DE60019619T2

DE60019619T2 - Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel

Info

Publication number: DE60019619T2
Application number: DE60019619T
Authority: DE
Inventors: Shigenori Takatsuki-shi OHKAWA; Tadatoshi Ibaraki-shi HASHIMOTO; Tetsuya Akashi-shi TSUKAMOTO
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-08-19
Also published as: US7008940B1; EP1213290A4; ATE293628T1; EP1213290B1; EP1213290A1; CA2382418A1; AU6595000A; DE60019619D1; WO2001014385A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Dihydrobenzofuranderivate mit ausgezeichneter Lipidperoxidationshemmaktivität, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein sie enthaltendes Arzneimittel.
Stand der Technik
Da aufgeklärt worden ist, daß die Produktion aktiver Sauerstoffspezies im lebenden Körper und die begleitende Peroxylipidproduktion eine Vielfalt nachteiliger Einflüsse auf den lebenden Körper durch eine Membranstörung oder Enzymstörung aufweisen, sind verschiedene Versuche unternommen worden, Lipidperoxidationshemmer auf Arzneimittel anzuwenden. Derzeit sind als auf pharmazeutischem Gebiet verwendete Lipidperoxidationshemmer hauptsächlich Derivate natürlicher Antioxidantien wie etwa Vitamin C, Vitamin E und β-Carotin usw. und Phenolderivate bekannt (verfaßt von Kenji Fukuzawa, Nippon Rinsho, Bd. 46, S. 2269–2276, 1988, und Sies, H., Stahl, W., Sundquist, A. R., Ann. N. Acad. Sci., Bd. 669, 7–20, 1992). Diese weisen jedoch ungenügende Aktivitäten auf und besitzen Nebenwirkungen und sind daher nicht notwendigerweise praktisch zufriedenstellend.
Zum anderen beschreibt die WO97/32871 als Furo[3,2-f]indolderivate durch die Formel
dargestellte Verbindungen, worin R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bezeichnet, R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls sub stituierte Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnet, R³ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bezeichnet, X CHR⁴, NR⁴, O oder S bezeichnet (R⁴ bezeichnet ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe), Y C, CH oder N bezeichnet (vorausgesetzt, daß wenn X CH₂ bezeichnet, Y C oder CH ist),
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bezeichnet, Ring A einen gegebenenfalls substituierten, 5- bis 7gliedrigen, sauerstoffatomhaltigen, heterocyclischen Ring bezeichnet, Ring B einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bezeichnet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bezeichnet, die eine ausgezeichnete Melatoninrezeptoraffinität aufweisen, oder Salze davon, genauer die Verbindungen:
oder dergleichen.
Die WO93/22317 beschreibt durch die Formel:
dargestellte Chinolinderivate, worin Ring A einen Furanring, Dihydrofuranring oder Dioxolanring darstellt,
R¹ eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkenylgruppe, Formylgruppe, Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder -C(=N-R¹⁰)-R⁹ bezeichnet (worin R⁹ eine Aminogruppe oder Alkylgruppe bezeichnet, R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bezeichnet),
R² gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acylgruppe oder Hydroxygruppe bezeichnet,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, Carboxygruppe, eine Acylgruppe, eine Carbamoylgruppe, Cyangruppe oder Nitrogruppe bezeichnen,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnen,
--- bedeutet, daß eine durch R⁵ und R⁸ dargestellte Doppelbindung vorliegen kann, und pharmazeutisch annehmbare Salze, die als Mittel zur Behandlung einer Herzerkrankung brauchbar sind, genauer die Verbindungen:
Die JP-A-54-163598 beschreibt sowohl 2,3-Dihydro- oder 2,3,10,11-Tetrahydro-7-oxo-1H,7H-furo- oder -thieno[2,3-g]pyrid[3,2,1-i,j]chinolin-6-carbonsäurederivate oder Salze davon, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, als auch Verbindungen:
worin R³ eine Niederalkylgruppe bezeichnet und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, als Synthesezwischenprodukte dafür.
Von Lipidperoxidationshemmern (Antioxidantien, die eine Lipidperoxidationshemmaktivität auf der Grundlage einer ausgezeichneten Antioxidationsaktivität aufweisen und deren Pharmakokinetik ausgezeichnet ist) kann erwartet werden, daß sie eine ausgezeichnete Aktivität zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten und Störungen des Zentralnervensystems (zum Beispiel ischämische, zentralnervöse Störungen (z. B. Hirninfarkt, Hirnblutung, Hirnödem usw.), zentralnervöse Verletzungen (z. B. Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Schleudertrauma usw.), neurodegenerative Krankheiten (zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntingtons Chorea, amyotrophe Lateralsklerose usw.), vaskuläre Demenz (zum Beispiel Multiinfarktdemenz, Binswanger-Krankheit usw.) manischdepressive Psychose, depressive Krankheiten, Schizophrenie, chronische Schmerzen, trigeminale Neuralgie, Migräne usw.), Kreislauferkrankungen oder -störungen (zum Beispiel ischämisches Herzversagen (zum Beispiel Herzinfarkt, Angina usw.), Arteriosklerose, arterielle Restenose nach PTCA (perkutane, transluminale Koronarangioplastie), Krankheiten oder Störungen der unteren Harnwege (zum Beispiel Dysurie, Harninkontinenz usw.), diabetische Neurose und dergleichen aufweisen. Da jedoch gegenwärtig keine ausreichend zufriedenstellenden Hemmer gefunden worden sind, ist es erwünscht, Verbindungen mit ausgezeichneter Lipidperoxidationshemmaktivität zu entwickeln, die ausreichend zufriedenstellende Arzneimittel sind.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder untersuchten eingehend Verbindungen mit einer ausgezeichneten Lipidperoxidationshemmaktivität und fanden, daß gewisse Verbindungen unerwarteterweise eine ausgezeichnete Lipidperoxidationshemmaktivität zeigten.
Erfindungsgemäß wird

1. eine Verbindung dargestellt durch die Formel
worin Ring A einen nichtaromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bezeichnet, der mit 1 bis 4 Substituenten weiter substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (a) einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der aus (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_2-6-Alkenyl, (iii) C_2-6-Alkinyl, (iv) C_3-6-Cycloalkyl, (v) C_6-14-Aryl und (vi) C_7-16-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, die jeweils mit (1) einem Halogenatom, (2) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl, (4) C_2-6-Alkinyl, (5) C_3-6-Cycloalkyl, (6) C_6-10-Aryl, (7) C_7-11-Aralkyl, (8) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (9) C_6-10-Aryloxy, (10) C_1-6-Alkyl-carbonyl, (11) C_6-10-Aryl-carbonyl, (12) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (13) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (14) Carboxy, (15) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) Mono-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (18) Di-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (19) C_6-10-Aryl-carbamoyl, (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) Mono-C_1-6-alkylamino, (24) Di-C_1-6-alkylamino, (25) C_1-3-Alkylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bilden kann, (26) Hydroxy, (27) Nitro, (28) Cyan, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sulfino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl, (35) Di-C_1-6-alkylsulfamoyl, (36) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (37) C_6-10-Arylthio, (38) C_1-6-Alkylsulfinyl, (39) C_6-10-Arylsulfinyl, (40) C_1-6-Alkylsulfonyl, (41) C_6-10-Arylsulfonyl, (42) einer heterocyclischen Gruppe mit wenigstens einem aus 1 bis 3 Arten aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen als Ringatome, die aus einer 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, 8- bis 12gliedrigen, aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe und 3- bis 8gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (42-1) einer C_1-6-Alkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-2) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-3) einer C_6-14-Arylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-4) einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-5) einer C_3-7-Cycloalkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-6) einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-7) einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-8) einer Amidinogruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definier tem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-9) einer Hydroxygruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-10) einer Thiolgruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-11) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy, einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, C_7-12-Aryloxy-carbonylgruppe und C_7-10-Aralkyloxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (42-12) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, einer gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Thiocarbamoyl, N,N-disubstituiertem Thiocarbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminothiocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-14) einer wie vorstehend definierten Acylgruppe, (42-15) einem Halogenatom, (42-16) Cyangruppe und (42-17) Nitrogruppe und (43) Oxo substituiert sein können, (b) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppe, (c) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppe, (d) einem Halogenatom, (e) einer C_6-10-Aryloxygruppe, (f) einer C_1-6-Alkyl-carbonylgruppe, (g) C_6-10-Aryl-carbonyl, (h) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (i) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (j) Carboxygruppe, (k) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, (I) einer Carbamoylgruppe, (m) einer Thiocarbamoylgruppe, (o) einer Mono-C_1-6-alkyl-carbamoylgruppe, (p) einer Di-C_1-6-alkyl-carbamoylgruppe, (q) einer C_6-10-Aryl-carbamoylgruppe, (r) einer Amidinogruppe, (s) einer Iminogruppe, (t) Aminogruppe, (u) einer Mono-C_1-6-alkylamino gruppe, (v) Di-C_1-6-alkylamino, (w) einer 3- bis 6gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die gegebenenfalls außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, (x) einer C_1-3-Alkylendioxygruppe, die mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring bilden kann, (y) Hydroxygruppe, (z) Nitrogruppe, (aa) Cyangruppe, (bb) Mercaptogruppe, (cc) Sulfogruppe, (dd) Sulfinogruppe, (ee) Phosphonogruppe, (ff) Sulfamoylgruppe, (gg) einer Mono-C_1-6-alkylsulfamoylgruppe, (hh) einer Di-C_1-6-alkylsulfamoylgruppe, (ii) einer C_6-10-Arylthiogruppe, (jj) einer C_1-6-Alkylsulfinylgruppe, (kk) einer C_6-10-Arylsulfinylgruppe, (ii) einer C_1-6-Alkylsulfonylgruppe und (mm) einer C_6-10-Arylsulfonylgruppe; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (1) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy und einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und (2) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbonyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff bezeichnen, der aus der aus (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_2-6-Alkenyl, (iii) C_2-6-Alkinyl, (iv) C_3-6-Cycloalkyl, (v) C_6-14-Aryl und (vi) C_7-16-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, die jeweils mit (1) einem Halogenatom, (2) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl, (4) C_2-6-Alkinyl, (5) C_3-6-Cycloalkyl, (6) C_6-10-Aryl, (7) C_7-11-Aralkyl, (8) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (9) C_6-10-Aryloxy, (10) C_1-6-Alkyl-carbonyl, (11) C_6-10-Aryl-carbonyl, (12) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (13) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (14) Carboxy, (15) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) Mono-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (18) Di-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (19) C_6-10-Aryl-carbamoyl, (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) Mono-C_1-6-alkylamino, (24) Di-C_1-6-alkylamino, (25) C_1-3-Alkylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bilden kann, (26) Hydroxy, (27) Nitro, (28) Cyan, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sul fino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl, (35) Di-C_1-6-alkylsulfamoyl, (36) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (37) C_6-10-Arylthio, (38) C_1-6-Alkylsulfinyl, (39) C_6-10-Arylsulfinyl, (40) C_1-6-Alkylsulfonyl, (41) C_6-10-Arylsulfonyl, (42) einer heterocyclischen Gruppe mit wenigstens einem aus 1 bis 3 Arten aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen als Ringatome, die aus einer 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, 8- bis 12gliedrigen, aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe und 3- bis 8gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (42-1) einer C_1-6-Alkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-2) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-3) einer C_6-14-Arylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-4) einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-5) einer C_3-7-Cycloalkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-6) einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy sub stituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-7) einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-8) einer Amidinogruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-9) einer Hydroxygruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-10) einer Thiolgruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-11) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy, einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, C_7-12-Aryloxy-carbonylgruppe und C_7-10-Aralkyloxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (42-12) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, einer gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Thiocarbamoyl, N,N-disubstituiertem Thiocarbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminothiocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-14) einer wie vorstehend definierten Acylgruppe, (42-15) einem Halogenatom, (42-16) Cyangruppe und (42-17) Nitrogruppe und (43) Oxo substituiert sein können, R³ eine wie bezüglich R¹ und R² definierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gege benenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils (a) ein Wasserstoffatom, (b) ein Halogenatom, (c) Hydroxygruppe, (d) Aminogruppe, (e) eine wie bezüglich R¹ und R² definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, (f) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, (g) eine C_6-10-Aryloxygruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, (h) eine Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe substituiert sein können, (i) eine 3- bis 8gliedrige, cyclische Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (j) eine C_1-6-Alkylthiogruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, oder (k) C_6-10-Arylthio bezeichnen, das mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, vorausgesetzt, daß nicht sowohl R⁴ als auch R⁵ gleichzeitig Wasserstoff bezeichnen, oder ein Salz davon, und R Wasserstoff oder wie vorstehend definiertes Acyl bezeichnet;
2. die Verbindung gemäß 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit wie in 1 definiertem, gegebenenfalls substituierte, cyclischem Amino substituiert sein kann, und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit C_1-6-Alkyl substituiert sein kann;
3. die Verbindung gemäß 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit einer wie in 1 definierten, gegebenenfalls substituierten, cyclischen Aminogruppe substituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ eine C_1-6-Alkylgruppe sind und Ring A ein wie in 1 definierter, nichtaromatischer, 5- bis 7gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der mit einer C_1-6-Alkylgruppe weiter substituiert sein kann;
4. die Verbindung gemäß 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit einer wie in 1 definierten, gegebenenfalls substituierten, cyclischen Aminogruppe substituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ unabhängig eine C_1-6-Alkylgruppe sind und Ring A ein wie in 1 definierter, nichtaromatischer, 5gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der mit einer C_1-6-Alkylgruppe weiter substituiert sein kann;
5. die Verbindung gemäß 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5-tetramethyl-1-(4-methylphenyl)-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist;
6. die Verbindung gemäß 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist;
7. die Verbindung gemäß 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist;
8. die Verbindung gemäß 1, die N-(Diphenylmethyl)-1-[(1,6,7,8-tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinamin oder ein Salz davon ist;
9. ein Prodrug der Verbindung gemäß 1, ausgewählt aus Verbindungen, bei denen eine Aminogruppe der Verbindung gemäß 1 eicosanoyliert, alaniliert, pentylaminocarbonyliert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyliert, tetrahydrofuranyliert, pyrrolidylmethyliert, pivaloyloxymethyliert oder tert-butyliert ist; Verbindungen, bei denen eine Hydroxygruppe der Verbindung gemäß 1 acetyliert, palmitoyliert, propanoyliert, pivaloyliert, succinyliert, furanyliert, alaniliert oder dimethylaminomethylcarbonyliert ist, und Verbindungen, bei denen eine Carboxygruppe der Verbindung gemäß 1 mit Ethyl verestert, mit Phenyl verestert, mit Carboxymethyl verestert, mit Dimethylaminomethyl verestert, mit Pivaloyloxymethyl verestert, mit Ethoxycarbonyloxyethyl verestert, mit Phthalidyl verestert, mit (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl verestert, mit Cyclohexyloxycarbonylethyl verestert oder mit Methyl amidiert ist;
10. ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß 1, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe ist, das den Ringschluß eines Substituenten X und einer Hydroxygruppe an Ring B einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin X eine Gruppe -R³CCR¹R² bezeichnet und die anderen Symbole wie in 1 definiert sind, oder eines Salzes davon umfaßt;
11. eine Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß 1 oder ein Salz davon oder ein in 9 definiertes Prodrug davon umfaßt;
12. die Zusammensetzung gemäß 20 zur Prophylaxe oder Behandlung einer zerebrovaskulären Störung, Kopfverletzung oder neurodegenerativen Erkrankung;
13. die Zusammensetzung gemäß 21, wobei die neurodegenerative Erkrankung Parkinson-Krankheit oder Alzheimer-Krankheit ist;
14. ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Dysurie oder Harninkontinenz, das eine Verbindung aus 1 oder ein Salz davon oder ein in 9 definiertes Prodrug davon umfaßt;
15. ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, das eine Verbindung aus 1 oder ein Salz davon oder ein in 9 definiertes Prodrug davon umfaßt;
16. ein Mittel zum Hemmen der Lipidperoxidation, das eine Verbindung gemäß 1 oder ein Salz davon oder ein in 9 definiertes Prodrug davon umfaßt;
17. Verwendung einer Verbindung gemäß 1 oder eines Salzes davon oder eines in 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer zerebrovaskulären Störung, Kopfverletzung oder neurodegenerativen Erkrankung;
18. Verwendung einer Verbindung gemäß 1 oder eines Salzes davon oder eines in 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Dysurie oder Harninkontinenz;
19. Verwendung einer Verbindung gemäß 1 oder eines Salzes davon oder eines in 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie;
20. Verwendung einer Verbindung gemäß 1 oder eines Salzes davon oder eines in 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zum Hemmen der Lipidperoxidation.

Beispiele der „Kohlenwasserstoffgruppe" in dem hierin verwendeten Ausdruck „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" schließen gerade oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen (wie etwa in den Ansprüchen definiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aryl) ein. Darunter können die folgenden geraden oder cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen verwendet werden:

(i) Niederalkyl (d. h. C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.),
(ii) Niederalkenyl (d. h. C_2-6-Alkenyl wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl usw.),
(iii) Niederalkinyl (d. h. C_2-6-Alkinyl wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, Butinyl, 1-Hexinyl usw.),
(iv) C_3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.),
(v) C_6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl usw., vorzugsweise Phenyl usw.),
(vi) C_7-16-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl usw., vorzugsweise Benzyl usw.).

