶液(1ml)，于80℃下加热搅拌3小时。反应溶液以水、乙酸乙酯分液，有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂，残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1)进行纯化后经1当量的富马酸做成富马酸盐，得到实施例144的化合物(182mg)的非晶质。
实施例145与实施例144操作相同、实施例146为与实施例6操作相同，得到表38中所列的化合物。
实施例147
1-甲基-4-(7-甲基-2，3，3a，4-四氢-8bH-茚并[1，2-b]呋喃-8b-基)哌啶·富马酸盐
向实施例146的化合物(1.59g)的THF溶液中加入3N HC l水溶液(15ml)，经2小时激烈搅拌。向反应溶液中加入1N NaOH水溶液使其成碱性后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，经1当量的富马酸制成富马酸盐后，再以MeOH-乙醚进行重结晶得到实施例147的化合物(1.41g)的无色结晶。
实施例148与参考例149操作相同，得到表38中所列的化合物。
参考例149
4，6-二溴-5-氟-3-羟基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-酮
将参考例96的化合物(39g)与PhI(OAc)2(47g)的1，2-二氯乙烷悬浮液于40℃下搅拌3小时。在确认氮气的产生完全结束后加入饱和碳酸氢钠、5％硫代硫酸钠水溶液进行搅拌，然后分液。有机层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于THF中，加入t-BuOK(9.7g)后于70℃下搅拌3小时。反应终了后减压浓缩反应溶液，以乙酸乙酯与饱和食盐水进行分液。有机层以饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯(200ml)与正己烷(500ml)后搅拌，过滤不溶物，以乙醚洗涤后得到参考例149的化合物(20g)，为淡褐色粉末。
实施例150与实施例149操作相同，实施例151与实施例153操作相同，得到表38及39中所列的化合物。
实施例152
顺-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1，3-二醇·富马酸盐
将实施例151的化合物(6.5g)溶解于2N盐酸(100ml)中，经5小时加热回流。冰冷却下加入氨水进行中和，以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。向残渣与反-2，3-双(苯甲酸基)琥珀酸(6.3g)的混合物中加入异丙醇后搅拌。为了将原料的反式二醇体作为盐析出而过滤除去析出物后，减压浓缩滤液，以稀氨水与氯仿进行分液，氯仿层以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣以富马酸(1.4g)作成富马酸盐，由丙酮结晶化后得到实施例152的化合物(4.25g)的无色结晶。
实施例153
反-5，7-二溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1，3-二醇
将LiAH4的THF(200mL)悬浮液冷却至-78℃，在搅拌下用15分钟向其中滴加实施例149的化合物(20g)的THF(50mL)溶液。滴加终了后，取出冷却槽，经1小时升温至0℃。在冰冷却条件下加入Na2SO4·10H2O并搅拌，然后以硅藻土过滤去除不溶物。减压蒸馏除去滤液后，残留物以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝20/1/0.1～5/1/0.1)进行纯化得到实施例153的化合物(3.2g)的非晶质。
实施例154
反-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)茚满-1，3-二醇
向参考例144的化合物(1.04g)的THF溶液中加入MeI(0.52mL)后加热回流6小时。减压蒸馏除去溶剂后得到4-(7-溴-4-氟-1-羟基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.46g)的非晶质。将此物质溶解于MeOH中，于-10℃下加入NaBH4(545mg)，在该温度下搅拌1小时。反应溶液以水稀释，过滤取出析出物，得到实施例154的化合物(640mg)的无色结晶。
实施例155
顺-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)茚满-1，3-二醇
向与参考例154同样操作得到的4-(7-溴-4-氟-1-羟基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(285mg)与CeCl3(858mg)的甲醇溶液中加入数滴水并搅拌，在-10℃下向其中加入NaBH4(132mg)后搅拌3小时。反应溶液中加入水并以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到实施例155的化合物的无色非晶质(70mg)。
实施例156与实施例153操作相同，得到表40中所列的化合物。
实施例157
3-羟基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-5-羧酸
将实施例89的化合物(31mg)、1，4-环己二烯(0.6mL)的EtOH溶液于氩气环境下，10％Pd-C存在下，在室温条件下搅拌1小时。反应终了后，以硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂后得到实施例157的化合物(24mg)，为无色粉末。
实施例158
7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇·富马酸盐
将实施例54的化合物(100mg)的Ac2O(1.0mL)溶液冷却至0℃，慢慢加入发烟硝酸(16mg)的Ac2O(1.0mL)溶液。搅拌30分钟后，再加入发烟硝酸(30mg)，在该温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入冰水并搅拌，然后以氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层以饱和食盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇及7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇的混合物。且经由1当量的富马酸做成富马酸盐，以EtOH进行重结晶后得到实施例158的化合物的无色结晶。
实施例159
7-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇及
实施例160
N-[5-羟基-2-甲氧基-6，6-二甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇]乙酰胺
