DE69713294T3 - Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung Download PDF

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Kohji Fukatsu
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine tricyclische Verbindung mit ausgezeichneter Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, ein Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung.
  • HINTERGRUND DES FACHGEBIETS
  • Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin), das ein prinzipiell in der Zirbeldrüse synthetisiertes und abgesondertes Hormon ist, nimmt bei Dunkelheit zu und nimmt bei Helligkeit ab. Melatonin wirkt supprimierend auf Pigmentzellen und die weiblichen Keimdrüsen und wirkt als ein Synchronisationsfaktor der biologischen Uhr, während es an der Übertragung des photoperiodischen Codes teilnimmt. Deswegen wird Melatonin für die Therapie von Krankheiten als verwendbar erachtet, welche die Melatoninaktivität betreffen, wie Fortpflanzungs- und endokrine Störungen, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Jet-Lag-Syndrom und verschiedene Störungen im Zusammenhang mit dem Altern, etc.
  • Kürzlich wurde berichtet, daß die Produktion von Melatonin die biologische Uhr des Körpers im Hinblick auf das Altern zurückstellen könnte (siehe Ann. N. Y. Acad. Sci., Band 719, S. 456–460 (1994)). Wie früher berichtet wird Melatonin jedoch leicht von metabolischen Enzymen in vivo metabolisiert (siehe Clinical Examinations, Band 38, Nr. 11, S. 282–284 (1994)). Deswegen kann man nicht sagen, daß Melatonin als eine pharmazeutische Substanz geeignet ist.
  • Es sind verschiedene Melatonin-Agonisten und -Antagonisten, wie die unten erwähnten, bekannt.
    • (1) EP-A-578620 offenbart Verbindungen:
      Figure 00020001
    • (2) EP-A-420064 offenbart eine Verbindung:
      Figure 00020002
    • (3) EP-A-447285 offenbart eine Verbindung:
      Figure 00020003
    • (4) EP-A-662471 offenbart eine Verbindung:
      Figure 00020004
    • (5) EP-A-591057 offenbart eine Verbindung:
      Figure 00020005
    • (6) EP-A-527687 offenbart Verbindungen:
      Figure 00030001
    • (7) EP-A-506539 offenbart Verbindungen:
      Figure 00030002
  • Es sind tricyclische oder polycyclische Verbindungen mit einer cyclischen Ethergruppierung, wie die unten erwähnten, bekannt.
    • (1) Verbindungen von:
      Figure 00030003
      sind in Tetrahedron Lett., Band 36, S. 7019 (1995), offenbart.
    • (2) Verbindungen von:
      Figure 00040001
      sind in J. Med. Chem., Band 35, S. 3625 (1992), offenbart.
    • (3) Verbindungen von:
      Figure 00040002
      sind in Tetrahedron, Band 48, S. 1039 (1992), offenbart.
    • (4) Verbindungen von:
      Figure 00040003
      sind in Tetrahedron Lett., Band 32, S. 3345 (1991), offenbart.
    • (5) Eine Verbindung von:
      Figure 00050001
      ist in Bioorg. Chem., Band 18, S. 291 (1990), offenbart.
    • (6) Eine Verbindung von:
      Figure 00050002
      ist in J. elektroanal. Chem. Interfacial Electrochem., Band 278, S. 249 (1990), offenbart.
  • Es gibt jedoch keinen Bericht, der sich auf die Beziehung zwischen diesen Verbindungen und Melatoninrezeptoren bezieht.
  • Als tricyclische Verbindungen mit einer Melatoninrezeptor-Affinität, sind folgende Verbindungen bekannt:
    Figure 00050003
    wobei R1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; R2 für -CR3R4(CH2)pNR5COR6 steht (wobei R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl gruppe stehen, und R6 für eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe steht); n steht für eine ganze Zahl von 2 bis 4; und p steht für eine ganze Zahl 1 bis 4 ( WO-A-9517405 ), und die Verbindungen:
    Figure 00060001
    wobei R1 für -CR3R4(CH2)pNR5COR6 steht (wobei R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe stehen, und R6 für eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe steht); R2 steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, OR7 oder CO2R7 (wobei R7 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht), vorausgesetzt, daß wenn q gleich 2 ist, jedes von R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, OR7 oder CO2R7 stehen; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; und q für 1 oder 2 steht ( WO-A-9529173 ).
  • Die EP 0 708 099 A1 , die für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE Stand der Technik gemäß Art. 54(3) EPÜ ist, offenbart tricyclische Amidverbindungen, die eine Affinität für Melatoninrezeptoren aufzeigen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Diese tricyclische Amidverbindungen weisen die folgende allgemeine Formel auf:
    Figure 00060002
    wobei Ring A ein Sauerstoffatom enthält und Ring Y mit der Benzolgruppe, an die er gebungden ist, eine Naphthalin-, eine teilweise hydrierte Naphthalin-, eine Benzofuran-, eine teilweise hydrierte Benzofuran-, eine Benzothiophen-, eine teilweise hydrierte Benzothiophen- oder eine Indolgruppe bildet.
  • Es wird erwartet, daß Melatoninagonisten, die von Melatonin verschiedenen Strukturen und eine ausgezeichnete Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, eine ausgezeichnete intrazerebrale Mobilität und eine ausgezeichnete metabolische Stabilität besitzen, ein wirksameres pharmazeutisches Mittel als Melatonin sind.