Der „Substituent", den die „Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, kann (1) ein Halogenatom (wie etwa Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), (2) gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkyl, (3) Niederalkenyl (d. h. C_2-6-Alkenyl wie etwa Vinyl, Allyl, Isopro penyl, Butenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl usw.), (4) Niederalkinyl (d. h. C_2-6-Alkinyl wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, Butinyl, 1-Hexinyl usw.), (5) Cycloalkyl (d. h. C_3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), (6) Aryl (d. h. C_6-10-Aryl wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl usw.), (7) Aralkyl (d. h. C_7-11-Aralkyl wie etwa Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl usw.), (8) gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkoxy, (9) Aryloxy (d. h. C_6-10-Aryloxy wie etwa Phenoxy usw.), (10) Niederalkanoyl (d. h. C_1-6-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl usw.), (11) Arylcarbonyl (d. h. C_6-10-Arylcarbonyl wie etwa Benzoyl, Naphthoyl usw.), (12) Niederalkanoyloxy (d. h. C_1-6-Alkylcarbonyloxy wie etwa Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyloxy usw.), (13) Arylcarbonyloxy (d. h. C_6-10-Arylcarbonyloxy wie etwa Benzoyloxy, Naphthoyloxy usw.), (14) Carboxy, (15) Niederalkoxycarbonyl (d. h. C_1-6-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl usw.), (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) Mononiederalkylcarbamoyl (d. h. Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl usw.), (18) Diniederalkylcarbamoyl (d. h. Di-C_1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl usw.), (19) C_6-10-Arylcarbamoyl (zum Beispiel Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl usw.), (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) Mononiederalkylamino (d. h. Mono-C_1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino usw.), (24) Diniederalkylamino (d. h. Di-C_1-6-alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino usw.), (25) Alkylendioxy (d. h. C_1-3-Alkylendioxy wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy usw., die mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring bilden können), (26) Hydroxy, (27) Nitro, (28) Cyan, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sulfino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) Mononiederalkylsulfamoyl (d. h. Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl wie etwa Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Propylsulfamoyl, Isopropylsulfamoyl, Butylsulfamoyl usw.), (35) Diniederalkylsulfamoyl (d. h. Di-C_1-6-alkylsulfamoyl wie etwa Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl, Dipropylsulfamoyl, Dibutylsulfamoyl usw.), (36) gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkylthio, (37) Arylthio (d. h. C_6-10-Arylthio wie etwa Phenylthio, Naphthylthio usw.), (38) Niederalkylsulfinyl (d. h. C_1-6-Alkylsulfinyl wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl usw.), (39) Arylsulfinyl (d. h. C_6-10-Arylsulfinyl wie etwa Phenylsulfinyl, Naphthylsulfinyl usw.), (40) Niederalkylsulfonyl (d. h. C_1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl usw.), (41) Arylsulfonyl (d. h. C_6-10-Arylsulfonyl wie etwa Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl usw.), (42) eine wie im Anspruch angeführte, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und (43) Oxo sein. Wenn der Substituent (25) Alkylendioxy ist, ist es erwünscht, daß der Substituent mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bildet.
Beispiele des „(2) gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkyl" als Substituent für die „Kohlenwasserstoffgruppe" schließen C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), die 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) aufweisen können, genauer Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl und dergleichen, vorzugsweise Methyl und dergleichen ein.
Beispiele des „(8) gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy" als Substituent für die „Kohlenwasserstoffgruppe" schließen C_1-6-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy usw.), die 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) aufweisen können, genauer Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen ein.
Beispiele des „(36) gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylthio" als Substituent für die „Kohlenwasserstoffgruppe" schließen C_1-6-Alkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio usw.), die 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) aufweisen können, genauer Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio und derglei chen ein.
Beispiele der „(42) gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" als Substituent für die „Kohlenwasserstoffgruppe" schließen dieselben Gruppen wie der hierin verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ein.
„Heterocyclische Gruppe" in dem hierin verwendeten Ausdruck „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe", die wenigstens 1 von 1 bis 3 Arten (vorzugsweise 1 oder 2 Arten) Heteroatome als ringbildende Atome (Ringatome) enthält, die aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählt sind.
Die „aromatische heterocyclische Gruppe" schließt sowohl 5- oder 6gliedrige aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppen wie etwa Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen als auch 8- bis 12gliedrige, aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppen (vorzugsweise heterocyclische Ringe, bei denen die vorstehend angeführte 5- oder 6gliedrige, aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe mit einem Benzolring kondensiert ist oder heterocyclische Ringe, bei denen dieselben oder zwei verschiedene heterocyclische Ringe der vorstehend angeführten 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe kondensiert sind) wie etwa Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzindazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolidinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl, 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl und dergleichen ein.
Die „nichtaromatische heterocyclische Gruppe" ist aus einer 3- bis 8gliedrigen (vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen), gesättigten oder ungesättigten (vorzugsweise gesättigten), nicht-aromatischen, heterocyclischen Gruppe wie etwa Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanly, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und dergleichen ausgewählt.
Ein „Substituent", den die „heterocyclische Gruppe" besitzen kann, ist aus (1) einer gegebenenfalls substituierten C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, (3) einer gegebenenfalls substituierten C_6-14-Arylgruppe, (4) einer gegebenenfalls substituierten C_3-6-Cycloalkenylgruppe, (5) einer gegebenenfalls substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, (6) einer gegebenenfalls substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, (7) einer gegebenenfalls substituierten C_2-6-Alkinylgruppe, (8) einer gegebenenfalls substituierten Amidinogruppe, (9) einer gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe, (10) einer gegebenenfalls substituierten Thiolgruppe, (11) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, C_7-12-Aryloxycarbonyl- und C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe ausgewählt ist, (12) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, (13) einer gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe, (14) einer Acylgruppe, (15) einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom , Iod usw., vorzugsweise Chlor, Brom usw.), (16) Cyangruppe, (17) Nitrogruppe und dergleichen ausgewählt. Die heterocyclische Gruppe kann mit diesen Substituenten in 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) substituierbaren Stellungen substituiert sein.
Beispiele der „(1) C_1-6-Alkylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl und dergleichen ein. Ein Substituent für die „(1) Alkylgruppe" ist aus C_7-16-Aralkyloxy wie etwa Benzyloxy ausgewählt, das mit einem aus C_1-6-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy und Propoxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl usw., Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino und C_6-16-Aryl wie etwa Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann mit diesen Substituenten in 1 oder 2 substituierbaren Stellungen substituiert sein.
Beispiele der „(3) C_6-14-Arylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl und 2-Anthryl ein. Beispiele des Substituenten für die „(3) Arylgruppe" schließen dieselbe Anzahl und dieselben Substituenten wie die für die „(1) C_1-6-Alkylgruppe" ein.
Beispiele der „(4) C_3-6-Cycloalkenylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Beispiele eines Substituenten für die „(4) C_3-6-Cycloalkenylgruppe" schließen dieselbe Anzahl und dieselben Substituenten wie die für die „(1) C_1-6-Alkylgruppe" ein.
Beispiele der „(5) C_3-7-Cycloalkylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Beispiele eines Substituenten für die „(5) C_3-7-Cycloalkylgruppe" schließen dieselbe Anzahl und dieselben Substituenten wie die für die „(1) C_1-6-Alkylgruppe" ein.
Beispiele der „(6) C_2-6-Alkenylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methylallyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl ein. Beispiele eines Substituenten für die „(6) C_2-6-Alkenylgruppe" schließen dieselbe Anzahl und dieselben Substituenten wie die für die „(1) C_1-6-Alkylgruppe" ein.
Beispiele der „(7) C_2-6-Alkinylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl ein. Beispiele eines Substituenten für die „(7) C_2-6-Alkinylgruppe" schließen dieselbe Anzahl und dieselben Substituenten wie die für die „(1) C_1-6-Alkylgruppe" ein.
Beispiele eines Substituenten in der „(2) Aminogruppe", der „(8) Amidinogruppe", der „(9) Hydroxygruppe" und der „(10) Thiolgruppe" als Substituent schließen eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), Acylgruppen, die aus (C_1-6-Alkanoyl (zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl usw.), Benzoyl usw.), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Trifluormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Trichlormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl usw.) und dergleichen ausgewählt sind. Diese Substituenten können mit einer C_6-10-Arylgruppe (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl usw.) und einer heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein. Als „heterocyclische Gruppe" wird dieselbe „heterocyclische Gruppe" wie die für die „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" verwendet. Bei der „(2) Aminogruppe" als Substituent werden in einigen Fällen zwei Substituenten mit einem Stickstoffatom unter Bilden einer cyclischen Aminogruppe zusammengenommen. Die cyclische Gruppe ist in einem solchen Fall 3- bis 8gliedriges (vorzugsweise 5- oder 6gliedriges) cyclisches Amino wie etwa 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl und 1-Piperazinyl, das eine Nieder-C_1-6-alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), eine C_7-10-Aralkylgruppe (zum Beispiel Benzyl und Phenethyl), eine C_6-10-Arylgruppe (wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) und dergleichen in 4-Stellung aufweisen kann.
Die „(11) gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe" ist aus einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe und einer C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe außer einer freien Carboxygruppe ausgewählt.
Beispiele der „C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe" schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl und Neopentyloxycarbonyl ein.
Beispiele der „C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe" schließen Phenoxycarbonyl, 1-Naphthoxycarbonyl und 2-Naphthoxycarbonyl ein.
Beispiele der „C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe" schließen Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl ein.
Beispiele der „(12) gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe" schließen außer unsubstituiertem Carbamoyl eine N-monosubstituierte Carbamoylgruppe und N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe ein.
Die „N-Mono-C_1-6-alkylcarbamoylgruppe" bedeutet eine Carbamoylgruppe mit einem C_1-6-Alkylsubstituenten am Stickstoffatom. Beispiele des Substituenten schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
Das „N,N-disubstituierte Carbamoyl" bedeutet eine Carbamoylgruppe mit zwei Substituenten am Stickstoffatom.
Die „N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe" bedeutet eine Carbamoylgruppe mit zwei Substituenten am Stickstoffatom. Einer der Substituenten ist derselbe wie die für die vorstehende „N-Mono-C_1-6-alkylcarbamoylgruppe" und der andere ist aus einer C_1-6-Alkylgruppe (wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), C_3-6-Cycloalkylgruppe (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), C_7-10-Aralkylgruppe (zum Beispiel Benzyl und Phenethyl, vorzugsweise Phenyl-C_1-6-alkylgruppe) ausgewählt. Wahlweise können zwei Substituenten mit einem Stickstoffatom unter Bilden einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminocarbamoylgruppe zusammengenommen werden und Beispiele einer cyclischen Aminocarbamoylgruppe sind in einem solchen Fall (vorzugsweise 5- oder 6gliedriges) cyclisches Aminocarbonyl, 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, 1-Piperazinylcarbonyl und 1-Piperazinylcarbonyl, das eine C_1-6-Alkylgruppe (wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), eine C_7-10-Aralkylgruppe (zum Beispiel Benzyl und Phenethyl), eine C_6-10-Arylgruppe (zum Beispiel C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl usw.) und dergleichen aufweisen kann.
Beispiele eines Substituenten für die „(13) Thiocarbamoylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen dieselben Substituenten wie die für die vorstehende „(12) Carbamoylgruppe" ein.
Beispiele der „(14) Acylgruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließen dieselben Acylgruppen wie die hierin verwendeten ein.
Die „heterocyclische Gruppe" kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 vorstehend angeführte Substituenten in substituierbaren Stellungen am Ring aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Die „(2) gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" als Substituent für die „heterocyclische Gruppe" schließt dieselben Gruppen wie der hierin verwendete Ausdruck „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" ein.
Beispiele des hierin verwendeten Ausdrucks „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" schließen eine Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 oder 2 hierin definierten Substituenten und eine hierin definierte cyclische Aminogruppe mit gegebenenfalls einem hierin definierten Substituenten ein.
Beispiele der „Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten" schließen Mononieder-C_1-6-alkylamino (wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino) und Di-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino und Dibutylamino) ein.
Die „cyclische Aminogruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten cyclischen Aminogruppe" ist eine 3- bis 6gliedrige, cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält (zum Beispiel 3- bis 6gliedriges cyclisches Amino wie etwa Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl und N-Ethylpiperazinyl).
Ein Substituent für die „Aminogruppe" ist eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe. Als „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" wird dieselbe Gruppe wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" verwendet. Wenn die Anzahl der Substituenten 2 ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Die „cyclische Aminogruppe" kann mit einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein. Als „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" wird dieselbe Gruppe wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" verwendet. Die „cyclische Aminogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung an der cyclischen Aminogruppe aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Der hierin verwendete Ausdruck „Acylgruppe" schließt von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure abgeleitetes Acyl ein.
Genauer schließt „Acylgruppe" Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl), C_6-10-Arylcarbonyl (wie etwa Benzoyl und Naphthoyl), C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl wie etwa Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl und Naphthylmethylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl), C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl), C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls Nieder-(C_1-6)-alkyl (zum Beispiel Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Tosyl), C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl wie etwa Benzylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Naphthylmethylsulfonyl ein. Diese Gruppen können weiter 1 bis 3 Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) aufweisen.
In der vorstehenden Formel bezeichnet Ring A einen nichtaromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, der einen weiteren Substi tuenten aufweisen kann.
Beispiele des durch Ring A dargestellten (nichtaromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings) schließen einen nichtaromatischen, 5- bis 7gliedrigen (vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen) stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring ein, der außer Kohlenstoffatomen wenigstens 1 Stickstoffatom enthält und Ausführungsformen davon schließen 2,3-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2-Dihydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3-Dihydro-1H-azepin und dergleichen ein.
Beispiele des Substituenten, den der „nichtaromatische, 5- bis 7gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ring" weiter besitzen kann, schließen eine hierin vorstehend definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), C_6-10-Aryloxy wie etwa Phenoxy, C_1-6-Alkylcarbonyl (wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl usw.), C_6-10-Arylcarbonyl wie etwa Benzoyl und Naphthoyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy wie etwa Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy und Isobutyryloxy, C_6-10-Arylcarbonyloxy wie etwa Benzoyloxy und Naphthoyloxy, Carboxygruppe, C_1-6-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl, eine Di-C_1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl usw., eine C_6-10-Arylcarbamoylgruppe (zum Beispiel Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl), eine Amidinogruppe, eine Iminogruppe, Aminogruppe, Mono-C_1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino usw.), Di-C_1-6-alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino und Dibutylamino, eine 3- bis 6gliedrige, cyclische Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält (zum Beispiel 3- bis 6gliedriges, cyclisches Amino wie etwa Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thio morpholino, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl und N-Ethylpiperazinyl), C_1-3-Alkylendioxy wie etwa Methylendioxy und Ethylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bilden kann, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyangruppe, Mercaptogruppe, Sulfogruppe, Sulfinogruppe, Phosphonogruppe, Sulfamoylgruppe, Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl wie etwa Sulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Propylsulfamoyl, Isopropylsulfamoyl und Butylsulfamoyl, Di-C_1-6-alkylsulfamoyl wie etwa Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl, Dipropylsulfamoyl und Dibutylsulfamoyl, C_6-10-Arylthio wie etwa Phenylthio und Naphthylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl und Butylsulfinyl, C_6-10-Arylsulfinyl wie etwa Phenylsulfinyl und Naphthylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl und Butylsulfonyl usw.), C_6-10-Arylsulfonyl wie etwa Phenylsulfonyl und Naphthylsulfonyl ein. Wenn der Substituent eine Alkylendioxygruppe ist, ist es erwünscht, daß die Gruppe mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bilden eines Rings zusammengenommen wird.
Der durch Ring A dargestellte „nichtaromatische, 5- bis 7gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ring" kann 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 vorstehend angeführte Substituenten in substituierbaren Stellungen am Ring aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Als Ring A sind nichtaromatische, 5- bis 7gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe bevorzugt, die mit einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe (vorzugsweise einer gegebenenfalls substituierten Nieder-(C_1-6)-alkylgruppe) weiter substituiert sein können, nichtaromatische, 5- bis 7gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe, die mit einer Niederalkylgruppe (vorzugsweise C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl) weiter substituiert sein können, sind bevorzugter und nichtaromatische, 5gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe sind besonders bevorzugt.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Ring B einen Benzolring, der weitere 1 oder 2 ausgewählte Substituenten aufweist.
Der Substituent, den der „Benzolring" weiter besitzen kann, ist ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), eine Hydroxygruppe, Aminogruppe und eine wie hierin bezüglich des Rings A definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_6-10-Aryloxygruppe, eine wie hierin definierte, substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylthiogruppe und eine gegebenenfalls substituierte C_6-10-Arylthiogruppe.
Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen dieselben Gruppen wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein.
Beispiele der „Alkoxygruppe" in der „gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkoxygruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen Nieder-(C_1-6)-alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy ein. Beispiele eines Substituenten, den die „Alkoxygruppe" besitzen kann, schließen denselben Substituenten wie den „Substituenten" für die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein. Die „Alkoxygruppe" kann 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Beispiele der „Aryloxygruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten C_6-10-Aryloxygruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen C_6-10-Aryloxy wie etwa Phenoxy ein. Beispiele eines Substituenten, den die „Aryloxygruppe" besitzen kann, schließen denselben Substituenten wie den „Substituenten" für die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein. Die „Aryloxygruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Beispiele der „substituierten Aminogruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen eine Aminogruppe mit 1 oder 2 Substituenten, eine gegebenenfalls substituierte cyclische Aminogruppe und dergleichen ein. Beispiele der „Aminogruppe mit 1 oder 2 Substituenten" und der „gegebenenfalls substituierten, cyclischen Aminogruppe" schließen dieselben Gruppen wie die „Aminogruppe mit 1 oder 2 Substituenten" und die „gegebenenfalls substituierte, cyclische Aminogruppe" bei der „(2) gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als Substituent für die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte, heterocyclische Gruppe" ein.
Beispiele der „Alkylthiogruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten C_1-6-Alkylthiogruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen C_1-6-Alkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio und tert-Butylthio ein. Beispiele eines Substituenten, den die „Alkylthiogruppe" besitzen kann, schließen denselben Substituenten wie den „Substituenten" für die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein. Die „Alkylthiogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Beispiele der „Arylthiogruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten C_6-10-Arylthiogruppe" als Substituent für den „Benzolring" schließen C_6-10-Arylthio wie etwa Phenylthio und Naphthylthio ein. Beispiele des „Substituenten", den die „Arylthiogruppe" besitzen kann, schließen denselben Substituenten wie den „Substituenten" für die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein. Die „Arylthiogruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein. Der durch Ring B dargestellte „Benzolring" kann 1 oder 2 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung am Ring aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Als Ring B ist ein vollständig substituierter Benzolring bevorzugt.
Als Substituent für einen derartigen Ring B ist ein Halogenatom oder eine Elektronendonorgruppe (Hydroxygruppe, Aminogruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom gebunden sein kann und die (einen) Substituenten aufweisen kann) unter dem Gesichtspunkt der Aktivität und Wirkung (Lipidperoxidationshemmaktivität) bevorzugt.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Ring C einen Dihydrofuranring, der einen weiteren, in Anspruch 1 definierten Substituenten aufweisen kann.
Der Substituent, den der durch den Ring C dargestellte „Dihydrofuranring" besitzen kann, ist aus einer Carboxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe und dergleichen ausgewählt.
Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent für den „Dihydrofuranring" schließen dieselbe Gruppe wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein. Eine „gegebenenfalls substituierte cyclische Aminogruppe" kann bevorzugt als Substituent für die „Kohlenwasserstoffgruppe" verwendet werden.
Die „gegebenenfalls substituierte, cyclische Aminogruppe" wird durch die Formel:
dargestellt, worin Zc ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bezeichnet,
Ring D (einen) Substituenten aufweisen kann und einen 5- bis 8gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist,
Y ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom bezeichnet,
Za eine Bindung, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine durch die Formel NR⁹ (worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet) dargestellte Gruppe bezeichnet und
Zb eine Bindung oder eine zweiwertige, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnet, die (einen) Substituenten aufweisen kann und die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom und dergleichen gebunden sein kann.
Die „Alkylgruppe" bei der durch Zc dargestellten „gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe" ist C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl usw. und dergleichen. Der „Substituent", den die „Alkylgruppe" besitzen kann, ist derselbe wie der „Substituent", den die „Kohlenwasserstoffgruppe" bei der vorstehend angeführten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann.
Die „aromatische Gruppe" bei der durch Zc dargestellten „gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppe" ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe und dergleichen.
Die „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine C_6-10-Arylgruppe. Ausführungen davon schließen Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Anthryl ein. Insbesondere bevorzugt ist Phenyl.
Die „aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine 5- bis 10gliedrige, monocyclische, gegebenenfalls mit einem oder zwei Benzol- oder Pyridinringen substituierte, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält. Genauer schließen Ausführungsformen davon aromatische, heterocyclische Ringe wie etwa Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Isochinolin, Chinolin, Carbazol, Isothiazol und Isoxazol oder einwertige Gruppen ein, die durch Entfernen beliebiger Wasserstoffatome von einem Ring erhalten wurden, der durch Kondensieren dieser Ringe (vorzugsweise ein 5- oder 6gliedriger Monocyclus) mit 1 oder 2, bevorzugter 1 aus einem Benzolring und Pyridinring ausgewählten aromatischen Ring gebildet wurde. Bevorzugte Beispiele der „aromatischen heterocyclischen Gruppe" schließen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 8-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzothienyl, Benzofuranyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Pyridothiazolyl und dergleichen ein. Bevorzugter sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl und dergleichen.
Der „Substituent" bei der durch Zc dargestellten „gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppe" ist aus einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), C_1-3-Alkylendioxy (zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino), Di-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino und Dibutylamino), C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl und Propionyl), Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl), Carbamoyl, Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl), Di-C_1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl), C_6-10-Arylcarbamoyl (zum Beispiel Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl), Sulfo, C_1-6-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl), C_6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl und Naphthyl usw.) und C_6-10-Aryloxy (zum Beispiel Phenyloxy und Naphthyloxy) ausgewählt. Wenn der Substituent C_1-3-Alkylendioxy ist, ist es bevorzugt, daß der Substituent mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bilden eines Rings zusammengenommen wird.
Beispiele des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkyl" schließen C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), genauer Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopen tyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl und 6,6,6-Trifluorhexyl ein.
Beispiele des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy" schließen C_1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), genauer Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy ein.
Beispiele des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylthio" schließen C_1-6-Alkylthio (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio und tert-Butylthio) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), genauer Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio und Hexylthio ein.
Die „aromatische Gruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in substituierbaren Stellungen an ihrem Ring aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Zc ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe, bevorzugter jeweils gegebenenfalls substituiertes C_6-14-Aryl (vorzugsweise Phenyl), 2-Pyridyl, 3-Pyridyl; 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl oder Benzimidazol, besonders bevorzugt gegebenenfalls substituiertes C_6-10-Aryl. Bevorzugte Beispiele des „Substituenten" sind ein Halogenatom, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl. Zc ist bevorzugter C_6-14-Aryl (vorzugsweise Phenyl), das 1 bis 3 aus einem Halogenatom, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten aufweisen kann. Es ist weiter bevorzugt, daß Zc C_1-6-Alkyl ist, das mit 1 oder 2 C_6-14-Aryl substituiert sein kann.
Beispiele des „5- bis 8gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings" bei dem „5- bis 8gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der (einen) Substituenten aufweisen kann und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann" schließen 5- bis 8gliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe ein, die außer Kohlenstoffatomen wenigstens 1 Stickstoffatom enthalten. Ausführungsformen davon schließen Piperidin, Piperazin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Pyrrolidin, 1H-Azepin, 1H-2,3-Dihydroazepin, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepin, 1H-2,3,6,7-Tetrahydroazepin, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepin, 1H-1,4-Diazepin, 1H-2,3-Dihydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,6,7-Tetrahydro-1,4-diazepin, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,4-diazepin, 1,2-Dihydroazepin, 2,3,4,5-Tetrahydroazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazocin, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroazocin, 1,2-Dihydro-1,5-diazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,5-diazocin und 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-1,5-diazocin ein. Darunter ist ein 6gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring bevorzugt. Bevorzugter sind Piperidin und Piperazin.
Als ein „Substituent", den der „5- bis 8gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ring" besitzen kann, werden 1 bis 3 denen ähnliche Substituenten verwendet, die die durch Zc dargestellte „gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe" besitzen kann. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Ring D ist vorzugsweise ein 6- oder 7gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring, der (einen) Substituenten aufweisen kann und der mit einem Benzolring kondensiert sein kann, bevorzugter 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin, Piperidin oder Piperazin.
Wenn Y ein durch die Formel >C (R¹⁰)- dargestelltes Kohlenstoffatom bezeichnet, ist R¹⁰ in der Formel aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino), Di-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino und Dibutylamino), C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl und Propionyl), Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl), Carbamoyl, Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Methyl carbamoyl und Ethylcarbamoyl), Di-C_1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl), C_6-10-Arylcarbamoyl (zum Beispiel Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl), Sulfo, C_1-6-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl), C_6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl und Naphthyl) und C_6-10-Aryloxy (zum Beispiel Phenyloxy und Naphthyloxy) ausgewählt.
R¹⁰ ist aus einem Wasserstoffatom, Cyan, C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl), C_1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy und Hexyloxy), Hydroxy, Amino, Mono-C_1-6-alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino und C_1-6-Alkylcarbonyl ausgewählt.
Wenn Y ein Stickstoffatom bezeichnet, ist Za vorzugsweise eine Bindung.
Y ist vorzugsweise CH oder N. Bevorzugter ist es CH.
Beispiele einer durch R⁹ dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" schließen dieselben Kohlenwasserstoffgruppen wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ein.
Beispiele einer durch R⁹ dargestellten „Acylgruppe" schließen dieselben Acylgruppen wie die vorstehend angeführte „Acylgruppe" ein.
R⁹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl. Bevorzugter ist es ein Wasserstoffatom.
Za ist vorzugsweise eine Bindung oder eine durch die Formel NR⁹ (worin die jeweiligen Symbole wie vorstehend definiert sind) dargestellte Gruppe.
Die „zweiwertige Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann" bei der „zweiwertigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, die (einen) Substituenten aufweisen kann" wird durch Entfernen jeweils eines an zwei verschiedene Kohlenstoffatome von (i) Methylen oder (ii) eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs bindenden Wasserstoffatoms erhalten.
Ausführungsformen davon schließen

