KR20010072262A - 삼환식 카르복스아미드 - Google Patents

삼환식 카르복스아미드 Download PDF

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KR20010072262A
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스티븐 콜튼
리까르도 노벨리
로더릭 알랜 포터
머빈 톰슨
로버트 윌리암 워드
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 간질, 편두통 및 다른 질병의 치료 및 예방에 있어서 유용한 것으로 지시된다.
<화학식 I>
상기 식에서, m은 1 또는 2이고; n은 1 또는 2이며; X는 CH 또는 N이며; Y는 수소, 할로겐, 시아노, CF3, 알킬 또는 알콕시 중에서 선택되며; R1은 포화 고리계 내의 임의의 위치에 존재할 수 있는 것으로, 수소이거나 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 플루오로 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 2개 이하의 치환체이며; R2는 수소이거나 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-,C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, 옥사졸릴, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2중에서 선택된 4개 이하의 치환체이거나; 또는 R4CONH- 또는 -NR4R5{여기서, R4는 수소 또는 C1-4알킬이고; R5는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임}이거나; 또는 2개의 R2기가 함께 연결되어 -OH 또는 =O로 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

Description

삼환식 카르복스아미드 {Tricyclic Carboxamides}
본 발명은 신규한 화합물, 이들의 제조 방법 및 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 하기 화학식 I의 삼환식 카르복스아미드 화합물이 항경련 작용을 갖고, 따라서 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들어 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증(tics) (예를 들어 질 드 라 투렛(Giles de la Tourette's) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장(spasticity)), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조(neurodysthesia)를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 생각된다는 것을 발견하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이며;
X는 CH 또는 N이며;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, CF3, 알킬 또는 알콕시 중에서 선택되며;
R1은 포화 고리계 내의 임의의 위치에 존재할 수 있는 것으로, 수소이거나 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 플루오로 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 2개 이하의 치환체이며;
R2는 수소이거나 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, 옥사졸릴, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2중에서 선택된 4개 이하의 치환체이거나; 또는
R4CONH- 또는 -NR4R5{여기서, R4는 수소 또는 C1-4알킬이고; R5는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임}이거나; 또는
2개의 R2기가 함께 연결되어 -OH 또는 =O로 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
2개의 R2기가 연결되어 고리를 형성하는 경우, 이는 대개 5-7원 고리이며, 따라서 생성된 2환 융합 고리는 나프탈렌 또는 인단 또는 인다논 또는 인돌릴 고리계일 수 있다.
화학식 I에서, 다른 잔기의 일부를 이루는 알킬기를 포함한 알킬기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 다른 잔기의 일부를 이루는 고리를 포함한 방향족 고리, 특히 페닐기는 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬카르보닐기로 치환될 수 있다. 적합한 할로 치환체는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함한다. 적합한 C3-6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 적합하게는 달리 정의하지 않으면 적합하게 각 고리 내에 각각 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족의 단일 및 융합 고리를 포함하며, 이들 고리는 예를 들면 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 융합 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고 단 하나의 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있다.
헤테로시클릴기에 대한 치환체는 바람직하게는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬-아미노, 아실아미노, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴옥시기, 유레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 가지며, 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있음을 알아야 한다. 본 발명은 라세미체 및 디아스테레오머를 포함하는 각각의 에난티오머 및 이들의 혼합물까지 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 기로는 R1으로서 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 프로필을 갖고; R2로서 수소, 또는 메틸, 에틸, n-부틸, 페닐, 이소-프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 브로모, 클로로, 요오도, 플루오로, 니트로, 시아노, 아세틸, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 아미노, 아세틸아미노, 메틸티오, 옥사졸로, 메틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 디메틸술파모일 중 하나 이상을 갖고; Y는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 기에서, R1은 수소이고, R2는 에틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로로 및 플루오로 중 하나 이상이다.
특히 바람직한 화합물은 R2가 3-플루오로-4-메톡시, 3-플루오로-4-에톡시 또는 3-플루오로-4-이소프로폭시인 화합물, 또는 R2가 3-시아노-4-메톡시, 3-시아노-4-에톡시 또는 3-시아노-4-이소프로폭시인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 예로는
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
3-브로모-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
3-브로모-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-브로모-4-에톡시-N-(1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-일)벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-프로피오닐벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-프로피오닐벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
3,5-디클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
4-옥소-크로만-6-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-프로피오닐벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-이소부티릴-4-메톡시벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-이소부티릴벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-플루오로벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-플루오로벤즈아미드;
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-4-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-4-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-5-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-4-아세틸아미노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
4-에톡시-3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
3-부티릴-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
3-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
5-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로폭시벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-피발로일벤즈아미드;
N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤즈아미드;
나프탈렌-2-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
벤조티아졸-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)카르복스아미드;
3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
N-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시벤즈아미드;
3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-에톡시벤즈아미드;
N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
N-(7-클로로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
10b-메틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
3-브로모-N-4-에톡시(6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
N-(6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
3-아세틸-N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
3-아세틸-N-(2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
N-(2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
4-3급-부틸-2-메톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
5-시아노-2-에톡시-4-이소프로필-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-옥타히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드; 및
N-(5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피롤로[2,1-f][1,6]나프트리딘-2-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드.
합성하였을 때, 이들 화합물은 염산염 또는 트리플루오로아세트산염과 같은 염 형태로 단리할 수 있고, 이러한 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염은 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용할 수 있다. 화합물과 이들의 염은 수화물과 같은 용매화물로서 얻을 수 있고, 이들도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 염산염, 및 제약학적으로 허용되는 용매화물, 특히 수화물은 본 발명의 바람직한 태양을 형성한다.
이러한 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 경구, 비경구, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여 중 어떠한 것이어도 좋다.
상기한 장애들을 치료하기 위한 유효량은 치료할 장애의 특성과 중증도 및 포유동물의 체중과 같은 통상적인 인자에 의존한다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 1 내지 1000 ㎎, 적합하게는 1 내지 500 ㎎, 예를 들면, 2 내지 400 ㎎ 범위의 양, 예를 들어 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 100, 200, 300 및 400 ㎎의 활성 화합물을 함유할 것이다. 단위 투여량은 전체 1일 투여량이 일반적으로 70 ㎏의 성인에 대하여 1 내지 1000 ㎎, 예를 들어 1 내지 500 ㎎의 범위 내에 있도록, 즉, 약 0.01 내지 15 ㎎/㎏/일, 더 일반적으로는 0.1 내지 6 ㎎/㎏/일, 예를 들어 1 내지 6 ㎎/㎏/일의 범위가 되도록 일반적으로 1일 1회 또는 1회 이상, 예를 들어 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더 일반적으로 1일 1 내지 4회 투여할 것이다
화학식 I의 화합물은 단위 투여 경구 (설하 포함), 직장, 국소 또는 비경구 (특히 정맥내) 조성물과 같은 단위 투여 조성물 형태로 투여하는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합에 의해 제조하며, 적합하게는 경구 또는 비경구 투여에 적합하도록 변경되며, 그 자체로 정제, 캡슐제, 경구 액제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 재구성 분말제, 주사 및 주입 용액제 또는 현탁액제, 또는 좌제 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 바람직하며, 성형 경구 조성물이 일반적인 사용에 보다 간편하므로 특히 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여형으로 제공되며, 통상적인 부형제, 예를 들어, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤할제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계의 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다. 사용하기에 적합한 충전제는 셀룰로즈, 만니톨, 락토즈 및 다른 유사한 제제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어,나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어, 스테아르산마그네슘을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 적합한 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
이들 고체 경구 조성물은 배합, 충전, 타정 등의 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 배합 조작을 반복하여 활성제를 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 분포시킬 수 있다. 물론, 이러한 조작은 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 유액제, 시럽제 또는 엘릭서제 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공할 수 있다. 이러한 액제는 현탁액제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (이는 또한 식용 오일을 포함할 수 있다), 예를 들어 아몬드유, 분획 야자유, 글리세린의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 통상적인 첨가제와 원하는 경우 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 경구 제제는 또한 통상적인 지연 방출 제제, 예를 들어, 장용피를 갖는 정제 또는 과립제를 포함한다.