  • Derzeit sind keine Verbindungen bekannt, die in Bezug auf ihre Aktivität auf Melatoninrezeptor und ihre metabolische Stabilität und die intrazerebrale Mobilität völlig zufriedenstellend sind. Deswegen besteht der ernsthafte Wunsch, Verbindungen zu entwickeln, die in Bezug auf ihre chemische Struktur von den obengenannten bekannten Verbindungen verschieden sind, die ausgezeichnete agonistische oder antagonistische Aktivität gegen Melatoninrezeptor besitzen und die deswegen für eine Verwendung in Medikamenten wie pharmazeutischen Zubereitungen völlig zufriedenstellend sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Für die Vertragsstaaten FI und MC betrifft die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung, die dadurch charakterisiert ist, daß sie eine R1-CO-Amino-C1-4-alkylengruppe (in der R1 dieselben wie nachfolgend definierten Bedeutungen besitzt) am Y der Grundgerüstgruppierung der folgenden Formel besitzt:
    Figure 00070001
    wobei alle Symbole dieselben wie im folgenden definierten Bedeutungen besitzen, und welche durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure 00080001
    wobei
    R1 folgendes ist:
    • (i) eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der aus einem Halogen und einer C1-6-Alkoxygruppe bestehenden Gruppe,
    • (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
    • (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe,
    • (iv) eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Halogeno-C1-6-alkylcarbonylaminogruppe und einem Halogen bestehenden Gruppe,
    • (v) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylaminogruppe,
    • (vi) eine C6-10-Arylaminogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 C1-6-Alkoxygruppen, oder
    • (vii) eine 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei C7-11-Aralkyloxycarbonylgruppen;
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist;
    R3 folgendes ist:
    • (i) ein Wasserstoffatom,
    • (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, oder
    • (iii) eine C6-14-Arylgruppe;
    X gleich CHR4 oder NR4 ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe ist;
    Y gleich C, CH oder N ist, vorausgesetzt, dass wenn X gleich CH2 ist, Y gleich C oder CH ist;
    Figure 00090001
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist;
    Ring A gleich
    Figure 00090002
    ist, wobei
    R5 ein Wasserstoffatom oder 1 oder 2 C1-6-Alkyl ist;
    E für (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2S(O)q', wobei q' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, (vi) S(O)q'CH2, wobei q' wie oben definiert ist, (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH oder (xii) CONH steht; und
    n' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht;
    Ring B gleich
    Figure 00090003
    ist, wobei R6a für ein Wasserstoffatom, ein
    Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; und
    m gleich 1 oder 2 ist,
    oder ein Salz davon.
  • Für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE betrifft die vorliegende Erfindung die obige Verbindung (I) unter der Voraussetzung, daß wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, die Verbindung (I) verschieden ist von
    Figure 00100001
    wobei
    RD 1 folgendes ist:
    • (ii) eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, von denen jede optional substituiert sein kann;
    RD 2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist;
    m wie oben definiert ist;
    XD gleich NH ist;
    Figure 00100002
    für eine Doppelbindung steht;
    Ring AD ein 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein Sauerstoffatom enthält, welcher mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
  • AUSFÜHRLICHE ERLÄUTERUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt zur Verfügung;
    • (1) die Verbindung (I),
    • (2) die Verbindung wie oben unter (1), wobei E gleich (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) CH=N oder (ix) N=CH ist,
    • (3) die Verbindung nach obigem (2), wobei E gleich (i) CH2CH2 oder (ii) CH=CH ist,
    • (4) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei
      Figure 00110001
      wobei R4' wie der oben unter (1) definierte R4 ist und die anderen Symbole wie oben unter (1) definiert sind,
    • (5) die Verbindung wie oben unter (1), welche eine Verbindung der Formel:
      Figure 00110002
      ist, wobei Ring A' wie der oben unter (1) definierte Ring A ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
      Figure 00110003
      und
      Figure 00110004
      gleich oder verschieden und jeweils eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung sind; und die anderen Symbole wie oben unter (1) definiert sind,
    • (6) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei R1 eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe ist,
    • (7) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei R2 ein Wasserstoffatom ist,
    • (8) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei R3 ein Wasserstoffatom oder wie R3 oben unter (1) unter (ii) definiert ist,
    • (9) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei R3 ein Wasserstoffatom ist,
    • (10) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei X gleich CHR4 ist,
    • (11) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei X gleich CHR4 ist und eine Einfachbindung ist,
    • (12) die Verbindung wie oben unter (11), wobei X gleich CH2 ist,
    • (13) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei X gleich NR4 ist,
    • (14) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei Y gleich C oder CH ist,
    • (15) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei Y gleich CH ist,
    • (16) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei m gleich 2 ist,
    • (17) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei Ring A ein Tetrahydrofuran-Ring ist,
    • (18) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei Ring A nicht substituiert ist,
    • (19) die Verbindung wie oben unter (1) bis (3), wobei Ring B nicht substituiert ist,
    • (20) die Verbindung wie oben unter (5), wobei n gleich 0 oder 1 ist,
    • (21) die Verbindung wie oben unter (1), welche eine Verbindung der Formel:
      Figure 00130001
      ist, wobei R1b gleich C1-6-Alkyl ist, X' gleich CH2, NH oder NCHO ist,
      Figure 00130002
      eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist, R3a ein Wasserstoffatom oder Phenyl ist, Ea gleich CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH oder CH2NH ist, na gleich 0 oder 1 ist, Ring A'' ein 5- oder 6-gliedriger sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl substituiert sein kann, und Ring B' ein Benzolring ist, der mit einem Halogen substituiert sein kann,
    • (22) die Verbindung wie oben unter (21), wobei
      Figure 00130003
      eine Einfachbindung und X' gleich NH ist,
    • (23) die Verbindung wie oben unter (1), welche (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist,
    • (24) die Verbindung wie oben unter (1), welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid ist,
    • (25) die Verbindung wie oben unter (1), welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid ist,