(i) C_1-8-Alkylen (zum Beispiel -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇- und -(CH₂)₈-)
(ii) C_2-8-Alkenylen (zum Beispiel -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-)
(iii) C_2-8-Alkinylen (zum Beispiel -C≡C-, -CH₂-C≡C- und -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-) und
(iv) eine durch die Formel -(CH₂)p-M-(CH₂)q- dargestellte Gruppe (worin p und q eine ganze Zahl von 0 bis 8 bezeichnen und p + q eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, M O, NR¹¹, S, SO oder SO₂ bezeichnet) ein.

R¹¹ bezeichnet in der Formel ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl), C_3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl), C_6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Biphenylyl), C_7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl und Phenethyl) oder Acyl. Beispiele des „Acyl" schließen dasselbe Acyl wie das vorstehend angeführte „Acyl" ein.
M ist vorzugsweise O oder NR¹¹. R¹¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
p und q sind vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 5. Bevorzugter ist eine ganze Zahl von 0 bis 4.
Der „Substituent", den die „zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom" besitzen kann, ist aus einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyc lobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, Hydroxy, Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino), Di-C_1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino und Dibutylamino), gegebenenfalls substituiertem C_6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Biphenylyl), gegebenenfalls substituiertem C_7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl und Phenethyl), gegebenenfalls substituiertem C_6-10-Aryloxy (zum Beispiel Phenyloxy und Naphthyloxy) Oxo und Acyl ausgewählt. Beispiele des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkyl", des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy" und des „gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylthio" schließen die im einzelnen für den Substituenten für die durch Zc dargestellte aromatische Gruppe beschriebenen ein. Beispiele eines „Substituenten" bei dem „gegebenenfalls substituierten C_6-14-Aryl", des „gegebenenfalls substituierten C_7-11-Aralkyl" und des „gegebenenfalls substituierten C_6-10-Aryloxy" schließen dieselben Substituenten wie die „Substituenten" ein, die die „Kohlenwasserstoffgruppe" bei der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann. Beispiele des „Acyl" schließen dasselbe Acyl wie das vorstehend angeführte „Acyl" ein.
Die Substituenten können an 1 bis 5 substituierte Stellungen binden. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Zb ist vorzugsweise eine Bindung oder eine durch die Formel -(CH₂)p-M-(CH₂)q- (die Symbole in der Formel sind wie vorstehend definiert) dargestellte Gruppe. Bevorzugter ist eine Bindung oder eine durch die Formel -(CH₂)p-NR¹¹-(CHz)q- (die Symbole in der Formel sind wie vorstehend definiert) dargestellte Gruppe.
Beispiele der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als ein Substituent für den „Dihydrofuranring" schließen dieselben Gruppen wie die „(2) gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" als Substituent für die „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ein.
Der durch Ring C dargestellte „Dihydrofuranring" kann 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in substituierbaren Stellungen an seinem Ring aufweisen. Wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder höher ist, können sie gleich oder verschieden sein.
In der vorstehenden Formel bezeichnet R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe.
Beispiele einer durch R dargestellten „Acylgruppe" schließen dieselben Acylgruppen wie die vorstehend beschriebenen ein.
Als R ist ein Wasserstoffatom, Formyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_6-10-Arylcarbonyl, die gegebenenfalls jeweils mit einem Halogenatom substituiert sind, bevorzugt.
Wenn Ring A ein durch die Formel -(CH₂)m-N(R'')-C(≡O)-R' (worin R' eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bezeichnet, R'' ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnet und M eine ganze Zahl von 1 bis 4 bezeichnet) dargestellter nichtaromatischer, 5gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, bezeichnet Ring B in der vorstehenden Formel (i) einen Benzolring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweist.
Beispiele der durch R' dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" und der „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" und der durch R" dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" schließen dieselben Gruppen wie die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ein.
Beispiele des durch Ring A dargestellten „nicht-aromatischen, 5gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings" schließen vorstehend beschriebenes Pyrrolidin ein.
Wenn Ring A in der vorstehenden Formel (I) ein nicht-aromatischer, 6gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer, mit Oxo substituierter Ring ist, ist Ring B ein vollständig substituierter Benzolring.
Beispiele des durch Ring A dargestellten „nicht-aromatischen, 6gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings" schließen vorstehend beschriebenes Piperidin ein.
Beispiele eines Substituenten für den durch Ring B dargestellten „vollständig substituierten Benzolring" schließen die vorstehend beschriebenen Substituenten ein.
Verbindung (I), die durch die Formel
dargestellt wird, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe oder eine wie in Anspruch 7 definierte Kohlenwasserstoffgruppe sind, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom sein kann und die (einen) Substituenten aufweisen kann und die anderen Symbole sind wie vorstehend definiert, vorausgesetzt, daß sowohl R⁴ als auch R⁵ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bezeichnen, oder ein Salz davon sind bevorzugt.
Das „Halogenatom" und die durch R⁴ oder R⁵ dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom sein kann und die (einen) Substituenten aufweisen kann" sind dieselben Gruppen wie das „Halogenatom" und die „Kohlenwasserstoffgruppe, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom sein kann und die (einen) Substituenten aufweisen kann" als Substituent für Ring B.
Es ist bevorzugt, daß sowohl R⁴ als auch R⁵ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bezeichnen und R⁴ und R⁵ eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die über ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom sein kann und die (einen) Substituenten aufweisen kann. R⁴ und R⁵ sind bevorzugter eine C_1-6-Alkylgrupe (wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl) oder eine C_1-6-Alkoxygruppe (wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy und t-Butoxy), besonders bevorzugt Niederalkyl wie etwa Methyl und t-Butyl.
Als Verbindung (I) ist eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnen, R³ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnet und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, oder Salze davon bevorzugter.
Die durch R¹ und R² dargestellte „gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe" ist dieselbe Gruppe wie die „(11) gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe" und „(12) gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe" als „Substituent", den die vorstehend angeführte „heterocyclische Gruppe" aufweisen kann.
Die durch R¹ und R² dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist dieselbe wie die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent für Ring C.
R¹ ist vorzugsweise eine C_1-6-Alkylgruppe (wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl).
R² ist vorzugsweise ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), die mit einer gegebenenfalls substituierten cyclischen Aminogruppe (die vorstehend angeführte „gegebenenfalls substituierte cyclische Aminogruppe", insbesondere bevorzugt ist Ring D 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin, Piperidin oder Piperazin, ist Y CH, ist Za eine Bindung oder eine durch die Formel NR⁹ (R⁹ ist wie vorstehend definiert) dargestellte Gruppe, ist Zb eine Bindung oder eine durch die Formel -(CH₂)p-M-(CH₂)q- (die Symbole in der Formel sind wie vorstehend definiert) dargestellte Gruppe und ist Zc (1) gegebenenfalls mit 1 oder 2 C_6-14-Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl oder (2) C_6-14-Aryl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl oder Benzimidazol, die gegebenenfalls jeweils 1 bis 3 aus einem Halogenatom, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten aufweisen) substituiert sein kann und dergleichen.
In der vorstehenden Formel bezeichnet R³ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe.
Die durch R³ dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und die „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" sind dieselben wie die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und die „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" als Substituent für den vorstehend angeführten Ring C.
R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten (C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl), bevorzugter ein Wasserstoffatom.
In der vorstehenden Formel ist R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), ist R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl), die gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls substituierten cyclischen Aminogruppe (die vorstehend an geführte „gegebenenfalls substituierte cyclische Aminogruppe") substituiert ist, ist R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten (C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl) und sind R⁴ und R⁵ eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl und t-Butyl und ist Ring A ein nicht-aromatischer, 5- bis 7gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring (vorzugsweise ein nicht-aromatischer, 5gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring), der mit einer C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl weiter substituiert sein kann.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Aa einen nicht-aromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann.
Beispiele des durch Ring Aa dargestellten „nicht-aromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann" schließen denselben heterocyclischen Ring wie den durch Ring A dargestellten „nicht-aromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann" ein.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Ring Ba einen Benzolring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann.
Der Substituent, den ein Benzolring besitzen kann, der Ring Ba ist, ist derselbe wie die Substituenten, die ein Benzolring besitzt, der der vorstehend angeführte Ring B ist.
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Ca einen Dihydrofuranring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann.
Der durch Ring Ca dargestellte „Dihydrofuranring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann" ist derselbe wie der durch den vorstehend angeführten Ring C dargestellte „Dihydrofuranring, der (einen) weitere(n) Substituenten aufweisen kann".
In der vorstehend angeführten Formel bezeichnet Ra ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe.
Die durch Ra dargestellte „Acylgruppe" ist dieselbe Gruppe wie die durch das vorstehend angeführte R dargestellte „Acylgruppe".
Als Ring Aa, Ring Ba, Ring Ca und Ra sind die vorstehend angeführten bevorzugten Ringe oder Gruppen bei dem vorstehend angeführten Ring A, Ring B, Ring C und R bevorzugt.
Als ein Salz der Verbindung (I) oder (I') werden zum Beispiel pharmakologisch annehmbare Salze verwendet. Beispiele davon schließen ein Salz mit einer anorganischen Base, Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer anorganischen Säure, ein Salz mit einer organischen Säure und ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure ein. Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen oder Aluminiumsalz und dergleichen ein. Geeignete Beispiele des Salzes mit einer organischen Base schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen ein. Geeignete Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Säure schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen ein. Geeignete Beispiele des Salzes mit einer organischen Säure schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Geeignete Beispiele des Salzes mit einer basischen Aminosäure schließen Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen ein. Geeignete Beispiele des Salzes mit einer sauren Aminosäure schließen Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen ein.
Neben anderen sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt. Wenn Verbin dung (I) oder (I') eine basische funktionelle Gruppe aufweist, schließen Beispiele davon sowohl Salze mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen als auch Salze mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxasäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Wenn Verbindung (I) oder (I') eine saure funktionelle Gruppe aufweist, schließen Beispiele davon Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen, Ammoniumsalz und dergleichen ein.
Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) wird nachstehend beschrieben. Die Verbindungen (Ia) und (Ib) sind von Verbindung (I) umfaßte Verbindungen.
Verbindung (I') kann durch dasselbe Verfahren zum Herstellen von Verbindung (I) oder ein ähnliches Verfahren hergestellt werden.
Jedes Symbol bei den Verbindungen in den folgenden Reaktionsschemata ist wie vorstehend definiert. Die Verbindungen in dem Reaktionsschema schließen Salze davon ein und Beispiele davon schließen dieselben Salze wie die für Verbindung (I) ein.
Verbindung (I) wird durch die im Syntheseverfahren 1 dargestellten Schritte hergestellt.
Die Verbindungen (III), (VI), (X), (XII), (XIII), (XX), (XXX) und (XXXIV) sind leicht im Handel erhältlich oder können durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein ähnliches Verfahren hergestellt werden.
Syntheseverfahren 1
Verbindung (IV) wird durch Umsetzen von Verbindung (II) und Verbindung (III) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt.
Ra und Rb in der Formel sind ein Substituent, der einen Teil von R¹ bildet und Beispiele davon sind dieselben Substituenten wie die Substituenten, die die „Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann.
Beispiele einer durch L dargestellten „Abgangsgruppe" schließen Hydroxy, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), gegebenenfalls halogeniertes C_1-5-Alkylsulfonyloxy (zum Beispiel Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C_6-10-Arylsulfonyloxy und dergleichen ein. Beispiele des „gegebenenfalls substituierten C_6-10-Arylsulfonyloxy" schließen C_6-10-Arylsulfonyloxy (zum Beispiel Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy usw.) ein, das gegebenenfalls 1 bis 3 aus C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl usw.), C_1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy usw.) und Nitro ausgewählte Substituenten aufweist, genauer Benzolsulfonyloxy, m-Nitrobenzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen ein.
Die zu verwendende Menge der Verbindung (III) ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (II).
Beispiele der „Base" schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kali umhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (II).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen und ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise 0 bis etwa 100°C.
Anstelle der vorstehenden Reaktion kann eine Mitsunobu-Reaktion (Synthesis, 1981, S. 1–27) angewendet werden.
Die Reaktion wird durch Umsetzen von Verbindung (II) und Verbindung (III), worin L OH ist, in Gegenwart von Azodicarboxylaten (zum Beispiel Diethylazodicarboxylat usw.) und Phosphinen (zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin usw.) durchgeführt.
Die zu verwendende Menge der Verbindung (III), worin L OH ist, ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbin dung (II).
Die zu verwendende Menge der „Azodicarboxylate" und die der „Phosphine" ist jeweils etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (II).
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
Verbindung (V) wird durch Unterziehen der Verbindung (IV) einer Claisen-Umlagerung hergestellt.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel werden Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Säuren, Ether, Aniline, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder ein Gemisch davon verwendet.
Wahlweise kann diese Reaktion gegebenenfalls unter Verwenden eines Säurekatalysators durchgeführt werden. Als Säurekatalysator werden Lewissäuren wie etwa Aluminiumchlorid, Bortribromid und dergleichen verwendet. Zum Beispiel ist in dem Fall einer Lewissäure die Menge des Säurekatalysators üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IV). Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist übli cherweise etwa –70 bis etwa 300°C, vorzugsweise etwa 150 bis etwa 250°C.
Obschon das Produkt im nächsten Schritt als die Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein normales Trennmittel (zum Beispiel Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw.) gereinigt werden.
Verbindung (Ia) kann durch Ringschluß von Verbindung (V) in Gegenwart einer Protonensäure oder einer Lewissäure hergestellt werden. Als Protonensäure werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen und Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorsulfonsäure und dergleichen verwendet. Als Lewissäuren werden Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titanpentachlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen verwendet. Üblicherweise wird die Protonensäure oder die Lewissäure allein verwendet. Gegebenenfalls können beide kombiniert werden. Wenn eine Protonensäure verwendet wird, wird sie in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 200 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 100 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V) verwendet. Wenn eine Lewissäure verwendet wird, wird sie in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden einer inerten Säure durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen und ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Obschon das Produkt (VI) als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Wahlweise kann Verbindung (Ia) durch Umsetzen der Verbindung (V) und eines Halogenierungsreagenzes hergestellt werden.
Als „Halogenierungsreagenz" werden Halogene wie etwa Brom, Chlor, Iod und dergleichen, Imide wie etwa N-Bromsuccinimid und dergleichen, Halogenaddukte wie etwa Benzyltrimethylammoniumiodiddichlorid, Benzyltrimethylammoniumtribromid und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge Halogenierungsreagenz ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel werden Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, Nitroalkane, aromatische Amine oder ein Gemisch davon verwendet.
Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Radikalstarters oder unter Belichtung durchgeführt.
Beispiele der „Base" schließen basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V).
Beispiele des „Radikalstarters" schließen Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und dergleichen ein. Die zu verwendende Menge des Radikalstarters ist etwa 0,01 bis etwa 1 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V).
Im Fall der Belichtung kann eine Halogenlampe verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden.
Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein normales Trennmittel (zum Beispiel Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw.) gereinigt werden.
Wahlweise kann Verbindung (Ia) durch Behandeln der Verbindung (V) mit einer organischen Persäure unter ihrem Cyclisieren gegebenenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Beispiele der organischen Persäure schließen m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und dergleichen ein. Die organische Persäure wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (V) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Beispiele der Base, die gegebenenfalls verwendet wird, schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumdicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Das Produkt (Ia) kann auch gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Wahlweise kann Verbindung (I) durch die bei dem Syntheseverfahren 2 dargestellten Schritte hergestellt werden.
Die Schritte von Verbindung (VI) zu Verbindung (IX) werden gemäß dem Verfahren zum Herstellen der Verbindung (Ia) aus Verbindung (II) im Reaktionsschema 1 durchgeführt.
Rc bezeichnet eine Acylgruppe und Beispiele davon schließen dieselben Gruppen wie die vorstehend angeführte „Acylgruppe" ein.
In der Formel sind Rd und Re ein einen Teil von R⁶ bildender Substituent und Beispiele davon schließen dieselben Substituenten wie die Substituenten ein, die die „Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann.
Verbindung (XI) wird durch Umsetzen der Verbindung (IX) und Verbindung (X) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt.
Die zu verwendende Menge der Verbindung (X) ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IX).
Beispiele der „Base" schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IX).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide oder ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
Anstelle der vorstehenden Reaktion kann eine Mitsunobu-Reaktion (Synthesis, 1981, S. 1–27) angewendet werden.