비경구 투여를 위해, 화합물 및 멸균 비히클을 포함하는 유체 단위 투여형을 제조한다. 비히클 및 농도에 따라 화합물은 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 일반적으로 화합물을 비히클 중에 용해시키고 여과 멸균한 후 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 또한 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전시킨 후 동결시킬 수 있고 진공 하에 물을 제거할 수 있다.
비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균하는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시킨다.
일반적인 실무에서와 같이, 조성물은 일반적으로 관련 의료에 사용하기 위한 기록 또는 인쇄된 지시서를 동반할 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량 또는 예방량을 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의, 특히 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우;
R1A또는 R2A기를 R1또는 R2기로 전환시키거나;
하나의 R1또는 R2기를 다른 R1또는 R2기로 전환시키거나;
염 생성물을 유리 염기 또는 다른 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나; 또는
유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1A및 R2A는 각각 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 R1및 R2이거나, 또는 R1또는 R2기로 치환가능한 기(들)이고; L은 OH, 아실옥시 또는 할로겐이다.
아민과 카르복실산 또는 그의 활성 유도체, 예를 들면, 산 클로라이드와의 축합을 위한 통상적인 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, 아민 및 산을 에틸(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸의 혼합물의 존재하에 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 반응시킬 수 있고, 아민 및 산 클로라이드를 함께 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 별법으로, 산을 용액 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리한 다음 아민 또는 그의 염산염과 반응시킬 수 있다.
산 클로라이드 (L = Cl)인 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물을 반응시키면 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 부재시에 화학식 I의 화합물의 염산염이 형성된다. 염산염은 또한 유리 염기의 용액 중에 HCl 기체를 통과시키거나, 에테르 중의 HCl 용액을 첨가하여 얻을 수 있다.
R1A또는 R2A기의 R1또는 R2기로의 전환 반응은 대개 하기하는 절차에 의해 상기 커플링 반응 동안 또는 반응물들의 제조 동안 보호기가 요구되는 경우 일어난다. 하나의 R1또는 R2기의 다른 것으로의 상호전환 반응은 대개 화학식 I의 한 화합물이 화학식 I의 다른 화합물의 전구체로서 사용되는 경우나, 또는 합성 순서의 끝에서 보다 복잡하거나 반응성인 치환체를 도입하는 것이 더 용이한 경우에 일어난다.
화학식 II의 화합물은 키랄 탄소 원자를 갖고, 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 라세미 혼합물인 화학식 I의 화합물을 생산할 수 있다. 이들 혼합물은 개별 에난티오머가 요구되는 경우 통상적인 절차에 의해 분리하거나 분할시킬 수 있다. 별법으로, 입체특이적 반응을 성취하기 위해 출발 물질을 선택할 수도 있다.
화학식 II의 화합물은 상응하는 데스아미노 동족체로부터, 먼저 니트로 화합물을 형성한 다음 니트로기를 아민으로 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 니트로기는 데스아미노 화합물을 진한 황산으로 처리하고 질산칼륨을 첨가함으로써 도입시킬 수 있다. 니트로 화합물의 수소화는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐/목탄의 존재하에 50 psi에서 수소와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
헥사히드로-피리도-이소퀴놀린 출발 물질은 문헌[J. Pharm Bull, 1960, 8, 14]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
헥사히드로-피롤로-이소퀴놀리닐아민은 국제 특허 출원 공개 제WO 97/17344호 (아스트라 악티에볼라그(Astra Aktiebolag))에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 III의 치환 페닐 화합물은 시판 벤조산 유도체를 종래의 절차를 이용하여 더욱 치환시키거나, 또는 상응하는 치환 벤질 알코올을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기한 중간체가 신규한 화합물인 경우, 이들도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 II의 화합물의 제조를 하기 제조예(Description)에 의해 설명하며; 본 발명의 화합물의 제조는 하기 실시예에 의해 설명한다. 본 발명의 화합물의 유용성은 실시예 이후 약물학적 데이타로 나타낸다.
제조예 1
(+/-)-10-니트로-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린
-10℃에서 진한 황산 중 (+/-)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린 (1.0 g)을 1시간 동안 교반하였다. 질산칼륨 (0.54 g)을 15분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 밤새 교반하고, 0℃로 가온하여 1시간 교반시키고 얼음/물 (100 g/100 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 암모니아로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3×30 ㎖), 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜(실리카겔, 98% 디에틸 에테르/메탄올) 표제 화합물 (0.36 g)을 수득하였다.
MS m/z (API): 232 (MH+; 100%)
제조예 2
(+/-)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-일아민
에탄올(20㎖) 중 (+/-)-10-니트로-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린 (0.36 g)의 용액과 목탄상 팔라듐 (5% w/w, 0.1 g)을 실온에서 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.3 g)을 오일로서 수득하였다.
MS m/z (API): 202 (MH+; 100%)
제조예 3
(+/-)-7-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 및 (+/-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
국제 특허 출원 공개 제WO 97/17344호의 방법에 따른 1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (3.5 g)의 질화 반응으로부터, (+/-)-7-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (0.35 g)과 (+/-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (3.6 g)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 메탄올:디에틸 에테르)에 의해 단리시켰다.
(+/-)-7-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D3a)의 특성
¹H NMR(400㎒, CDCl3)δ: 1.70-1.81(1H, m), 1.86-2.05(2H, m), 2.37-2.43(1H, m), 2.52-2.64(2H, m), 3.07-3.47(5H, m), 7.24-7.35(2H, m) 및 7.77(1H, d, 7.16㎐).
(+/-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D3b)의 특성
¹H NMR(250㎒, CDCl3)δ: 1.72-2.01(3H, m), 2.47-2.70(3H, m), 2.90-3.10(1H, m),3.10-3.32(3H, m), 3.39(1H, t), 7.27(1H, d, J=8.3㎐), 7.95(1H, s) 및 7.99(1H, dd, J=2.3, 8.3㎐).
m/z (API): 219 (MH+; 100%)
제조예 4
(+/-)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일아민
(+/-)-7-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D3a) (0.30 g)으로부터 표제 화합물 (0.22 g)을 제조예 2의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3)δ: 1.67-2.00(3H, m), 2.27-2.82(5H, m), 3.12(1H, dt, J=2.62 및 7.99㎐), 3.25-3.34(2H, m), 6.54(2H, d, J=7.75㎐) 및 6.98(1H, t, J=7.69).
제조예 5
(+/-)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일아민
(+/-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D3b) (4.0 g)으로부터 표제 화합물 (3.5 g)을 제조예 2의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) 1.63-2.03(3H, m), 2.23-2.38(1H, m), 2.49-2.78(3H, m), 2.93-3.24(3H, m), 3.39(1H, t), 6.42(1H, d, J=2.3㎐), 6.50(1H, dd, J=2.4, 7.9㎐) 및 6.90(1H, d, J=7.9㎐).
MS m/z (API): 189 (MH+; 100%)
제조예 6
에틸 4-이소부티릴옥시벤조에이트
이소부티릴 클로라이드 (19.235 g)을 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중 에틸 4-히드록시벤조에이트 (30.0 g)와 트리에틸아민 (35 ㎖)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하여 표제 화합물 (42.5 g)을 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.32(6H, d, J=7.0㎐), 1.39(3H, t, J=7.2㎐), 2.82(1H, septet, J=7.0㎐), 4.37(2H, q, J=7.0㎐), 7.16(2H, d, J=8.7㎐) 및 8.07(2H, d, J=8.7㎐).
