JPH07291935A

JPH07291935A - スピロ化合物、その製造法および剤

Info

Publication number: JPH07291935A
Application number: JP4334495A
Authority: JP
Inventors: Kaneyoshi Katou; 金芳加藤; Atsushi Terauchi; 淳寺内; Yasuo Nagai; 康雄永井
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1995-11-07

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環；Ｔ
は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基；Ｘは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)
−；Ｄは−ＣＨ₂−，−Ｏ−または−ＮＲ−（Ｒは水素
原子または置換基を有していてもよい炭化水素基）；
ｍ，ｅおよびｆは、それぞれ１ないし３の整数を示
す。〕で表される化合物またはその塩。【効果】前記化合物は、優れたモノアミン類取り込み阻
害活性、モノアミンＢ型酸化酵素阻害活性および／また
はＣａイオン阻害活性を有し、神経系疾患の予防、治療
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脳内アミン神経系の正
常化あるいは活性化を促すことにより、神経障害、記憶
障害などの神経系疾患（特に中枢系疾患）の予防、治療
剤として有用な新規スピロアミン誘導体、その製造法お
よび医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、置換２−アミノテトラリン誘導体
は、その立体構造がドーパミン、ノルエピネフリン、セ
ロトニンなどのモノアミン類と類似しているため、脳内
モノアミン神経系に作用して中枢神経系に対する種々の
作用を示すことが知られている。また、ジャーナル・
オブ・メディシナルケミストリー（Journal of Medic
inal Chemistry）、２１巻、６号、５８５〜５８７頁
（１９７８年）には、式

【化８】〔式中、Ｒ¹はＨ、ＯＭｅまたはＯＨ；Ｒ²はＨ、ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＯ₂ＭｅまたはＭｅ；ｎは１または２を示す。〕
で表される化合物が記載され、ジャーナル・オブ・ケミ
カルソサエティ・パーキントランスアクションＩ（Jo
urnal of Chemical Society Perkin Ｉ）、２７１９〜
２７２６頁（１９７９年）には、式

【化９】〔式中、Ｒ¹はＨまたはＯＭｅ；Ｒ²はＨ、ＯＨまたはＯ
Ｍｅ；Ｒ³はＨ、ＯＨまたはＯＭｅ；Ｒ⁴はＨ、ＣＯＰｈ
またはＣＨ₂Ｐｈを示す。〕で表される化合物が記載さ
れており、これらの化合物は、鎮痛作用または抗レセル
ピン作用を有することが報告されている。しかし、スピ
ロ部分がピペリジンなどの６員以上の環である化合物お
よびその薬理作用については今まで全く報告されていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】その従来化合物とは全
く化学構造が相違し、かつ神経系に対して優れた作用を
示す新規な化合物の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
検討した結果、スピロ部分が６員以上の環を形成してい
るところに化学構造上の特徴を有する式

【化１０】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環、Ｔは
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｍ、
ｅおよびｆは、それぞれ１ないし３の整数を示す。〕で
表される新規なスピロアミン誘導体またはその塩の創製
に成功すると共に、この特異な化学構造に基づいて化合
物（Ｉ）またはその塩が神経系において予想外にも優れ
たモノアミン類取り込み阻害、Ｃａ²⁺取り込み阻害およ
び／またはモノアミン−Ｂ型酸化酵素（ＭＡＯ−Ｂ）阻
害作用を有し、かつ極めて低毒性であることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、（１）スピロアミン誘導
体（Ｉ）またはその塩、（２）一般式

【化１１】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩である前記(1)記載の化合物、（３）Ａ
環が、(i)ハロゲンまたは(ii)炭素、窒素、酸素および
硫黄から選ばれる原子を介して結合する基を有していて
もよい芳香環である前記(1)または(2)記載の化合物、
（４）Ａ環が、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-6アルキル
基、(iii)Ｃ_1-6アルコキシ基、(iv)ニトロ基、(v)シア
ノ基、(vi)ヒドロキシル基、(vii)アミノ、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはベン
ジルアミノ基、(viii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、
(ix)ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、２−ピリド
ン−１−イルまたは３−ピリドン−１−イル基および
(x)カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよい芳香環である前
記(1)または(2)記載の化合物、（５）Ａ環が、ハロゲン
原子、Ｃ_1-6アルコキシ基およびヒドロキシル基から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香環
である前記(1)または(2)記載の化合物、（６）Ａ環が、
一般式 −Ｏ−（ＣＨ₂)_p−Ｑ〔式中、ｐは０ないし４の整数、Ｑは置換基を有してい
てもよいアリール基または置換基を有していてもよい複
素環基を示す。〕で表される基を１または２個有してい
てもよい芳香環である前記(1)または(2)記載の化合物、

【０００６】（７）Ｑが、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３
個の置換基を有していてもよいフェニル基である前記
(6)記載の化合物、（８）芳香環が、ベンゼン環である
前記(1)または(2)記載の化合物、（９）Ｔで示される炭
化水素基が、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたは
Ｃ_2-10アルキニル基である前記(1)または(2)記載の化合
物、（１０）Ｔが、式

【化１２】〔式中、Alk はオキソ基で置換されていてもよいＣ_1-10
アルキレン基、Ｙは窒素原子または−ＣＨ＜、Ｚは酸素
原子、＞ＣＨ−(ＣＨ₂)_q−Ｗまたは＞Ｎ−(ＣＨ₂)_q−Ｗ
（ｑは０ないし４の整数、Ｗは水素原子、置換基を有し
ていてもよいアリール基または置換基を有していてもよ
い複素環基を示す）を示す。〕で表される基である前記
(1)または(2)記載の化合物、

【０００７】（１１）Ｗが、(i)水素原子または(ii)ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基およびＣ_1-6アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
フェニル基である前記(10)記載の化合物、（１２）Ｔが
水素原子である前記(1)または(2)記載の化合物、（１
３）Ｘがメチレンである前記(1)または(2)記載の化合
物、（１４）ｅおよびｆがともに１である前記(1)記載
の化合物、（１５）ｍが２、ｆが１である前記(2)記載
の化合物、（１６）一般式

【化１３】〔式中、Ｘ′はＣ＝ＮＨまたはＣＯ、Ｊはアミノ基の保
護基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表され
る化合物またはその塩を閉環反応に付し、さらに加水分
解、脱保護、必要によって還元することを特徴とする、
一般式

【化１４】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法、

【０００８】（１７）化合物（I−ａ)またはその塩と一
般式Ｔ′−Ｌ〔式中、Ｔ′は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｌは脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩と
を反応させることを特徴とする一般式

【化１５】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法、（１８）前記(1)記載の化合
物を含有することを特徴とする神経障害予防・治療剤、
（１９）前記(1)記載の化合物を含有することを特徴と
する記憶障害予防・治療剤、（２０）前記(1)記載の化
合物を含有することを特徴とするモノアミン取り込み阻
害組成物、（２１）前記(1)記載の化合物を含有するこ
とを特徴とするカルシウムイオン取り込み阻害組成物、
（２２）前記(1)記載の化合物を含有することを特徴と
するモノアミン−Ｂ型酸化酵素阻害組成物などに関す
る。

【０００９】前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよ
い芳香環を示す。該「芳香環」は、例えば芳香族炭化水
素、芳香族複素環などを含む。Ａ環が示す芳香族炭化水
素の例としては、例えばベンゼン、インデン、ナフタレ
ン、アントラセン環などの炭素数６ないし１４個の単環
式または縮合多環式芳香族炭化水素などが用いられる。
なかでも、例えば

【化１６】などが好ましく、特にベンゼン環などが汎用される。

【００１０】Ａ環が示す芳香族複素環の例としては例え
ば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラ
ン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、
イソインドール環などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種また
２種、好ましくは１個または２個含む５または６員の単
環式芳香族複素環またはそれとベンゼン環１または２個
との縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。なかで
も、例えば

【化１７】などの１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む
５または６員の単環式芳香族複素環またはそれと１個の
ベンゼン環との縮合多環式芳香族複素環などが好まし
く、例えばチオフェン、ピロール、インドール環などが
より好ましく、特に、

【化１８】などのチオフェン、インドール環などが汎用される。該
「芳香環」としては、例えばベンゼン環などが好まし
い。

【００１１】Ａ環が示す「芳香環」が有していてもよい
置換基としては、例えば、(i)ハロゲン原子、(ii)炭
素、窒素、酸素および硫黄から選ばれる原子を介して結
合する基などが用いられ、好ましくは、例えばハロゲン
原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいアルキルチオ基、Ｃ_2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、２−ブテニル、イソプロペニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなど）、Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロ
パルギル、エチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルなど）、Ｃ_3-8シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ_7-16アラルキルアミ
ノ基（例えば、ベンジルアミノなど）、オキソ基を有し
ていてもよい環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、２−ピリドン−１−イル、３−ピ
リドン−１−イルなど）、メルカプト基、カルバモイル
基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、
Ｃ_6-14アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカ
ルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルア
ミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスル
ホニルアミノなど）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベ
ンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、
２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、Ｃ
_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−イ
ンデニル、２−アンスリルなど）、複素環基、ホルミル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなど）、Ｃ_2-6
アルケニル−カルボニル基（例えば、アクリロイルな
ど）、Ｃ_2-6アルキニル−カルボニル基（例えば、プロ
ピオリルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル基（例え
ば、ベンゾイルなど）、ニコチノイル基、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニルなど）、Ｃ_6-14アリール
スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニルなど）、Ｃ
_1-7アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベン
ゾイルアミノなど）、Ｃ_1-3アシルオキシ基（例えば、
ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシな
ど）、Ｃ_6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシな
ど）、Ｃ_6-10アリールカルボニルオキシ基（例えば、フ
ェニルカルボニルオキシなど）、Ｃ_7-14アラルキルカル
ボニルオキシ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）などが用いられる。これらの置換基は、芳香環上の
置換可能な位置に置換されていてもよく、その置換基の
数は１ないし３個である。ただし、その置換基数が２個
以上の場合は同一または異なっていてもよい。また、Ａ
環は１個のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基
などで置換されていてもよい。

【００１２】該「芳香環」が置換基として有していても
よい「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが用いられ、好ましくは例えばフッ
素、塩素、臭素などが用いられる。該「芳香環」が置換
基として有していてもよい「置換基を有していてもよい
アルキル基」のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基
などが用いられ、特に、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどのＣ_1-4アルキル基が汎用され
る。また、この様なアルキル基は、例えばヒドロキシル
基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−また
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、
アセトキシ、エチルカルボニルオキシなど）およびハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）などから
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。

【００１３】該「芳香環」が置換基として有していても
よい「置換基を有していてもよいアルキル基」の好まし
いものとしては、１ないし３個のハロゲン原子を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、
ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）など
が用いられ、特に１ないし３個のハロゲン原子を有して
いてもよいＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル、クロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオ
ロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなど）などが汎用される。

【００１４】該「芳香環」が置換基として有していても
よい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」とし
ては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,
４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6ア
ルコキシ基またはこれに前記の「ハロゲン原子」が１な
いし３個置換したものなどが用いられ、好ましくは例え
ばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフ
ルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどの
Ｃ_1-4アルコキシ基またはこれに前記の「ハロゲン原
子」が１ないし３個置換したものなどが用いられる。該
「芳香環」が置換基として有していてもよい「ハロゲン
化されていてもよいアルキルチオ基」としては、例えば
メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ
基またはこれに前記の「ハロゲン原子」が１ないし３個
置換したものなどが用いられ、好ましくは例えばメチル
チオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオなどのＣ
_1-4アルキルチオ基またはこれに前記の「ハロゲン原
子」が１ないし３個置換したものなどが用いられる。以
下の記述において、用語「ハロゲン化されていてもよ
い」は「１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素など）を有していてもよい」を表す。

【００１５】該「芳香環」が置換基として有していても
よい「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし３個含む５ないし１１員の芳香または非芳香
族複素環基などが用いられ、具体的には、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−キノリル、４
−キノリル、８−キノリル、３−イソキノリル、４−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロ
リル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、３−
イソキオサゾリル、３−ピリダジニル、１−ピロリジニ
ル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピリド
ン−１−イル、３−ピリドン−１−イル、１−イミダゾ
リジニル、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４
−ピペリジル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、
４−モルホリニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニ
ル、１−イソインドリル、２−イソインドリル、１−イ
ンドリル、１−フタールイミド、２，３,４,５−テトラ
ヒドロ−(１Ｈ)−３−ベンズアゼピニルなどが用いられ
る。これらの「複素環基」の中では、特に例えば、窒素
原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし３個を含む５または６員の複素環基（例え
ば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、１
−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニ
ル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなど）が好ま
しい。

【００１６】前記Ａ環が示す「芳香環」が有していても
よい置換基の中で、芳香環を含むものは、その環上に、
置換基として、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、Ｃ_3-8シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ_1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなど）、ニトロ基、シアノ基、スル
ホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カル
バモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、フェニル基、ベンジル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリルなど）などを、環上の置換可能な位置に、
同一または異なって、１ないし３個有していてもよい。
この様な置換基としては、特にハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシなど）、シアノ基、ヒドロキ
シ基、アミノ基などが好ましい。

【００１７】Ａ環は、例えば式 −Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｑ〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基な
どを環上の置換可能な位置に１または２個、好ましくは
１個有していてもよい。式中、ｐは０ないし４の整数、
Ｑは置換基を有していてもよいアリール基または置換基
を有していてもよい複素環基を示す。Ｑで表される「ア
リール基」としては、例えばフェニル、トリル、キシリ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−イ
ンデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基など
が用いられ、特に、例えばフェニル基などが好ましい。
Ｑで表される「複素環基」としては、例えば前記Ａ環が
示す「芳香環」が置換基として有していてもよい複素環
基と同様の基などが用いられ、特に、この中で、例えば
窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環基
（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フ
リル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、
１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリ
ル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダジニルなど）
などが好ましい。Ｑは、例えば置換基を有していてもよ
いフェニル基などが好ましい。