    • (26) die Verbindung wie oben unter (1), welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist,
    • (27) die Verbindung wie oben unter (1), welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid ist,
    • (28) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie oben unter (1), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (i):
      Figure 00140001
      wobei alle Symbole wie oben unter (1) definiert sind, oder (ii):
      Figure 00140002
      wobei alle Symbole wie oben unter (1) definiert sind, oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der Formel: R1COOH wobei R1 wie oben unter (1) definiert ist, oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, und falls notwendig, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion und/oder Alkylierung,
    • (29) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie oben unter (5), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00150001
      wobei R5 wie oben unter (1) definiert ist; L für eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe und eine Arylsulfonyloxygruppe steht; und die anderen Symbole wie oben unter (3) definiert sind, oder einem Salz davon einer Cyclisierung und, falls notwendig, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion,
    • (30) Verbindung der Formel:
      Figure 00150002
      wobei die Symbole wie oben unter (1) definiert sind, oder ein Salz davon,
    • (31) Verbindung der Formel:
      Figure 00150003
      wobei Xa für CHR4a oder NR4a steht, wobei R4a wie der oben unter (1) definierte R4 ist; Ya für C, CH oder N steht, vorausgesetzt, dass wenn Xa gleich NH oder NCH3 ist, Ya gleich CH oder N ist; und die anderen Symbole wie oben unter (1) definiert sind, oder ein Salz davon,
    • (32) Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie oben unter (1) umfasst,
    • (33) Zusammensetzung wie oben unter (32), welche eine Bindungsaffinität für einen Melatoninrezeptor aufweist,
    • (34) Zusammensetzung wie oben unter (33), welche ein Regulationmsmittel für den Zirkadianrhythmus ist,
    • (35) Zusammensetzung wie oben unter (33), welche ein Regulationsmittel für den Schlaf-Wach-Rhythmus ist,
    • (36) Zusammensetzung wie oben unter (33), welche ein Regulationsmittel für das Zeitzonenumstellungssyndrom ist,
    • (37) Zusammensetzung wie oben unter (33), welche ein therapeutisches Mittel bei Schlafstörungen ist,
    • (38) Verwendung einer Verbindung wie oben unter (1) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, welche die Wirkung von Melatonin in Säugetieren betreffen,
    • (39) die Verbindung wie oben unter (1), welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid ist,
    • (40) die Verbindung wie oben unter (30), welche (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylidene)ethylamin ist, und
    • (41) die Verbindung wie oben unter (31), welche 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin ist.
  • Weiter bevorzugt ist R1 eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl, etc.), eine C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.) oder eine Mono-C1-6-alkylaminogruppe (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, etc.) Unter anderem ist R1 vorzugsweise eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe oder eine Mono-C1-6-alkylaminogruppe, insbesondere ein gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl, insbesondere eine C1-3-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, etc.).
  • Weiter bevorzugt ist R3 zum Beispiel ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • R4 und R4a sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • In den obigen Formeln steht Y für C, CH oder N. Y ist vorzugsweise C oder CH.
  • Ya steht für C, CH oder N. Ya ist vorzugsweise C oder CH.
  • In den obengenannten Formeln steht Ring A oder Ring A' für einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7- gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring, wobei der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein durch die folgende Formel dargestellter Ring ist:
    Figure 00180001
    wobei E für (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2S(O)q', wobei q' eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, (vi) S(O)q'CH2, wobei q' genau so wie oben definiert ist, (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH oder (xii) CONH; und n' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, steht.
  • E ist vorzugsweise (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) CH=N oder (ix) N=CH, besonders bevorzugt (i) CH2CH2 oder (ii) CH=CH.
  • Konkret umfaßt der obige Ring zum Beispiel einen 5-gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring wie 2,3-Dihydrofuran, Furan, 1,3-Dioxol, Oxazolin, Isoxazol, 1,2,3-Oxadiazol und Oxazol und einen 6-gliedrigen, Sauerstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring wie 2H-3,4-Dihydropyran, 2H-Pyran, 2,3-Dehydro-1,4-dioxan und 2,3-Dehydromorpholin.
  • Weiter vorzugsweise ist der obige Ring ein durch die folgende Formel dargestellter Ring:
    Figure 00180002
    wobei n wie oben definiert ist.
  • Konkret werden 2,3-Dihydrofuran, Furan, 2H-3,4-Dihydropyran und 2H-Pyran bevorzugt.
  • Ring A und Ring A' sind, zum Beispiel;
    Figure 00190001
    wobei n wie oben definiert ist; und R5 für ein Wasserstoffatom oder 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte niedere (C1-6)-Alkyle steht, weiter bevorzugt für ein Wasserstoffatom, das einen unsubstituierten Ring A und unsubstituierten Ring A' anzeigt.
  • In den obengenannten Formeln ist Ring B vorzugsweise
    Figure 00190002
    wobei R6 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere (C1-6)-Alkylgruppe (insbesondere Methyl) steht. Weiter bevorzugt ist R6 ein Wasserstoffatom.
  • In den obengenannten Formeln steht m für eine ganze Zahl von 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist 2.
  • In den obengenannten Formeln steht n für eine ganze Zahl von 0 bis 2. Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 0 oder 1. Besonders bevorzugt ist 0.
  • Bevorzugte Beispiele von
    Figure 00200001
    wobei die Symbole genau so wie oben definiert sind. Unter ihnen sind
    Figure 00200002
    bevorzugte, wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Weiter bevorzugt sind
    Figure 00210001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Mehr bevorzugt sind
    Figure 00210002
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt ist
    Figure 00210003
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Beispiele von
    Figure 00220001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Bevorzugt unter ihnen sind
    Figure 00220002
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Weiter bevorzugt sind
    Figure 00230001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Unter ihnen sind weiter bevorzugt
    Figure 00230002
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Unter ihnen sind weiter bevorzugt auch
    Figure 00230003
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt ist
    Figure 00240001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Beispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen mit den folgenden Strukturformeln.