Die Reaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (IX) und Verbindung (X), worin L OH ist, in Gegenwart von Azodicarboxylaten (zum Beispiel Diethylazodicarboxylat usw.) und Phosphinen (zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin usw.) durchgeführt.
Die Menge der Verbindung (X), worin L OH ist, ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IX).
Die zu verwendende Menge der „Azodicarboxylate" und die der „Phosphine" ist jeweils etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IX).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide oder ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
Verbindung (Ib) wird durch Unterziehen der Verbindung (XI) einer Claisen-Umlagerung in Gegenwart eines Säurekatalysators, gefolgt von einer Ringschlußreaktion hergestellt.
Als Säurekatalysator werden Lewissäuren wie etwa Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge des Säurekatalysators ist üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XI).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel werden Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Säuren, Ether, Aniline, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder ein Gemisch davon verwendet.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –70 bis etwa 300°C, vorzugsweise etwa 150 bis etwa 250°C.
Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch normale Trennmittel (zum Beispiel Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw.) gereinigt werden.
Das bei dem Syntheseverfahren 1 verwendete 2,3-Dihydro-5-hydroxyindolderivat wird durch die bei den Syntheseverfahren 3-1, 3-2 und 3-3 dargestellten Schritte hergestellt.
Das Herstellungsverfahren durch das Syntheseverfahren 3-1 wird nachstehend beschrieben.
Syntheseverfahren 3-1
Verbindung (XIII) wird durch Reduzieren von Verbindung (XII) hergestellt. Als Reduktionsmittel werden Natriumhydrosulfit, Zinn(II)-chlorid und dergleichen verwendet. Im Fall von Natriumhydrosulfit ist die zu verwendende Menge des Reduktionsmittels etwa 1,0 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XII). Im Fall von Zinn(II)-chlorid ist die Menge etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XII). Wenn Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise in Gegenwart einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure und dergleichen durchgeführt. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft; zum Beispiel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Alkoholen, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Amide. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden. Die Reak tionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 80°C. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch normale Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Wahlweise kann Verbindung (XIII) durch Reduzieren der Verbindung (XII) unter Verwenden eines Hydrierkatalysators wie etwa Platinoxid, Palladiumkohle, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen und Wasserstoff hergestellt werden. Die zu verwendende Menge Hydrierkatalysator ist etwa 0,1 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (II).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, organische Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen und ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Aktivität und Menge des zu verwendenden Katalysators verschieden und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator verwendet wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es nach einem herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XIV) wird durch Alkylieren von Verbindung (XIII) hergestellt. Bei dieser Reaktion wird Verbindung (XII) und ein entsprechendes Alkylierungsmittel (zum Beispiel ein entsprechendes Alkylhalogenid, Sulfonester eines Alkohols usw.) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIII) verwendet. Beispiele der Base schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen ein. Die Base wird in einer Menge von etwa 2,0 bis etwa 1,0 Mol, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIII) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
Verbindung (XV) wird durch Formylieren von Verbindung (XIV) hergestellt. Bei dieser Reaktion wird Verbindung (XIV) mit Dichlormethylalkylethern in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt und anschließend unter Erhalten einer Formylverbindung hydrolysiert. Beispiele der Dichlormethylalkylether schließen Dichlormethylmethylether, Dichlormethylbutylether und dergleichen ein. Die Dichlormethylalkylether werden in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV) verwendet. Beispiele des Säurekatalysators schließen Titan(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid und dergleichen ein. Der Säurekatalysator wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 80°C. Die nachfolgende Hydrolyse wird durch Mischen der Reaktionslösung mit Wasser ausgeführt. Wahlweise kann eine Formylierung unter Vielsmeier-Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Bei diesem Verfahren werden Formamide in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt und anschließend unter Erhalten der Formylverbindung mit einer Base hydrolysiert. Beispiele der Formamide schließen Methylformamid, Dimethylformamid und dergleichen ein. Die Formamide werden in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV) verwendet. Beispiele des Säurekatalysators schließen Phosphorylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen ein. Der Säurekatalysator wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Amide, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 80°C. Die nachfolgende Hydrolyse wird durch Mischen der Reaktionslösung mit einer Base durchgeführt. Beispiele der Base schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1,0 bis etwa 30,0 Mol, vorzugsweise etwa 5,0 bis etwa 10,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV). Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XVI) wird durch Reduzieren der Verbindung (XV) und Halogenieren des sich daraus ergebenden Alkohols, der nachfolgend mit einer Cyangruppe substituiert wird, hergestellt. Beispiele eines bei der Reduktion verwendeten Reduktionsmittels schließen Metallhydride wie etwa Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dergleichen, Borankomplexe wie etwa Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex und dergleichen, Alkylborane wie etwa Thexylboran, Disiamylboran und dergleichen, Diboran, Metalle wie etwa Zink, Aluminium, Zinn, Eisen und dergleichen, Alkalimetalle wie etwa Natrium, Lithium und dergleichen in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduktion) und dergleichen ein. Außerdem werden als Hydrierkatalysator Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XV) im Fall der Metallhydride, etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XV) im Fall der Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen, etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (XV) im Fall der Borankomplexe, Alkylborane oder Diboran, etwa 1,0 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente im Fall von Metallen, etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente, wenn ein Alkalimetall verwendet wird; Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen werden in einer Menge von etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (XIV) im Fall einer Hydrierung verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, organische Säuren und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Art oder der Menge eines zu verwendenden Reduktionsmittels oder der Aktivität und Menge eines Katalysators unterschiedlich und ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vor zugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 20 bis 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator verwendet wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Beispiele des Halogenierungsmittels bei der nachfolgenden Halogenierung schließen Thionylhalogenide wie etwa Thionylchlorid, Thionylbromid und dergleichen, Phosphorylhalogenide wie etwa Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid und dergleichen, Phosphorhalogenide wie etwa Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid und dergleichen, Oxalylhalogenide wie etwa Oxalylchlorid und dergleichen, Phosgen und dergleichen ein. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol eines Alkohols verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –10 bis etwa 120°C. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Als Cyanierungsmittel bei der nachfolgenden Cyanierung werden anorganische Cyanide wie etwa Natriumcyanid, Kaliumcyanid und dergleichen verwendet. Das anor ganische Cyanid wird in einer Menge von etwa 0,8 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 Mol bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol eines Halogenids verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt ver werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XVII) wird durch Reduzieren der Verbindung (XVI) hergestellt. Beispiele eines Reduktionsmittels, das zur Reduktion verwendet wird, schließen Metallhydride wie etwa Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dergleichen, Borankomplexe wie etwa Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex und dergleichen, Alkylborane wie etwa Thexylboran, Disiamylboran und dergleichen, Diboran oder Metalle wie etwa Zink, Aluminium, Zinn, Eisen und dergleichen, ein Alkalimetall wie etwa Natrium, Lithium und dergleichen in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduktion) und dergleichen ein. Außerdem werden als Hydrierkatalysator Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge Reduktionsmittel ist etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVI) im Fall von Metallhydriden, etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVI) im Fall von Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen, etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVI) im Fall von Borankomplexen, Alkylboranen oder Diboran, etwa 1,0 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente im Fall von Metallen, etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vor zugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente, wenn ein Alkalimetall verwendet wird; Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen werden in einer Menge von etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (XVI) im Fall einer Hydrierung verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, organische Säuren und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Art oder Menge des verwendeten Reduktionsmittels oder der Aktivität und Menge eines Katalysators unterschiedlich und ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator verwendet wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären. Obschon das Produkt (XVII) bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XVIII) wird durch Oxidieren der Verbindung (XVII) mit einem Oxidationsmittel hergestellt, die zu ihrem Cyclisieren nachfolgend mit einer Base behandelt wird. Als Oxidationsmittel wird häufig Diammoniumcernitrat verwendet. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf Verbindung (XVII) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittelgemische wie etwa Wasser und Nitrile, Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide und dergleichen bevorzugt. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Art oder Menge des verwendeten Oxidationsmittels oder der Aktivität und Menge eines Katalysators unterschiedlich und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stun den, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 60°C. Verbindung (XVIII), die ein cyclisiertes Produkt ist, kann durch Behandeln des sich daraus ergebenden Benzochinolins mit einer Base hergestellt werden. Beispiele der Base schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Als Reaktionslösungsmittel werden dieselben wie die bei der Oxidationsreaktion verwendeten Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Das Produkt (XVIII) kann aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XIX) wird durch Reduzieren der Verbindung (XVIII) hergestellt. Als Reduktionsmittel werden zum Beispiel Natriumhydrosulfit, Zinn(II)-chlorid und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge Reduktionsmittel ist etwa 1,0 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVIII) im Fall von Natriumhydrosulfit und etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (XVIII) im Fall von Zinn(II)-chlorid. Wenn Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise unter sauren Bedingungen in Gegenwart einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure durchgeführt. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Wasser oder Lösungsmittelgemische wie etwa Wasser und Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide und dergleichen bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 80°C. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen leicht gereinigt werden.
Verbindung (IIa) wird durch Acylieren der Verbindung (XIX) synthetisiert. Verbindung (XIX) und ein Acylierungsmittel werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer Säure umgesetzt. Beispiele des Acylierungsmittels schließen die entsprechenden Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Derivate davon (zum Beispiel Säurehalogenid, Säureanhydrid, Ester usw.) ein. Das Acylierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIX) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, aromatische Amine und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Beispiele der gegebenenfalls verwendeten Base schließen Triethylamin, Pyridin und dergleichen ein. Beispiele der gegebenenfalls verwendeten Säure schließen Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen ein. Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Obschon das Produkt (IIa) bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen leicht gereinigt werden.
Verbindung (XIX) kann auch durch die im Syntheseverfahren 3-2 dargestellten Schritte hergestellt werden.
Syntheseverfahren 3-2
Die Verbindung (XXII) wird durch selektive Hydroxymethylierung in ortho-Stellung des Phenols aus der Verbindung (XX) über die Verbindung (XXI) hergestellt.
Die Verbindung (XXI) wird durch Umsetzen der Verbindung (XX) mit Phenylborsäure und Paraformaldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators, während gebildetes Wasser mit einer Dean-Stark-Falle oder dergleichen entfernt wird, hergestellt. Phenylborsäure wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XX) verwendet. Paraformaldehyd wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XX) verwendet. Als Säurekatalysator werden zum Beispiel organische Säuren wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und dergleichen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XX) verwendet.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Üblicherweise schließen Beispiele der Lösungsmittel Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe und dergleichen oder ein Gemisch davon, vorzugsweise Benzol und Toluol ein. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der verwendeten Reagenzienmenge, der Art des Lösungsmittels oder der Reaktionstemperatur unterschiedlich und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XII) wird durch Entschützen von Phenylborsäure mittels Wasserstoffperoxid, 1,3-Propandiol, Diethanolamin oder dergleichen hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt kann ein Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen, als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der verwendeten Reagenzienmenge, der Art des Lösungsmittels oder der Reaktionstemperatur unterschiedlich und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden bis etwa 16 Stunden. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Verbindung (XXIII) wird durch selektives Alkylieren einer phenolischen Hydroxygruppe der Verbindung (XXII) mit einem durch RgL dargestellten Alkylierungsmittel erhalten. Rg bezeichnet C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl usw.) und L ist wie vorstehend für die „Abgangsgruppe" definiert.
Die zu verwendende Menge des Alkylierungsmittels ist etwa 0,8 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXII).
Beispiele der „Base" schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen und Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXII).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind als Lösungsmittel Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
Die Verbindung (XXIV) wird durch Umwandeln der Hydroxygruppe der Verbindung (XXIII) mit einem Halogenierungsmittel in ein Halogen erhalten.
Als „Halogenierungsmittel" werden ein Phosphorhalogenid wie etwa Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und dergleichen, Thionylhalogenid wie etwa Thionylchlorid und dergleichen, Triphenylphosphin- Tetrahalogenkohlenstoff, Diphenyltrihalogenphosphoran, Triphenylphosphindihalogenid, Phosphonsäuretriphenyldihalogenid und dergleichen verwendet. Die zu verwendende Menge Halogenierungsmittel ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXIII).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, Nitroalkane, aromatische Amine oder ein Gemisch davon bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden.
Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein normales Trennmittel (zum Beispiel Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw.) gereinigt werden.
Die Verbindung (XXV) wird durch Umwandeln des Halogens der Verbindung (XXIV) in Cyan ähnlich der zum Herstellen der Verbindung (XVI) aus Verbindung (XV) angewendeten Cyanierung erhalten.
Die Verbindung (XXVI) wird durch Reduzieren der Verbindung (XXV) mit einem Reduktionsmittel ähnlich der Herstellung der Verbindung (XVII) aus Verbindung (XVI) erhalten.
Die Verbindung (XXVII) wird durch Schützen der Aminogruppe der Verbindung (XXVI) mit einem Acylierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer Säure hergestellt.
Die zu verwendende Menge des Acylierungsmittels ist etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Verbindung (XXVI).
Beispiele des „Acylierungsmittels" schließen eine Acylgruppe, die normalerweise als Schutzgruppe verwendet wird (zum Beispiel Formylgruppe, Acetylgruppe, Trifluoracetylgruppe usw.), entsprechende Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate davon (zum Beispiel Säurehalogenid, Säureanhydrid, Ester usw.) ein.
Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVI).
Beispiele der „Base" schließen Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen ein.
Beispiele der „Säure" schließen Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen ein.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel werden Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, aromatische Amine und dergleichen oder ein Gemisch aus zwei oder mehr davon verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gerei nigt werden.
Die Verbindung (XXVIII) wird durch Oxidieren der Verbindung (XXVII) mit einem Oxidationsmittel zu einem Chinon erhalten. Als Oxidationsmittel wird häufig Chromsäure verwendet. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind organische Säuren, Acetanhydrid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Amine und dergleichen oder ein Gemisch aus Wasser mit ihnen, Wasser und dergleichen bevorzugt. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Art und der Menge des verwendeten Oxidationsmittels verschieden und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 60°C.
Die Verbindung (XXIX) wird durch Entschützen einer Schutzgruppe für die Aminogruppe der Verbindung (XXVIII) unter Verwenden einer Säure oder einer Base erhalten.
Die zu verwendenden Mengen der Säuren und der Basen sind jeweils etwa 0,1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVIII).
Als „Säure" werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrichlorid, Bortribromid und dergleichen, Thiole oder Sulfide zusammen mit Lewissäuren, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet.
Als „Base" werden Metallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kalium carbonat und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen und organische Basen wie etwa Triethylamin, Imidazol und Formamidin verwendet.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel werden Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Wasser und dergleichen oder ein Gemisch aus zwei oder mehr davon verwendet.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 50 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 120°C.
Die Verbindung (XIX) wird durch Cyclisieren der Verbindung (XXIX) und ihr nachfolgendes Reduzieren erhalten. Die Cyclisierungsreaktion kann durch Behandeln von Benzochinon mit einer Base ausgeführt werden. Beispiele der Base schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Als Reaktionslösungsmittel werden dieselben Lösungsmittel wie die für die Oxidationsreaktion verwendeten verwendet. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden. Bei der nachfolgenden Reduktionsreaktion werden dieselben Bedingungen wie die zum Herstellen der Verbindung (XIX) aus Verbindung (XVIII) angewendet.
Die Verbindung (XIX) kann auch durch die im Syntheseverfahren 3-3 dargestellten Schritte hergestellt werden.
Syntheseverfahren 3-3