【００１８】Ｑで示される「アリール基」（特に、「フ
ェニル基」）および「複素環基」が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_3-8シクロ
アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシなど）、ニトロ基、シアノ基、スルホニル
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カル
バモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、フェニル基、ベンジル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリルなど）などが用いられ、これらの置換基
は、環上の置換可能な位置に、同一または異なって、１
ないし３個置換していてもよい。

【００１９】Ａ環の好ましい例としては、例えばベンゼ
ンまたはチオフェン環などが用いられ、これらの環は、
その環上の置換可能な位置に、例えば下記のＡ−
（１）、Ａ−（２）またはＡ−（３）の置換基などを有
していてもよい。Ａ−（１）：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基、シア
ノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ベン
ジルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、アセチルなど）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、２−ピリドン−１−イルまたは３−ピリドン−１
−イル基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルなど）から選ばれる１ないし３個
の置換基；Ａ−（２）：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）およびヒド
ロキシル基などから選ばれる１ないし３個の置換基；Ａ−（３）：式−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｑ¹ 〔式中、Ｑ¹はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシルなど）およびＣ_1-6アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシなど）から選ばれる１ないし３個の置換基を有
していてもよいフェニル基を、ｐは前記と同意義を示
す。〕で表される基を１または２個、好ましくは、１
個。前記式中、Ｔは水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示し、Ｔ′は置換基を有していても
よい炭化水素基を示す。

【００２０】ＴまたはＴ′で示される「炭化水素基」と
しては、例えば以下の（１）または（２）で挙げられる
基などが用いられる。（１）鎖状炭化水素基（直鎖状が好ましい）：ａ）Ｃ_1-10アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど）、特に、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、ｂ）Ｃ_2-10アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル
など、特に、Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、ア
リル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec
−ブテニルなど）、ｃ）Ｃ_2-10アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチ
ニル、ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、４−ヘキシニルなど）、特に、Ｃ_2-6ア
ルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニル、ブチニ
ル、１−ヘキシニルなど）、

【００２１】（２）環状炭化水素：ａ）Ｃ_3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、２−シクロペンテ
ン−１−イル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−
１−イル、シクロヘプチルなど）、特に、Ｃ_3-6シクロ
アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ｂ）Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−インデニル、２−アンスリルなど）、特に、フェニル
基。

【００２２】ＴまたはＴ′で示される「炭化水素基」の
好ましいものは、例えば前記（１）−ａ）、（１）−
ｂ）、（１）−ｃ）などであり、特に例えば（１）−
ａ）などが汎用される。

【００２３】ＴまたはＴ′で示される「炭化水素基」は
置換基を有していてもよく、この様な置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ
_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ_1-6アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオなど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、環状アミノ基（例えば、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルア
ミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
アミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなど）、カ
ルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバ
モイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキル
スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニルなど）などが用いられ、置
換基の数は１ないし５個、好ましくは１または２個であ
る。

【００２４】また、ＴまたはＴ′で示される「炭化水素
基」は、例えば１個の複素環基、Ｃ_6- ₁₀アリール基（例
えば、フェニルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基
（例えば、ベンゾイルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基
（例えば、フェノキシなど）などで置換されていてもよ
い。ＴまたはＴ′で示される「炭化水素基」が置換基と
して有していてもよい「複素環基」は、前記Ａ環が示す
「芳香環」が置換基として有していてもよい複素環基な
どが用いられ、特に、例えば１−フタールイミド、２，
３,４,５−テトラヒドロ−(１Ｈ)−３−ベンズアゼピニ
ルなどが汎用される。ＴまたはＴ′で示される「炭化水
素基」が置換基として有していてもよい「複素環基、Ｃ
_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ
_6-10アリールオキシ基」は、その環上に置換基を有して
いてもよく、前記Ｑで「アリール基」などが有していて
もよい置換基と同様の置換基などが用いられる。Ｔまた
はＴ′で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の例としては、式

【化１９】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基な
ども用いられる。前記式中、Alkはオキソ基で置換され
ていてもよいＣ_1-10アルキレン基を示し、この「Ｃ_1-10
アルキレン基」としては、例えば

【化２０】などが用いられ、これらの中で、例えば−ＣＨ₂−、−
（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃、−（ＣＨ₂）₄−などの直
鎖状のＣ_1-6アルキレン基などが汎用される。この様な
「Ｃ_1-10アルキレン基」は、１または２個のオキソ基で
置換されていてもよく、オキソ基で置換されていてもよ
いＣ_1-10アルキレン基の例としては、

【化２１】などが汎用される。Ｙは窒素原子または−ＣＨ＜を示
す。Ｚは酸素原子、＞ＣＨ−(ＣＨ₂)_q−Ｗまたは＞Ｎ−
(ＣＨ₂)_q−Ｗ（ｑおよびＷは前記と同意義を示す。）を
示す。そして、ｑは０ないし４の整数を示す。Ｗは水素
原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよい複素環基を示す。ここにおいて、
Ｗで示される「置換基を有していてもよいアリール基ま
たは置換基を有していてもよい複素環基」としては、例
えば前記Ｑと同様のものなどが用いられる。Ｗの好まし
い例としては、例えば(i)水素原子または(ii)ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなど）およびＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）
などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よいフェニル基などが用いられる。

【００２５】ＴまたはＴ′の好ましいものとしては、
(i)Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなど）またはＣ_2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、ブチリルなど）、または

【化２２】〔式中、(ＣＨ₂)_1-5は、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂を意味する〕で表される基などが用いられ
る。この(ii)項に記載されている基における「フェニル
基、ベンジル基、ピリジル基」は、置換可能な位置に、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシなど）、シアノ基、ヒドロキシ基およびアミノ基
などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よい。前記式中、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−を示し、例えば−ＣＨ₂−が汎用される。前
記式中、Ｄは−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−ＮＲ−（Ｒは
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を
示す。）を示す。Ｒで表される「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば前記「Ｔおよび
Ｔ′」で表されるものと同様のものなどが用いられる。
Ｒの好ましいものとしては、例えば水素原子、Ｃ_1-6ア
ルキル基（例えば、メチル、エチルなど）などが挙げら
れ、特にＣ_1-6アルキル基（例えば、メチルなど）が汎
用される。Ｄとしては、−ＣＨ₂−が好ましい。前記式
中、ｍ、ｅおよびｆは、それぞれ同一または異なって１
ないし３の整数を示し、例えばｍが２、ｅおよびｆがと
もに１のときが好ましい。以下に、Ａ環およびＴの好ま
しい組み合わせの例を示す。（１）Ａ環がハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基および
ヒドロキシル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有
していてもよい芳香環、かつＴが式

【化２３】〔式中、Ａｌｋはオキソ基で置換されていてもよいＣ
_1-10アルキレン基；Ｙは窒素原子または−ＣＨ＜；Ｚは
酸素原子、＞ＣＨ−(ＣＨ₂)_q−Ｗまたは＞Ｎ−(ＣＨ)_q
−Ｗ（ｑは０ないし４の整数、Ｗは水素原子、置換基を
有していてもよいアリール基または置換基を有していて
もよい複素環基を示す）を示す。〕で表される基のと
き、あるいは（２）Ａ環が式−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｑ（ｐは０ないし４の
整数、Ｑは置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される
基を１または２個有する芳香環、かつＴがＣ_1-10アルキ
ル基、Ｃ_2-10アルケニル基またはＣ_2-10アルキニル基で
あるとき。以下に、化合物（I）またはその塩の好まし
い例を示す。

【００２６】（Ａ）式

【化２４】〔式中、Ｔ^aは置換基を有していてもよいＣ_1-10アルキ
ル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-10アルキニル基を、そ
の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物
またはその塩。Ｔ^aで表されるＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10
アルケニルおよびＣ_2-10アルキニル基の例は、前記Ｔに
おいて述べられたものと同意義を示す。これらの基は置
換基を有していてもよく、このような置換基としては、
例えば前記ＴまたはＴ′で示される「炭化水素基」が有
していてもよい置換基と同様のものなどが用いられる。
Ｔ^aは例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシルなど）などが好ましく、特に例
えばＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピルなど、特にプロピル）などが好ましい。式（I−
ｃ）において、Ｑは例えばハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ
_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシなど）およびシアノ基から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、１−モルホリニル、１−イミダゾリルまたは４−チ
アゾリル基などが好適に用いられる。式（I−ｃ）にお
いて、Ｑとして、さらに好ましくは、例えば（i）ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
およびシアノ基から選ばれる１または２個の置換基を有
していてもよいフェニル基または(ii)１個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）またはＣ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）を有してい
てもよいフェニル基などが汎用される。式（I−ｃ）に
おいて、Ｘは−ＣＨ₂−が、ｍは２が、ｆは１が、Ｄは
−ＣＨ₂−が、ｐは１または２が好ましい。

【００２７】（Ｂ）式

【化２５】〔式中、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩。式（I−ｄ）において、Ｂ環は、置換
基を有していてもよいベンゼン環を示し、ベンゼン環上
の置換基としては、前記Ａ環が示す「芳香環」が有して
いてもよい置換基と同様のものなどが用いられる。この
様なＢ環の具体的な例としては、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ
_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ_1-6アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオなど）、メルカプト基、Ｃ
_1-7アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベン
ゾイルアミノなど）、Ｃ_1-3アシルオキシ基（例えば、
ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシな
ど）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基
（例えば、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノな
ど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、ホルミル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリルなど）、カルバモイル基、モ
ノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）お
よびＣ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）
などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よいベンゼン環が好ましく、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシなど）、ヒドロキシル基およびアミノ基などから
選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベン
ゼン環などが汎用され、例えば１または２個のＣ_1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシなど）で置換されていて
もよいベンゼン環がより好ましい。Ｂ環として、最も好
ましいものは、式

【化２６】〔式中、Ｂ¹は、例えばＣ_1-4アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、イソプロポキシなど）を示す。〕な
どである。式（I−ｄ）において、Ｘは−ＣＨ₂−が好ま
しく、Alkは例えば、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−
（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−などの直鎖状のＣ_1-4ア
ルキレン基などが好ましく、特に例えば、−（ＣＨ₂）₂
−、−（ＣＨ₂）₃−などの直鎖状のＣ_2-3アルキレン基
などが汎用され、ｍおよびｆはそれぞれ１および２が好
ましく、ｆは特に１、ｍは特に２が好ましい。式（I−
ｄ）において、Ｚが＞ＣＨ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ（ｑおよび
Ｗは前記と同意義を示す）が好ましい。ここにおいて、
ｑが０で、Ｗがフェニル基のときが好ましい。また、式
（I−ｄ）において、Ｚは＞Ｎ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ（ｑお
よびＷは前記と同意義を示す）のときも好ましい。ここ
において、ｑが０で、Ｗが(i)ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素など）、(ii)３個のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル、ト
リフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）および(iii)Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシなど）から選ばれる１個
の置換基を有していてもよいフェニル基〔（Ｚ−ａ）と
略する〕、またはｑが１でＷがフェニル基〔（Ｚ−ｂ）
と略する〕のときが好ましい。〕さらに、式（I−ｄ）
においては、Ｙが窒素原子かつＺが（Ｚ−ａ）、Ｙが窒
素原子かつＺが（Ｚ−ｂ）、またはＹが−ＣＨ＜かつＺ
が（Ｚ−ｂ）などのときが好ましい。

【００２８】（Ｃ）式（I）において、Ａ環が、式

【化２７】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕；Ｘが−ＣＨ₂
−；Ｄが−ＣＨ₂−；ｍが２；ｆおよびｅが１；Ｔが１
個のフェニル、フェノキシまたは１−フタールイミドで
置換されたＣ_2-4アルキル基（例えば、２−フェノキシ
エチル、３−フェニルプロピル、４−フタルイミドブチ
ルなど）が好ましい。（Ｄ）式

【化２８】〔式中、Ｘ^aは−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、その他
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物また
はその塩。式（I−ｅ）におけるＢ環は前記（I−ｄ）と
同様のものが用いられ、例えばＢ環はハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシな
ど）、ヒドロキシル基およびアミノ基から選ばれる１ま
たは２個の置換基を有していてもよいベンゼン環が、Ｄ
は−ＣＨ₂−が、ｍは２が、ｆは１が好ましい。Ｊで示
される「アミノ基の保護基」としては、例えばプロテク
ティブグループインオーガニックシンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）に記載し
てある保護基、例えばアシル型、カルバメート型などが
用いられる。好ましくはアシル型としては、ベンゾイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、トリフルオロアセチルなど）が、ま
たカルバモイル型としては、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ
_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
など）などが挙げられる。これらの保護基は、常法に基
づいて保護基を除去することができ、例えば、後述する
加水分解や還元などの操作により保護基を除去すること
ができる。前記式中、Ｌで示される該「脱離基」として
は、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシなど）などが用いら
れる。

【００２９】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例え
ば医学的に許容される酸付加塩などが好ましい。このよ
うな塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩、例えば酢酸
塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、安息香酸塩などの有機酸塩が用いられる。さ
らに、本発明の化合物（I）が置換基として−ＣＯＯＨ
などの酸性基を有する場合、例えば無機塩基（例えば、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニアな
ど）または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどの
トリ−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）などと塩を形成して
いてもよい。また、本発明に含まれる化合物は光学異性
体が存在し、当然それらの光学分割体である光学活性体
も本発明に包含される。光学活性体は自体公知の方法で
製造することができる。具体的には光学活性な合成中間
体を用いるか、最終物のラセミ体の混合物を常法にした
がって光学分割することによって得られる。