向由实施例55的化合物与实施例158同样进行硝化所得的6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇和6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇的混合物(779mg)的EtOH-乙酸乙酯混合溶液中加入10％Pd-C，在氢气(1大气压)环境下，于室温搅拌6小时。反应终了后用硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿/甲醇/饱和氨水＝10/1/0.1)进行纯化得到实施例159的化合物(167mg)及实施例160的化合物(230mg)的非晶质(且，据推测，实施例160的化合物的生成为原料中残留的乙酸酐的存在之故)。
实施例161是由实施例159的化合物与实施例126操作相同，得到表40中所列的化合物。
上述参考例化合物、及实施例化合物的结构式与物理化学性状如下述表2～40所示。此外，表41～45所记载的化合物，可由与上述实施例或制造法所记载的相同的方法，或这些方法经由本领域从业人员所知的适当变化而容易地制得。并且，表中的标号如下所示。
Bn：苯甲基、Me：甲基、Et：乙基、NMR：核磁共振光谱(TMS内标)、MS：质量分析值、FA：富马酸。
表2
Figure S05831843720070323D000631
表3
Figure S05831843720070323D000641
表4
Figure S05831843720070323D000651
表5
Figure S05831843720070323D000661
表6
Figure S05831843720070323D000671
表7
Figure S05831843720070323D000681
表8
Figure S05831843720070323D000691
表9
Figure S05831843720070323D000701
表10
Figure S05831843720070323D000711
表11
表12
Figure S05831843720070323D000731
表13
Figure S05831843720070323D000741
表14
Figure S05831843720070323D000751
表15
Figure S05831843720070323D000761
表16
Figure S05831843720070323D000771
表17
Figure S05831843720070323D000781
表18
Figure S05831843720070323D000791
表19
Figure S05831843720070323D000801
表20
Figure S05831843720070323D000811
表21
表22
Figure S05831843720070323D000831
表23
Figure S05831843720070323D000841
表24
Figure S05831843720070323D000851
表25
Figure S05831843720070323D000861
表26
Figure S05831843720070323D000871
表27
Figure S05831843720070323D000881
表28
Figure S05831843720070323D000891
表29
Figure S05831843720070323D000901
表30
Figure S05831843720070323D000911
表31
Figure S05831843720070323D000921
表32
Figure S05831843720070323D000931
表33
表34
Figure S05831843720070323D000951
表35
Figure S05831843720070323D000961
表36
Figure S05831843720070323D000971
表37
Figure S05831843720070323D000981
表38
Figure S05831843720070323D000991
表39
Figure S05831843720070323D001001
表40
Figure S05831843720070323D001011
表41
Figure S05831843720070323D001021
表42
表43
表44
Figure S05831843720070323D001051
表45
产业上利用的可能性
如上所述，本发明化合物具有NMDA受体拮抗作用，对于阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆症(脑血管性认知症)、帕金森氏病、缺血性脑中风、疼痛的治疗和预防是有用的，可以在产业上利用。

Claims (5)

1.一种环状胺衍生物及其盐，所述环状胺衍生物选自：2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、2，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、5-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氯-5-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇、4-氟-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、7-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、4-氟-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、5，6-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氰基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚满-1-醇、5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇、4-(9-氟-5，5-二甲基-2，3，5，6-四氢-4aH-茚并[1，7-ef][1，4]二氧杂环庚二烯-4a-基-1-甲基哌啶、1-[(6′-氟-7′-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氢-3H-螺[呋喃-2，1′-茚]-5-基)甲基]吡咯烷、6，7-二氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、6-氟-2，2，7-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、5，6，7-三氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇、4-溴-6，7-二氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇和7-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚满-1-醇。
2.一种医药组合物，其含有如权利要求1所述的环状胺衍生物或其盐。
3.如权利要求2所述的医药组合物，其为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药。
4.如权利要求2所述的医药组合物，其为痴呆病的治疗药。
5.权利要求1所述的环状胺衍生物或其盐在制造N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药或认知病症治疗剂中的应用。
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