Die Verbindung (XXXI) kann durch Umsetzen der Verbindung (XXX) und Alkylchlorsulfoniumethylacetat und anschließend nach der Reaktion in Gegenwart einer Base, nötigenfalls ihrer Wärmebehandlung oder Säurebehandlung unter Aufbauen eines Oxyindolrings gemäß einem von Gassman et al. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 95, 6508–6509, 1973, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Alkylchlorsulfoniumethylacetat wird durch Chlorieren von Ethylalkylthioacetat mit Chlor, Sulfurylchlorid, einem Hypochloritester oder dergleichen erhalten. Das Chlorsulfoniumethylacetat wird in einer Menge von etwa 0,9 bis etwa 1,5 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXX) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Halogenierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen sind bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 50°C. Beispiele der Base schließen aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –80 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 20°C. Als gegebenenfalls verwendete Säure werden Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorsulfonsäure und dergleichen, Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und dergleichen verwendet. Die Säure wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 200 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXX) verwendet. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 1 Minute bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 50°C. Dabei kann ein Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, wie etwa Diethylether, Dichlormethan, Toluol und dergleichen, als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Wahlweise kann die Synthese durch Erhitzen anstelle der Behandlung mit einer Säure ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist 50 bis 250°C, vorzugsweise 50 bis 150°C. Die Reaktionstemperatur ist 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Dabei kann ein Lösungsmittel, das bei der Reaktion inert ist, wie etwa Toluol, Hexan, Decalin oder dergleichen, als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XXXII) kann durch Entschwefeln der Verbindung (XXXI) mittels eines Metallkatalysators wie etwa Raneynickel, Zinn und dergleichen, vorzugsweise ein Raneynickel-Katalysator, und Ausführen einer Entschwefelung mittels Triphenylphosphin und p-Toluolsulfonsäure gemäß einem von Terrence et al. in Synlett, 663, 1996, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der Raneynickel-Katalysator wird in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 g, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 g bezogen auf 1 mMol Verbindung (XXXI) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie etwa Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Nitrile und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100°C. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion nach dem Entfernen eines Katalysators als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XXXIII) wird durch Reduzieren der Verbindung (XXXII) hergestellt. Beispiele des bei der Reduktion verwendeten Reduktionsmittels schließen Metallhydride wie etwa Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Red-Al und dergleichen, Borankomplexe wie etwa Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex und dergleichen, Alkylborane wie etwa Thexylboran, Disiamylboran und dergleichen, Diboran und dergleichen ein. Die zu verwendende Menge des Reduktionsmittels ist etwa 0,3 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXII) im Fall von Metallhydriden und Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen, etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXII) im Fall von Borankomplexen, Alkylboranen oder Diboran und etwa 1,0 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente im Fall von Metallen. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Als derartige Lösungsmittel sind Lösungsmittel wie Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Rohprodukt nach dem Entfernen eines Katalysators verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XIX) kann auch durch die im Syntheseverfahren 3-4 dargestellten Schritte hergestellt werden.
Syntheseverfahren 3-4
Verbindung (XXXVI) wird durch Kondensieren der Verbindung (XXXIV) mit Verbindung (XXXV) in Gegenwart einer Base hergestellt. Verbindung (XXXV) wird in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 300 Mol, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 100 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXIV) verwendet. Beispiele der Base schließen Ammoniumsalze wie etwa Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und dergleichen, anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Die Base wird in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10,0 Mol, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 0,5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXIV) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das bei der Reaktion inert ist. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lö sungsmittel wie Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100°C.
Die Verbindung (XXXVII) wird durch Reduzieren der Verbindung (XXXVI) hergestellt. Beispiele des bei der Reduktion verwendeten Reduktionsmittels schließen Metallhydride wie etwa Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dergleichen, Borankomplexe wie etwa Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex und dergleichen, Alkylborane wie etwa Thexylboran, Disiamylboran und dergleichen, Diboran oder Metalle wie etwa Zink, Aluminium, Zinn, Eisen und dergleichen, Alkalimetalle wie etwa Natrium, Lithium und dergleichen in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduktion) und dergleichen ein. Außerdem werden als Hydrierkatalysator Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen verwendet. Die Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXVI) im Fall von Metallhydriden, etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXVI) im Fall von Metall-Wasserstoff-Komplexverbindungen, etwa 1,0 bis etwa 5,0 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXXVI) im Fall von Borankomplexen, Alkylboranen oder Diboran, etwa 1,0 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente im Fall von Metallen, etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente im Fall von Alkalimetallen und Katalysatoren wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Raneycobalt und dergleichen werden in einer Menge von etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (XXXVI) im Fall einer Hydrierung verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels, das bei der Reaktion inert ist, durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft. Zum Beispiel sind Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Koh lenwasserstoffe, Amide, organische Säuren und dergleichen oder ein Gemisch davon bevorzugt. Bei der Verwendung von Raneynickel- und Raneycobalt-Katalysatoren können weiter Amine wie etwa Ammoniak und dergleichen zugesetzt werden, um Nebenreaktionen zu hemmen. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Art und Menge des Reduktionsmittels oder der Aktivität und Menge des Katalysators verschieden und ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator verwendet wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären. Obschon das Produkt bei der nächsten Reaktion als Reaktionslösung selbst oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch gemäß einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch ein Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die Verbindung (XXXVIII) wird aus der Verbindung (XXXVII) durch ein zu dem zum Herstellen der Verbindung (XVIII) aus der Verbindung (XVII) ähnliches Verfahren hergestellt.
Die Verbindung (XXXIX) wird aus der Verbindung (XXXVIII) durch ein zu dem zum Herstellen der Verbindung (XIX) aus der Verbindung (XVIII) ähnliches Verfahren hergestellt.
Die Verbindung (IIb) wird aus der Verbindung (XXXVIX) durch ein zu dem zum Herstellen der Verbindung (IIa) aus der Verbindung (XIX) ähnliches Verfahren hergestellt.
Wenn außerdem bei den jeweiligen, vorstehend angeführten Reaktionen die Ausgangsmaterialverbindung Amino, Carboxy, Hydroxy als Substituent aufweist, können in diese Gruppen normalerweise in der Peptidchemie verwendete Schutzgruppen eingeführt werden und nach der Reaktion können die Schutzgruppen bei Bedarf unter Erhalten einer Endverbindung entfernt werden.
Als Schutzgruppe für Amino werden Formyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl usw.), Phenylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), Phenyloxycarbonyl, C_1-6-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl usw.), Trityl, Phthaloyl und dergleichen, die jeweils gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen, verwendet. Als Substituent dafür werden ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Valeryl usw.), Nitro und dergleichen verwendet. Es werden etwa 1 bis 3 dieser Substituenten verwendet.
Als Schutzgruppe für Carboxy werden C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, Trityl, Silyl und dergleichen, die jeweils gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen, verwendet. Als Substituent dafür werden ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butylcarbonyl usw.), Nitro, C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl usw.), C_6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl usw.) und dergleichen verwendet. Es werden etwa 1 bis 3 dieser Substituenten verwendet.
Als Schutzgruppe für Hydroxy werden Formyl oder C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, C_7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl usw.), C_1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl usw.), Phenyloxycarbonyl, C_7-11-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl usw.), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Silyl und dergleichen, die jeweils gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen, verwendet. Als Substituent dafür werden ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl usw.), C_7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl usw.), C_6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl usw.), Nitro und dergleichen verwendet. Es werden etwa 1 bis 4 dieser Substituenten verwendet.
Als Verfahren zum Entfernen einer Schutzgruppe wird ein an sich bekanntes Verfahren oder ein ähnliches Verfahren verwendet. Zum Beispiel wird ein Verfahren der Behandlung mit Säure, Base, Ultraviolettstrahlung, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat und der gleichen oder eine Reduktionsreaktion verwendet.
In jedem Fall kann weiter gegebenenfalls eine Entschützungsreaktion, eine Acylierungsreaktion, eine Alkylierungsreaktion, eine Hydrierungsreaktion, eine Oxidationsreaktion, eine Reduktionsreaktion, eine Kohlenstoffkettenverlängerungsreaktion und eine Substituentenaustauschreaktion allein oder als Kombination zweier oder mehrerer davon zum Synthetisieren der Verbindung (I) ausgeführt werden. Als diese Verfahren werden in Shin-Jikken Kagaku Koza, Bd. 14 und 15, 1977 (Maruzen Shuppan), beschriebene Verfahren angewendet.
Beispiele der vorstehend angeführten „Alkohole" schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Ether" schließen Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „halogenierten Kohlenwasserstoffe" schließen Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „aliphatischen Kohlenwasserstoffe" schließen Hexan, Pentan, Cyclohexan und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „aromatischen Kohlenwasserstoffe" schließen Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „aromatischen Amine" schließen Pyridin, Lutidin, Chinolin und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Amide" schließen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Ketone" schließen Aceton, Methylethylketon und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Sulfoxide" schließen Dimethylsulfoxid und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Nitrile" schließen Acetonitril, Propionitril und dergleichen ein. Beispiele der vorstehend angeführten „organischen Säuren" schließen Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Aniline" schließen N,N-Diethylanilin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen ein.
Beispiele der vorstehend angeführten „Nitroalkane" schließen Nitromethan, Nitroethan und dergleichen ein.
Wenn das Produkt durch die vorstehend angeführte Reaktion in freiem Zustand erhalten wird, kann es durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz umgewandelt werden. Wenn das Produkt andererseits als Salz erhalten wird, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung (I) kann aus der Reaktionslösung durch ein bekanntes Mittel, zum Beispiel Lösungsumwandlung, Einengen, Lösungsmittelextraktion, Fraktionierung, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert oder gereinigt werden.
Verbindung (I) oder (I') liegt als Konfigurationsisomer (Regioisomer), Diastereomer, Konformer oder dergleichen vor und kann jeweils gegebenenfalls durch das vorstehend angeführte Trenn- oder Reinigungsmittel isoliert werden. Darüberhinaus ist Verbindung (I) oder (I') eine racemische Modifikation und kann durch ein herkömmliches optisches Trennmittel in eine S-Verbindung und eine R-Verbindung getrennt werden. Wenn bei der Verbindung (I) oder (I') Stereoisomere vorhanden sind, sind diese Isomeren allein und ein Gemisch davon ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Außerdem können (I) und (I') ein Hydrat oder Nicht-Hydrat sein.
Die Verbindung (I) oder (I') kann mit einem Radioisotop (zum Beispiel ³H, ¹⁴C, ³⁵S) oder dergleichen markiert sein.
Ein Prodrug der Verbindung (I) bezieht sich auf eine Verbindung, die durch eine Reaktion mit einem Enzym oder Magensäure unter den physiologischen Bedingungen im lebenden Körper in Verbindung (I) umgewandelt wird, eine Verbindung, die durch enzymatische Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder dergleichen in Verbindung (I) verändert wird oder eine Verbindung, die aufgrund der Hydrolyse mit Magensäure in Verbindung (I) umgewandelt wird. Prodrugs der Verbindung (I) sind aus Verbindungen, bei denen eine Aminogruppe der Verbindung (I) eicosanoyliert, alaniliert, pentylaminocarbonisiert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonisiert, tetrahydrofuranyliert, pyrrolidylmethyliert, pivaloyloxymethyliert, tert-butyliert usw. ist; Verbindungen, bei denen eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) acetyliert, palmitoyliert, propanoyliert, pivaloyliert, succinyliert, furanyliert, alaniliert, dimethylaminomethylcarbonyliert usw, ist und Verbindungen, bei denen eine Carboxygruppe der Verbindung (I) mit Ethyl verestert, mit Phenyl verestert, mit Carboxymethyl verestert, mit Dimethylaminomethyl verestert, mit Pivaloyloxymethyl verestert, mit Ethoxycarbonyloxyethyl verestert, mit Phthalidyl verestert, mit (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl verestert, mit Cyclohexyloxycarbonylethyl verestert oder mit Methyl amidiert ist, und dergleichen ausgewählt. Diese Verbindungen können aus Verbindung (I) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Wahlweise kann ein Prodrug der Verbindung (I) eine Verbindung sein, die unter den auf Seite 163 bis 198 in „IYAKUHIN no KAIHATSU (Entwicklung von Pharmazeutika)" Bd. 7, Molecular Design, 1990 verlegt von Hirokawa shoten, beschriebenen physiologischen Bedingungen zu Verbindung (I) verändert wird.
Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung weist eine ausgezeichnete Hemmaktivität auf die Lipidperoxidation auf, ist wenig toxisch und weist geringe Nebenwirkungen auf und ist somit als Pharmazeutikum brauchbar.
Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung zeigt gegenüber einem Säuger (zum Beispiel Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Kuh, Schaf, Affe, Mensch usw.) eine auf der ausgezeichneten Antioxidationsaktivität beruhende Hemmaktivität auf die Lipidperoxidation und ist zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Zentralnervenerkrankungen und -störungen (zum Beispiel ischämische, Zentralnervenstörungen (z. B. Hirninfarkt, Hirnblutung, Hirnödem usw.), Zentralnervenverletzungen (z. B. Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Schleudertrauma usw.), neurodegenerative Krankheiten (zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntingtons Chorea, amyotrophe Lateralsklerose usw.), vaskuläre Demenz (zum Beispiel Multiinfarktdemenz, Binswanger-Krankheit usw.) manischdepressive Psychose, depressive Krankheiten, Schizophrenie, chronische Schmerzen, trigeminale Neuralgie, Migräne usw.), Kreislauferkrankungen oder -störungen (zum Beispiel ischämisches Herzversagen (zum Beispiel Herzinfarkt, Angina usw.), Arteriosklerose, arterielle Restenose nach PTCA (perkutane, transluminale Koronarangioplastie), Krankheiten oder Störungen der unteren Harnwege (zum Beispiel Ausscheidungsstörung, Harninkontinenz usw.), diabetische Neurose und dergleichen wirksam und wird somit als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung dieser Krankheiten verwendet.
Verbindung (I) oder (I') ist wenig toxisch und kann sicher oral oder parenteral (zum Beispiel lokal, rektal, intravenös usw.) so wie sie ist oder durch Formulieren zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mit einem pharmakologisch annehmbarer Träger gemäß einem bekannten Verfahren gemischt wird, zum Beispiel Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten, filmbeschichteter Tabletten), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Lösungen, Injektabilien, Nasentropfen, Suppositorien, langsam freisetzende Mittel, Kataplasmen, Kaugummi oder dergleichen, verabreicht werden. Der Gehalt der Verbindung (I) oder (I') in der vorliegenden Zubereitung ist etwa 0,01 bis etwa 100 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Die Dosis ist in Abhängigkeit vom Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Krankheit und dergleichen unterschiedlich. Wenn Verbindung (I) zum Beispiel als Mittel zum Behandeln von Alzheimer-Krankheit oral an einen Erwachsenen verabreicht wird, kann sie als aktiver Bestandteil in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Gewicht, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 10 mg/kg Gewicht, weiter bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg Gewicht einmal bis mehrmals täglich verabreicht werden. Weiter kann (können) ein anderer (andere) Bestandteile) [zum Beispiel ein Cholinesterasehemmer (zum Beispiel Aricept (Dodesil) usw.), die Hirnfunktion aktivierender Wirkstoff (zum Beispiel Idebenon, Vinpocetin usw.), Wirkstoff zur Behandlung von Parkinson-Krankheit (zum Beispiel L-Dopa usw.), neurotropher Faktor usw.] zusammen verwendet werden. Andere aktive Bestandteile und Verbindung (I) oder (I') können gemäß einem bekannten Verfahren gemischt werden, die zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung (zum Beispiel Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Lösungen, Injektabilien, Suppositorien usw.) langsam freisetzende Mittel usw.) formuliert werden können. Sie können getrennt formuliert werden und können an dasselbe Ziel gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden.
Beispiele des pharmakologisch annehmbaren Trägers, der zum Herstellen der Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, schließen verschiedene organische oder anorganische Trägersubstanzen, die als Zubereitungsmaterial üblich sind, zum Beispiel einen Arzneistoffträger, Gleitmittel und Zerfallhilfsmittel in festen Zubereitungen und ein Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotonikum, Puffer und schmerzlinderndes Mittel in flüssigen Zubereitungen ein. Nötigenfalls können herkömmliche Additive wie etwa ein Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Süßstoff, Adsorptionsmittel, Feuchtmittel und dergleichen verwendet werden.
Beispiele des Arzneistoffträgers schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und dergleichen ein.
Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen ein.
Beispiele des Bindemittels schließen kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen ein.
Beispiele des Zerfallhilfsmittels schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein.
Beispiele des Lösungsmittels schließen Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und dergleichen ein.
Beispiele des Löslichmachers schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen ein.
Beispiele des Suspendiermittels schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Monostearinglycerin und dergleichen, zum Beispiel hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Poly(vinylpyrrolidon), Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein.
Beispiele des Isotonikums schließen Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit und dergleichen ein.
Beispiele des Puffers schließen Puffer wie etwa Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat und dergleichen ein.
Beispiele des schmerzlindernden Mittels schließen Benzylalkohol und dergleichen ein.
Beispiele des Konservierungsmittels schließen p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein.
Beispiele des Antioxidationsmittels schließen Sulfit, Ascorbinsäure, α-Tocopherol und dergleichen ein.
Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird durch Bezugsbeispiele, Beispiele, Herstellungsbeispiele und Versuchsbeispiele genau erläutert. Diese Beispiele sind jedoch nur Beispiele zur Veranschaulichung und schränken die vorliegende Erfindung nicht ein. Sodann sind Änderungen davon möglich, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
„Raumtemperatur" bezeichnet in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen üblicherweise etwa 10°C bis etwa 35°C. „Prozente (%)" sind in Gewicht solange nicht anders angegeben. Ausbeuten bezeichnen Mol/Mol-%. Als basisches Kieselgel wurde von Fuji Silicia Kagaku K. K. hergestelltes NH-DM1020 verwendet. Als Raneynickel-Katalysator wurde von Kawaken Fine K. K. hergestelltes NDHT-90 verwendet. In den NMR-Spektren werden das OH- und NH-Proton und dergleichen, die breit sind und nicht bestätigt werden können, nicht als Daten beschrieben.
Andere in diesem Text verwendete Abkürzungen bezeichnen folgendes:

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
q:: Quartett
m:: Multiplett
dd:: Dublett von Dubletts
dt:: Dublett von Tripletts
br:: breit
J:: Kopplungskonstante
Hz:: Hertz
CDCl₃:: deuteriertes Chloroform
DMSO-d₆:: deuteriertes Dimethylsulfoxid
CD₃OD:: deuteriertes Methanol
¹H-NMR:: Protonenkernmagnetresonanz
THF:: Tetrahydrofuran

Beispiele
Bezugsbeispiel 1
2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzaldehyd
Einer Lösung von 1,4-Dimethoxy-2,3-dimethylbenzol (100 g, 0,60 Mol) und Dichlormethylmethylether (65 ml, 0,72 Mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde tropfenweise Titantetrachlorid (IV) (100 ml, 0,91 Mol) während 30 Minuten unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (1 kg) gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat-Kieselgel geführt, getrocknet (mit Hexan-Ethylacetat 5:1 eluiert) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 107 g Titelverbindung aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 92%; Schmp. 69–71°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7,14 (1H, s), 10.39 (1H, s).
Bezugsbeispiel 2
1,4-Dimethoxy-2,3-dimethyl-5-(2-nitro-1-propenyl)benzol
Ein Gemisch aus 2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzaldehyd (38,9 g, 0,20 Mol), Ammoniumacetat (10 g, 0,13 Mol) und Nitroethan (200 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diisopropylether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 33,6 g Titelverbindung aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 67%; Schmp. 76–81°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, d, J 0.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.65 (1H, s), 8.27 (1H, s)
Bezugsbeispiel 3
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,6,7-trimethyl-1H-indol-1-aldehyd
Einer Lösung von 1,4-Dimethoxy-2,3-dimethyl-5-(2-nitro-1-propenyl)benzol (2,51 g, 9,99 mMol) in THF (35 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 26 mMol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Hyflo Super-Cel^® (5 g) zugefügt und Wasser (1,5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde in Ethylacetat suspendiert, filtriert und unter Erhalten eines Öls unter verringertem Druck eingeengt. Dieses wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, eine Lösung von Diammoniumcer(IV)-nitrat (10,9 g, 19,9 mMol) in Acetonitril (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten eines Feststoffs unter verringertem Druck eingeengt. Dieser wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßriger Natriumhydrosulfitlösung gemischt, geschüttelt und der ausgefallene Feststoff wurde unter Erhalten von 0,79 g 2,3-Dihydro-2,6,7-trimethyl-1H-indol filtriert; Ausbeute 45%.
Acetanhydrid (0,76 ml, 8,1 mMol) wurde Ameisensäure (4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Lösung wurde 2,3-Dihydro-2,6,7-trimethyl-1H-indol (0,71 g, 4,0 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Eis zugefügt und der ausgefallene Feststoff wurde unter Erhalten von 0,40 g Titelverbindung filtriert; Ausbeute 49%; Schmp. 155–159°C.
¹H-NMR CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 15.6, 8.7 Hz), 4.85–5.02 (1H, m, J = 7.1 Hz), 6.66 (1H, s), 8.73 (1H, s).
Bezugsbeispiel 4
2,3-Dihydro-,6,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-aldehyd
Eine Suspension von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,6,7-trimethyl-1H-indol-1-aldehyd (0,5 g, 2,4 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,29 ml, 2,9 mMol) und Kaliumcarbonat (0,50 g, 3,6 mMol) in DMF (6 ml) wurde 14 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 3:1) unter Erhalten von 0,60 g Titelverbindung unterzogen; Ausbeute 96%; Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15. 6 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15.6, 8.6 Hz), 4.39 (2H, s), 4.85–5.05 (1H, m), 9.99 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.66 (1H, s), 8.75 (1H, s).
Bezugsbeispiel 5
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,6,7-trimethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-2,6,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-carbaldehyd (0,59 g, 2,3 mMol) in N,N-Diethylanilin (3 ml) wurde 4,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 200°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether gelöst, mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,41 g Titelverbindung aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Ausbeute 69%; Schmp. 133–135°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.1–3.3 (1H, m), 3.30 (2H, s), 9.8–5.05 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.09 (1H, s), 8.74 (1H, s).
Bezugsbeispiel 6
2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzolacetonitril
Einer Suspension von 2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzaldehyd (68,0 g, 0,350 Mol) in Methanol (400 ml) wurde Natriumborhydrid (6,63 g, 0,175 Mol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Feststoff wurde unter Erhalten von 66,9 g Alkohol mit Hexan gewaschen. Dieser wurde in THF (400 ml) gelöst, Phosphortribromid (24 ml, 0,25 Mol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (400 ml) gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 66,5 g Bromid aus Methanol kristallisiert; Ausbeute 74%.
Diese Verbindung (57,7 g, 0,21 Mol) wurde in Acetonitril (170 ml) gelöst, eine Lösung von Natriumcyanid (11,2 g, 0,23 Mol) in Wasser (100 ml) und Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise während 10 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 33,2 g Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 77%; Schmp. 98–99°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.72 (1H, s)
Bezugsbeispiel 7
2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid
Einer Lösung von 2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzolacetonitril (20,6 g, 0,100 Mol) in Ethanol (100 ml) wurde gesättigte Ammoniak-Ethanol-Lösung (250 ml) und Raneynickel (15 g) zugefügt und das Gemisch wurde bei 50°C 2,5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (5,5 Atmosphären) gerührt. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung (50 ml) wurde zugefügt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 18,4 g Titelverbindung aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Ausbeute 75%; Schmp. 237–240°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.8–3.1 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.69 (1H, s), 8.15 (3H, br)
Bezugsbeispiel 8
2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-1H-indol-5-ol
Einer Suspension von 2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid (12,3 g, 0,05 Mol) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diammoniumcer(IV)-nitrat (60,3 g, 0,11 Mol) in Acetonitril (100 ml) und Wasser (100 ml) unter Eiskühlung während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumbicarbonat (65,6 g, 0,78 Mol) in Wasser (250 ml)-Ethylacetat (250 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde filtriert, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit einer 80%igen Lösung von Natriumhydrosulfit (21,8 g, 0,10 Mol) in Wasser (200 ml) gemischt, geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 5,79 g Titelverbindung aus Ethanol-Diisopropylether umkristallisiert; Ausbeute 71%; Schmp. 164–167°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 8.2Hz) 6.50 (1H, s)
Bezugsbeispiel 9
2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethyl-1H-indol-1-aldehyd
Ameisensäure (100 ml) wurde Acetanhydrid (23 ml, 0,24 Mol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Lösung wurde 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-1H-indol-5-ol (20,0 g, 0,12 Mol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und in einem Chloroform-Methanol-Gemisch gelöst. Hierzu wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zum Neutralisieren zugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde drei Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Feststoff wurde unter Erhalten von 22,0 g Titelverbindung mit Diisopropylether gewaschen; Ausbeute 94%; Schmp. 192–193°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 5.6–6.1 (1H, br), 6.66 (1H, s), 8.77 (1H, s).
Bezugsbeispiel 10
2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-aldehyd
Eine Suspension von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethyl-1H-indol-1-aldehyd (21,8 g, 0,11 Mol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (15 ml, 0,15 Mol) und Kaliumcarbonat (23,6 g, 0,17 Mol) in DMF (200 ml) wurde bei 60°C 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt: Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 20,6 g Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 74%.
Eine Probe zur Analyse wurde aus Ethanol-Hexan umkristallisiert; Schmp. 81–83°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.84 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.40 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5.10 (1H, s), 6.67 (1H, s), 8.78 (1H, s).
Bezugsbeispiel 11
2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1H-indol-1-aldehyd (25,2 g, 0,103 Mol) in N,N-Diethylanilin (50 ml) wurde 8 Stunden bei 200°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, es wurde Diisopropylether zugefügt, die Kristalle wurden filtriert und unter Erhalten von 20,4 g Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Ausbeute 81%; Schmp. 150–152°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.32 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.82 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.18 (1H, s), 8.77 (1H, s)
Bezugsbeispiel 12
tert-Butyl-N-(2,3-dihydro-2,2,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl)carbamat
Einer Suspension von 2,3-Dihydro-2,2,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-aminhydrochlorid (0,49 g, 2,2 mMol) in THF (5 ml) wurde 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,1 ml, 2,2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre heftig gerührt. Nachdem die Kristalle gelöst waren, wurde Di-tert-butyldicarbonat (0,51 g, 2,3 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt, das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,51 g Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 80%; Schmp. 134–134°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.11 (6H, s), 2.97 (2H, s), 6.02 (1H, br s), 7.12 (1H, br s).
Bezugsbeispiel 13
tert-Butyl-N-[2,3-dihydro-2-(iodmethyl)-2,6,7-trimethylbenzofuran-5-yl]carbamat
Einer Lösung von N-[4-Hydroxy-2,3-dimethyl-5-)2-methyl-2-propenyl)phenyl]formamid (11,6 g, 52,9 mMol) in Dichlormethan (90 ml) und Methanol (90 ml) wurde Calciumcarbonat (7,51 g, 75,0 mMol) zugefügt. Dieser Suspension wurde Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (20,1 g, 57,8 mMol) in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur und 15 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Natriumhydrogensulfit (150 ml) zugefügt und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extra hiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (90 ml) und 2 N Salzsäure (90 ml) gelöst und das Gemisch wurde 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumbicarbonat (20 g, 0,24 Mol) in Wasser (100 ml) – Ethylacetat (100 ml) zum Neutralisieren zugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die sich daraus ergebende Lösung wurde unter verringertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt, es wurde Di-tert-butyldicarbonat (12,7 g, 58,2 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten von 15,8 g Titelverbindung aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 72%; Schmp. 145–148°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.50 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (6H, s), 3.03 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.29 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.40 (2H, s), 6.03 (1H, br s), 7.14 (1H, br s).
Bezugsbeispiel 14
N-(2,3-Dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Einer Lösung von 2,3-Dimethylanilin (25,3 g, 0,21 Mol) und Triethylamin (25,3 g, 0,25 Mol) in THF (250 ml) wurde tropfenweise Trifluoracetanhydrid (33 ml, 0,23 Mol) während 10 Minuten unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 42,2 g Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 93%; Schmp. 102–103°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.17 (3H, s), 2.32 (3H, s), 7.08–7.21 (2H, m), 7.42–7.50 (1H, m), 7.50–8.00 (1H, br)
Beispiel 15
2,3-Dimethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)benzolamin
Einer Lösung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (6,53 g, 30,1 mMol) in Aceton (50 ml) wurde Kaliumiodid (4,99 g, 30,1 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (8,9 ml, 90 mMol) und gemahlenes 85%iges Kaliumhydroxid (5,8 g, 88 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 80 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 100:1, dann 30:1) unter Erhalten von 4,67 g Titelverbindung unterzogen; Ausbeute 89%; Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.80 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.86–5.02 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.9 Hz)
Bezugsbeispiel 16
2,3-Dihydro-2,2,6,7-tetramethyl-1H-indol
Einer Lösung von 2,3-Dimethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)benzolamin (3,77 g, 21,5 mMol) in Xylol (35 ml) wurde Zinkchlorid (8,80 g, 64,6 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 150°C gerührt. Das Erhitzen wurde eingestellt und eine Lösung von Natriumacetat (10,6 g, 0,129 Mol) in Wasser (30 ml) wurde dem sich daraus ergebenden heißen Gemisch vorsichtig tropfenweise zugefügt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde abgekühlt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ü ber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 20:1) unter Erhalten von 2,91 g Titelverbindung unterzogen; Ausbeute 77%; Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.60–4.00 (1H, br), 2.85 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7. 3 Hz).
Bezugsbeispiel 17
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,6,7-tetramethyl-1H-indol-1-aldehyd
Einer Lösung von 65%igem Kaliumnitrosodisulfonat (14,4 g, 34,9 mMol) in Phosphatpuffer pH 6,86 (460 ml) wurde eine Lösung von 2,3-Dihydro-2,2,6,7-tetramethyl-1H-indol (2,91 g, 14,6 mMol) in Methanol (80 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von Natriumhydrosulfit (6,36 g, 36,5 mMol) in Wasser (75 ml) gemischt, das Gemisch wurde geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, eine Lösung von Acetanhydrid (3,2 ml, 34 mMol) in Ameisensäure (5 ml) (die zuvor 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war) wurde tropfenweise zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und drei Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) und Chloroform (15 ml) gelöst, unter Eiskühlung wurde 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und das Gemisch wurde drei Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 1,48 g Titelverbindung aus Ethanol-Diisopropylether umkristallisiert; Ausbeute 41%; Schmp. 202–204°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.51 (3H, s), 1.61, 1.66 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18, 2.30 (3H, s), 2.82, 2.88 (2H, s), 5.32, 5.47 (1H, br, s), 6.55 (1H, s), 8.33, 8.84 (1H, s).
Bezugsbeispiel 18
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,6,7-tetramethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd
Eine Suspension von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,6,7-tetramethyl-1H-indol-1-aldehyd (1,86 g, 8,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde einer 66%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0,37 g, 10 Mol) zugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dem Gemisch wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (1,1 ml, 11 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 2,51 g eines Öls unter verringertem Druck eingeengt. Dieses wurde in N,N-Diethylanilin (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 200°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, zum Kristallisieren wurde Hexan zugefügt und das Produkt wurde unter Erhalten von 1,71 g Titelverbindung aus Ethanol-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 74%; Schmp. 116–118°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.52 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73, 1.75 (3H, s), 2.15, 2.29 (3H, s.), 2.18 (3H, s), 2.81, 2.86 (2H, s), 3.28 (2H, s), 4.79 (1H, br s), 4.89, 4.91 (1H, s), 5.06, 5.08 (1H, s), 8.34, 8.84 (1H, s).
Bezugsbeispiel 19
N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-1,3-benzothiazol-2-amin-hydrochlorid
Einer Suspension von Ethyl-4-[methyl[(phenylamino)thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat (4,02 g, 12,5 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (2,00 g, 12,5 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) zugefügt, das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Unlösliche wurde filtriert und mit Hexan gewaschen. Dieses wurde in 48%iger Bromwasserstoffsäure (40 ml) gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, mit 25%igem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Diisopropylether zugefügt, das Unlösliche wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol, einer 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung (11 ml), gelöst und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 2,53 g Titelverbindung aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Ausbeute 71%; Schmp. 287–289°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80–2.00 (2H, m), 2.00–2.29 (2H, m), 2.91–3.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28–3.47 (2H, m), 4.36-4.58 (1H, m), 7.04–7.17 (1H, m), 7.26–7.37 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.11 (2H, br s)
Bezugsbeispiel 20
4-Methoxy-2,3-dimethylanilin
4-Methoxy-2,3-dimethylnitrobenzol (21,1 g, 0,15 Mol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und 10% Palladiumkohle (50%iges Hydrat, 1,36 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C unter einer Wasserstoffatmosphäre umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator entfernt, Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Ver dünnung wurde mit 5%igem Natriumhydrosulfit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie an einer geringen Menge Kieselgel (Ethylacetat 1:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Erhalten von 15,8 g Titelverbindung; Ausbeute 70%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.95 (2H, br), 3.75 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
Bezugsbeispiel 21
6,7-Dimethyl-5-methoxy-3-(methylthio)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Einer Lösung von Methyl-(methylthio)acetat (40,8 ml, 317 mMol) in Dichlormethan (1100 ml) wurde Sulfurylchlorid (26,6 ml, 331 mmol) bei –78°C zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Weiter wurde eine Lösung von 4-Methoxy-2,3-dimethylanilin (41,7 g, 276 mMol) und Protonenschwamm (62,1 g, 290 mMol) in Dichlormethan (200 ml) tropfenweise während 1 Stunde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Triethylamin (43 ml, 380 mMol) zugefügt und die Temperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser zugefügt, die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Toluol (300 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und es wurde unter Erhalten von 30,0 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute 46%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.82 (3H, s), 9.27 (1H, s), 6.82 (1H, s), 8.85 (1H, brs)