    Figure 00240002
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen zum Beispiel Verbindungen der folgenden Formeln ein:
    Figure 00250001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß
    R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der aus einem Halogen und einer C1-6-Alkoxygruppe bestehenden Gruppe, (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe, (iv) eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, eine C1-6-Halogenalkyl-carbonylaminogruppe und einem Halogen, (v) ein Mono- oder Di-C1-6-alkylaminogruppe, (vi) eine C6-10-Arylaminogruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 C1-6-Alkoxygruppen substituiert ist, oder (vii) eine 6-gliedrige, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei C7-11-Aralkyloxycarbonylgruppen substituiert ist, ist;
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C1-6)-Alkylgruppe ist;
    R3 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine niedere (C1-6)-Alkylgruppe oder (iii) eine C6-14-Arylgruppe ist;
    X gleich CHR4 oder NR4 ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere (C1-6)-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist;
    Y gleich C, CH oder N ist, vorausgesetzt, daß Y gleich C oder CH ist, wenn X gleich CH2 ist;
    Figure 00260001
    eine Einzelbindung oder ein Doppelbindung ist;
    Ring A gleich
    Figure 00260002
    ist, wobei die Symbole wie oben definiert sind;
    Ring B gleich
    Figure 00270001
    ist, wobei R6a für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere (C1-6)-Alkylgruppe steht; und
    m gleich 1 oder 2 ist.
  • Darunter bevorzugt ist die durch die folgende Formel dargestellte Verbindung:
    Figure 00270002
    wobei R1b für eine C1-6-Alkylgruppe steht, R6b für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, n für 0 oder 1 steht,
    Figure 00270003
    eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt,
    Figure 00270004
    eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt, wenn Xb gleich CH2 ist, und
    Figure 00270005
    eine Einzelbindung darstellt, wenn Xb gleich NH ist,
    und ein Salz davon.
  • Darunter bevorzugt ist auch die Verbindung der Formel:
    Figure 00280001
    wobei R1b gleich C1-6-Alkyl ist, X' gleich CH2, NH oder NCHO ist,
    Figure 00280002
    eine Einzelbindung oder Doppelbindung ist, R3a ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl ist, Ea gleich CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH oder CH2NH ist, na gleich 0 oder 1 ist, Ring A'' ein 5- oder 6-gliedriger, Sauerstoff-enthaltender, heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem Hydroxy substituiert sein kann, und Ring B' ein Benzolring ist, der mit einem Halogen substituiert sein kann, und ein Salz davon. Darunter ist auch die Verbindung bevorzugt, bei der
    Figure 00280003
    eine Einzelbindung oder Doppelbindung ist, wenn X' gleich CH2 oder NCHO ist, und
    Figure 00280004
    ein Einzelbindung ist, wenn X' gleich NH ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen ein,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(4-Fluor-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(4-Fluor-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
    (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid, und
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethyl]butyramid.
  • Weiter bevorzugt sind
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]-benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(5-Fluor-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid,
    (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid, und
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid.
  • Besonders bevorzugt sind
    (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid,
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid, und
    N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid.
  • Salze der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umfassen zum Beispiel pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Zum Beispiel werden Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren, Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren erwähnt. Bevorzugte Beispiele der Salze mit anorganischen Basen umfassen zum Beispiel Alkalimetallsalze wie Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze und Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Basen umfassen zum Beispiel Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren umfassen zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Säuren umfassen zum Beispiel Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsolfonsäure. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit basischen Aminosäuren umfassen zum Beispiel Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit sauren Aminosäuren umfassen zum Beispiel Salze mit Aspartamsäure und Glutaminsäure.
  • Unter anderem sind pharmazeutisch akzeptable Salze bevorzugt, welche zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wenn die Verbindung (I) eine oder mehrere basische funktionelle Gruppen besitzt; und Alkalimetallsalze wie Natriumsalze und Kaliumsalze oder Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze, wenn die Verbindung (I) eine oder mehrere saure funktionelle Gruppen besitzt, umfaßt.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann hydratisiert oder solvatisiert sein.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) und eines Salzes davon (nachfolgend als Verbindung (I) bezeichnet) der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend aufgezeigt.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden gemäß zum Beispiel der in den folgenden Reaktionsschemata veranschaulichten Reaktionsprozesse, oder gemäß dazu analoger Prozesse.
  • Die Verbindungen (III) bis (LXXIV) in den folgenden Reaktionsschemata umfassen deren Salze, auf welche die zuvor erwähnten Salze der Verbindung (I) verweisen.
  • Die Symbole für die Verbindungen in den folgenden Reaktionsschemata sind wie zuvor definiert.
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Die Verbindung (III) kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in Jikken Kagaku Koza (Lectures an Experimental Chemistry), 4. Ausgabe, Band 21, Seiten 1–148 (herausgegeben von der Japan Chemical Society), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (VI), wobei L für eine Abgangsgruppe steht, wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe und eine Arylsulfonyloxygruppe, und R7 für eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht, kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in Bull. Chem. Soc. Japan, Band 64, Seite 1410 (1991), J. Indian Chem. Soc., Band 66, Seite 656 (1989), J. Med. Chem., Band 29, Seite 1586 und Seite 1904 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XIII) kann hergestellt werden unter Verwendung von per se bekannten Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in J. Chem. Soc., Seite 4691 (1963), Chem. Lett., Seite 165 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Das durch L dargestellte Halogenatom umfaßt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Alkylsulfonylgruppe, die durch L dargestellt wird, umfaßt zum Beispiel eine C1-5-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl etc.). Die durch L dargestellte Alkylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls halogenierte C1-5-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, etc.). Die durch L dargestellte Arylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonyloxygruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, etc.).
  • Für die Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschemata können, falls verfügbar, im Handel erhältliche Produkte direkt verwendet werden.