제조예 7
에틸 3-이소부티릴-4-히드록시벤조에이트
에틸 4-이소부티릴옥시벤조에이트 (44.0 g)을 염화알루미늄 (27.0 g)으로 처리하고 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음/물 (∼200 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 분리하고, 진공에서 건조시키고, 진한 황산 (18 ㎖)을 함유하는 에탄올 (250 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 4A 분자체를 통해 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고(셀라이트층), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜(실리카겔, 디클로로메탄/석유 에테르 혼합물) 표제 화합물 (7.5 g)을 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.25(6H, d, J=6.8㎐), 1.38(3H, t, J=6.9㎐), 3.72(1H, septet, J=6.8㎐), 4.38(2H, q, J=6.9㎐), 7.02(1H, d, J=8.8㎐), 8.13(1H, dd, J=2.0, 8.8㎐) 및 8.54(1H, d, J=2.0㎐).
제조예 8
에틸 3-이소부티릴-4-프로폭시벤조에이트
에틸 3-이소부티릴-4-히드록시벤조에이트 (1.2 g), 1-요오도프로판 (1.87 g) 및 탄산칼륨 (1.3 g)을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중에서 합하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.04(3H, t, J=7.3㎐), 1.16(6H, d, J=6.9㎐), 1.38(3H, t, J=7.2㎐), 1.86(2H, m), 3.48(1H, septet, J=6.9㎐), 4.07(2H, t, J=6.4㎐), 4.36(2H, q, J=7.2㎐), 6.96(1H, d, J=8.7㎐), 8.10(1H, dd, J=2.3, 8.7㎐) 및 8.16(1H, d, J=2.3㎐).
제조예 9
3-이소부티릴-4-프로폭시벤조산
에틸 3-이소부티릴-4-프로폭시벤조에이트 (1.4 g)을 2N 수성 수산화나트륨 (30 ㎖)을 함유하는 메탄올 (50 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하고, 용매를 제거하고 물 (50 ㎖)을 첨가한 후 2N 염산 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g)을 오일로서 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.00(3H, t, J=7.4㎐), 1.08(6H, d, J=6.9㎐), 1.80(2H, m), 3.45(1H, septet, J=6.9㎐), 4.13(2H, t, J=6.3㎐), 7.23(1H, d, J=8.8㎐), 7.97(1H, d, J=2.3㎐), 8.05(1H, dd, J=8.8, 2.3㎐).
제조예 10
에틸 3-이소부티릴-4-이소프로폭시벤조에이트
표제 화합물 (1.4 g)을 화합물 D7 (1.2 g)과 이소프로필 요오다이드로부터 제조예 8의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.16(6H, d, J=6.9㎐), 1.38(3H, t, J=7.2㎐), 1.49(6H, d, J=6.1㎐), 3.45(1H, septet, J=6.9㎐), 4.35(2H, q, J=7.2㎐), 4.74(1H, septet, J=6.1㎐), 6.95(1H, d, J=8.8㎐), 8.08(1H, dd, J=2.3, 8.8㎐) 및 8.15(1H, d, J=2.3㎐).
제조예 11
3-이소부티릴-4-이소프로폭시벤조산
표제 화합물 (1.1 g)을 화합물 D10 (1.4 g)으로부터 제조예 9의 방법에 따라 제조하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.17(6H, d, J=6.9㎐), 1.41(6H, d, J=6.0㎐), 3.44(1H, septet, J=6.9㎐), 4.77(1H, septet, J=6.0㎐), 6.98(1H, d, J=8.9㎐), 8.14(1H, dd, J=2.2, 8.7㎐) 및 8.22(1H, d, J=2.2㎐).
제조예 12
(+)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 및 (-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
(+/-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D3b) (50 g)을 키랄팩(Chiralpak) AD 30 g으로 충전시킨 8개의 칼럼과 용출액으로서 헥산 중 10% 에탄올 (0.1% 디에틸아민 함유)을 사용하는 모의 이동층 크로마토그래피에 의해 다음 시스템 파라미터: 재순환 유속=101.64 ㎖/분, 공급물=1.04 ㎖/분, 용출물=20.21 ㎖/분, 라피네이트(raffinate)=5.78 ㎖/분, 추출물=15.48 ㎖/분, 공급 농도=9 g/l, 스위치 기간=1.18분으로 하여 2개의 에난티오머로 분리하였다. 19 g의 각 에난티오머 (e.e.>95%)를 얻었다.
처음 용출하는 성분 (+)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D12a)
두번째 용출하는 성분 (-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D12b)
제조예 13
(-)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일아민
(-)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D12b) (0.5 g)으로부터, 표제 화합물 (0.454 g)을 5% pd/C (0.2 g)를 사용하고 실온에서 45분간 수소화시켜 제조예 2의 방법에 따라 제조하였다.
스펙트럼 데이타는 제조예 5의 화합물과 동일하였다.
[α]D 25-111°(c 1.0, MeOH).
제조예 14
(+)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일아민
(+)-9-니트로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 (D12a) (0.25 g)으로부터, 표제 화합물 (0.183 g)을 5% pd/C (0.15 g)를 사용하고 실온에서 45분간 수소화시켜 제조예 2의 방법에 따라 제조하였다.
스펙트럼 데이타는 제조예 5의 화합물과 동일하였다.
[α]D 25+123°(c 0.5, MeOH).
제조예 15
디메틸페닐아세토니트릴
페닐아세토니트릴 (11.7 g)을 디메틸 술폭시드/물 (96 ㎖ 80:16)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (16.0 g)을 빠르게 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 요오도메탄 (25 ㎖)을 30분에 걸쳐 첨가하였다(발열). 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르:물 사이에 분배시키고, 에테르층을 분리시켰다. 에테르층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (13.8 g)을 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.73(6H, s), 7.29-7.50(5H, m).
제조예 16
4-클로로-N-2-메틸-2-페닐프로판
수소화알루미늄리튬 (5.42 g)을 디에틸 에테르 (150 ㎖) 중에 교반시켰다. 디에틸 에테르 (50 ㎖) 중 디메틸페닐아세토니트릴 (13.8 g)을 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 가온 환류시키고, 냉각시키고(얼음조), 습윤 테트라히드로푸란을조심스럽게첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물과 2N 수산화나트륨 (11 ㎖)로 켄칭시켰다. 현탁액을 30분간 교반하고, 여과하고, 유기상을 단리하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (13.8 g)을 오일로서 수득하였다.
m/z (API): 150 (MH+; 100%).
제조예 17
4-클로로-N-(2-메틸-2-페닐프로필)부티라미드
트리에틸아민 (12.88 ㎖)을 함유하는 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중 4-클로로-N-2-메틸-2-페닐프로판 (D16)을 교반하면서 4-클로로부티릴 클로라이드 (10.37 ㎖)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르/물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (23.08 g)을 오일로서 수득하였다.
m/z (API): 254, 256 (MH+; 100%).
제조예 18
6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 질산염
크실렌 (200 ㎖) 중 아미드 D17 (10.0 g)을 오산화인 (25 g)으로 처리하고, 후속적으로 옥시염화인 (25 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 비등시키고, 냉각시키고 용매를 따루어냈다. 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 HCl로 산성화시키고, 수성상을 톨루엔으로 세척하였다. 수성상을 과량의 탄산칼륨으로 염기화시키고, 톨루엔으로 세척하고 요오드화칼륨 (20 g)으로 처리하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(×2), 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 아세톤으로 연마시킨 후 표제 화합물을 갈색 고체 (8.47 g)으로서 수득하였다.