【００３０】光学分割法としては、光学活性な酸と塩を
形成させ、これを分別再結晶法にて分離する方法、ラセ
ミ体またはその塩を光学活性体分離用カラム（キラルカ
ラム）、例えばＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などを用いるクロマトグラフィーに処し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、アルコール系溶媒
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル系溶媒
（例、アセトニトリル）、ヘキサン、エチルエーテルな
どの有機溶媒などを単独あるいは混合して展開させる方
法、ラセミ体の混合物を光学活性有機酸、例えばＭＰＴ
Ａ［α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニ
ル酢酸］やメントキシ酢酸などと、例えば酸クロリド法
などの常法によって縮合させてアミド体のジアステレオ
マーの混合物とし、これを分別再結晶法あるいはシリカ
ゲルクロマトグラフィーなどの分離精製手段を使って分
離した後、酸性加水分解あるいは塩基性加水分解によ
り、製造する方法などが挙げられる。

【００３１】本発明のスピロアミン誘導体（I）または
その塩は、種々の方法によって製造することができる
が、例えば以下に記載される反応スキームで示される製
造法などにより製造することができる。本件目的化合物
（I）は、遊離体の場合、常法に従って塩にすることが
でき、また塩を形成している場合は常法に従って遊離体
にすることができる。かくして得られた化合物（I）ま
たはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変
換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
って単離精製することができる。化合物（I）またはそ
の塩が光学活性体である場合は、前記の光学分割手段に
よって分離することができる。以下の反応に用いる溶媒
として「エーテル系溶媒」としては、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン」などが挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としてはジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素」などが挙げられる。「芳香族炭化水素系溶媒」とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ
る。「アルコール系溶媒」としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、エチレ
ングリコール、sec−ブタノールなどが挙げられる。例
えば、一般式（Ｉ）で示されるスピロアミン骨格は次の
反応スキーム１に従って構築することができる。

【００３２】〔反応スキーム１〕

【化２９】〔式中、Ｇはシアノまたはエステル化されていてもよい
カルボキシル基、Ｊはアミノ基の保護基、Ｘ′はＧがシ
アノのときはＣ＝ＮＨ、Ｇがエステル化されていてもよ
いカルボキシル基のときＣＯ、その他のすべての記号は
前記と同意義を示す。〕Ｇは、シアノ基またはエステル化されていてもよいカル
ボキシル基、例えばカルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）またはベンジルオキシカルボニル基
などを示す。Ｇで示される置換基の好ましい例として
は、シアノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｊ
で示されるアミノ基の保護基の好ましい例としては、ベ
ンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。Ｌで示される脱離基の好ましい例としてはヨウ
素、臭素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げ
られる。化合物（III）は自体公知の方法またはそれに
準ずる方法により製造することが出来る。例えば、１−
ベンゾイル−２−ピペリジンカルボニトリルはストーク
（G. Stork）らの方法〔テトラヘドロンレターズ（Te
trahedron Letters）１９７９年９号７７１頁〕によ
り製造することが出来る。化合物（IV）で市販されてい
ないものは、対応するアルコール体から自体公知〔例え
ば、リチャードラロック著（Richard C. Larock）コ
ンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーショ
ン（Comprehensive Organic Transformation）ブイシー
エイチパブリッシャーズインク社出版（ＶＣＨ Publ
ishers Inc.）に記載〕の方法またはそれに準ずる方法
によって導くことが出来る。

【００３３】化合物（III）と化合物（IV）との反応
は、化合物(III)１モルにたいして化合物(IV)を当モル
ないしやや過剰用いて行う。この反応は通常、不活性溶
媒、例えばエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリル
トリアミドなどを単独あるいはそれらの混合溶媒中で行
われ、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、
ソーダアミド、カリウムアミド、水素化カリウム、水素
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ブチルリチ
ウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムな
ど）の存在下反応を促進させてもよい。反応温度は通常
−７８℃から１００℃で、反応時間は５分間から２４時
間で行うことができる。強塩基の好ましい例としては、
リチウムジイソプロピルアミドなどが、溶媒としてはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられ、反応温度
は−２０℃から１０℃が、反応時間は１から２時間が好
ましい。

【００３４】化合物（II）からの閉環反応により化合
物(II-ａ)を得るには、通常不活性溶媒、例えばハロゲ
ン化炭化水素中あるいは無溶媒で、化合物(II)と酸（例
えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、ポリリン酸、五塩化リン、トリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホナートあるいは塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エー
テル錯体、四塩化スズなど）とを接触させるのがよい。
反応温度はと−２０℃から１５０℃で、反応時間は５分
間から２４時間で行うことができる。用いる原料によっ
て好ましい条件は多少変化するが、好ましい酸としては
塩化アルミニウムやトリフルオロメタンスルホン酸など
が挙げられ、反応溶媒としては、前者のときはジクロロ
メタンあるいは１,２−ジクロロエタンなどを溶媒とし
て使い、反応温度は１０℃から８０℃で行い、反応時間
は１から４時間程度である。後者の場合には無溶媒で行
い、反応温度は１０から５０℃、反応時間は１から１２
時間程度である。得られる化合物(II-ａ)は、単離する
ことなく反応混合物のまま次の工程の原料として用いら
れる。

【００３５】加水分解工程は、化合物(II-ａ)を酸加
水分解あるいはアルカリ加水分解することにより行うこ
とが出来る。またこの加水分解工程は脱保護の工程を伴
う場合もある。アルカリ加水分解の場合は、例えば水、
アルコール系溶媒、エーテル系溶媒の単独あるいはそれ
らの混合系で化合物(II-ａ)と２ないし１００当量のア
ルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）と接触させるこ
とにより行う。反応温度は１０℃から１２０℃、反応時
間は５分間から１００時間で行うことが出来る。好まし
くは、水−メタノールの混合溶媒中で、５ないし１０当
量の水酸化ナトリウムと、５０℃から１２０℃で、１０
から５０時間反応させるときである。必要な場合には、
閉環後のＸで示されるカルボニル基の還元的修飾は自体
公知の還元試薬〔例えば、リチャードラロック著（R
ichard C. Larock）コンプリヘンシブオーガニック
トランスフォーメーション（Comprehensive OrganicTra
nsformation）ブイシ−エイチパブリッシャーズイン
ク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）に記載〕などを
用いて行うことができる。

【００３６】例えばＸが−ＣＯ−であるケトン体から−
ＣＨ(ＯＨ)−であるアルコール体へ導く場合には、金属
水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジブチルアルミニウ
ムヒドリドなど）あるいは金属（例えば、亜鉛、鉄、ナ
トリウム、カリウムなど）などと不活性溶媒中で還元す
ることにより容易に達成される。不活性溶媒としては、
エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）やアルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、tert−ブタノールな
ど）、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。金属水素
化物は１ないし２０当量を用い、より好ましくは３ない
し１２当量であり、反応温度は−７０℃から１００℃で
ある。好ましい反応温度は用いる還元剤によつて異なる
が、金属水素化物の場合には−７０℃から３０℃が適当
である。またＸが−ＣＨ(ＯＨ)−であるアルコール体か
ら−ＣＨ₂−であるメチレンへの還元反応では、金属触
媒を用いた接触還元反応や有機シリル試薬などを用いた
反応などが挙げられる。金属触媒としては、例えばパラ
ジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒などが挙げられ、
水素圧下、不活性溶媒中（例えば、アルコール系溶媒や
酢酸エチルなど）で、酢酸などの有機酸や塩酸などの無
機酸を添加して、０℃から１５０℃の反応温度で１０分
から４８時間程度で行うことができる。反応系内の水素
圧力は１気圧でもよいが、場合によってはそれ以上の圧
力（例えば、２ないし１０気圧）を加えることが好まし
い。

【００３７】有機シリル試薬（例えば、トリエチルシラ
ン、フェニルジメチルシランなど）を使う場合には、１
ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用い、トリ
フルオロ酢酸などの有機酸あるいは３フッ化ホウ素・エ
ーテル錯体単独あるいは不活性溶媒で希釈して、反応温
度０℃から１００℃、好ましくは０℃から３０℃で、反
応時間１０分から２４時間で行う。また、Ｘが−ＣＨ
（ＯＨ）−であるアルコール体のヒドロキシル基を常法
により、一旦ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモなど）
に変換した後に前記還元反応に付すことにより目的物を
得ることも可能である。さらにケトン体から一工程でメ
チレンまで還元する方法としては公知の方法〔例えば、
リチャードラロック（Richard C. Larock）著コン
プリヘンシブオーガニックトランスフォーメーショ
ン（Comprehensive Organic Transformation）ブイシ−
エイチパブリッシャーズインク社出版（ＶＣＨ Publ
ishers Inc.）など〕などに準じた方法を用いることが
できる。反応におけるスピロ環部分のアミノ基への
Ｔ′の導入は公知の方法（例えば有機合成化学亀谷哲
治編南江堂）に準ずる方法により行うことができる。
例えば、Ｔ′基の導入は、Ｔ′−Ｌ′（Ｌ′はＬと同様
の脱離基を表す）を１ないし５当量、好ましくは１ない
し３当量用い、不活性溶媒中で反応温度０℃から１００
℃、反応時間５分間から１００時間で反応させることに
より行う。不活性溶媒としてはアルコール系溶媒、エー
テル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジメチルスルホキシドなどを単独あ
るいはそれらを混合して用いることができる。中でもア
セトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ンなどが好ましい。また１ないし１０当量、好ましくは
１ないし３当量の塩基を共存させることにより、反応が
より円滑に進行する場合もある。塩基としては、無機塩
基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。またＬ′で示される脱
離基としては、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどが好まし
い。

【００３８】Ｔ′がアシル基の場合のアシル化反応も文
献既知の方法に準じて容易に行うことが出来る。アシル
化反応は不活性溶媒中例えばハロゲン系溶媒中で０℃か
ら１００℃、好ましくは０℃から３０℃で、反応時間５
分間から２４時間で行うことが出来る。１ないし１０当
量、好ましくは１ないし３当量の塩基を共存させること
により反応をより円滑に進めさせることもできる。塩基
としては、無機塩基、有機塩基どちらも有効であるが、
好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−ピロリジルピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン）、ＤＢ
Ｎ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ネ
ン）、ピリジンなどが挙げられる。化合物（Ｉ−ｂ）の
Ｔ′で示される置換基はさらに、公知方法に準じた酸化
反応、還元反応、置換反応などを組み合わせることによ
り、種々の誘導体へと導くことが出来る。例えば、化合
物（Ｉ−ｆ）のように、Ｔ′に対応する置換基が、末端
にＬで示される脱離基を持つアシル基の場合、化合物
（Ｉ−ｆ）と１ないし５当量、好ましくは１ないし３当
量の、式

【化３０】〔式中、Ｚは前記と同意義を示す〕を、置換反応により
置換することが可能である。

【００３９】〔反応スキーム２〕

【化３１】〔式中、ｒは１ないし１０の整数、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕置換反応は、化合物（Ｉ−ｆ）と〔化３０〕の基とを不
活性溶媒、例えばアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、
ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジメチルスルホキシドなどを単独あるいはそれら
の混合系で反応させて行うことができる。中でもアセト
ニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンな
どが好ましい。また１ないし１０当量、好ましくは１な
いし３当量の塩基を共存させることにより、反応がより
円滑に進行する。塩基としては、無機塩基、有機塩基と
もに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属
やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭
酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、中でも炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好まし
い。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミ
ン類が好ましい。反応温度は０℃から１００℃、反応時
間は５分間から１００時間で反応させることにより行
う。好ましくは反応温度１０℃から５０℃、反応時間は
１から５時間である。

【００４０】化合物（Ｉ−ｇ）はさらに還元反応によっ
て、アルキル化合物（Ｉ−ｈ）に変換することが出来
る。還元反応は文献既知の方法〔例えば、コンプリヘン
シブオーガニックトランスフォーメーション（Compre
hensive Organic Transformation）リチャードラロッ
ク著（Richard C. Larock）ブイシ−エイチパブリッシ
ャーズインク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）な
ど〕などに準ずる方法で行うことができる。例えば金属
水素化物を使う例では、不活性溶媒中例えばエーテル系
溶媒中で、金属水素化物２ないし１０当量、好ましくは
２ないし４当量と−２０℃から１００℃、好ましくは１
０から５０℃で反応時間５分間から１８時間で行うこと
ができる。好ましい金属水素化物としては、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム及びその
類縁体が挙げれる。

【００４１】化合物（Ｉ−ｂ）において、アリール環も
種々の置換基を自体公知の方法〔例えば、コンプリヘン
シブオーガニックトランスフォーメーション（Comp
rehensive Organic Transformation）リチャードラロ
ック（Richard C. Larock）著ブイシ−エイチパブリ
ッシャーズインク社出版（ＶＣＨ Publishers In
c.）など〕などに準ずる方法により導入することができ
る。例えば、アリール環には、種々のニトロ化試薬（１
ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量）によっ
て、ニトロ基を導入することが出来る（ニトロ化試薬と
しては、発煙硝酸、硝酸などを単独あるいは、鉱酸と混
合して用いる）。得られたニトロ体（Ｉ−ｉ）は接触還
元反応などの還元反応により、アミノ基へと変換出来
る。接触還元は前記文献記載の方法によって容易に達成
される。好ましくはパラジウム−炭素触媒存在下、水素
圧１ないし１０気圧、反応温度１０から３０℃で行う。
得られたアミノ体（Ｉ−ｊ）はさらに、アシル化やアル
キル化などを組み合わせることによつて種々の置換基を
導入出来る。その例として、環状アミノ基、モルホリル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基などが挙げられる。
例えば、ピロリジニル誘導体の製造例を以下の反応スキ
ーム３に示す。