  • Die Verbindung (IV) kann aus der Verbindung (III) und Malonsäure über die Knoevenagel-Kondensation in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ein mol der Bindung (III) wird umgesetzt mit ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol an Malonsäure. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridine, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimehtylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (III) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel jegliches Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Metha nol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 130°C. Das Produkt (IV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eine Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XIII) (in welcher R9 für eine Kohlenwasserstoffgruppe steht) kann erhalten werden durch Umsetzen eines Phosphonato-Carbanions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, mit der Verbindung (III). Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere. Das Trialkylphosphonoacetat umfaßt zum Beispiel Triethylphosphonoacetat, etc. Ein mol der Verbindung (III) wird mit ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol des Trialkylphosphonoacetats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (III) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem da zu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Die Mischung der Isomeren der Verbindung (VIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (IX) kann hergestellt werden durch Hydrolisieren der Estergruppierung der Verbindung (VIII) mit einer Säure oder Base. Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis-Säure und eines Thiols oder Sulfids; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethodxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (VIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise entweder in Abwesenheit eines Lösungs mittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethyloxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 120°C. Das Produkt (IX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann auf einfache Weise mittels Abtrennung gereinigt werden, zum Beispiel mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie.
  • Die Verbindung (VII) (in welcher R9 für Kohlenwasserstoffgruppe steht) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit einem Esterderivat der Formel R3CH2COOR9 (in welcher R3 und R9 wie oben definiert sind) in. Gegenwart einer Base. Für die "Kohlenwasserstoffgruppe", welche durch R9 dargestellt wird, wird zum Beispiel auf die oben erwähnte "Wasserstoffgruppe" verwiesen. Unter anderem ist R9 vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe (z. B. eine C1-6-Alkylgruppe die Methyl, Ethyl, Isopropyl, etc.) oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Die "gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Benzylgruppe 1 bis 3 Substituenten wie Halogenatome und C1-3-Alkyl besitzen. Konkret umfaßt dies zum Beispiel Benzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, etc.
  • Das oben erwähnte Esterderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (VI) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 mol bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (VI) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionnitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Das Produkt (VII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels gewöhnlicher Verfahren isoliert werden, und es kann durch Abtrennen, zum Beispiel mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (VII), in welcher R3 und R4 Kohlenwasserstoffe sind, kann auch durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (VIII) in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart verschiedener Katalysatoren hergestellt werden. Die für die Reduktion brauchbaren Katalysatoren umfassen zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer-Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. Die Menge des zu verwendenden Katalysators kann ungefähr 5 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 5 bis 300 Gew.-% relativ zu Verbindung (VIII) betragen. Die Reaktion ist vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des verwendeten Katalysators und der Menge davon und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. Der Druck der Reaktion beträgt im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Additive (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, können dem Reaktionssystem zugegeben werden. Saure Additive, welche für den Zweck brauchbar sind, umfassen zum Bei spiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Chromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc. Basische Additive sind ebenfalls vorteilhaft verwendbar und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Das Produkt (VII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (V), in welcher R3 und R4 Wasserstoffe sind, kann hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (IV) oder der Verbindung (IX) in einer Wasserstoffatmosphäre auf dieselbe Weise wie bei der Reduktion zur Herstellung der Verbindung (VII).
  • Die Verbindung (V) kann auch hergestellt werden durch Hydrolisieren der Estergruppierung der Verbindung (VII) mit einer Säure oder einer Base. Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis-Säure und eines Thiols oder Sulfid; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 6,0 mol pro mol der Verbindung (VII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformaid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Acetone, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 120°C. Das Produkt (V) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es auch aus der Reaktionsmischung mittels gewöhnlicher Verfahren isoliert werden, und es kann durch Abtrennen, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XIV) kann aus der Verbindung (XIII) und einem Aldehydderivat der Formel R4CHO (in welcher R4 wie oben definiert ist), durch eine Aldolkondensation in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere. Das Aldehydderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-tert-butoxid, etc. Diese Basen werden in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonnitril, Propionnitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Die Verbindung (XIV) kann auch hergestellt werden, indem ein Aldol-Zwischenprodukt, das in Gegenwart einer Base wie Lithiumdiisopropylamid erhalten, einer Dehydratisierung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung in Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure unterzogen wird. Das Produkt (XIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels eines gewöhnlichen Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Ab trennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (X) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (V) oder die Verbindung (XIV) einer Cyclisierung unterwirft. Die Cyclisierung wird mittels per se bekanntem Verfahren durchgeführt, zum Beispiel durch ein Verfahren des Erwärmens, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren, umfassend die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und dann Durchführen einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300°C, vorzugsweise 100 bis 200°C.
  • In dem Fall, wo eine Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr in 0,5 bis 20 mol pro mol der Verbindung (V) oder der Verbindung (XIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebi ges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N;N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe die Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird, nachdem die Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wurde, wird das Halogenierungsmittel beispielhaft angegeben durch Thionylhalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, etc.; Phosphorylhalogenide wie Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, etc.; Phosphorhalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, etc.; Oxalylhalogenide wie Oxalylchlorid, etc.; Phosgen, etc. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (V) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung die ser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 120°C. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die in der nächsten Cyclisierung zu verwendende Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Die Lewis-Säure wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (V) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignet Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –5 bis 120°C. Das durch die oben erwähnte Cyclisierung hergestellte Produkt (X) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Carbanions, welches gebildet wird durch die Behandlung von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (X), um die Verbindung (XI) zu ergeben, gefolgt von einer Dehydratisierung der resultierenden Verbindung (XI). Die Verbindung (XII) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Acetonitril wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Diese Basen werden in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 100°C, vorzugsweise –78 bis 50°C. Das erhaltene Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Bei spiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Der in der Dehydratisierung zu verwendende Katalysator umfaßt zum Beispiel Säurekatalysatoren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc.; basische Katalysatoren wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Falls gewünscht, kann auch ein Dehydratisierungsmittel wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Methansulfonylchlorid verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine beliebige Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • Die Verbindung (XII) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbanions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Dialkylcyanomethylphosphonats mit einer Base, mit der Verbindung (X). Diese wird erhalten als ein einzelnes Strukturisomer der E-Form oder Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere. Das Dialkylcyanomethylphosphonat umfaßt zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat etc. Das Diethylcyanomethylphosphonat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc., Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxymethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Die Mischung der Isomere der Verbindung (XII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, wie sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Erweiterung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (XII) kann durch eine per se bekannte Kohlenstoffkettenerweiterungsreaktion durchgeführt werden, zum Beispiel eine Reaktion, welche eine Hydrolyse einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine Carboxylgruppe oder das Überführen des Carboxyls in die Esterform, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um ein Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung, umfaßt.
  • Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XII). Das zu verwendende Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc., oder der zu verwendende Hydrierungskatalysator umfaßt zum Beispiel Raney-Nickel, Raney-Cobalt, etc. Hinsichtlich der Menge des Reduktionsmittels, wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XII) verwendet, während der Metallhydridkomplex in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XII) verwendet wird. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 80 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt verwendet wird, können Amine wie Ammoniak zu dem Reaktionssystem zugegeben werden, um mögliche Nebenreaktionen zu verhindern. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und der verwendeten Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt verwendet wird, beträgt der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Das Produkt (XV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es mittels üblicher Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) mit m = 2 oder 3 kann hergestellt werden durch Isomerisieren der Verbindung (XV) mit einer Säure. Der zu verwendende Säurekatalysator umfaßt zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 100°C. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) mit m = 1 kann hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (X) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure, dann Behandeln des resultierenden Zwischenprodukts mit einer Säure, um deren Trimethylsyliloxygruppe zu entfernen, und anschließendes Reduzieren an ihrer Cyanogruppe. Die Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Der Lewis-Säure-Katalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Anwesenheit eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 100°C. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Als nächstes wird das obige Produkt mit einer Säure behandelt. Die Säure umfaßt vorzugsweise zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Campfersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Die Säure wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung (X) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 20 bis 150°C. Die Reduktion der Cyanogruppe in der resultierenden Verbindung kann unter denselben Bedingungen wie denen für die Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII) durchgeführt werden. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es sich in der Reaktionsmischung befindet, oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVI) mit einer Carbonsäure oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist). Die reck tiven Derivate der Carbonsäure umfassen zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C1-6-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butansäureanhydrid, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxybernsteinsäureamid, Ester mit N-Hydroxyphthalamid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.) etc.
  • Anstelle der Verwendung des obigen reaktiven Derivats, kann die Carbonsäure oder deren Salz direkt mit der Verbindung (XVI) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittels umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N-di-substituierte Carbodiemide wie N,N'-Dicyclohexalcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiemid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenpyidiniumsalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1-methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure läuft. Die Carbonsäure von R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist) oder ein reaktives Derivat davon wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo Säurehalogenide als die reaktiven Derivate der Carbonsäuren verwendet werden, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um den freigesetzten Halogenwasserstoff aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein solches Entsäuerungsmittel vorher zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 70°C.
  • Die Verbindung (XVII) kann auch hergestellt werden, während dies von einer Isomerisierung des Reaktionssystems begleitet wird, durch das folgende Verfahren, wobei eine Carbonsäure der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat zu der Verbindung (XV) gegeben wird, und die Mischung unter sauren Bedingungen während 5 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde, bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 70°C gerührt wird, die Reaktionsmischung dann einer Acylierung durch Zugabe des oben erwähnten Entsäuerungsmittels unterzogen wird. Die Carbonsäure oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitrile, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (XVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Für die Herstellung einer optisch aktiven Verbindung (XVII) wird ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der Verbindung (XV) einer Reduktion unter Verwendung eines Katalysators für eine asymmetrische Reduktion, z. B. ein Komplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin, unterzogen wird und dann das resultierende einer Acylierung unterzogen wird. Als der oben erwähnte Komplex aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin kann zum Beispiel ein Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin erwähnt werden. Es werden vorzugsweise Ruthenium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-Derivate, einschließlich Dirutheniumtetrachlorobis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]triethylamin und [2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]rutheniumdiacetat verwendet. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung eines optisch aktiven Aminoalkylderivats aus der Verbindung (XXXV), welche später beschrieben wird. Die Bedingungen einer Acylierung des auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Aminoalkylderivats sind im wesentlichen dieselben wie die für die Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wird.
  • Für die Herstellung der optisch aktiven Verbindung (XVII), wird ebenfalls ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der acylierten Verbindung (XV) einer Reduktion unter Verwendung eines Katalysators für eine asymmetrische Reduktion, z. B. ein Komplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin, umfaßt. Als den Kommplex aus einem Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin kann zum Beispiel erwähnt werden ein Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin. Vorzugsweise werden verwendet Ruthenium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-Derivate, einschließlich Dirutheniumtetrachloro-bis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]triethylamin und [2,2'-bis-(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]rutheniumdiacetat. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung eines optisch aktiven Aminoalkylderivats aus Verbindung (XXXV), welche später beschrieben wird. Die Bedingungen für eine Acylierung der Verbindung (XV) sind im wesentlichen dieselben wie die bei der Herstellung der Verbindung (I) aus Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wrid.
  • Zum Erhalt der Verbindung (XVII), in welcher R2 eine Alkylgruppe ist, wird die acylierte Verbindung, welche im obigen Verfahren erhalten wurde, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid und Sulfonate mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (XVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natrium hydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Das Produkt (XVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (XVII) zu erhalten, in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in Verbindung (XVII) unter denselben Bedingungen ka talytisch reduziert wie die bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus Verbindung (VIII).
  • Die Verbindung (XVIII) kann hergestellt werden durch Entfernen der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in Verbindung (XVII). Der Schritt des Entschützens wird durch per se bekannte Verfahren durchgeführt. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for Phenols und Catechols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991) verwiesen.