요오다이드 (9.4 g)를 아세토니트릴 (250 ㎖)에 용해시켜 요오다이드염을 질산염으로 전환시켰다. 아세토니트릴 (100 ㎖) 중 질산은 (4.89 g)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 아세톤으로 연마한 후 표제 화합물 (6.48 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
¹H NMR(250㎒, CDCl3) δ1.40(6H, s), 2.52(2H, m), 3.69-3.77(2H, m), 3.94(2H, s), 4.52(2H, m), 7.45-7.53(2H, m) 및 7.74-7.80(2H, m).
제조예 19
6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀리늄 요오다이드
내부 온도를 -10 내지 -15℃로 미리 냉각시킨 진한 황산에 제조예 18의 질산염 (6.48 g)을 고체로서 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃(내부 온도)로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 포화 수산화칼륨을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하고, 요오드화칼륨보다 과량의 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 조정한 후, 디클로로메탄 (10×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 아세톤으로 연마하여 표제 화합물 (7.83 g)을 수득하였다.
제조예 20
(+/-)-6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린
제조예 19의 화합물 (7.0 g)을 메탄올에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 (1.43 g)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 더 교반시키고, 포화 탄산칼륨을 첨가하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 합한 후, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (5.17 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 21
(+/-)-6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일아민
제조예 2의 방법에 따라 제조예 20의 화합물(5.0 g)로부터 표제 화합물 (4.31 g)을 제조하였다.
제조예 22
(+/-)7-요오도-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린
제조예 3b의 화합물 (1.308 g)을 트리플루오로메탄술폰산 (10 ㎖)에 용해시키고 5℃로 냉각시켰다. N-요오도숙신이미드 (1.35 g)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 첨가 완료 후 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40% 수산화나트륨으로 pH를 10으로 조정한 물에 붓고, 내부 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 나트륨 티오술페이트와 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-10% (9:1 메탄올/수산화암모늄))하여 표제 화합물 (1.29 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
m/z (API):345 (MH+; 100%).
제조예 23
(+/-)7-클로로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린
제조예 22의 화합물 (1.21 g)을 디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해시키고, 염화구리(I) (1.08 g)를 첨가하고 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 갈색 고체를 여과하여 분리하고, 유기상을 분리한 후 물, 나트륨 티오술페이트와 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-5% (9:1 메탄올/수산화암모늄))하여 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다.
MS m/z (API): 253, 255 (MH+; 100%)
제조예 24
(+/-)-9-아미노-7-클로로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
제조예 23의 화합물 (0.17 g)을 에탄올 (13 ㎖)에 현탁시키고, 5℃에서 염화주석(II) 이수화물 (0.622 g)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (2 ㎖)을 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 진한 염산 (1.3 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄/물 사이에 분배시켰다. 수산화나트륨을 가하여 혼합물을 염기성화하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (0.15 g)을 갈색 반-고체로서 수득하였다.
m/z (API):223, 225 (MH+; 100%)
제조예 25
(+/-)10b-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 요오다이드를 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 염화메틸마그네슘 (0.4 ㎖, THF 중 3.0M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 추가의 염화메틸마그네슘 (0.8 ㎖, THF 중의 3.0M 용액)을 가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 사용하여 켄칭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-10% (9:1 메탄올/암모니아))하여 표제 화합물 (0.13 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (API): 188 (MH+; 100%)
제조예 26
10b-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-8-니트로퀴놀린 및 10b-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로퀴놀린
제조예 25의 아민 (2.85 g)을 진한 황산 (40 ㎖)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 고상 질산칼륨 (1.54 g)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. -10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 암모니아 수용액으로 혼합물을 조심스럽게 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-5% (9:1 메탄올/암모니아) 용출액)하여 표제 화합물을 분리할 수 없는 혼합물로 수득하였다.
MS m/z (API):233 (MH+; 100%)
제조예 27
8-아미노-10b-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]퀴놀린 및 9-아미노-10b-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]퀴놀린
제조예 2의 방법에 따라 표제 화합물 (0.41 g)을 분리할 수 없는 혼합물로 제조하였다.
MS m/z (API): 203 (MH+; 100%)
제조예 28
4-클로로-N-(2-페닐프로필)부티르아미드
제조예 17의 방법에 따라 2-페닐프로필아민 (25.0 g)으로부터 표제 화합물 (40.5 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 240, 242 (MH+; 100%)
제조예 29
6-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 요오다이드
I-
제조예 18의 방법에 따라 제조예 28의 화합물 (10 g)로부터 표제 화합물 (8.47 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 186 (MH+; 100%)
제조예 30
(+/-)-6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
제조예 29의 염 (5.0 g)을 산화백금 (1.0 g)을 함유하는 에탄올 (100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에서 4시간 동안 진탕하고, 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산칼륨과 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (1.62 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (API): 188 (MH+; 100%)
제조예 31
(+/-)-6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-7-니트로-이소퀴놀린 및 (+/-)-6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린
제조예 26의 방법에 따라 제조예 30의 화합물 (1.62 g)로부터 디아스테레오이성질체들의 레지소이성질체 혼합물로서 단리되는 표제 화합물 (1.3 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 233 (MH+; 100%)
제조예 32
(+/-)-9-아미노-6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린
제조예 2의 방법에 따라 제조예 31의 화합물 (1.62 g)로부터, 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용출액))한 후 디아스테레오이성질체들의 혼합물로서 단리되는 표제 화합물 (0.6 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 203 (MH+; 100%)
제조예 33
4-클로로-N-(3-페닐프로필)부티르아미드
제조예 17의 방법에 따라 페닐프로필아민 (25.0 g)과 4-클로로부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물 (44.0 g)을 수득하였다.
MS m/z (API): 240, 242 (MH+; 100%)
제조예 34
1,2,3,5,6,7-헥사히드로벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀 질산염 및 5-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 질산염
제조예 18의 방법에 따라 제조예 33의 화합물 (44.0 g)로부터 혼합물로서 단리되는 표제 화합물 (1.2 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 186 (MH+; 100%)
제조예 35
10-니트로-2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀 및 (+/-)-5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린
제조예 19의 방법에 따라 제조예 34의 화합물 (1.2 g)로부터, 혼합물로 단리되는 10-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀 요오다이드 염 및 5-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 요오다이드 (0.86 g)를 제조하였다.
제조예 20의 방법에 따라 10-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로벤조[c]피롤로 [1,2-a]아제핀 요오다이드염과 5-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀리늄 요오다이드 (0.86 g)의 혼합물을 수소화붕소나트륨로 처리하여 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/아세톤)한 후 표제 화합물들을 수득하였다.
10-니트로-2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀 (0.09 g)
(+/-)-5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린 (0.245 g)
MS (API): 233 (MH+; 100%)
제조예 36
(+/-)-5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일아민
제조예 2의 방법에 따라 (+/-)-5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]-9-니트로-이소퀴놀린 (0.23 g, 제조예 35)으로부터 표제 화합물 (0.18 g)을 제조하였다.
제조예 37
2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일아민
제조예 2의 방법에 따라 제조예 36의 화합물로부터 표제 화합물 (0.08 g)을 제조하였다.
제조예 38
헥사히드로인돌리진-7-온
메틸 비닐케톤 (3.5 g)을 0℃에서 디에틸 에테르 (20 ㎖) 중의 4-아미노부티르알데히드 (6.45 g)에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 2M 염산 (100 ㎖)으로 추출하고, 추출액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 과량의 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 증류하였다 (145℃, 3 밀리바). 증류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (1.66 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (API): 348 (MH+; 100%) 140
제조예 39
2-니트로-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피롤로[2,1-f][1,6]나프티리딘
메탄올 암모니아 (70 ㎖, 6:1 메탄올:0.88SG 암모니아) 중의 3,5-디니트로-1-메틸피리딘-2-온 (1.97 g)을 제조예 38의 화합물 (1.66 g)로 처리하고, 70℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 고온 디클로로메탄 (×2)으로 추출하고, 합한 추출액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 2-5% (9:1 메탄올/암모니아))하였다. 11 내지 15번째 분획물을 재크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 2% (9:1 메탄올/암모니아))하여 표제 화합물 (0.09 g)을 수득하였다.