【００４２】アミノ体（Ｉ−ｊ）を不活性溶媒、例えば
ハロゲン系溶媒中で適当な１ないし５当量、好ましくは
１ないし３当量の塩基（例えば、トリエチルアミンなど
の有機塩基）存在下、１ないし５当量、好ましくは１な
いし３当量の４−クロロブチリルクロリドなどと反応さ
せる。反応温度は−１０℃から３０℃、好ましくは０℃
から１０℃、反応時間は５分間ないし１８時間、好まし
くは１ないし３時間で行うことにより、４−クロロブチ
リルアミド体（Ｉ−ｋ）に導かれる。これを１ないし５
当量、好ましくは１ないし３当量の塩基（例えば、水素
化ナトリウムなど）の存在下、不活性溶媒中（例えば、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エー
テル系溶媒を単独あるいはそれらを混合して用いる）で
反応温度−１０℃から６０℃、反応時間５分間ないし１
８時間で処理することにより、ラクタム体とすることが
出来る。このものはさらに還元反応（化合物（Ｉ−ｈ）
の製造時と同様の反応条件）によって、ピロリジニル体
（Ｉ−ｌ）とした。

【００４３】〔反応スキーム３〕

【化３２】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕また、別の変換例（反応スキーム４）として、環内のメ
トキシは容易にヒドロキシに変換可能である。反応に用
いられる脱メチル化試薬として、臭化水素酸、ヨー化水
素酸、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、三
臭化ホウ素などが挙げられるが、５ないし１００当量の
臭化水素酸を用いることによって容易に目的を達するこ
とができる。反応温度は５０℃から１７０℃、好ましく
は１００℃ないし１３０℃であり、反応時間は３０分間
ないし２４時間、好ましくは１ないし５時間である。こ
のヒドロキシはさらにＱ−（ＣＨ₂）_p−Ｌ（Ｌは前記と
同意義の脱離基）などとアルキル化反応させることによ
り種々の誘導体に導くことができる。

【００４４】アルキル化反応は不活性溶媒、例えばアル
コール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香
族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホ
キシドなどを単独あるいは混合系で１ないし５当量、好
ましくは１ないし３当量の塩基の存在下で行うことがで
きる。中でもアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトンなどが好ましい。塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。反応温度は０℃から１
００℃、反応時間は５分間ないし１００時間で反応させ
ることにより行う。好ましくは反応温度１０℃から５０
℃、反応時間は１ないし５時間である。

【００４５】〔反応スキーム４〕

【化３３】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕また、Ａ環にはアシル化、アルキル化が可能である。ア
シル化の例としては、例えばハロゲン化炭化水素や芳香
族系溶媒などの不活性溶媒あるいは無溶媒中で、反応温
度は例えば０から２００℃、好ましくは０から１５０℃
で、反応時間は５分間から１００時間、好ましくは１５
分間から２４時間で、１ないし１０当量、好ましくは１
ないし５当量の酸（例えば、塩化アルミニウムなどのル
イス酸や硫酸、ポリリン酸など）の存在下、酸ハロゲン
化物あるいは酸無水物との反応により行う。また、Ａ環
には臭素、塩素などを使ってハロゲンの導入も可能であ
る。臭素化の例としては、ハロゲン系炭化水素溶媒中
で、直接あるいは１ないし１０当量、好ましくは１ない
し５当量の塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下で、
１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量の臭素など
と０℃から１５０℃、好ましくは４０ないし８０℃で反
応することにより達成される。生成した含ハロゲン誘導
体は文献既知の方法によって種々の置換基に変換するこ
とができる。さらに、Ｄが酸素原子である化合物（I）
は、例えば下記の反応スキーム５に記載される方法など
によって合成することができる。〔反応スキーム５〕

【化３４】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕容易に入手可能なヒダントイン誘導体から加水分解反応
によって得らるアミノカルボン酸〔参考文献：ヘルベチ
カキミカアクタ（Helvetica Chimica. Acta）、７
５巻、１６６６頁（１９９２年）〕を還元反応に付し
て、アミノアルコールとした後、前記反応スキーム２記
載のアシル化反応の条件でハロアセチル化を行う。還元
反応は金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム、ジボランなどを２ないし１０当量）とともに、エ
ーテル系溶媒などの不活性溶媒中で、室温ないし還流温
度で、反応時間は１５分ないし１８時間が好ましい。ハ
ロアセチルの例としては、例えばクロロアセチル、ブロ
モアセチル、ヨードアセチルなどが挙げられる。反応は
室温で酢酸エチルなどの溶媒中で、１ないし３当量の塩
基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリエチルアミ
ンなどの有機塩基など）の共存下で、１分ないし１時間
反応させる。還化反応はＤＭＦあるいはＴＨＦなどの溶
媒中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ｔ−ブトキシカリウムなどを１ないし１０当
量）とともに室温ないし６０℃で、０．５ないし１０時
間反応させる。最後の還元反応は前記還元反応と同様の
条件で達成される。好ましい反応温度は３０℃ないし還
流温度である。また、Ｄが−ＮＲ−（Ｒは前記と同意
義）である化合物（I）は、例えばアミノカルボン酸か
ら容易に製造されるジケトピペラジン誘導体を金属水素
化物（特に水素化アルミニウムを４ないし１０当量）と
エーテル系溶媒中で、室温で５分ないし３時間反応させ
ることによって達成される。〔反応スキーム６〕

【化３５】本件目的化合物の原料化合物、合成中間体またはその塩
は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができるが、単離することなくそのまま
反応混合物として次の工程の原料として供されてもよ
い。また、前記本発明の各反応および原料化合物合成の
各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、
カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これら
の基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保
護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保
護基を除去することにより目的化合物を得ることができ
る。アミノ基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル
−カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチル
カルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基
（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フ
タロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが
用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ基などで置換されていてもよい。カルボキシル基の保
護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基
などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。ヒドロキ
シル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラ
ルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカ
ルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カ
ルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラ
ニル基、フラニル基、シリル基などが用いられる。これ
らの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル
基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ニ
トロ基などで置換されていてもよい。また、これらの保
護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準
じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法などが
用いられる。本発明の原料化合物および製造中間体は、
塩を形成していてもよく、製造過程においては特に限定
されるものではない。このような塩としては、例えば無
機塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸
塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、安息香酸塩など）などの塩が用いられる。さ
らに本発明の原料化合物および製造中間体が、置換基と
して−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、例えば
無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えば、ト
リエチルアミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキルアミンな
ど）などと塩を形成していてもよい。

【００４６】

【作用】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容
される塩は、人および哺乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、シナプス
でのモノアミン類の取り込み阻害、モノアミンＢ型酸化
酵素阻害活性および／または神経細胞内へのＣａイオン
取り込み阻害作用を有し、特に人における種々の疾患、
例えば、うつ、不安、アルコール依存症、食欲障害、パ
ニック発作、強迫障害などの情緒障害、パーキンソン
病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、てんかん、
けいれん、あるいは脳卒中、脳梗塞などの脳血管障害な
どの予防ならびに治療のために安全に使用することがで
きる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性が低
く、副作用も少ない。ラットにおける本発明の化合物の
経口投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）は、１００mg／kg以
上である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、その
ままあるいは自体公知の方法にしたがって、医学的に許
容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、
カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、
坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的に安全
に投与することができ、その投与量は、投与対象、投与
ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、パーキ
ンソン病の治療には、成人（６０ｋｇ）に対して、経口
的に投与する場合、１日当たり、０．１ないし５００m
g、好ましくは、１０ないし１００mgを１日１ないし数
回に分けて投与するのがよい。

【００４７】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００４８】

【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例、実
験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる
実施であって、本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下
の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし３０℃を示
し、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : カルテット(quartet) quint : クインテット(quintet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Hertz) CDCl₃ ：重クロロホルム合成した化合物の塩酸塩のＮＭＲデータは、そのフリー
体のＣＤＣｌ₃溶液で測定した。

【００４９】参考例１−１１−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル

【化３６】リチウムジイソプロピルアミド１４０mmolを溶かしたテ
トラヒドロフラン溶液２００mlに−７８℃で、１−ベン
ゾイル−２−ピペリジンカルボニトリル１５ｇを固体の
まま加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化フェネチル３３．
２ｇを溶かしたテトラヒドロフラン溶液１００mlを−７
８℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に０℃まで
昇温した。水を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入っ
た溶液を減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶１７．３ｇを得た。融点６５−６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.52-2.00(4H,m), 2.19(2
H,t,J=6Hz), 2.37-2.98(4H,m), 3.29-3.57(2H,m), 7.13
-7.56(10H,m) 元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして計算値Ｃ７９.２１；Ｈ６.９６；Ｎ
８.８０実験値Ｃ７９.１３；Ｈ６.８９；Ｎ
８.６４前記参考例１−１と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。

【００５０】参考例１−２１−ベンゾイル−２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル参考例１−３１−ベンゾイル−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル参考例１−４１−ベンゾイル−２−〔２−（２−チエニル）エチル〕
−２−ピペリジンカルボニトリル参考例１−５１−ベンゾイル−２−〔２−（３−チエニル）エチル〕
−２−ピペリジンカルボニトリル参考例１−６１−ベンゾイルヘキサヒドロ−２−（２−フェニルエチ
ル）−１Ｈ−アゼピン−２−カルボニトリル〔表１〕および〔表２〕に、それぞれの構造式、物性お
よびＮＭＲスペクトルを示す。

【表１】

【表２】参考例２−１２−クロロアセチルアミノ−２−ヒドロキシメチメルテ
トラリン２−アミノテトラリンカルボン酸（５００mg，２．６mm
ol）のＴＨＦ（１０mL）懸濁液に室温撹拌下水素化リチ
ウムアルミニウム（２５０mg，６．５mmol）を加えその
まま室温で２時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水
溶液を加え沈殿物をろ去した後、母液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、ほぼ純粋なアミノアルコール体（４２０mg，８５
％）を無色シロップとして得た。次に得られたアルコー
ル（４２０mg，２．２mmol）を酢酸エチル（１０mL）−
飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）に溶解させ氷冷下
激しく撹拌しながらクロロアセチルクロリド（３４０m
g，３mmol）を滴下した。５分後、有機層を分け飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出
し標題化合物を４００mg（７２％）得た。前記参考例２
−１と同様にして、下記に示す化合物を合成した。参考例２−２２−クロロアセチルアミノ−２−ヒドロキシ−６−メト
キシテトラリン参考例２−３２−クロロアセチルアミノ−２−ヒドロキシ−７−メト
キシテトラリン参考例２−４２−クロロアセチルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−
ヒドロキシテトラリン〔表３〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【表３】参考例３−１スピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリン−５’−オ
ン〕水素化ナトリウム（１２０mg，５mmol，６０％油性のも
のをヘキサンで洗浄したもの）のＤＭＦ（３mL）懸濁液
に２−クロロアセチルアミノ−２−ヒドロキシメチルテ
トラリン（４００mg，１．６mmol）のＤＭＦ（３mL）溶
液を氷冷撹拌下滴下し室温に戻しそのまま３時間撹拌し
た。水を大量に加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、有
機層を数回水洗した後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢
酸エチル（１：１→１：２）で溶出し標題化合物を１５
０mg（４３％）、白色結晶として得た。参考例３−２６−メトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリ
ン〕−５’−オン２−クロロアセチルアミノ−２−ヒドロキシ−６−メト
キシテトラリン（４５０mg，１．６mmol）のＴＨＦ（１
５mL）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（２００mg，
５．０mmol）を氷冷撹拌下加え室温に戻し３時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えＡcoＥt で抽出
を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。減圧下溶媒を留去し標題化合
物を粗結晶として約４００mg（適量的）得た。一部クロ
ロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶を行った。前
記参考例３−１，３−２と同様にして、下記に表す化合
物を合成した。参考例３−３７−メトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリ
ン〕−５’−オン参考例３−４６，７−ジメトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モ
ルホリン〕−５’−オン〔表４〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【表４】参考例４−１２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノアセチルアミノ）テトラリン−２−カルボン酸エチル２−アミノテトラリン−２−カルボン酸エチル（４３８
mg，２．０mmol），Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサル
コシン（４４６mg，２．０mmol）と１−エチル−３
（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（４００mg，２．１mmol）のジクロロメタン（５mL）
溶液に氷冷撹拌下トリエチルアミン（２１２mg，２．１
mmol）を加えさらに室温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ１規定
塩酸，飽和重曹水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）で溶出した。標題化合物を
７５０mg（８８％）得た。前記参考例４−１と同様にし
て、下記に表す化合物を合成した。参考例４−２２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノアセチルアミノ）−６，７−ジメトキシテトラリン−
２−カルボン酸エチル〔表５〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【表５】参考例５−１２−（Ｎ−メチルアミノアセチルアミノ）テトラリン−
２−カルボン酸エチル２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノアセチルアミノ）テトラリン−２−カルボン酸エチル
（７５０mg，１．８mmol）のエタノール（２０mL）溶液
を１０％パラジウムカーボン（２００mg）存在下５時間
水素添加を行った。触媒をろ去した後、母液を減圧下濃
縮しクルードの標題化合物を５００mg（９６％）得た。
前記参考例５−１と同様にして、下記に表す化合物を合
成した。参考例５−２２−（Ｎ−メチルアミノアセチルアミノ）−６，７−ジ
メトキシテトラリン−２−カルボン酸エチル〔表６〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【表６】参考例６−１１’−メチルスピロ〔テトラリン−２,３’−ピペラジ
ン〕−２',５’−ジオン２−（Ｎ−メチルアミノアセチルアミノ）テトラリン−
２−カルボン酸エチル（２９０mg，１．０mmol）の１規
定水酸化ナトリウム水溶液（２mL）−テトラヒドロフラ
ン（１０mL）溶液を８０℃で１３時間加熱撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ
水で洗浄した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後減圧下濃縮し標題化合物の粗結晶
（１５０mg，６０％）を得た。一部をクロロホルム−イ
ソプロピルエーテルで再結晶した。前記参考例６−１と
同様にして、下記に表す化合物を合成した。参考例６−２６，７−ジメトキシ−１’−メチルスピロ〔テトラリン
−２,３’−ピペラジン〕−２',５'−ジオン〔表７〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【表７】実施例１−１３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩

【化３７】参考例１で得られた１−ベンゾイル−２−（２−フェニ
ルエチル）−２−ピペリジンカルボニトリル７．６４ｇ
を１，２−ジクロロエタン２５０mlに溶かした。ついで
塩化アルミニウム８．０ｇを加え６時間加熱還流した。
反応液を冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液に注意
深く注ぎ、塩化メチレンおよび水を加え抽出した。塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒
を留去した。残渣にメタノール１００mlおよび２０％水
酸化ナトリウム水溶液１００mlを加え、１２時間加熱還
流した。放冷後、メタノールを留去し、塩化メチレンお
よび水を加え抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、溶媒と
して酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたアルミナ
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入った溶
液を減圧で留去し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸６．
０mlで処理して固体を得た。塩化メチレンから再結晶し
て無色結晶３．０ｇを得た。融点２２２−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.37-1.85(5H,m), 1.92-
2.14(3H,m), 2.44(1H,dt,J=7Hz,5Hz), 2.76-3.16(4H,
m), 7.20-7.52(3H,m), 8.29(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＣlＮＯ・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６２.３３；Ｈ７.４７；Ｎ
５.１９実験値Ｃ６２.３９；Ｈ７.２７；Ｎ
５.４２実施例１−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例１−２３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩実施例１−３３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩実施例１−４３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン塩
酸塩実施例１−５６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩実施例１−６４，５−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６
（７Ｈ），２′−ピペリジン〕−７−オン塩酸塩実施例１−７１，３，４，５，６，７，３′，４′−オクタヒドロス
ピロ〔２Ｈ−アゼピン−２，２′（１Ｈ）−ナフタレ
ン〕−１′−オン塩酸塩〔表８〕および〔表９〕に、それぞれの構造式、物性お
よびＮＭＲスペクトルを示す。

【表８】

【表９】実施例２−１３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕−１−オール

【化３８】実施例１で得られた３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)、２’−ピペリジン〕−１−オン０．８０
ｇをメタノール２０mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム０．１５ｇを少しずつ加えた。３０分間撹拌後、水を
加え塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。得られ
た固体を塩化メチレン−エーテルより再結晶して白色結
晶０．２５ｇを得た。融点１２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.32-1.98(8H,m), 2.28(1
H,quint,J=7Hz), 2.74-2.94(4H,m), 4.37(1H,s), 7.07-
7.28(4H,m), 7.40-7.52(1H,m) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして計算値Ｃ７７.３８；Ｈ８.８１；Ｎ
６.４５実験値Ｃ７７.１６；Ｈ８.８４；Ｎ
７.０１実施例２−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例２−２３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール実施例２−３３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール
塩酸塩実施例２−４６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オール塩酸塩〔表１０〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【表１０】実施例３−１３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’
−ピペリジン〕塩酸塩

【化３９】（１）実施例１−１で得られた３，４−ジヒドロスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オ
ン３．３６ｇを溶かした塩化メチレン溶液２００mlに炭
酸カリウム２．６ｇを加え、更に無水トリフルオロ酢酸
３．４mlを溶かした塩化メチレン溶液５０mlを０℃で滴
下し、３時間撹拌した。水を加え塩化メチレンで抽出、
塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒として酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で
留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して無色針状結晶の１’−トリフルオロアセチル−
３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’
−ピペリジン〕−１−オン４．８６ｇを得た。融点９７−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.60-2.25(7H,m), 2.67-
3.16(3H,m), 3.35-3.53(1H,m), 3.82-3.98(1H,m), 7.16
-7.52(3H,m), 8.20(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz) 元素分析値Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として計算値Ｃ６１.７３；Ｈ５.１８；Ｎ
４.５０実験値Ｃ６１.４７；Ｈ５.２０；Ｎ
４.４０（２）１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ
スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−
１−オン４．４４ｇを酢酸３０mlに溶かし、１０％パラ
ジウム−炭素触媒０．７６ｇを加え４kg／cm²、８０℃
で６．５時間接触還元した。反応液を水に注ぎ、１０％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸３．６mlで処理して固体を得た。塩化メチレン
−エーテルより再結晶して白色結晶２．５１ｇを得た。融点２００−２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.43-1.80(8H,m), 1.84-
2.02(1H,m), 2.77(2H,s),2.84(4H,t,J=5Hz), 7.10(4H,
s) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣlＮ・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６９.４０；Ｈ８.５３；Ｎ
５.７８実験値Ｃ６９.６２；Ｈ８.３８；Ｎ
５.６４実施例３−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例３−２１，３，４，５，６，７，１′，２′，３′，４′−デ
カヒドロスピロ〔２Ｈ−アゼピン−２，２′（１Ｈ）−
ナフタレン〕塩酸塩〔表１１〕に、構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを
示す。

【表１１】実施例４−１３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕塩酸塩

【化４０】実施例２−２で得られた３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕
−１−オール６．５７ｇをトリフルオロ酢酸３０mlに溶
かし、トリエチルシラン８．５mlを加え１時間撹拌し
た。反応液を少しずつ水に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてヘキ
サンで洗った。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去し
た。残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸７．０mlで処理して
固体を得た。メタノール−エーテルより再結晶して白色
結晶５．０９ｇを得た。融点２０１−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.31-2.00(9H,m), 2.71(2
H,s), 2.74-2.88(4H,m),3.77(3H,m), 6.62-6.73(2H,m),
6.98(1H,m) 元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣlＮＯ・１／５Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６６.３８；Ｈ８.３２；Ｎ
５.１６実験値Ｃ６６.６５；Ｈ８.４６；Ｎ
５.０３実施例４−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例４−２３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例４−３３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例４−４６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例４−５４，５−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６
（７Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩〔表１２〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【表１２】実施例５−１３，４−ジヒドロ−１’−プロピルスピロ〔ナフタレン
−２(１Ｈ)、２’−ピペリジン〕塩酸塩

【化４１】実施例３−１で得られた３，４−ジヒドロスピロ〔ナフ
タレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕０．４１ｇを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、炭酸カリ
ウム０．３５ｇおよびヨウ化ｎ−プロピル０．２２mlを
加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残
渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し、目的
物の入った溶液を減圧で留去し、残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸０．６mlで処理して固体を得た。塩化メチレン
−エーテルより再結晶して白色結晶０．４８ｇを得た。融点１７１−１７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.34-
2.01(10H,m), 2.21-2.48(2H,m), 2.65(2H,t,J=7Hz), 2.
70-2.96(4H,m), 7.08(4H,s) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＣlＮ・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ７０.６９；Ｈ９.４２；Ｎ
４.８５実験値Ｃ７０.６４；Ｈ９.２２；Ｎ
５.０５実施例５−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例５−２３，４−ジヒドロ−１′−メチルスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−３１′−エチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−４３，４−ジヒドロ−１′−（４−フタルイミドブチル）
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩実施例５−５３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−プロピルスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩実施例５−６３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−メチルスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸
塩実施例５−７３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−フェニルメチ
ルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例５−８３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（２−フェニ
ルエチル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピ
ペリジン〕塩酸塩実施例５−９３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（３−フェニ
ルプロピル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕塩酸塩実施例５−１０３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（２−フェノ
キシエチル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕塩酸塩実施例５−１１３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（４−フタル
イミドブチル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−１２３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（３−フタル
イミドプロピル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−１３｛３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕｝−１′−イルアセ
トアミド塩酸塩実施例５−１４３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔３−（１−
フェニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２
塩酸塩実施例５−１５３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−１′−（３−フェニ
ルプロピル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕塩酸塩実施例５−１６３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−プロピ
ルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例５−１７６，７−ジヒドロ−１′−プロピルスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５（４Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩実施例５−１８４，５−ジヒドロ−１′−プロピルスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６（７Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩実施例５−１９１，３，４，５，６，７，３′，４′−オクタヒドロ−
１−プロピルスピロ〔２Ｈ−アゼピン−２′，２（１
Ｈ）−ナフタレン〕実施例５−２０３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（３，
３−ジフェニルプロピル）スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２１３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（３，３−ジ
フェニルプロピル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２２３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（４，４−ジ
フェニルブチル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２３３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（４，
４−ジフェニルブチル）スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２４３，４−ジヒドロ−１′−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例５−２５３，４−ジヒドロ−１′−（４，４−ジフェニルブチ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例５−２６４，５−ジヒドロ−１′−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）スピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６（７Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２７４，５−ジヒドロ−１′−（４，４−ジフェニルブチ
ル）スピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６（７Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例５−２８３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−フェニ
ルメチルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕〔表１３〕、〔表１４〕、〔表１５〕、〔表１６〕、
〔表１７〕および〔表１８〕に、それぞれの構造式、物
性およびＮＭＲスペクトルを示す。

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】実施例６−１３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１’−〔４−（３−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕アセチルス
ピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕塩
酸塩

【化４２】実施例４−１で得られた３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕
０．２０ｇを塩化メチレン１０mlに溶かし、トリエチル
アミン０．１６mlおよび塩化クロルアセチル０．０６ml
を塩化メチレン５mlに溶かした溶液を０℃で滴下し、室
温で２時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒
を留去した。残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶かし、炭酸カリウム０．１６ｇおよび３−メトキシ
フェニルピペラジン塩酸塩０．１８ｇを加え、室温で１
２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水お
よび飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒
として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたアルミ
ナカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入った
溶液を減圧で留去し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸
０．２mlで処理して固体を得た。塩化メチレン−酢酸エ
チルより再結晶して白色結晶０．１６ｇを得た。融点１７１−１７３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.51-1.83(6H,m), 2.52-
3.21(15H,m), 3.52-3.63(2H,m), 3.75(3H,s), 3.85(3H,
s), 3.96(1H,d,J=15Hz), 6.61-6.70(2H,m), 6.82-7.04
(5H,m) 元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₈ＣlＮ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６６.６５；Ｈ７.６９；Ｎ
８.３３実験値Ｃ６６.６７；Ｈ７.７０；Ｎ
８.５６実施例６−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例６−２３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−ピペリジノア
セチルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕塩酸塩〔表１９〕に、構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを
示す。

【表１９】実施例７−１３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１’−〔２−（４−
（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル〕スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジ
ン〕２塩酸塩

【化４３】実施例６−１で得られた３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１’−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕アセチルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２’−ピペリジン〕０．１１ｇをテトラヒドロフラン５
mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム０．０２６ｇ
を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノ
ール性塩酸０．１mlで処理して非結晶性粉末０．０８８
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.40-2.00(6H,m), 2.46-
2.87(16H,m), 3.08(4H,t,J=4Hz), 3.77(3H,s), 3.86(3
H,s), 6.60-6.71(2H,m), 6.81-7.04(5H,m) 元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂・２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６０.２１；Ｈ８.１２；Ｎ
７.５２実験値Ｃ６０.１６；Ｈ８.４３；Ｎ
７.０８実施例７−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例７−２３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）エチル〕スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例７−３１′−〔２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕２塩酸塩実施例７−４１′−〔２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕２塩酸塩実施例７−５１′−〔２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕２塩酸塩実施例７−６１′−〔２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例７−７３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
フェニルメチルピペラジン−１−イル）エチル〕スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕３塩
酸塩実施例７−８１′−〔２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピ
ペリジン〕２塩酸塩実施例７−９３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）エチル〕スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例７−１０３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（２−モルホ
リノエチル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕２塩酸塩実施例７−１１３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２，３，４，５−テ
トラヒドロ−（１Ｈ）−３−ベンズアゼピン−１−イ
ル）エチルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピ
ペリジン〕２塩酸塩実施例７−１２１′−〔２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例７−１３１′−〔２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル〕−３，４−ジヒド
ロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕２塩酸塩実施例７−１４１′−〔２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−１，３，４，５，６，７，
３′，４′−オクタヒドロスピロ〔２Ｈ−アゼピン−
２，−２′（１Ｈ）−ナフタレン〕２塩酸塩実施例７−１５１′−〔３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル〕−３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕２塩酸塩実施例７−１６１′−〔２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−４，５−ジヒドロスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−６（７Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕３塩酸塩実施例７−１７１′−〔２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル〕−４，５−ジヒド
ロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６（７Ｈ），２′
−ピペリジン〕２塩酸塩〔表２０〕、〔表２１〕、〔表２２〕および〔表２３〕
に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを
示す。

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】実施例８−１３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１’−プロピルス
ピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕塩
酸塩