Bezugsbeispiele 22
6,7-Dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-5-methoxy-3-(methylthio)-1,3-dihydro-2H-indol-2- on (30 g, 126 mMol) in Dichlormethan (600 ml) wurde Triphenylphosphin (40 g, 153 mMol) und Toluolsulfonsäure-monohydrat (29 g, 153 mMol) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in kühles Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert. Die Kristalle wurden unter Erhalten von 17,5 g Titelverbindung mit Dichlormethan und Wasser gewaschen; Ausbeute 72%.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.37 (1H, br), 3.42 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.76 (1H, s)
Bezugsbeispiel 23
6,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (17,5 g, 91,5 mMol) in THF (500 ml) wurde tropfenweise 1 M Boran-THF-Komplexsalz (306 mMol) bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Eiskühlen wurde das Gemisch tropfenweise Wasser (100 ml) zugefügt. Das THF wurde unter verringertem Druck abdestilliert, es wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Neutralisierung mit 12 N Natriumhydroxid unter Eiskühlung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) an einer geringen Menge Kieselgel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Erhalten von 8,18 g Titelverbindung; Ausbeute 66%; Schmp. 54–56°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 6.65 (1H, s).
Bezugsbeispiel 24
1-Methoxycarbonyl-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (2,7 g, 15,2 mMol) in Ethylacetat (30 ml) wurde Kaliumcarbonat (4,3 g, 31 mMol) und Wasser (30 ml) zugefügt und Methylchlorcarbonat (1,5 ml, 19,4 mMol) wurde tropfenweise bei 0°C zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 1:1) an einer geringen Menge Kieselgel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 3,5 g Titelverbindung als Öl unter verringertem Druck abdestilliert; Ausbeute 98%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.15 (6H, s), 2.95 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, s).
Bezugsbeispiel 25
4-Brom-1-methoxycarbonyl-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Eine Lösung von 1-Methoxycarbonyl-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (3,2 g, 13,6 mMol) in Essigsäure (16 ml) wurde tropfenweise Brom (0,9 ml, 17,5 mMol) bei 10°C zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurde 5%ige wäßrige Natriumsulfitlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 10:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 3,4 g Titelverbindung als Öl unter verringertem Druck abdestilliert; Ausbeute 81%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.6 Hz)
Bezugsbeispiel 26
1-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (2,0 g, 11,3 mMol) in THF (20 ml) wurde Triethylamin (2,4 ml, 17,2 mMol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,68 g, 12,3 mMol) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Erhalten von 2,27 g Titelverbindung; Ausbeute 73%; Schmp. 124–128°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.51 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.64 (1H, s)
Bezugsbeispiel 27
4-Brom-1-(tert-butoxycarbonato)-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol
Einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (2,00 g, 7,2 mMol) in Essigsäure (16 ml) wurde Natriumacetat (0,89 g, 10,8 mMol) zugefügt und Brom (0,42 ml, 8,2 mMol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde 5%ige wäßrige Natriumsulfitlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Erhalten von 1,61 g Titelverbindung als Öl abdestilliert; Ausbeute 71%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.51 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz)
Beispiel 1
1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5-tetramethyl-2H-furo[3,2-e]indol
Einer Lösung von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd (1,23 g, 5,0 mMol) in Methanol (4 ml) wurde eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (2 ml) – Methanol (1 ml) zugefügt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions gemisch wurde zum Neutralisieren einem Gemisch von Natriumbicarbonat (3,02 g, 35,9 mMol) in Wasser (10 ml) – Ethylacetat (10 ml) zugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 497 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute 46%; Schmp. 107–109°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.2–2.7 (1H, br), 2.8–3.0 (2H, m), 2.89 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 8.2 Hz)
Beispiel 2
1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-hydrochlorid
Einer Lösung von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,6,7-trimethyl-4-(2-methyl-2-propen-1-yl)-1H-indol-1-aldehyd (0,26 g, 1,0 mMol) in Ethanol (3 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,14 g Titelverbindung aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; Ausbeute 52%; Schmp. 204–208°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (6H, s), 1.82 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.7–2.9 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 4.3–4.5 (1H, m), 10.7–11.1 (1H, m), 11.4–11.7 (1H, m)
Beispiel 3
1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5,7,7-hexamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-oxalat
Einer Lösung von tert-Butyl-N-(2,3-dihydro-2,2,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl)carbamat (0,50 g, 1,7 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde eine 66%ige Natriumhydriddispersion in Öl (83 mg, 2,3 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Hierzu wur de tropfenweise 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,28 ml, 2,8 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 637 mg eines Öls unter verringertem Druck eingeengt. Hierzu (470 mg) wurde 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung (3 ml) zugefügt und das Gemisch wurde bei 50°C 40 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, zum Neutralisieren wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 350 mg Öl unter verringertem Druck eingeengt. Dieses (295 mg) wurde in Xylol (1,5 ml) gelöst, es wurde Zinkchlorid (0,48 g, 3,5 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch wurde 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml, 10 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Xylol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unter Erhalten von 216 mg Feststoff unterzogen. Dieser (164 mg) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und es wurde eine Lösung von Oxalsäure (60 mg, 0,67 mMol) in Ethanol (1 ml) zugefügt. Dieser Lösung wurde zum Kristallisieren unter Erhalten von 180 mg Titelverbindung Diethylether zugefügt; Ausbeute 67%; Schmp. 223–230°C (Sublimation).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.33 (6H, s), 1.37 (6H, s), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.72 (2H, s), 2.84 (2H, s)
Beispiel 4
1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol-6-aldehyd
Einer Suspension von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd (4,91 g, 20,0 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (20 ml) wurde Calciumcarbonat (2,60 mg, 26,0 mMol) zugefügt, das Gemisch wurde eisgekühlt, eine Lösung von Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (7,66 g, 22,0 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise während 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine Lösung von Natriumhydrogensulfit (2,50 g) in Wasser (50 ml) zugefügt und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 5:1, dann 2:1) unterzogen und unter Erhalten von 4,34 g Titelverbindung aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Ausbeute 58%; Schmp. 102–103°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1. 67 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.23 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.43 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.7 Hz), 8.15 (1H, s)
Beispiel 5
1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol
Einer Lösung von 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol-6-aldehyd (7,95 g, 21,4 mMol) in Methanol (25 ml) wurde 2 N Salzsäure (25 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Neutralisieren tropfenweise einem Gemisch von Natriumbicarbonat (6,3 g, 75 mMol) in Wasser (25 ml) – Ethylacetat (25 ml) zugefügt, das zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 1:1) unterzogen und unter Erhalten von 6,39 g Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Ausbeute 87%; Schmp. 97–98°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.21 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.41 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz)
Beispiel 6
1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-6-aldehyd
Einer Lösung von 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,6,7-tetramethyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-1H-indol-1-aldehyd (1,60 g, 5,85 mMol) in Dichlormethan (15 ml) und Methanol (5 ml) wurde Calciumcarbonat (0,76 g, 7,6 mMol) und Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (2,24 g, 6,44 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde 5%ige wäßrige Natriumhydrogensulfitlösung (15 ml) zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der basischen Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unter Erhalten von 1,93 g Titelverbindung unterzogen; Ausbeute 83%; Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47–1.70 (9H, m), 2.12, 2.26 (6H, s), 2.76, 2.81 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.20 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.42 (2H, s), 8.34, 8.85 (1H, s)
Beispiel 7
1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol
Einer Lösung von 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-6-aldehyd (1,93 g, 4,83 mMol) in Methanol (10 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (3 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Neutralisieren tropfenweise einem Gemisch aus Natriumbicarbonat (3,7 g, 44 mMol) in Wasser-Ethylacetat zugefügt, das zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unter Erhalten von 1,56 g Titelverbindung unterzogen; Ausbeute 87%; amorph.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.70–2.70 (1H, br), 2.00 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.75 (2H, s), 2.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.16 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.41 (2H, s)
Beispiel 8
1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol-fumarat
Eine Suspension von 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol (2,06 g, 6,00 mMol), 4-Phenylpiperidin (1,96 g, 12,2 mMol) und Kaliumcarbonat (1,66 g, 12,0 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) wurde 2,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat-Triethylamin 20:10:1) unterzogen und unter Erhalten von 1,55 g freier Base aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Ausbeute 69%. Diese (377 mg, 1,00 mMol) wurde in Methanol (2,5 ml) gelöst, eine Lösung von Fumarsäure (116 mg, 0,999 mMol) in Methanol (1 ml) wurde zugefügt und es wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 286 mg Titelverbindung aus Methanol kristallisiert; Ausbeute 58%; Schmp. 202–204°C (Zers.).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.35 (3H, s), 1.5–1.8 (4H, m), 1.92 (6H, s), 2.1–2.6 (3H, m), 2.57 (2H, s), 2.6–2.9 (3H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.1–3.3 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.61 (2H, s), 7.1–7.4 (5H, m)
Beispiel 9
1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol-dihydrochlorid
Einer Lösung von tert-Butyl-N-[2,3-dihydro-2-(iodmethyl)-2,6,7-trimethyl-1-benzofuran-5-yl]carbamat (2,92 g, 7,00 mMol) in DMF (20 ml) wurde eine 66%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0,28 g, 7,7 mMol) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Hierzu wurde tropfenweise 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,90 ml, 9,1 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 3,68 g eines Öls unter verringertem Druck eingeengt. Dieses (3,57 g) wurde in 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung (15 ml) gelöst und das Gemisch wurde 80 Minuten bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Neutralisieren tropfenweise einem Gemisch von Natriumbicarbonat (5,1 g, 61 mMol) in Wasser-Ethylacetat zuefügt, das zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 2,92 g eines Öls unter verringertem Druck eingeengt. Dieses wurde in Xylol (15 ml) gelöst, es wurde Zinkchlorid (2,77 g, 29,3 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml, 50 mMol) wurde zugefügt, es wurde mit Wasser verdünnt, das Unlösliche wurde filtriert und drei Mal mit Xylol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 20:1, dann 10:1) unter Erhalten von 1,24 g Öl unterzogen. Dieses wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, 4-Phenylpiperidin (0,65 g, 4,0 mMol) und Kaliumcarbonat (0,56 g, 4,1 mMol) wurden zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 170°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und zwei Mal mit 5%iger wäßriger Essigsäurelösung und zwei Mal mit 5%iger wäßriger Ameisensäurelösung extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unter Erhalten von 664 mg freier Base unterzogen; Ausbeute 24%. Diese wurde in Methanol gelöst, es wurde 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung zugefügt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 606 mg Titelverbindung aus Ethanol-Diethylether kristallisiert; Ausbeute 77%; Schmp. 175–181°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.8–2.5 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6–4.0 (8H, m), 2.95 (2H, s), 7.1–7.5 (5H, m), 10.3–10.6 (1H, br), 10.7–11.5 (2H, br).
Beispiel 10
1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-ylmethyl)-2H-furo[3,2-e]indol-hydrochlorid
Eine Suspension von 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol (520 mg, 1,40 mMol), 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin (309 mg, 2,10 mMol) und Kaliumcarbonat (387 mg, 2,80 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde 3 Stunden bei 180°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der basischen Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unter Erhalten eines Öls unterzogen. Dieses wurde in Methanol gelöst und unter Erhalten von 464 mg Titelverbindung wurde 10% Chlorwasserstoff-Methanol-Lösung zugefügt; Ausbeute 78%; amorph.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.35 (6H, br, s), 1.61 (3H, s), 2.02 (6H, s), 2.50–3.88 (14H, m), 7.16 (4H, br s)
Beispiel 11
N-(Diphenylmethyl)-1-[(1,6,7,8-tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinamin-dihydrochlorid
Unter Anwenden eines zu dem in Beispiel 10 ähnlichen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol und N-(Diphenylmethyl)-4-piperidinamin synthetisiert; Ausbeute 87%; amorph.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.20–2.30 (4H, m), 1.35 (9H, br s), 1.96 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.37–3.62 (11H, m), 5.63 (1H, br s), 7.12–7.60 (6H, m), 7.60–8.00 (4H, m)
Beispiel 12
1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5-trimethyl-2-[[4-[3-(diphenylmethoxy)propyl]piperidino]methyl]-2H-furo[3,2-e]indol-dihydrochlorid
Gemäß demselben Verfahren wie dem des Beispiels 10 wurde die Titelverbindung aus 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol und 4-[3-(Diphenylmethyloxy)propyl]piperidin synthetisiert; Ausbeute 29%; amorph.
Die NMR-Daten für die freie Base werden nachstehend beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10–1.32 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.45–1.64 (4H, m), 2.01–2.17 (8H, m), 2.49 (2H, d, J = 13.9, 17.6 Hz), 2.64–3.11 (7H, m), 3.43–3.57 (4H, m), 5.31 (1H, s), 7.18–7.35 (10H, m).
Beispiel 13
N-Methyl-N-[1-[(1,6,7,8-tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzothiazol-2-amin
Eine Suspension von 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol (372 mg, 1,0 mMol), N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-1,3-benzothiazol-2-amin-hydrochlorid (427 mg, 1,5 mmol) und Kaliumcarbonat (485 mg, 3,5 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (2 ml) wurde 6 Stunden bei 180°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der basischen Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten von 276 mg Titelverbindung aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Ausbeute 56%; Schmp. 162–164°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.60–2.23 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.23–2.46 (2H, m), 2.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.75 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.76 (2H, s), 2.99–3.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.15–3.30 (1H, m), 3.83–4.03 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.48–7.63 (2H, m)
Beispiel 14
Ethyl-4-phenyl-1-[(1,6,7,8-tetrahydro-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol-2-yl]-3-piperidincarboxylat-dihydrochlorid
Gemäß demselben Verfahren wie dem des Beispiels 10 wurde die Titelverbindung aus 1,6,7,8-Tetrahydro-2-(iodmethyl)-2,4,5-trimethyl-2H-furo[3,2-e]indol und Ethyl-4-phenyl-3-piperidincarboxylat synthetisiert; Ausbeute 73%; amorph.
Die NMR-Daten für die freie Base werden nachstehend beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.97 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 1.10 (1. 5H, t, J = 17.1 Hz), 1.39 (2.5H, s), 1.41 (1.5H, s), 1.6–1.83 (1H, m), 2.01–2.07 (6H, m), 2.22–3.20 (9H, m), 3.30–3.52 (4H, m), 3.77–4.02 (2H, m), 7.11–7.30 (5H, m).
Beispiel 15
1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5-tetramethyl-1-(4-methylphenyl)-2H-furo[3,2-e]indol
Einer Lösung von 4-Brom-1-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indol (1,60 g, 5,1 mMol) in THF (16 ml) wurde tropfenweise 1,5 M n-Butyllithiumlösung (3,4 ml, 5,1 mMol) bei –78°C zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren bei derselben Temperatur wurde 2-Methyl-1-(4-methylphenyl)-1-propanon (0,83 g, 5,1 mMol) zugefügt und die Temperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Nach 30 Minuten Rühren wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst, 48%ige Bromwasserstoffsäure (5 ml) wurde zugefügt und es wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, zum Neutralisieren wurde 10%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 5:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und unter Erhalten von 0,36 g Titelverbindung als Öl aus Hexan kristallisiert; Ausbeute 26%; Schmp. 112–114°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.98 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40–2.65 (2H, m), 2.93 (1H, br), 3.41 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.19 (1H, s), 6.93 (2H, brd, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.6 Hz)
Die Strukturen der in Beispiel 1 bis 15 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Herstellungsbeispiel 1