MS m/z (API): 348 (MH+; 100%) 220
제조예 40
5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피롤로[2,1-f][1,6]나프티리딘-2-일아민
제조예 2의 방법에 따라 제조예 39의 화합물 (0.09 g)로부터 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
MS m/z (API): 348 (MH+; 100%) 190
실시예 1
(+/-)-3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
디메틸포름아미드 중 제조예 5의 아민 (0.188 g), 3-시아노-4-메톡시벤조산 (0.179 g) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (0.05 g)의 용액을 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드 HCl염 (0.19 g)으로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(×5)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 95% 디클로로메탄/메탄올)하여 표제 화합물 (0.24 g)을 유리 염기로서 수득하였다. 염산염은 에테르성 HCl (1M, 2 ㎖)를 첨가하여 메탄올 (5 ㎖) 중의 유리 염기 (0.18 g)으로부터 제조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 연마하여 염 (0.09 g)을 수득하였다.
실시예 2
(+/-)3-브로모-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 아민 (0.188 g)과 3-브로모-4-에틸벤조산 (0.228 g)으로부터 표제 화합물 (0.06 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 399, 401 (MH+; 100%)
실시예 3
(+/-)N-(1,2,3,4,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 및 (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 아민 (0.188 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.22 g)로부터 표제 화합물 (0.38 g)의 유리 염기를 제조하였다.
무색 고체로 단리된 HCl 염 (0.07 g)은 메탄올 (10 ㎖) 중의 유리 염기 (0.1 g)의 용액을 에테르성 HCl로 처리하고, 감압 하에 용매를 제거하고 메탄올/에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 제조하였다.
염산염:
실시예 4
(+/-)3-브로모-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드, (+)3-브로모-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-벤즈아미드 및 (-)3-브로모-4-에톡시-N-(1,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 (+/-)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-아민 (0.188 g)과 3-브로모-4-에톡시벤조산 (0.25 g)으로부터 표제 라세미체 화합물 (0.23 g)을 제조하였다. 실시예 1의 방법에 따라 유리 염기 (0.18 g)로부터 HCl염 (0.13 g)을 제조하였다.
염산염:
키랄 HPLC를 사용하여 라세미체를 2개의 에난티오머로 분리하였다; 제1 용출 에난티오머 (0.025 g)와 제2 용출 에난티오머 (0.023 g).
실시예 5
(+/-)3-브로모-4-에톡시-N-(1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-일)벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 제조예 2의 아민 (0.165 g)과 3-브로모-4-에톡시벤조산 (0.2 g)으로부터 표제 화합물 (0.09 g)을 제조하였다.
실시예 6
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-프로피오닐벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-메톡시-3-프로피오닐벤조산 (0.115 g)으로부터 표제 화합물 (0.126 g)을 제조하였다.
실시예 7
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-프로피오닐벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-에톡시-3-프로피오닐벤조산 (0.122 g)으로부터 표제 화합물 (0.177 g)을 제조하였다.
실시예 8
(+/-)3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 아민 (0.188 g)과 3-아세틸벤조산 (0.164 g)으로부터 표제 화합물 (0.235 g)을 제조하였다.
실시예 9
(+/-)3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-아세틸-4-메톡시벤조산 (0.194 g)으로부터 표제 화합물 (0.227 g)을 제조하였다.
실시예 10
(+/-)3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (0.170 g)으로부터 표제 화합물 (0.228 g)을 제조하였다.
실시예 11
(+/-)3,5-디클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 아민 (0.188 g)과 3,5-디클로로-4-에톡시벤조산 (0.235 g)으로부터 표제 화합물 (0.352 g)을 제조하였다.
실시예 12
(+/-)3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-아세틸-4-프로폭시벤조산 (0.235 g)으로부터 표제 화합물 (0.340 g)을 제조하였다.
실시예 13
(+/-)3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-부티릴-4-메톡시벤조산 (0.222 g)으로부터 표제 화합물 (0.280 g)을 제조하였다.
실시예 14
(+/-)3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-이소부티릴-4-이소프로폭시벤조산 (제조예 11의 화합물, 0.275 g)으로부터 표제 화합물 (0.275 g)을 제조하였다.
실시예 15
(-)3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 13의 화합물 (0.188 g)과 3-시아노-4-이소프로필벤조산 (0.189 g)으로부터 표제 화합물 (0.25 g)을 제조하였다.
실시예 16
(+)3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 (+)아민 화합물 (0.193 g)과 3-시아노-4-이소프로필벤조산 (0.189 g)으로부터 표제 화합물 (0.213 g)을 제조하였다.
실시예 17
(+/-)4-옥소-크로만-6-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 4-옥소-크로만-6-카르복실산 (0.192 g)으로부터 표제 화합물 (0.078 g)을 제조하였다.
실시예 18
(+/-)N-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-프로피오닐벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-이소프로폭시-3-프로피오닐벤조산 (0.130 ㎎)으로부터 표제 화합물 (0.174 g)을 제조하였다.
실시예 19
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-이소부티릴-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-메톡시-3-이소부티릴벤조산 (0.111 ㎎)으로부터 표제 화합물 (0.045 g)을 제조하였다.
실시예 20
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-이소부티릴벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-에톡시-3-이소부티릴벤조산 (0.117 ㎎)으로부터 표제 화합물 (0.04 g)을 제조하였다.
실시예 21
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-플루오로벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-에톡시-3-플루오로벤조산 (0.101 ㎎)으로부터 표제 화합물 (0.151 g)을 제조하였다.
실시예 22
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-플루오로벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-이소프로폭시-3-플루오로벤조산 (0.109 ㎎)으로부터 표제 화합물 (0.166 g)을 제조하였다.
실시예 23
(+)3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.139 g)과 4-이소프로폭시-3-시아노벤조산 (0.205 g)으로부터 표제 화합물 (0.167 g)을 제조하였다.
실시예 24
(+)3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.139 g)과 4-에톡시-3-시아노벤조산 (0.191 g)으로부터, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 (0.167 g)을 제조하였다.
실시예 25
(+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 4-프로폭시-3-프로피오닐벤조산 (0.118 g)으로부터 표제 화합물 (0.135 g)을 제조하였다.
실시예 26
(+/-)3-아세틸-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 3-아세틸-4-에틸벤조산 (0.096 g)으로부터 표제 화합물 (0.146 g)을 제조하였다.
실시예 27
(+/-)3-아세틸-4-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 3-아세틸-4-클로로벤조산 (0.10 g)으로부터 표제 화합물 (0.160 g)을 제조하였다.
실시예 28
(+/-)3-아세틸-4-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.047 g)과 3-아세틸-4-브로모벤조산 (0.061 g)으로부터 표제 화합물 (0.075 g)을 제조하였다.
실시예 29
(+/-)3-아세틸-5-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.047 g)과 3-아세틸-5-브로모벤조산 (0.061 g)으로부터 표제 화합물 (0.051 g)을 제조하였다.
실시예 30
(+/-)3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 3-시아노-4-에톡시벤조산 (0.105 g)으로부터, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 (0.158 g)을 제조하였다.
실시예 31
(+/-)3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (0.113 g)으로부터 표제 화합물 (0.135 g)을 제조하였다.
실시예 32
(+/-)3-아세틸-4-아세틸아미노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.094 g)과 3-아세틸-4-아세틸아미노벤조산 (0.122 g)으로부터 표제 화합물 (0.060 g)을 제조하였다.