  • Die Verbindung (XIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid, Sulfonate mit Alkoholen, etc.) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyc lohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Produkt (XIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XX) [wobei R8 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, R9 für eine Kohlenwasserstoffgruppe steht und die anderen Symbole wie oben definiert sind] kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden α-Halogenketon (z. B. α-Chlorketon, α-Bromketon, α-Iodketon, etc.) in Gegenwart einer Base. Das α-Halogenketon wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkali metallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxin, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Produkt (XX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXI) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden. Alkylierungsmittel (z. B. substituierten Acetylenalkylhalogeniden, Sulfonaten mit substituierten Acetylenalkoholen, etc.) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Produkt (XXI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) hergestellt werden. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden durch zum Beispiel ein Verfahren des Erwärmens der Verbindung, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren unter Verwendung einer basischen Substanz oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmung wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Brombenzol etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc.; N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300°C, vorzugsweise 150 bis 250°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung durch Verwendung einer saueren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer basischen Substanz durchgeführt wird, umfaßt die basische Substanz zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc. Die basische Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XIX), (XX) oder (XXI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • Das durch die oben erwähnte Cyclisierung erhaltene Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch per se bekannte Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in Verbindung (I) unter denselben Bedingungen katalytisch reduziert, wie die bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus Verbindung (VIII). Reaktionsprozeß 2:
    Figure 00650001
  • Die Verbindung (XXII) kann hergestellt werden durch Alkylierung der Verbindung (X), gefolgt von deren Behandlung mit Bromwasserstoffsäure. Für die Alkylierung wird ein Grignard-Reagens, das aus Cyclopropylbromid und Magnesium hergestellt wird, mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt und dann auf Verbindung (X) angewendet. Die Herstellung des Grignard-Reagens aus Cyclopropylbromid kann durch bekannte Verfahren durchgeführt werden. Magnesium wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, pro mol an Cyclopropylbromid verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimeth oxyethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150°C, vorzugsweise 40 bis 80°C. Im Reaktionssystem kann eine geringe Menge an Iod vorhanden sein. Das auf diese weise hergestellte Grignard-Reagens wird bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reaktion zu vollenden. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation oder ohne dessen Entfernung wird dann das Grignard-Reagens mit einem dazugegebenen Lösungsmittel verdünnt, und die Verbindung (X) wird tropfenweise zugegeben und mit dem Reagens umgesetzt. Die Verbindung (X) in einer Menge von ungefähr 0,4 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,4 bis 1,0 mol pro mol des Grignard-Reagens verwendet. Das zum Verdünnen des Grignard-Reagens verwendete Lösungsmittel ist nicht speziell definiert, insofern die beabsichtigte Reaktion darin abläuft, und umfaßt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlortoluol, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel. Die Menge des für die Verdünnung zu verwendenden Lösungsmittels kann ungefähr das 1,0- bis 30-fache des Volumens, vorzugsweise ungefähr das 1,0- bis 15-fache des Volumens bezogen auf das Grignard-Reagens sein. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150°C, vorzugsweise 40 bis 100°C. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die Menge der zu verwendenden Bromwasserstoffsäure beträgt ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (X). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 80°C. Das Produkt (XXII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXII) mit einem Kaliumphthalimid. Das Kaliumphthalimid wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Kondensation der Verbindung (XXII) mit Kaliumphthalimid wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kalium hydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXII). Das Lösungsmittel umfaßt vorzugsweise zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. Das Produkt (XXIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXII) mit einer Cyanoverbindung. Die Cyanoverbindung umfaßt zum Beispiel Natriumcyanid, Kaliumcyanid und eine Mischung davon. Sie kann im Reaktionssystem durch Umsetzen von Cyanwasserstoff mit einem basischen Material wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat hergestellt werden. Die Cyanoverbindung wird in einer Menge von ungefähr 0,8 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein be liebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, ortho-Dichlorbenzol, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Eine Kombination von Wasser und einem Wasser-unlöslichen oder kaum wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, wie das von den obigen Lösungsmitteln ausgewählte, kann auch in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators verwendet werden. Das Phasentransferkatalysator umfaßt zum Beispiel quartäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, etc.; und quartäre Phosphoniumsalze. Der Phasentransferkatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,005 bis 0,5 mol pro mol der Verbindung (XXII) verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 20 bis 150°C. Das Produkt (XXIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) kann hergestellt werden durch Zersetzung der Imidogruppe in Verbindung (XXIII). Dazu wird im allgemeinen 1 mol der Verbindung (XXIII) behandelt mit ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr from 1,0 bis 5,0 mol an Aminen wie Methylamin, Ethylamin, etc., Hydrazinen wie Hydrazin, Phenylhydrazin, etc., Alkalimetallsulfide wie Natriumsulfid, Kaliumsulfid, etc., Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 20 bis 100°C. Das Produkt (XVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XVI) kann auch hergestellt werden durch Reduzieren der Cyanogruppe in Verbindung (XXIV) auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XV) aus Verbindung (XII). Reaktionsprozeß 3:
    Figure 00710001
    Figure 00720001
  • Die Verbindung (XXV) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Org. Chem., Band 49, Seite 409 (1984) und J. Indian Chem. Soc., Band 36, Seite 76 (1959), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XXVIII) (worin L für eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc., Seite 2455 (1956) und ebenda, Seite 4665 (1958), oder dazu analoger Verfahren.
  • Das durch L dargestellte Halogenatom umfaßt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc. Die durch L dargestellte Alkylsulfonylgruppe umfaßt zum Beispiel eine C1-5-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl, etc.), etc. Die durch L dargestellte Alkylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls halogenierte C1-5-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, etc.), etc. Die durch L dargestellte Arylsulfonyloxygruppe umfaßt zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonyloxygruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, etc.), etc.