【化４４】実施例４−１の３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１’
−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペ
リジン〕１．３３ｇに４８％臭化水素酸２０mlを加え、
２時間加熱還流した。１０％水酸化ナトリウムを加え中
性とした後、希炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸
１．５mlで処理した固体を得た。メタノール−酢酸エチ
ルより再結晶して白色結晶１．１１ｇを得た。融点２４６−２４９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.36-
1.98(10H,m), 2.26-2.54(2H,m), 2.58-2.91(6H,m), 4.2
7(1H,br s), 6.52-6.66(2H,m), 6.91(1H,d,J=8Hz) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＣlＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６７.９８；Ｈ８.８９；Ｎ
４.６６実験値Ｃ６８.００；Ｈ８.８６；Ｎ
４.６４実施例８−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例８−２３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例８−３３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１′−プロ
ピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例８−４３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１′−フェ
ニルメチルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピ
ペリジン〕〔表２４〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【表２４】実施例９−１３，４−ジヒドロ−６−フェニルメトキシ−１’−プロ
ピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩

【化４５】実施例８−１で得られた３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−１’−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２’−ピペリジン〕０．２１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３mlに溶かし、６０％水素化ナトリウム０．０
６２ｇおよび臭化ベンジル０．１４ｇを加えた。室温で
１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水およ
び飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いたアルミナ
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入った溶
液を減圧で留去し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸０．
１６mlで処理非結晶性粉末０．１６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.32-
1.98(10H,m), 2.22-2.50(2H,m), 2.56-2.90(6H,m), 5.0
2(2H,s), 6.68-6.89(2H,m), 6.98(1H,d,J=8Hz),7.22-7.
48(5H,m) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂ＣlＮＯ・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ７１.３５；Ｈ８.４８；Ｎ
３.４７実験値Ｃ７１.４７；Ｈ８.５１；Ｎ
３.５１実施例９−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。実施例９−２６，７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−１′−
プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕塩酸塩実施例９−３３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−１′−
プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕塩酸塩実施例９−４３，４−ジヒドロ−６，７−ビス（フェニルメトキシ）
−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−５６−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−１′−
プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕塩酸塩実施例９−６６−（２−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−７６−（３−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−８６−（４−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−９６−（３−シアノフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−１０３，４−ジヒドロ−６−ジフェニルメトキシ−１′−プ
ロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕塩酸塩実施例９−１１３，４−ジヒドロ−６−（４−フェニルフェニルメトキ
シ）−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−１２３，４−ジヒドロ−６−（２−モルホリノエトキシ）−
１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−１３３，４−ジヒドロ−６−（３−モルホリノプロピルオキ
シ）−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−１４３，４−ジヒドロ−６−〔３−（１−イミダゾイル）プ
ロピルオキシ〕−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−１５３，４−ジヒドロ−６−〔（２−メチルチアゾール−４
−イル）メトキシ〕−１′−プロピルスピロ〔ナフタレ
ン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−１６３，４−ジヒドロ−６−（２−フェニルエトキシ）−
１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−１７６−（３−クロロプロピルオキシ）−３，４−ジヒドロ
−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−１８３，４−ジヒドロ−６−（２−メチルフェニルメトキ
シ）−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−１９６−（２−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２０６−（２−シアノフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２１６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２２６−（２，４−ジクロロフェニルメトキシ）−３，４−
ジヒドロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２３３，４−ジヒドロ−６−（２−メトキシフェニルメトキ
シ）−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２４６−（２−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）−
３，４−ジヒドロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２５６−（２−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例９−２６６−（２−クロロフェニルメトキシ）−１′−エチル−
３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２７６−（２−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−（３−フェニルプロピル）スピロ〔ナフタレ
ン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−２８６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩実施例９−２９６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−ペンチルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−３０６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−１′−ヘプチ
ル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−３１６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−（２，２−ジメチルプロピル）〕スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−３２｛６−（４−フルオロフェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕｝−１′−イルアセトアミド塩酸塩実施例９−３３｛６−（４−フルオロフェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕｝−１′−イルアセトニトリル塩酸塩実施例９−３４１′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（４
−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩実施例９−３５６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−（２−プロパルギル）スピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−３６６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩実施例９−３７６−（２−クロロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩実施例９−３８｛６−（４−フルオロフェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕｝−１′−イルプロピオンニトリル塩酸塩実施例９−３９６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−（２−ヒドロキシエチル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４０６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−１′−〔２−
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕実施例９−４１６−（４−フルオロフェニルメトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２
塩酸塩実施例９−４２１′−ブチル−６−（４−フルオロフェニルメトキシ）
−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４３６−（１−フェニルエトキシ）−３，４−ジヒドロ−
１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４４３，４−ジヒドロ−１′−プロピル−６−（２−ピリジ
ニルメトキシ）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕２塩酸塩実施例９−４５３，４−ジヒドロ−１′−プロピル−６−（３−チエニ
ルメトキシ）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４６３，４−ジヒドロ−６−（２−ナフチルメトキシ）−
１′−プロピルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４７３，４−ジヒドロ−６−（２−ナフチルメトキシ）スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩実施例９−４８１′−〔３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−３，４−ジヒドロ−６−（２−ナフチ
ルメトキシ）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕塩酸塩実施例９−４９３，４−ジヒドロ−６−〔（２，５−ジメチルイソオキ
サゾリン−４−イル）メトキシ〕−１′−プロピルスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩実施例９−５０６−エトキシ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩実施例９−５１６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１′−フェニ
ルメチルスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕実施例９−５２６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩〔表２５〕、〔表２６〕、〔表２７〕、〔表２８〕、
〔表２９〕、〔表３０〕、〔表３１〕、〔表３２〕、
〔表３３〕、〔表３４〕、〔表３５〕および〔表３６〕
に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを
示す。

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】実施例１０７−アミノ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン２塩酸塩

【化４６】（１）実施例３−（１）で得られた１’−トリフルオロ
アセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン４．０ｇを硫酸
１０mlに溶かした溶液に、硫酸および硝酸の混合液（硫
酸：硝酸＝３：３）６mlを０℃で滴下し、１．５時間撹
拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジ
ン〕−１−オン３．１６ｇを無色針状結晶として得た。（２）１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ
−７−ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピ
ペリジン〕−１−オン３．０ｇをエタノール５０mlに溶
かした溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒０．３０ｇ
および濃塩酸２mlを加え、常圧、室温で３時間接触還元
した。触媒を濾過、濾液の溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレンに溶かし、水で洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸２．２mlで処理して固体
を得た。得られた固体をエタノール−エーテルより再結
晶して７−アミノ−１’−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピ
ペリジン〕−１−オン塩酸塩２．３７ｇを白色結晶とし
て得た。（３）７−アミノ−１’−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピ
ペリジン〕−１−オン０．６ｇをメタノール１０mlに溶
かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlを加え、室温で
２時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留
去した。残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸０．５mlで処理
して固体を得た。塩化メチレン−酢酸エチルより再結晶
して表題化合物０．４２ｇを白色結晶として得た。融点２０２−２０４℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.32-1.87(7H,m), 1.87-
2.10(1H,m), 2.39(1H,dt,J=14Hz,5Hz), 2.76-2.94(3H,
m), 3.07(1H,dt,J=14Hz,5Hz), 3.69(2H,br s), 6.83(1
H,dd,J=8Hz,2Hz), 7.02(1H,d,J=3Hz), 7.29(1H,d,J=3H
z) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏとして計算値Ｃ５５.４５；Ｈ６.６５；Ｎ
９.２４実験値Ｃ５５.１３；Ｈ６.６６；Ｎ
９.１８実施例１１３，４−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）スピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オ
ン２塩酸塩

【化４７】実施例１０−（２）で得られた７−アミノ−１’−トリ
フルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン０．５ｇ
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶かし、炭酸
カリウム０．７６ｇおよび１，４−ジブロモブタン０．
１８mlを加え、７０℃で２４時間撹拌した。水を加え、
酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗った。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残
渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物の入った溶液を減圧で留去した。残渣をメタ
ノール１０mlに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１
０mlを加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノール
性塩酸０．５mlで処理して固体を得た。エタノール−酢
酸エチルより再結晶して白色結晶０．２４ｇを得た。融点１７０−１７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.39-2.08(12H,m), 2.42
(1H,dt,J=14Hz,6Hz), 2.78-2.97(3H,m), 3.07(1H,dt,J=
14Hz,5Hz), 3.24-3.37(4H,m), 6.75(1H,dd,J=8Hz,3Hz),
7.07(1H,d,J=8Hz), 7.15(1H,d,J=3Hz) 元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｃl₂Ｎ₂Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ５９.０２；Ｈ７.４３；Ｎ
７.６５実験値Ｃ５８.９０；Ｈ６.９４；Ｎ
７.４３実施例１２７−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕塩酸塩

【化４８】実施例１０−（２）で得られた７−アミノ−１’−トリ
フルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン０．５ｇ
を塩化メチレン１０mlに溶かし、トリエチルアミン０．
３１mlを加え、塩化アセチル０．１９mlを塩化メチレン
５mlに溶かした溶液を０℃で滴下した。室温で２時間撹
拌後水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣
を実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物
０．０９ｇを白色結晶として得た。融点１５８−１６４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.40-2.05(9H,m), 2.15(3
H,s), 2.69-2.82(4H,m),2.73(2H,s), 7.03(1H,d,J=8H
z), 7.14-7.25(3H,m) 元素分析値Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＣlＮ₂Ｏとして計算値Ｃ６５.１８；Ｈ７.８６；Ｎ
９.５０実験値Ｃ６４.９６；Ｈ７.９４；Ｎ
９.６１実施例１３７−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１’−プロピ
ルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕
塩酸塩

【化４９】実施例１２で得られた７−アセチルアミノ−３，４−ジ
ヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジ
ン〕１．４０ｇを実施例５と同様の操作を行うことによ
り、表題化合物１．４５ｇを白色結晶として得た。融点２５３−２５７℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.32-
1.97(10H,m), 2.15(3H,s), 2.20-2.47(2H,m), 2.59-2.9
7(6H,m), 7.00(1H,d,J=4Hz), 7.10-7.28(3H,m) 元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＣlＮ₂Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６５.９７；Ｈ８.７４；Ｎ
８.１０実験値Ｃ６５.９４；Ｈ８.６５；Ｎ
８.０４実施例１４７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１’−プロピルスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕２塩酸
塩

【化５０】実施例１３で得られた７−アセチルアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１’−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２’−ピペリジン〕０．７８ｇをメタノール１５m
lに溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加
え、２４時間加熱還流した。放冷後水を加え、塩化メチ
レンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノール性
塩酸０．６mlで処理して固体を得た。メタノール−酢酸
エチルより再結晶して白色結晶０．５９ｇを得た。融点２３４−２３８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.36-
1.94(10H,m), 2.20-2.47(2H,m), 2.52-2.87(6H,m), 3.4
9(2H,br s), 6.41-6.51(2H,m), 8.87(1H,d,J=8Hz) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｃl₂Ｎ₂・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６０.００；Ｈ８.５９；Ｎ
８.２３実験値Ｃ６０.１７；Ｈ８.７３；Ｎ
８.０５実施例１５７−ベンゾイルアミノ−３，４−ジヒドロ−１’−プロ
ピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジ
ン〕

【化５１】実施例１４で得られた７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
１’−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−
ピペリジン〕０．３８ｇを塩化メチレン２０mlに溶か
し、トリエチルアミン０．６mlを加え、塩化ベンゾイル
０．１４mlを塩化メチレン１０mlに溶かした溶液を０℃
で滴下した。室温で１時間撹拌後水を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒として酢酸エ
チル：ヘキサン（１：４）を用いたアルミナカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して
白色結晶０．３０ｇを得た。融点１４９−１５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.87(3H,t,J=6Hz), 1.33-
2.01(10H,m), 2.23-2.51(2H,m), 2.58-2.97(6H,m), 7.0
8(1H,d,J=8Hz), 7.24-7.37(2H,m), 7.40-7.61(3H,m),
7.72(1H,br s), 7.87(1H,d,J=8Hz) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ７８.５４；Ｈ８.３８；Ｎ
７.６３実験値Ｃ７８.７６；Ｈ８.３２；Ｎ
７.７２実施例１６３，４−ジヒドロ−７−フェニルメチルアミノスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕２塩酸
塩

【化５２】実施例１５で得られた７−ベンゾイルアミノ−３，４−
ジヒドロ−１’−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２’−ピペリジン〕０．２０ｇを実施例７と同様
の操作を行うことにより、表題化合物０．１２ｇを非結
晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.85(3H,t,J=7Hz), 1.32-
1.95(10H,m), 2.20-2.48(3H,m), 2.53-2.89(6H,m), 4.3
0(2H,s), 6.37-6.48(2H,m), 6.89(1H,d,J=8Hz),7.14-7.
44(5H,m) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｃl₂Ｎ₂・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６６.９７；Ｈ８.２０；Ｎ
６.５１実験値Ｃ６７.２４；Ｈ８.４２；Ｎ
６.５１実施例１７３，４−ジヒドロ−１’−プロピル−７−（２−ピロリ
ドン−１−イル）スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’
−ピペリジン〕塩酸塩