실시예 33
(+)3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.168 g)과 3-아세틸-4-이소프로필벤조산 (0.206 g)으로부터 표제 화합물 (0.177 g)을 제조하였다.
실시예 34
(+)-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.047 g)과 3-프로피오닐-4-이소프로폭시벤조산 (0.071 g)으로부터 표제 화합물 (0.078 g)을 제조하였다.
실시예 35
(+)3-아세틸-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.168 g)과 3-아세틸-4-에톡시벤조산 (0.208 g)으로부터 표제 화합물 (0.19 g)을 제조하였다.
실시예 36
(+)3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.168 g)과 3-시아노-4-메톡시벤조산 (0.177 g)으로부터 표제 화합물 (0.205 g)을 제조하였다.
실시예 37
(+)-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.177 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.242 g)으로부터 표제 화합물 (0.187 g)을 제조하였다.
실시예 38
(-)-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 13의 화합물 (0.188 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.220 g)으로부터 표제 화합물 (0.23 g)을 제조하였다.
실시예 39
(+)-3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.188 g)과 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (0.204 g)으로부터 표제 화합물 (0.236 g)을 제조하였다.
실시예 40
(+)-4-에톡시-3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.188 g)과 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (0.22 g)으로부터 표제 화합물 (0.282 g)을 제조하였다.
실시예 41
(+/-)-3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-부티릴-4-프로폭시벤조산 (0.25 g)으로부터 표제 화합물 (0.3 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%)
실시예 42
(+/-)-3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-부티릴-4-이소프로폭시벤조산 (0.25 g)으로부터 표제 화합물 (0.32 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%)
실시예 43
(+/-)-3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-아세틸-4-프로폭시벤조산 (0.24 g)으로부터 표제 화합물 (0.34 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%)
실시예 44
(+/-)3-부티릴-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-부티릴-4-에톡시벤조산 (0.24 g)으로부터 표제 화합물 (0.247 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%)
실시예 45
(+/-)-3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-이소부티릴-4-프로폭시벤조산 (0.28 g)으로부터 표제 화합물 (0.30 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%)
실시예 46
(+/-)-3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염. SB-326909-A
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.223 g)과 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산 (0.222 g)으로부터 표제 화합물 (0.162 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%)
실시예 47
(+/-)-3-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.223 g)과 3-클로로-4-이소프로폭시벤조산 (0.212 g)으로부터 표제 화합물 (0.162 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 385, 387 (MH+; 100%)
실시예 48
(+/-)-3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.223 g)과 3-시아노-4-이소프로필벤조산 (0.189 g)으로부터 표제 화합물 (0.145 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 360 (MH+; 100%)
실시예 49
(+/-)-3-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.223 g)과 3-브로모-4-이소프로폭시벤조산 (0.259 g)으로부터 표제 화합물 (0.086 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 429, 431 (MH+; 100%)
실시예 50
(+/-)-5-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 5-아세틸-2-메톡시-4-이소프로폭시벤조산 (0.259 g)으로부터 표제 화합물 (0.197 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 422 (MH+; 100%)
실시예 51
(+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-피발로일벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-피발로일벤조산 (0.210 g)으로부터 표제 화합물 (0.312 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 377 (MH+; 100%)
실시예 52
(+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 2-메톡시-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조산 (0.178 g)으로부터 표제 화합물 (0.250 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 433 (MH+; 100%)
실시예 53
(+/-)나프탈렌-2-카르복실산 (1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 2-나프토산 (0.172 g)으로부터 표제 화합물 (0.265 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 343 (MH+; 100%)
실시예 54
(+/-)-벤조티아졸-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 5-벤조티아졸릴카르복실산 (0.181 g)으로부터 표제 화합물 (0.215 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 350 (MH+; 100%)
실시예 55
(+/-)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린-9-일)카르복스아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 5-(2,3-디히드로벤조푸란카르복실산 (0.167 g)으로부터 표제 화합물 (0.280 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (API): 335 (MH+; 100%)
실시예 56
(+)-3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.211 g)과 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산 (0.244 g)으로부터 표제 화합물 (0.276 g)을 제조하였다.
실시예 57
(+)-3-클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 14의 화합물 (0.193 g)과 3-클로로-4-에톡시벤조산 (0.244 g)으로부터 표제 화합물 (0.184 g)을 제조하였다.
실시예 58
(+/-)-N-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 5의 화합물 (0.188 g)과 3-(N,N-디메틸카르복스아미도)-4-이소프로폭시벤조산 (0.301 g)으로부터 표제 화합물 (0.184 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 422 (MH+; 100%)
실시예 59
(+/-)N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.216 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.22 g)으로부터 표제 화합물 (0.340 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 419 (MH+; 100%)
실시예 60
(+/-)3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.216 g)과 3-브로모-4-에톡시벤조산 (0.245 g)으로부터 표제 화합물 (0.355 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 443, 445 (MH+; 100%)
실시예 61
(+/-)3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.216 g)과 3-브로모-4-이소프로폭시벤조산 (0.259 g)으로부터 표제 화합물 (0.21 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 457, 459 (MH+; 100%)
실시예 62
(+/-)-3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.216 g)과 3-시아노-4-이소프로필벤조산 (0.189 g)으로부터 표제 화합물 (0.21 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 388 (MH+; 100%)
실시예 63
(+/-)-3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.216 g)과 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산 (0.222 g)으로부터 표제 화합물 (0.313 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%)
실시예 64
(+/-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.108 g)과 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (0.102 g)으로부터 표제 화합물 (0.125 g)을 제조하였다.
실시예 65
(+/-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-에톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.108 g)과 3-플루오로-4-에톡시벤조산 (0.11 g)으로부터 표제 화합물 (0.129 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 383 (MH+; 100%)
실시예 66
(+/-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.108 g)과 3-플루오로-4-이소프로폭시벤조산 (0.119 g)으로부터 표제 화합물 (0.138 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 397 (MH+; 100%)
실시예 67
(+/-)-3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.108 g)과 3-시아노-4-메톡시벤조산 (0.106 g)으로부터 표제 화합물 (0.114 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 376 (MH+; 100%)
실시예 68
(+/-)-3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 21의 화합물 (0.108 g)과 3-아세틸-4-메톡시벤조산 (0.116 g)으로부터 표제 화합물 (0.122 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%)
실시예 69
(+)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 염산염 및 (-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 염산염
실시예 63의 화합물 (0.1 g)을 키랄 HPLC로 분할시켜 제1 용출 분획물로 (+)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드와 제2 용출 분획물로 (-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드를 유리 염기로서 수득하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 1의 방법에 따라 염산염으로 전환시켰다.
특성화:
(+)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 염산염 (0.026 g) [α]23 D= +66.4°(c 0.5, MeOH)
(-)-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 염산염 (0.03 g). [α]23 D= -62.0°(c 0.5, MeOH).
실시예 70
(+/-)-N-(7-클로로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 24의 화합물 (0.15 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.242 g)으로부터 표제 화합물 (0.04 g)을 제조하였다.