(1) Beispielverbindung 1 10,0 g

(2) Lactose 60,0 g

(3) Maisstärke 35,0 g

(4) Gelatine 3,0 g

(5) Magnesiumstearat 2,0 g
Ein Gemisch aus 10,0 g der Verbindung, 60,0 g Lactose und 30,0 g Maisstärke wurde durch Führen durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite unter Verwenden von 30 ml 10-gew.-%iger wäßriger Gelatinelösung (3,0 g Gelatine) granuliert, bei 40°C getrocknet und erneut durch ein Sieb geführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 g Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die sich daraus ergebende Kerntabletten wurden mit einer Zuckerbeschichtung aus einer Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum in Wasser beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden mit gelbem Bienenwachs unter Erhalten von 1000 beschichteten Tabletten poliert. Herstellungsbeispiel 2

(1) Beispielverbindung 11 10,0 g

(2) Lactose 70,0 g

(3) Maisstärke 50,0 g

(4) lösliche Stärke 7,0 g

(5) Magnesiumstearat 3,0 g
10,0 g der Verbindung und 3,0 g Magnesiumstearat wurden mit 70 ml wäßriger Lösung von löslicher Stärke (7,0 g als lösliche Stärke) granuliert, getrocknet und mit 70,0 g Lactose und 50,0 g Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde unter Erhalten von 1000 Tabletten verpreßt. Herstellungsbeispiel 3

(1) Beispielverbindung 11 1,0 g

(2) Lactose 60,0 g

(3) Maisstärke 35,0 g

(4) Gelatine 3,0 g

(5) Magnesiumstearat 2,0 g
Ein Gemisch aus 1,0 g der Verbindung und ein Gemisch aus 60,0 g Lactose und 35,0 g Maisstärke wurde durch Führen durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite unter Verwenden von 30 ml 10 gew.-%iger Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) granuliert, bei 40°C getrocknet und erneut durch ein Sieb geführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 g Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden mit einem Zuckerüberzug aus einer Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum in Wasser beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden mit gelbem Bienenwachs unter Erhalten 1000 beschichteter Tabletten poliert.
Testbeispiel
Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation in Rattenhirnrindenhomogenisaten und orale Verabreichung an die Maus
Die quantitative Bestimmung des im Hirnhomogenisat produzierten Lipoperoxids wurde gemäß dem Verfahren von Stocks et al. (Clin. Sci. Mol. Med. 47–215 (1974)) ausgeführt. Als Tiere wurden Gehirne männlicher, 10–13 Wochen alter Jcl. Wistar-Ratten verwendet. Rattenhirnrinden wurden nach dem Enthaupten erhalten, in eisgekühltem Phosphat-Kochsalzlösung-Puffer (50 mM Ph 7,4) homogenisiert (Nichion Microhomogenizer S-310E), 10 Minuten bei 10 000 g zentrifugiert (Typ Hitachi CF15D, RT15A6 Anglerotor) und der Überstand wurde im Test verwendet. Dieser Überstand wurde mit demselben Puffer auf das Dreifache verdünnt. 1 ml davon wurden 10 μl in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöste Testverbindungen auf die Endkonzentrationen 0,0125, 0,025, 0,05, 0,10, 0,20, 0,40, 0,80 beziehungsweise 1,60 μM zugefügt und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 200 μl 35%iger Perchlorsäure abgebrochen und 10 Minuten bei 13 000 g zentrifugiert. 1 ml dieses Überstands wurden 0,5 ml in 50%iger Essigsäure gelöste 2-Thiobarbitursäure (500 mg/100 ml) zugefügt, 15 Minuten bei 95°C zum Sieden er hitzt und die Absorption bei 532 nm wurde bestimmt. Die Hemmrate wurde aus der bei jeder Konzentration der Verbindung produzierten Menge Lipoperoxid und der Menge Lipoperoxid in der DMSO-Gruppe erhalten und der IC₅₀-Wert einer Verbindung wurde aus der Hemmrate erhalten.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Aus den vorangehenden Ergebnissen ist zu erkennen, daß Verbindung I eine ausgezeichnete Hemmaktivität auf die Lipidperoxidation aufweist.
Industrielle Anwendbarkeit
Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung weist eine ausgezeichnete Hemmaktivität der Lipidperoxidation auf und ist als Mittel zum Hemmen der Lipidperoxidproduktion brauchbar.

Claims

Verbindung dargestellt durch die Formel
worin Ring A einen nichtaromatischen, 5- bis 7gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bezeichnet, der mit 1 bis 4 Substituenten weiter substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (a) einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der aus (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_2-6-Alkenyl, (iii) C_2-6-Alkinyl, (iv) C_3-6-Cycloalkyl, (v) C_6-14-Aryl und (vi) C_7-16-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, die jeweils mit (1) einem Halogenatom, (2) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl, (4) C_2-6-Alkinyl, (5) C_3-6-Cycloalkyl, (6) C_6-10-Aryl, (7) C_7-11-Aralkyl, (8) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (9) C_6-10-Aryloxy, (10) C_1-6-Alkyl-carbonyl, (11) C_6-10-Arylcarbonyl, (12) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (13) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (14) Carboxy, (15) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (18) Di-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (19) C_6-10-Aryl-carbamoyl, (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) Mono-C_1-6-alkylamino, (24) Di-C_1-6-alkylamino, (25) C_1-3-Alkylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bilden kann, (26) Hydroxy, (27) Nitro, (28) Cyan, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sulfino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl, (35) Di-C_1-6-alkylsulfamoyl, (36) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (37) C_6-10-Arylthio, (38) C_1-6-Alkylsulfinyl, (39) C_6-10-Arylsulfinyl, (40) C_1-6-Alkylsulfonyl, (41) C_6-10-Arylsulfonyl, (42) einer heterocyclischen Gruppe mit wenigstens einem aus 1 bis 3 Arten aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen als Ringatome, die aus einer 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, 8- bis 12gliedrigen, aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe und 3- bis 8gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (42-1) einer C_1-6-Alkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-2) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-3) einer C_6-14-Arylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-4) einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-5) einer C_3-7-Cycloalkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-6) einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-7) einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-8) einer Amidinogruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-9) einer Hydroxygruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-10) einer Thiolgruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-11) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy, einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, C_7-12-Aryloxy-carbonylgruppe und C_7-10-Aralkyloxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (42-12) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, einer gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Thiocarbamoyl, N,N-disubstituiertem Thiocarbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminothiocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-14) einer wie vorstehend definierten Acylgruppe, (42-15) einem Halogenatom, (42-16) Cyangruppe und (42-17) Nitrogruppe und (43) Oxo substituiert sein können, (b) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppe, (c) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppe, (d) einem Halogenatom, (e) einer C_6-10-Aryloxygruppe, (f) einer C_1-6-Alkyl-carbonylgruppe, (g) C_6-10-Aryl-carbonyl, (h) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (i) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (j) Carboxygruppe, (k) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, (I) einer Carbamoylgruppe, (m) einer Thiocarbamoylgruppe, (o) einer Mono-C_1-6-alkyl-carbamoylgruppe, (p) einer Di-C_1-6-alkyl-carbamoylgruppe, (q) einer C_6-10-Aryl-carbamoylgruppe, (r) einer Amidinogruppe, (s) einer Iminogruppe, (t) Aminogruppe, (u) einer Mono-C_1-6-alkylaminogruppe, (v) Di-C_1-6-alkylamino, (w) einer 3- bis 6gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die gegebenenfalls außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, (x) einer C_1-3-Alkylendioxygruppe, die mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring bilden kann, (y) Hydroxygruppe, (z) Nitrogruppe, (aa) Cyangruppe, (bb) Mercaptogruppe, (cc) Sulfogruppe, (dd) Sulfi nogruppe, (ee) Phosphonogruppe, (ff) Sulfamoylgruppe, (gg) einer Mono-C_1-6-alkylsulfamoylgruppe, (hh) einer Di-C_1-6-alkylsulfamoylgruppe, (ii) einer C_6-10-Arylthiogruppe, (jj) einer C_1-6-Alkylsulfinylgruppe, (kk) einer C_6-10-Arylsulfinylgruppe, (ii) einer C_1-6-Alkylsulfonylgruppe und (mm) einer C_6-10-Arylsulfonylgruppe; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (1) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy und einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und (2) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbonyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff bezeichnen, der aus der aus (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_2-6-Alkenyl, (iii) C_2-6-Alkinyl, (iv) C_3-5-Cycloalkyl, (v) C_6-14-Aryl und (vi) C_7-16-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, die jeweils mit (1) einem Halogenatom, (2) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl, (4) C_2-6-Alkinyl, (5) C_3-6-Cycloalkyl, (6) C_6-10-Aryl, (7) C_7-11-Aralkyl, (8) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (9) C_6-10-Aryloxy, (10) C_1-6-Alkyl-carbonyl, (11) C_6-10-Aryl-carbonyl, (12) C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, (13) C_6-10-Aryl-carbonyloxy, (14) Carboxy, (15) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, (16) Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (17) Mono-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (18) Di-C_1-6-alkyl-carbamoyl, (19) C_6-10-Aryl-carbamoyl, (20) Amidino, (21) Imino, (22) Amino, (23) Mono-C_1-6-alkylamino, (24) Di-C_1-6-alkylamino, (25) C_1-3-Alkylendioxy, das mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen Ring bilden kann, (26) Hydroxy, (27) Nitro, (28) Cyan, (29) Mercapto, (30) Sulfo, (31) Sulfino, (32) Phosphono, (33) Sulfamoyl, (34) Mono-C_1-6-alkylsulfamoyl, (35) Di-C_1-6-alkylsulfamoyl, (36) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (37) C_6-10-Arylthio, (38) C_1-6-Alkylsulfinyl, (39) C_6-10-Arylsulfinyl, (40) C_1-6-Alkylsulfonyl, (41) C_6-10-Arylsulfonyl, (42) einer heterocyclischen Gruppe mit wenigstens einem aus 1 bis 3 Arten aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen als Ringatome, die aus einer 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, 8- bis 12gliedrigen, aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe und 3- bis 8gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (42-1) einer C_1-6-Alkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-2) einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-3) einer C_6-14-Arylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-4) einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-5) einer C_3-7-Cycloalkylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-6) einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-7) einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit C_7-16-Aralkyloxy substituiert sein kann, das mit C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyan, Amidino oder C_6-16-Aryl weiter substituiert sein kann, (42-8) einer Amidinogruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-9) einer Hydroxygruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-10) einer Thiolgruppe, die mit C_1-6-Alkyl, wie vorstehend definiertem Acyl oder gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, (42-11) einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe, die aus der aus Carboxy, einer C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, C_7-12-Aryloxy-carbonylgruppe und C_7-10-Aralkyloxy-carbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (42-12) einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Carbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Carbamoyl, N,N-disubstituiertem Carbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, einer gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Thiocarbamoyl, N-mono-C_1-6-alkylsubstituiertem Thiocarbamoyl, N,N-disubstituiertem Thiocarbamoyl, dessen einer N-Substituent C_1-6-Alkyl ist und anderer N-Substituent aus C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_7-10-Aralkyl ausgewählt ist, und 3- bis 8gliedrigem, cyclischem Aminothiocarbamoyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl oder C_6-10-Aryl substituiert sein kann, (42-14) einer wie vorstehend definierten Acylgruppe, (42-15) einem Halogenatom, (42-16) Cyangruppe und (42-17) Nitrogruppe und (43) Oxo substituiert sein können, R³ eine wie bezüglich R¹ und R² definierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls ha logeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe weiter substituiert sein können, und einer 3- bis 8gliedrigen, cyclischen Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils (a) ein Wasserstoffatom, (b) ein Halogenatom, (c) Hydroxygruppe, (d) Aminogruppe, (e) eine wie bezüglich R¹ und R² definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, (f) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, (g) eine C_6-10-Aryloxygruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, (h) eine Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acyl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1) Formyl, 2) C_1-6-Alkyl-carbonyl, 3) C_6-10-Aryl-carbonyl, 4) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkyl-carbonyl, 5) C_1-6-Alkoxy-carbonyl, 6) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkoxy-carbonyl, 7) C_1-6-Alkylsulfonyl, 8) C_6-10-Arylsulfonyl mit gegebenenfalls C_1-6-Alkyl oder 9) C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl, die jeweils weiter 1 bis 3 Halogenatome aufweisen können, und gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy-carbonyl, die jeweils mit C_6-10-Aryl oder einer vorstehend definierten heterocyclischen Gruppe substituiert sein können, (i) eine 3- bis 8gliedrige, cyclische Aminogruppe, die außer Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann und mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-6-Alkyl, C_7-10-Aralkyl und C_6-10-Aryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (j) eine C_1-6-Alkylthiogruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, oder (k) C_6-10-Arylthio bezeichnen, das mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus den Substituenten einer bezüglich R¹ und R² definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, vorausgesetzt, daß nicht sowohl R⁴ als auch R⁵ gleichzeitig Wasserstoff bezeichnen, oder ein Salz davon, und R Wasserstoff oder wie vorstehend definiertes Acyl bezeichnet.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit wie in Anspruch 1 definiertem, gegebenenfalls substituierte, cyclischem Amino substituiert sein kann, und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit C_1-6-Alkyl substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit einer wie in Anspruch 1 definierten, gegebenenfalls substituierten, cyclischen Aminogruppe substituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ eine C_1-6-Alkylgruppe sind und Ring A ein wie in Anspruch 1 definierter, nichtaromatischer, 5- bis 7gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der mit einer C_1-6-Alkylgruppe weiter substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, R² ein Halogenatom, Hydroxy oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die mit einer wie in Anspruch 1 definierten, gegebenenfalls substituierten, cyclischen Aminogruppe substituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, R⁴ und R⁵ unabhängig eine C_1-6-Alkylgruppe sind und Ring A ein wie in Anspruch 1 definierter, nichtaromatischer, 5gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der mit einer C_1-6-Alkylgruppe weiter substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,2,4,5-tetramethyl-1-(4-methylphenyl)-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 1,6,7,8-Tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino)methyl]-2H-furo[3,2-e]indol oder ein Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die N-(Diphenylmethyl)-1-[(1,6,7,8-tetrahydro-2,4,5,7,7-pentamethyl-2H-furo[3,2-e]indol-2-yl)methyl]-4-piperidinamin oder ein Salz davon ist.
Prodrug der Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen, bei denen eine Aminogruppe der Verbindung gemäß Anspruch 1 eicosanoyliert, alaniliert, pentylaminocarbonyliert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyliert, tetrahydrofuranyliert, pyrrolidylmethyliert, pivaloyloxymethyliert oder tert-butyliert ist; Verbindungen, bei denen eine Hydroxygruppe der Verbindung gemäß Anspruch 1 acetyliert, palmitoyliert, propanoyliert, pivaloyliert, succinyliert, furanyliert, alaniliert oder dimethylaminomethylcarbonyliert ist, und Verbindungen, bei denen eine Carboxygruppe der Verbindung gemäß Anspruch 1 mit Ethyl verestert, mit Phenyl verestert, mit Carboxymethyl verestert, mit Dimethylaminomethyl verestert, mit Pivaloyloxymethyl verestert, mit Ethoxycarbonyloxyethyl verestert, mit Phthalidyl verestert, mit (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl verestert, mit Cyclohexyloxycarbonylethyl verestert oder mit Methyl amidiert ist.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe ist, das den Ringschluß eines Substituenten X und einer Hydroxygruppe an Ring B einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin X eine Gruppe -R³CCR¹R² bezeichnet und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon oder ein in Anspruch 9 definiertes Prodrug davon umfaßt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 zur Prophylaxe oder Behandlung einer zerebrovaskulären Störung, Kopfverletzung oder neurodegenerativen Erkrankung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die neurodegenerative Erkrankung Parkinson-Krankheit oder Alzheimer-Krankheit ist.
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Dysurie oder Harninkontinenz, das eine Verbindung des Anspruchs 1 oder ein Salz davon oder ein in Anspruch 9 definiertes Prodrug davon umfaßt.
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, das eine Verbindung des Anspruchs 1 oder ein Salz davon oder ein in Anspruch 9 definiertes Prodrug davon umfaßt.
Mittel zum Hemmen der Lipidperoxidation, das eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon oder ein in Anspruch 9 definiertes Prodrug davon umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon oder eines in Anspruch 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer zerebrovaskulären Störung, Kopfverletzung oder neurodegenerativen Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon oder eines in Anspruch 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Dysurie oder Harninkontinenz.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon oder eines in Anspruch 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon oder eines in Anspruch 9 definierten Prodrugs zum Herstellen eines Arzneimittels zum Hemmen der Lipidperoxidation.