【化５３】実施例１４で得られた７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
１’−プロピルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−
ピペリジン〕０．４４ｇを塩化メチレン２０mlに溶か
し、トリエチルアミン０．４８mlを加え、塩化４−クロ
ロブチリル０．２０mlを塩化メチレン１０mlに溶かした
溶液を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌後水を加え、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０mlに溶かし、６０％水素化ナトリ
ウム０．１６ｇを加え室温で４時間撹拌した。水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗っ
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去し
た。残渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン
（１：２）を用いたアルミナカラムクロマトグラフィー
で精製し、目的物の入った溶液を減圧で留去した。残渣
を４Ｎ−メタノール性塩酸０．５mlで処理して固体を得
た。エタノール−酢酸エチルより非結晶性粉末０．２１
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.34-
1.98(10H,m), 2.03-2.23(2H,m), 2.24-2.48(2H,m), 2.5
2-2.96(8H,m), 3.74-3.93(2H,m), 7.06(1H,d,J=8Hz),
7.23-7.35(2H,m) 元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６６.２１；Ｈ８.７３；Ｎ
７.３５実験値Ｃ６６.５４；Ｈ８.７５；Ｎ
７.４１実施例１８３，４−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）スピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕２塩酸
塩

【化５４】実施例１５で得られた３，４−ジヒドロ−１’−プロピ
ル−７−（２−ピロリドン−１−イル）スピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕０．２０ｇを実施
例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．０
７ｇを非結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.34-
1.75(9H,m), 1.78-2.04(5H,m), 2.22-2.52(2H,m), 2.60
-2.94(6H,m), 3.19-3.31(4H,m), 6.30(1H,br s),6.39(1
H,dd,J=8Hz,2Hz), 6.94(1H,d,J=8Hz) 元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｃl₂Ｎ₂・１／４Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として計算値Ｃ６４.８５；Ｈ８.９１；Ｎ
６.８８実験値Ｃ６４.９９；Ｈ９.２３；Ｎ
６.７９実施例１９５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕塩酸塩

【化５５】（１）実施例３−（１）で得られた１’−トリフルオロ
アセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン１．０４ｇを
１，２−ジクロロエタン５０mlに溶かし、臭素０．１８
ml及び塩化アルミニウム１．４４ｇを加えた。６０℃に
加熱し３時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出
し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ
硫酸ナトリウム水溶液で洗った。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒とし
て酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−１’
−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナ
フタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン
０．３７ｇおよび７−ブロモ−１’−トリフルオロアセ
チル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン０．７２ｇをそれ
ぞれ得た。（２）（１）で得られた５−ブロモ−１’−トリフル
オロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン０．２３ｇを
メタノール１５mlに溶かし、１０％水酸化ナトリウム水
溶液３mlを加え、室温で２時間撹拌した。メタノールを
留去し、水を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣を目的
物の入った溶液で留去した。残渣を４Ｎ−メタノール性
塩酸０．２mlで処理して固体を得た。メタノール−酢酸
エチルより再結晶して白色結晶０．１７ｇを得た。融点３１４−３１６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.37-1.88(7H,m), 1.94-
2.11(1H,m), 2.36-2.51(1H,m), 2.77-3.18(4H,m), 7.20
(1H,t,J=8Hz), 7.73(1H,dd,J=8Hz,1Hz), 7.99(1H,dd,J=
8Hz,1Hz) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢrＣlＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ５０.１７；Ｈ５.２６；Ｎ
４.１８実験値Ｃ５０.１８；Ｈ５.１１；Ｎ
４.１９実施例２０７−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩

【化５６】実施例１９−（１）で得られた７−ブロモ−１’−トリ
フルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕−１−オン０．３７
ｇを実施例１７−（２）と同様の操作を行うことによ
り、表題化合物０．１９ｇを白色結晶として得た。融点２４２−２４５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.37-2.13(8H,m), 2.34-
2.48(1H,m), 2.78-3.15(4H,m), 7.11(1H,d,J=8Hz), 7.5
7(1H,dd,J=8Hz,2Hz), 8.35(1H,d,J=2Hz) 元素分析値Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢrＣlＮＯとして計算値Ｃ５１.８６；Ｈ５.１８；Ｎ
４.２４実験値Ｃ５２.１４；Ｈ５.３８；Ｎ
４.２４実施例２１１’−アリル−６−（４−フルオロメトキシ）−３，４
−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２’−ピペ
リジン〕塩酸塩

【化５７】実施例３−１で得られた３，４−ジヒドロスピロ〔ナフ
タレン−２(１Ｈ)，２’−ピペリジン〕２．２４９ｇを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶かし、炭酸カ
リウム２．９ｇおよび臭化アリル０．８８mlを加え、室
温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、
水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開
溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いたア
ルミナカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入
った溶液を減圧で留去した。残渣に４８％臭化水素酸４
０mlを加え、２時間加熱還流した。１０％水酸化ナトリ
ウムを加え中性とした後、希炭酸カリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０mlに溶かし、６０％水素化ナ
トリウム０．５０ｇおよび臭化ｐ−フルオロベンジル
１．３mlを加えた。室温で１時間撹拌し、水を加え、酢
酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去
した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物の入った溶液を減圧で留去し、残渣を４Ｎ−
メタノール性塩酸２．５mlで処理し、白色結晶２．８６
６ｇを得た。融点１６７−１７０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.42-2.00(8H,m), 2.58-
2.90(6H,m), 2.96-3.22(2H,s), 4.97(2H,s), 5.01-5.21
(2H,m), 5.72-5.94(1H,m), 6.68-6.78(2H,m), 6.94-7.1
3(3H,m), 7.34-7.45(2H,m) 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣlＮＯＦ・１／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ７０.１４；Ｈ７.３６；Ｎ
３.４１実験値Ｃ７０.３８；Ｈ７.２６；Ｎ
３.３５実施例２２３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩

【化５８】（１）実施例４−１の３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩５．０ｇをフリーの塩基とした後、塩化メ
チレン１００mlに溶かし、ピリジン４．５ml及び無水ト
リフルオロ酢酸５．２mlを加え、０℃で１時間、室温で
２時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出
し、塩化メチレン層を希塩酸で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから再結晶して白色結晶の１’−トリフルオロア
セチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕５．２ｇを得
た。融点７５−７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ, CDCl₃，フリー塩基） 1.63-1.81(6
H,m), 2.62-3.01(5H,m),3.56(2H,t,J=5Hz), 3.77(3H,
s), 3.84(1H,d,J=15Hz), 6.65-6.72(2H,m), 6.98(1H,d,
J=8Hz) （２）１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ
−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕６．０ｇをクロロホルム１５０mlに溶か
し、硝酸アンモニウム１．５ｇを懸濁させ、無水トリフ
ルオロ酢酸９mlを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応
液に水を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、１’−トリフル
オロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−
ニトロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕１．４ｇおよび１’−トリフルオロアセチル−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕０．４
５７ｇを得た。１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−７−ニトロスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕融点１０５−１０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ, CDCl₃） 1.63-1.89(7H,m), 2.65-3.
15(4H,m), 3.52-3.60(2H,m), 3.83(1H,d,J=15Hz), 3.93
(3H,s), 6.83(1H,s), 7.64(1H,s) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄として計算値Ｃ５４.８４；Ｈ５.１４；Ｎ
７.５２実験値Ｃ５４.９０；Ｈ５.１５；Ｎ
７.５８１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−５−ニトロスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕融点１２８−１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.57-1.81(7H,m), 2.66-
2.86(4H,m), 3.50-3.64(2H,m), 3.86(3H,s), 3.96(1H,
d,J=16Hz), 6.84(1H,d,J=8Hz), 7.13(1H,d,J=8Hz) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄として計算値Ｃ５４.８４；Ｈ５.１４；Ｎ
７.５２実験値Ｃ５４.７１；Ｈ５.０９；Ｎ
７.５５（３）（２）で得られた１’−トリフルオロアセチル
−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕０．５
ｇをメタノール５０mlに溶かし、炭酸カリウム０．２２
１ｇおよび水５mlを加え室温で１５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−塩酸酢酸エチ
ルで処理し、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−ニ
トロスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩を非結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.45-2.00(8H,m), 2.73(2
H,s), 2.80-2.95(4H,m),3.91(3H,.s), 6.81(1H,s), 7.6
3(1H,s) 元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ５４.４６；Ｈ７.０１；Ｎ
８.４７実験値Ｃ５４.４８；Ｈ６.５８；Ｎ
７.７７実施例２３３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩

【化５９】実施例２２（２）で得られた１’−トリフルオロアセチ
ル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５−ニトロスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕を実
施例２２−（３）と同様の操作を行うことにより、表題
化合物を非結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃，フリー塩基） 1.44-1.75(7
H,m), 1.89-1.96(1H,m),2.71-2.84(6H,m), 3.85(3H,s),
6.83(1H,d,J=9Hz), 7.13(1H,d,J=9Hz) 元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ５６.７８；Ｈ６.８３；Ｎ
８.８３実験値Ｃ５６.７０；Ｈ６.７４；Ｎ
８.７３実施例２４７−アセチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕

【化６０】（１）実施例２２−（１）で得た１’−トリフルオロ
アセチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２．９４ｇ
を二硫化炭素３０mlに溶かし、氷冷下無水酢酸０．８５
mlを加えた。さらに塩化アルミニウム２．４ｇを加えた
後、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水に加え酢酸エチ
ルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し７−アセチル−１’−トリフルオロアセチル
−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕０．２１ｇを得た。融点１５６−１５７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ, CDCl₃） 1.63-1.85(6H,m), 2.59(3
H,s), 2.65-3.10(5H,m),3.56(2H,t,J=6Hz), 3.76(1H,d,
J=13Hz), 3.88(3H,s), 6.71(1H,s), 7.48(1H,s) 元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｆ₃ＮＯ₃として計算値Ｃ６１.７８；Ｈ６.００；Ｎ
３.７９実験値Ｃ６１.６４；Ｈ６.０１；Ｎ
３.９５（２）実施例２４−（１）で得た７−アセチル−１’
−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕０．１５ｇを実施例２２−（３）と同様の操作を行
うことにより、表題化合物０．０９６ｇを油状物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ, CDCl₃） 1.43-1.98(8H,m), 2.59(3
H,s), 2.72(2H,s), 2.80-2.95(4H,m), 3.87(3H,s), 6.7
0(1H,s), 7.48(1H,s) 実施例２５（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩
酸塩

【化６１】実施例４−１の３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩１ｇをフリーの塩基とした後、メタノールに溶解
し、（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸０．
８６７ｇのメタノール溶液を加え減圧下濃縮した。残渣
をメタノール１０mlに溶解しイソプロピルエーテル２０
mlを加え５時間室温で放置した。析出した結晶をろ取
し、さらにメタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶を２回行い、０．２ｇの結晶を得た。これをフリーの
塩基とした後、４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液で処理し、白
色結晶の（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩０．１ｇを得た。光学純度は高速液体クロマ
トグラフィーを用い、光学活性体分離用カラム（ダイセ
ル化学製，ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＢ−Ｈ）により決定
した。光学純度９９．７％ee以上融点１５２−１５５℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁷＝＋３．４４実施例２６（Ｓ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩
酸塩

【化６２】実施例２５の（＋）−体再結晶時の母液をすべて合わせ
て減圧濃縮し、得られた残渣をフリーの塩基とした後、
メタノールに溶解し、（Ｒ）−（−）−１０−カンファ
ースルホン酸０．７ｇのメタノール溶液を加え減圧下濃
縮した。残渣を実施例２５と同様の操作を行うことによ
り、白色結晶の（Ｓ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６
−メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピ
ペリジン〕塩酸塩０．０９ｇを得た。光学純度９７．１％ee 融点１５５−１６０℃ 実施例２７（＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕−１−
オン塩酸塩

【化６３】実施例１−４の３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
−１−オン塩酸塩１０ｇをフリーの塩基とした後、メ
タノール７００mlに溶解し、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−
Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸１水和物１２．０７ｇを
加えた。室温で３日間放置し析出した結晶をろ取した。
これを再びフリーの塩基とした後、４Ｎ−塩酸酢酸エチ
ル溶液で処理し、白色結晶の（＋）−３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕−１−オン塩酸塩１．８４
ｇを得た。光学純度９９．９％ee以上融点２５１−２５４℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋４１．２２実施例２８（−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕−１−
オン塩酸塩実施例２７の（＋）−体再結晶時の母液をすべて合わせ
て減圧濃縮し、得られた残渣をフリーの塩基とした後、
メタノールに溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸１水和物を用い、実施例２７
と同様の操作を行うことにより、白色結晶の（−）−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕−１−オン塩
酸塩２．０４ｇを得た。光学純度９９．９％ee以上融点２５０−２５２℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋４１．４１実施例２９−１（−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩

【化６４】実施例２７の（＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕−１−オン塩酸塩を実施例２及び４と同様の操
作を行うことにより（−）−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−
ピペリジン〕塩酸塩を得た。融点１６５−１６７℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝−１．９２実施例２９−２（＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩融点１６５−１６７℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋１．８０実施例３０−１（Ｒ）−（＋）−１’−〔２−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸塩

【化６５】実施例２９−１で得た（−）−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩を実施例７と同様の操作を行うこ
とにより、（Ｒ）−（＋）−１’−〔２−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル〕−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸塩を得
た。融点１９５−２０５℃（分解）比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋７．４９元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₃ＯＣl₂Ｆ₃・３／４Ｈ₂Ｏとし
て計算値Ｃ５８.５９；Ｈ６.９４；Ｎ
７.３２実験値Ｃ５８.６２；Ｈ６.９１；Ｎ
７.１７実施例３０−２（Ｓ）−（−）−１’−〔２−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸塩

【化６６】融点１９５−２０５℃（分解）比旋光度〔α〕_D ²⁶＝−８．８６元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₃ＯＣl₂Ｆ₃・３／４Ｈ₂Ｏとし
て計算値Ｃ５８.５９；Ｈ６.９４；Ｎ
７.３２実験値Ｃ５８.７７；Ｈ６.７６；Ｎ
７.３２実施例３１−１スピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリン〕塩酸塩スピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリン〕−５’−
オン（２２mg，０．１mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液に氷
冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム（１２mg，０．３
mmol）を加えそのまま室温で１時間撹拌した。さらに６
０℃で３時間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え沈殿物をろ去した。母液を飽和食塩水で洗浄し
た後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル−メタノール（１：０→９：１）で
溶出した。有効分を濃縮した後、水−クロロホルムに溶
解させクロロホルム層を乾燥後減圧下濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解させ４規定塩化水素の酢酸エ
チル溶液を加え、減圧下濃縮しさらにイソプロピルエー
テルを加え結晶化させ標題化合物を１２mg（４９％）得
た。前記実施例３１−１と同様にして、下記に表される
化合物を合成した。実施例３１−２６−メトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリ
ン〕塩酸塩実施例３１−３７−メトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モルホリ
ン〕塩酸塩実施例３１−４６，７−ジメトキシスピロ〔テトラリン−２，３’−モ
ルホリン〕塩酸塩〔表３７〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【表３７】実施例３２−１１’−メチルスピロ〔テトラリン−２，３’−ピペラジ
ン〕水素化リチウムアルミニウム（１１４mg，３mmol）、塩
化アルミニウム（４００mg，３mmol）のエーテル（５m
L）懸濁液に氷冷撹拌下１’−メチルスピロ〔テトラリ
ン−２，３’−ピペラジン〕−２’，５’−ジオン（８
０mg，０．３３mmol）のエーテル（２mL）懸濁液を加え
さらに１０分間室温で撹拌した。１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え沈殿物をろ去した後、沈殿物を１規定水
酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムで洗浄する。母液
を飽和食塩水で洗った後、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下溶媒を濃縮しほぼ純粋な標題化合
物（５０mg，７０％）を得た。一部、酢酸エチルに溶か
し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃
縮した後イソプロピルエーテルを加え粉末状の塩酸塩を
得た。前記実施例３１−１と同様にして、下記に表され
る化合物を合成した。実施例３２−２６，７−ジメトキシ−１’−メチルスピロ〔テトラリン
−２，３’−ピペラジン〕実施例３２−３１’−（４−メトキシフェニル）−４’−メチルスピロ
〔テトラリン−２，３−ピペラジン〕１’−メチルスピロ〔テトラリン−２，３’−ピペラジ
ン〕（５０mg，０．２３mmol）を酢酸エチル（４mL）−
飽和炭酸ナトリウム（４mL）水溶液に溶かし激しく撹拌
しながらｐ−メトキシベンゾイルクロリド（５１mg，
０．３mmol）を加えた。有機層を分けた後、減圧下溶媒
を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶
出した。標題化合物を粗結晶として６０mg（７４％）得
た。〔表３８〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭ
Ｒスペクトルを示す。

【表３８】製剤例１ (１)実施例９−２１の化合物１０．０g (２)乳糖６０．０g (３)コーンスターチ３５．０g (４)ゼラチン３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム２．０g 実施例９−２１で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。製剤例２ (１)実施例９−２１の化合物１０．０g (２)乳糖７０．０g (３)コーンスターチ５０．０g (４)可溶性デンプン７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム３．０g 実施例９−２１で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。実験例モノアミン類の取り込み阻害活性測定セロトニン（５−ＨＴ）の取り込み阻害活性実験はヒッテル（Hyttel）らの方法に準じた〔サイコフ
ァーマコロジー（Psychopharmacology）６０巻ｐ−１
３，１９７８〕。ラット全脳を１０μＭのパージリン
（Pargyline）を含む４０倍量の氷冷した０．３２Ｍの
蔗糖溶液中でホモゲナイズ後、１０分間遠心した（６０
０×ｇ）。その上清を５５分間遠心し（２５００×
ｇ）、沈殿物を得た。これを混合ガス（酸素９５％、二
酸化炭素５％）で飽和したクレブス−リンガーリン酸緩
衝液（ｐＨ７.４，１２２mＭＮaＣl，４．８２mＭＫ
Ｃl，０．９７２mＭＣaＣl₂，１．２１mＭＭgＳＯ₄，
１２．７mＭＮa₂ＨＰＯ₄，２.９７mＭＮaＨ₂ＰＯ₄，
０．１６２mＭＥＤＴＡ−ナトリウム，１０mＭグルコ
ース，１．１４mＭアスコルビン酸）に懸濁し、その９
００μl に被検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を加
え、３７℃ ５分間インキュベートし、³Ｈ−５−ＨＴ
１００μl（最終濃度１０nＭ）を加え、さらに３７℃で
５分間インキュベートした。続いて、減圧下にＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を濾過し、さらに上述の緩衝
液４mlでフィルターを洗浄した。フィルターの上の放射
活性を液体シンチレーション法で測定した。５−ＨＴk
取り込み５０％減弱した時の薬物の量を５０％阻害活性
量（ＩＣ₅₀）として〔表３９〕に表した。ノルエピネフリン（ＮＥ）の取り込み阻害活性ラット大脳皮質を使い、³Ｈ−ＮＥを基質として５−Ｈ
Ｔと同様の方法で行った〔表３９〕。Ｂ型モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ−Ｂ）阻害活性ラット全脳を氷冷した１０倍量の０．３２mＭショ糖溶
液でホモゲナイズし、さらに１０倍量の１０mＭリン酸
緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した。この酵素標本９０μ
l に１μl の被検薬物溶液を添加し、３７℃で１０分間
インキュベートした。¹⁴Ｃ−フェニルエチルアミン１０
μＭ添加し、３７℃で５分間インキュベートした。２０
μl の３Ｍ塩酸で反応を停止させ、水で飽和したトルエ
ン−酢酸エチル（１：１）を１ml加えた。有機層に移行
した代謝生成物の放射活性を液体シンチレーション法で
測定し、ＭＡＯ−Ｂ活性を５０％阻害する薬物濃度をＩ
Ｃ₅₀値として〔表４０〕に表した。 ⁴⁵Ｃａ ²⁺取り込み阻害実験ラット大脳皮質を氷冷した１０倍量の０．３２Ｍショ糖
溶液でホモゲナイズし、粗シナプトゾーム画分を得た
（１００×ｇ，１０分間，１２０００×ｇ，２０分
間）。これをトリス緩衝液〔１３２mＭ塩化ナトリウ
ム，５mＭ塩化カリウム，１．３mＭ塩化マグネシウム，
１．２mＭリン酸２水素ナトリウム，１．２mＭ塩化カル
シウム，１０mＭグルコース，２０mＭトリス塩基でｐＨ
７．５とし、混合ガス（酸素９５％；二酸化炭素５％）
で飽和した〕中でホモゲナイズし、その９００μl に被
検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を添加した。３７℃
で１０分間インキュベートし、続いてベラトリン溶液
（０．１８μciの⁴⁵Ｃａ²⁺を含む）１００μl を加え、
ベラトリンの最終濃度を３０μＭとした。３７℃で１０
分間インキュベートし、続いて氷冷したＥＧＴＡ溶液
（１２０mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウム，５m
ＭＥＧＴＡ，ｐＨ＝７．５）４mlを加えてクエンチ
し、ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過した。フィルターは
洗浄液（１３２mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウ
ム，１．３mＭ塩化マグネシウム，１．２mＭ塩化カルシ
ウム，２０mＭトリス塩基，ｐＨ７．５）４mlで２回洗
浄し、その放射活性を液体シンチレーション法で測定
し、それを〔表４１〕に表した。⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み抑制
率は次式によって算出した。

【化６７】Ａ；被検薬物存在下、３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量Ｂ；被検薬物存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取り
込み量Ｃ；被検薬物非存在下３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量Ｂ；被検薬物非存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取
り込み量

【表３９】実施例モノアミン取り込み阻害活性
（ＩＣ₅₀μＭ）番号５−ＨＴＮＥ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ５−１００．００９６０．８３５−１１０．００４５０．５０５−１４０．０１１０．１８７−１０．０２２４．７７７−５０．０３３．３５９−７０．７００．０５９９−８０．１８０．０３５９−９０．２８０．０６２９−１９０．８００．０９９−２００．３２０．０５４９−２１０．３４０．０９７９−２２０．１９０．０６７３０−２０．００９５０．２８ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表３９〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたモノアミン取り込み阻害活性を示すことがわ
かる。

【表４０】実施例 ⁴⁵Ｃａ取り込み阻害活性番号（１０μＭの％阻害率） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ５−９９２５−１０８８５−１４７４７−１９０７−３９５７−５８７７−６１０６７−９１０９ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４０〕より、本件目的化合物またはその塩は、優れ
たＣａイオン取り込み阻害活性を示すことがわかる。

【表４１】実施例ＭＡＯ−Ｂ阻害活性番号（ＩＣ₅₀，μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━ ９−１０．２８９−６２．５１９−７１．６３９−１６０．５９９−１８１．４９９−１９０．８９９−２１０．６８９−２３２．８３９−３２０．５３９−４５０．０６６ ━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４１〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたＭＡＯ−Ｂ阻害活性を示すことがわかる。

【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩
は、シナプスでのノルエピネフリン（ＮＥ）やセロトニ
ン（５−ＨＴ）などのモノアミン類の取り込みを阻害す
ることから、うつ、不安、アルコール依存症、食欲障
害、パニック発作、強迫障害などの情緒障害に有効であ
る。また、これらの化合物はモノアミンＢ型酸化酵素阻
害活性を持つことによりパーキンソン病、アルツハイマ
ー病などの神経変性疾患の予防・治療薬としても有効で
ある。更に神経細胞における細胞内へのＣａイオンの異
常流入を抑制することから神経細胞死を抑制することに
よる、抗てんかん作用、抗けいれん作用あるいは脳卒
中、脳梗塞などの脳血管障害そのものあるいはそれに付
随しておきる記憶障害、情緒障害などの予防・治療効果
が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 401/06 ２０９２１１２１９ 401/12 ２３３ 413/12 ２２１ 417/12 ２２１ 491/113 7019−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 223/14 223/32 225/04 225/06 Ｃ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 401/04 221:20 207:26） (Ｃ０７Ｄ 491/113 221:20 317:48） (Ｃ０７Ｄ 491/113 221:20 319:18）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環、Ｔは
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｄは
−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−ＮＲ−（Ｒは水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基、ｍ、ｅおよび
ｆはそれぞれ１ないし３の整数を示す。〕で表される化
合物またはその塩。
【請求項２】一般式【化２】〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａ環が、(i)ハロゲンまたは(ii)炭素、窒
素、酸素および硫黄から選ばれる原子を介して結合する
基を有していてもよい芳香環である請求項１または２記
載の化合物。
【請求項４】Ａ環が、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-6アル
キル基、(iii)Ｃ_1-6アルコキシ基、(iv)ニトロ基、(v)
シアノ基、(vi)ヒドロキシル基、(vii)アミノ、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたは
ベンジルアミノ基、(viii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、(ix)ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、２−ピ
リドン−１−イルまたは３−ピリドン−１−イル基およ
び(x)カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ルまたはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香環であ
る請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】Ａ環が、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ
基およびヒドロキシル基から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよい芳香環である請求項１または２
記載の化合物。
【請求項６】Ａ環が、式 −Ｏ−（ＣＨ₂)_p−Ｑ〔式中、ｐは０ないし４の整数、Ｑは置換基を有してい
てもよいアリール基または置換基を有していてもよい複
素環基を示す。〕で表される基を１または２個有してい
てもよい芳香環である請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】Ｑが、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基お
よびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよいフェニル基である請求項６記載
の化合物。
【請求項８】芳香環が、ベンゼン環である請求項１また
は２記載の化合物。
【請求項９】Ｔで示される炭化水素基が、Ｃ_1-10アルキ
ル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-10アルキニル基である
請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】Ｔが、式【化３】〔式中、Alk はオキソ基で置換されていてもよいＣ_1-10
アルキレン基、Ｙは窒素原子または−ＣＨ＜、Ｚは酸素
原子、＞ＣＨ−(ＣＨ₂)_q−Ｗまたは＞Ｎ−(ＣＨ₂）_q−
Ｗ（ｑは０ないし４の整数、Ｗは水素原子、置換基を有
していてもよいアリール基または置換基を有していても
よい複素環基を示す）を示す。〕で表される基である請
求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】Ｗが、(i)水素原子または(ii)ハロゲン
原子、Ｃ_1-6アルキル基およびＣ_1-6アルコキシ基から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル基である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｔが水素原子である請求項１または２記
載の化合物。
【請求項１３】Ｘがメチレンである請求項１記載の化合
物。
【請求項１４】ｅおよびｆがともに１である請求項１記
載の化合物。
【請求項１５】ｍが２、ｆが１である請求項２記載の化
合物。
【請求項１６】一般式【化４】〔式中、Ｘ′はＣ＝ＮＨまたはＣＯ、Ｊはアミノ基の保
護基、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を加水分解し、必要によ
り脱保護または還元することを特徴とする、一般式【化５】〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩の製造法。
【請求項１７】一般式【化６】〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩と式Ｔ′−Ｌ〔式中、Ｔ′は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｌは脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩と
を反応させることを特徴とする一般式【化７】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法。
【請求項１８】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする神経障害予防・治療剤。
【請求項１９】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする記憶障害予防・治療剤。
【請求項２０】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とするモノアミン取り込み阻害組成物。
【請求項２１】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とするカルシウムイオン取り込み阻害組成物。
【請求項２２】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とするモノアミン−Ｂ型酸化酵素阻害組成物。