실시예 71
(+/-)-10b-메틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 27의 화합물 (0.40 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.435 g)의 혼합물로부터, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.035 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%)
실시예 72
(+/-)-3-브로모-N-4-에톡시(6-메틸-1,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 32의 화합물 (0.3 g)과 3-브로모-4-에톡시벤조산 (0.357 g)으로부터 표제 화합물 (0.105 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 429, 431 (MH+; 100%)
실시예 73
(+/-)-N-(6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 32의 화합물 (0.3 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산 (0.327 g)으로부터 표제 화합물 (0.153 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%)
실시예 74
(+/-)-N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 36의 화합물 및 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물 (0.13 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%)
실시예 75
(+/-)-3-아세틸-N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 36의 아민 및 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산으로부터 표제 화합물 (0.13 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%)
실시예 76
(+/-)3-아세틸-N-(2,3,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 37의 아민 (0.135 g)과 3-아세틸-4-이소프로폭시벤조산으로부터 표제 화합물 (0.042 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%)
실시예 77
(+/-)-N-(2,3,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 염산염
실시예 1의 방법에 따라 제조예 37의 아민 (0.135 g)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물 (0.026 g)을 제조하였다.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%)
실시예 78
(+/-)4-3급-부틸-2-메톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드
a) (+/-)2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (1.08 ㎖, 7.86 밀리몰)과 무수 테트라히드로푸란 (7 ㎖)을 마그네슘 부스러기 (0.257 g, 10.6 밀리몰)에 첨가하고 아르곤 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 가열 환류시켜 문헌의 방법에 의해 그리나드 시약을 제조하였다. 얻은 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 주사기를 사용하여 무수 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 5-아미노-2-벤질이소퀴놀리늄 브로마이드²(1 g, 3.17 밀리몰) 현탁액에 아르곤 하에서 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 얻어진 갈색 용액을 물 (200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발 건조킨 후 조 2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,4a,8a-테트라히드로요퀴놀린-5-일아민을 정량적인 수율로 오렌지색-갈색 검으로서 수득하였고, 이는 정치시키면 고화된다.
MS m/z (AP+): 351 (100%), MH+.
b) (+/-)수소화붕소나트륨 (1.425 g, 37.6 밀리몰)을 조금씩 (1 g을 5-10분에 걸쳐 조금씩, 이어 20분간 교반한 후 나머지를 한꺼번에 첨가함) 아르곤 하에 교반하면서, 메탄올(150 ㎖) 중 조 2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,4a,8a-테트라히드로요퀴놀린-5-일아민 (3.4 g, 9.71 밀리몰)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반시킨 후, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 10% 시트르산을 사용하여 산성화시켰다. 10% 수산화나트륨을 사용하여 다시 염기성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 갈색 검을 수득하였다. 디에틸 에테르, 펜탄 및 소량의 디클로로메탄의 혼합물로 연마하여 2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,3,4,4a,8a-헥사히드로이소퀴놀린-5-일아민을 크림상 고체로 수득하였다 (2.114 g, 62%).
MS m/z (AP+): 353 (MH+; 100%), MH+.
c) (+/-)2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,3,4,4a,8a-헥사히드로이소퀴놀린-5-일아민 (0.5 g, 1.42 밀리몰)과 2-메톡시-4-3급-부틸벤조산 (0.295 g, 1.54 밀리몰)을 표준 조건[무수 디메틸포름아미드 중 EDC/HOBT (5 ㎖), 실온에서 밤새]하에 서로 커플링시켰다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 ㎖)과 에틸아세테이트 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층은 추가로 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 묽은 탄산나트륨 수용액 (10 ㎖)과 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 초기에는 디클로로메탄을, 이어서 에틸 아세테이트를 용출액으로 하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제하여 N-[2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,3,4,4a,8a-헥사히드로이소퀴놀린-5-일]-4-3급-부틸-2-메톡시벤즈아미드를 연황색 발포체로서 수득하였다 (0.669 g, 87%).
MS m/z (AP+): 543 (100%), MH+.
d) (+/-)N-[2-벤질-1-(2-[1,3]디옥산-2-일에틸)-1,2,3,4,4a,8a-헥사히드로이소퀴놀린-5-일]-4-3급-부틸-2-메톡시벤즈아미드 (0.078 g, 0.144 밀리몰)를 테트라히드로푸란 (20 ㎖)과 5N 염산 (5 ㎖) 중 목탄상 10% 팔라듐의 현탁액에 첨가하여, 혼합물을 실온, 대기압에서 2일 동안 수소화시켰다. 규조토를 통해 여과하고 증발 건조시킨 후, 잔류물을, 디클로로메탄 중 0-5%로 비율이 변화하는 메탄올을 용출액으로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 백색 검의 생성물을 재차 소량의 에테르로 세척한 후, 디클로로메탄 (10 ㎖)과 포화 탄산나트륨 수용액 (10 ㎖) 사이에 분배시킴으로써 유리 염기로 전환시켰다. 수층은 추가로 디클로로메탄 (2×10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.0307 g, 56%)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 79
(+/-)5-시아노-2-에톡시-4-이소-프로필-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-옥타히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 (+/-)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일아민 (0.10 g; 제조예 4)과 5-시아노-2-에톡시-4-이소-프로필벤조산 (0.12 g)으로부터 표제 화합물 (0.05 g)을 제조하였다.
실시예 80
N-(5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피롤로[2,1-f][1,6]나프트리딘-2-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 제조예 40의 아민 (0.07 g)과 3-트리플루오로메틸-4-메톡시벤조산 (0.81 g)으로부터 표제 화합물 (0.008 g)을 제조하였다.
약물학적 데이타
1. 결합 분석법
국제 특허 출원 공개 제WO 92/22293호 (스미스클라인 비참)에서는 특히 화합물 트란스-(+)-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이하 화합물 A로 부름)을 포함하는 항경련 활성을 갖는 화합물을 개시하였다. 국제 특허 출원 공개 제WO 92/22293호의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 96/18650호 (스미스클라인 비참)에 기재된 바와 같이 래트의 전뇌 조직으로부터 입수가능한 신규한 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 신규한 수용체 자리에 대한 시험 화합물의 친화도를 다음과 같이 평가하였다.
방법
전체 전뇌 조직을 래트로부터 입수하였다. 먼저 조직을 완충액 (보통 50mM Tris/HCl, pH 7.4)에 균질화시켰다. 균질화시킨 조직을 원심분리하여 세척하고 동일한 완충액 중에 재현탁시킨 다음 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
방사선리간드 결합 분석을 수행하기 위해, 상기와 같이 제조한 조직의 분취액 (보통 1-2 ㎎ 단백질/㎖ 농도)을 완충액에 용해시킨 [3H]-화합물 A의 분취액과 혼합하였다. 혼합물 중 [3H]-화합물 A의 최종 농도는 일반적으로 20 nM이었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅시켰다. 이어서, 조직에 결합된 [3H]-화합물 A를와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 비결합 [3H]-화합물 A로부터 분리시켰다. 이어서, 필터를 빙냉 완충액으로 급속히 세척하였다. 필터 상에 포획된 조직에 결합된 방사성의 양을, 필터에 액체 섬광 칵테일을 첨가한 후 액체 섬광 계수기에서 계수함으로써 측정하였다.
[3H]-화합물 A의 "특이적" 결합량을 측정하기 위해, 비표지 화합물 A (보통 3 μM)의 존재 하에 [3H]-화합물 A와 조직을 함께 인큐베이팅시키는 평행 분석을 상기와 같이 수행하였다. 이러한 비표지 화합물의 존재시 잔류하는 [3H]-화합물 A의 결합량을 "비특이적" 결합으로 정의한다. 이 양을 전체 [3H]-화합물 A 결합량 (즉, 비표지 화합물의 부재시 존재하는 양)으로부터 공제하여 신규한 자리에 대한 [3H]-화합물 A의 "특이적" 결합량을 구하였다.
신규한 자리에 대한 시험 화합물의 결합 친화도는 [3H]-화합물 A와 조직을 일정 농도 범위의 시험할 화합물의 존재 하에 함께 인큐베이팅함으로써 추정할 수 있다. 시험 하 화합물의 농도 증가에 의한 경쟁의 결과로서 특이적 [3H]-화합물 A 결합 수준의 감소를 그래프로 플로팅하고, 결과의 곡선의 비선형 회귀 분석을 이용하여 화합물의 친화도의 추정치를 pKi값의 면에서 제공한다.
결과
본 발명의 화합물은 본 시험에서 6보다 큰 pKi 값을 가져 활성이었다. 예를 들어 실시예 3, 4 및 39의 화합물은 pKi값이 7.5보다 크다.
2. MEST 시험
설치동물에서 최대 전기쇼크 발작 역치(MEST) 시험은 잠재적인 항경련 특성을 검출하는데 있어서 특히 민감하다¹. 이 모델에서, 항경련제는 역치를 전기 유발된 발작으로 상승시키는데 반해 경련전구체(proconvulsant)는 발작 역치를 감소시킨다.
마우스 모델에 대한 시험
마우스 (숫된 수컷, 찰스 리버(Charles River, 영국), CD-1 동물주, 25-30 g)를 10-20마리의 군에 무작위로 배정하고, 다양한 투여량의 화합물 (0.3-300 ㎎/㎏) 또는 비히클을 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 경구 또는 복강내 투여하였다. 이어서, 마우스를 투여 30분후 또는 60분후 각막 전극을 통해 일회 전기쇼크 (0.1 초, 50㎐, 사인(sine) 파형)시켰다. 특정 처리군의 마우스의 50%에서 강직성 발작을 유발하는데 필요한 평균 전류와 표준 오차(CC50)을 Dixon 및 Mood (1948)²의 'up and down'법에 의해 측정하였다. 비히클 처리군과 약물 처리군 사이의 통계학적 비교는 Litchfield 및 Wilcoxon (1949)³의 방법을 이용하여 수행하였다.
대조군 동물에서 CC50은 일반적으로 14-18 ㎃이었다. 따라서, 대조군의 제1 동물을 16 ㎃의 전류에 적용시켰다. 강직성 발작이 일어나지 않으면, 다음 마우스에 대해 전류를 증가시켰다. 강직성 경련이 일어나면, 전류를 감소시키고 군 내의 모든 동물을 시험할 때까지 이와 같이 하였다.
연구는 휴고 삭스 일렉트로닉 일정 전류 쇼크 생성기(Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator)를 사용하여 수행하였고, 0 내지 300 ㎃의 쇼크 수치와 2 ㎃ 간격(step)의 완전 가변성 대조군을 일반적으로 이용하였다.
래트 모델에 대한 방법
수컷 래트 (스프라그 다울리(Sprague Dawley), 80-150 g, 6주령)에서 최대 (강직성 뒷다리 뻗음) 전기쇼크 발작에 대한 역치를 일정 전류 (0.3초 지속; 5-20 ㎃ 간격으로 1-300 ㎃)를 전달하는 휴고 삭스 일렉트로닉 자극기에 의해 측정하였다. 절차는 마우스에 대해 상기 약술한 바와 유사하며, 상세한 내용은 Upton 등⁴에 의해 발표되었다.
대조군에 비교한 각 군에 대한 CC50의 증가 또는 감소%를 산출하였다.
약물은 1% 메틸 셀룰로스에 현탁시켰다.
참고문헌
1. Loscher, W. 및 Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res.,2, 145-181.
2. Dixon, W.J. 및 Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn.,43, 109-126.
3. Litchfield, J.T. 및 Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther.,96, 99-113.
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T.O. Stean, W.N. Chan, J.M. Evans 및 M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol.,121, 1679-1686.
래트 MEST에 대한 결과
메틸 셀룰로스 중 현탁액으로서 경구 투여하고 투여 1시간 후 시험한 본 발명의 화합물은 발작 역치를 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들어 실시예 3 및 4의 화합물은 2 ㎎/㎏(경구) 투여량에서 각각 426% 및 605%의 통계학적으로 유의한 증가를 나타냈다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이며;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 수소, 할로겐, 시아노, CF3, 알킬 또는 알콕시 중에서 선택되며;
    R1은 포화 고리계 내의 임의의 위치에 존재할 수 있는 것으로, 수소이거나 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 플루오로 및 C1-6알킬 중에서 선택되는 2개 이하의 치환체이며;
    R2는 수소이거나 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, 옥사졸릴, (C1-4알킬)NHCO-, CONH2중에서 선택된 4개 이하의 치환체이거나; 또는
    R4CONH- 또는 -NR4R5{여기서, R4는 수소 또는 C1-4알킬이고; R5는 수소, C1-4알킬, 포르밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임}이거나; 또는
    2개의 R2기가 함께 연결되어 -OH 또는 =O로 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R2는 수소이거나, 또는 메틸, 에틸, n-부틸, 페닐, 이소-프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 브로모, 클로로, 요오도, 플루오로, 니트로, 시아노, 아세틸, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 아미노, 아세틸아미노, 메틸티오, 옥사졸로, 메틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 디메틸술파모일 중 하나 이상인 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이거나, 또는 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로로 및 플루오로 중 하나 이상인 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    3-브로모-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    3-브로모-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-브로모-4-에톡시-N-(1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-10-일)벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-프로피오닐벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-프로피오닐벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    3,5-디클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
    3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
    4-옥소-크로만-6-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-프로피오닐벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-이소부티릴-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-이소부티릴벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시-3-플루오로벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시-3-플루오로벤즈아미드;
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-4-에틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-4-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-4-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-5-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-시아노-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-4-아세틸아미노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-프로피오닐-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    4-에톡시-3-플루오로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
    3-부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
    3-부티릴-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    3-이소부티릴-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-클로로-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-시아노-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
    3-브로모-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    5-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-피발로일벤즈아미드;
    N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-2-메톡시-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
    벤조티아졸-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)아미드;
    2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실산(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)카르복스아미드;
    3-아세틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-클로로-4-에톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)벤즈아미드;
    N-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-에톡시벤즈아미드;
    3-브로모-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로필벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-에톡시벤즈아미드;
    N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-시아노-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(6,6-디메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(7-클로로-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    10b-메틸-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    3-브로모-N-4-에톡시(6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    N-(6-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(5-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-9-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    3-아세틸-N-(2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드;
    N-(2,3,5,6,7,11b-헥사히드로-1H-벤조[c]피롤로[1,2-a]아제핀-10-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    4-3급-부틸-2-메톡시-N-(1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
    5-시아노-2-에톡시-4-이소프로필-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-옥타히드로-1H-피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드; 및
    N-(5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피롤로[2,1-f][1,6]나프트리딘-2-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 중에서 선택된 화합물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우;
    R1A또는 R2A기를 R1또는 R2기로 전환시키거나;
    하나의 R1또는 R2기를 다른 R1또는 R2기로 전환시키거나;
    염 생성물을 유리 염기 또는 다른 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나; 또는
    유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1A및 R2A는 각각 제1항에서 정의한 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 R1및 R2이거나, 또는 R1또는 R2기로 치환가능한 기(들)이고; L은 OH, 아실옥시 또는 할로겐이다.
  6. 제1항에 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증(tics) (예를 들어 질 드 라 투렛(Giles de la Tourette's) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장(spasticity)), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조(neurodysthesia)를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항에 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의, 특히 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 용도.
  8. 제1항에 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  9. 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제1항에 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량 또는 예방량을 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성; 지주막하 출혈 또는 신경 쇼크와 관련된 장애; 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단과 관련된 효과; 항경련제를 사용하여 치료 및(또는) 예방가능한 장애, 예를 들면, 외상성 간질을 포함한 간질, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 대뇌 허혈증, 알츠하이머병 및 다른 퇴행성 질환, 예를 들어 헌팅턴 무도병; 정신분열증, 강박 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경학적 결손, 수면 장애 (24시간주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작 포함), 티크증 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 3차 신경통, 신경병 동통, 치통, 암성 동통; 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 뉴런 질환, 운동실조, 근 강직증 (근긴장), 측두하악골 관절 기능부전증 및 근위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질환에서 신경실조를 일으키는 부적절한 뉴런 활동의 치료 및(또는) 예방 방법.
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