  • Als die Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschemata können, falls verfügbar, im Handel erhältliche Produkte direkt verwendet werden.
  • Die Verbindung (XXVI) kann aus der Verbindung (XXV) und Malonsäure hergestellt werden durch die Knoevenagel-Kondensation in Gegenwart einer Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (IV) aus der Verbindung (III). Ein mol der Verbindung (XXV) wird umgesetzt mit ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol an Malonsäure. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, Piperidin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 130°C. Das Produkt (XXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXX) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbanions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, mit der Verbindung (XXV), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (VIII) aus der Verbindung (III). Diese Verbindung (XXX) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Wie zuvor erwähnt, umfaßt das Trialkylphosphonoacetat zum Beispiel Ethyldiethylphosphonoacetat, etc. Ein mol der Verbindung (XXV) wird mit ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol eines Dialkyl Alkylphosphonats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung (XXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebi ges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Die Mischung der Isomeren der Verbindung (XXX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während siee in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXI) kann hergestellt werden durch Hydrolysieren der Estergruppierung der Verbindung (XXX) mit einer Säure oder Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (IX) aus der Verbindung (VIII). Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination einer Lewis-Säure und eines Thiol oder Sulfids; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die alkalische Hydrolyse werden im allgemeinen Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamid, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXX) verwendet. Die Reaktion wird vor teilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise von 0 bis 120°C. Das Produkt (XXXI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXVIII) und eines Esterderivat der Formel R3CH2COOR9 (in welcher R3 und R9 wie oben definiert sind) in der Gegenwart einer Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VI). Die durch R9 "Kohlenwasserstoffgruppe" umfaßt zum Beispiel die oben erwähnte "Kohlenwasserstoffgruppe". Von den wie oben erwähnten Beispielen der Kohlenwasserstoffgruppe ist R9 vorzugsweise eine nieder Alkylgruppe (z. B. eine C1-6-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, etc.) oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Die "gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe" kann an beliebigen substituierbaren Positionen in der Benzylgruppe einen bis drei Substituenten wie Halogenatome oder C1-3-Alkylgruppen besitzen. Konkret umfaßt dies zum Beispiel Benzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, etc.
  • Das Esterderivat wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXVIII). Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXVIII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Das Produkt (XXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXIX) kann auch hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (XXX) in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart verschiedener Katalysatoren, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten katalytischen Reduktion der Verbindung (VIII) zur Verbindung (VII). Die für die Reduktion verwendeten Katalysatoren umfassen zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer-Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. Die Menge des zu verwendenden Katalysators kann ungefähr 5 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 5 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XXX) betragen. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und der davon verwendeten Menge. Im allgemeinen beträgt sie 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. Der Druck für die Reaktion beträgt im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Es können Additive (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, zu dem Reaktionssystem gegeben werden. Saure Additive, welche für diesen Zweck vorteilhaft verwendet werden können, umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc. Es können auch basische Additive vorteilhaft verwendet werden und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Das Produkt (XXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXVII) kann hergestellt werden durch katalytisches Reduzieren der Verbindung (XXVI) oder Verbindung (XXXI) in einer Wasserstoffatmosphäre auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten katalytischen Reduktion der Verbindung (XXX) zur Verbindung (XXIX) oder der katalytischen Reduktion der Verbindung (IV) oder der Verbindung (IX) zur Verbindung (V).
  • Die Verbindung (XXVII) kann auch hergestellt werden durch Hydrolysieren der Estergruppierung der Verbindung (XXIX) mit einer Säure oder Base, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (V) aus der Verbindung (VII). Für die Säurehydrolyse werden im allgemeinen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.; Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, etc.; eine Kombination aus einer Lewis-Säure und einem Thiol oder Sulfid; organische Säuren wie Trif luoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. verwendet. Für die Alkalihydrolyse werden im allgemeinen Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, etc.; Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; organische Basen wie Triethylamin, Imidazol, Formamidin, etc. verwendet. Diese Säuren und Basen werden in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 6,0 mol pro mol der Verbindung (XXIX) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 60 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 120°C. Das Produkt (XXVII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXII) kann durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XXVII) hergestellt werden, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Cyclisierung der Verbindung (V) zu Verbindung (X). Die Cyclisierung kann zum Beispiel durch ein Verfahren des Erwärmens der Verbindung, ein Verfahren der Verwendung eines sauren Substanz, ein Verfahren, welches die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und dann ein Durchführen einer Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure umfaßt, oder dazu analoger Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300°C, vorzugsweise 100 bis 200°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung durch Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, ist die saure Substanz beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXVII). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; ge sättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird, nachdem die Verbindung (XXVII) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wurde, kann das zu verwendende Halogenierungsmittel beispielsweise angegeben werden als Thionylhalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, etc.; Phosphorylhalogenide wie Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, etc.; Phosphorhalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, etc.; Oxalylhalogenide wie Oxalylchlorid, etc.; Phosgen, etc. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 30 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise von –10 bis 120°C. Das Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Die in der nächsten Cyclisierung zu verwendende Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Die Lewis-Säure in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –5 bis 120°C. Das durch die obige Cyclisierung erhaltene Produkt (XXXII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um zu bewirken, daß diese Cyclisierungsreaktionen hauptsächlich in der gewünschten Richtung ablaufen, kann die Cyclisierung nach einer Substitution mit einem Halogenatom oder -atomen an einer Position oder Positionen am Benzolring, welche für die gewünschte Cyclisierung unerwünscht sind, durchgeführt werden. In diesem Fall umfaßt die Halogenierung zum Beispiel eine gewöhnliche Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels (z. B. Halogen wie Brom oder Chlor), eine Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels zusammen mit einen Metallkatalysator wie Eisen, eine Chlorierung unter Verwendung von Titantetrachlorid-Trifluoressigsäure, eine Halogenierung unter Verwendung eines Kupferhalogenids, eine Chlorierung unter Verwendung von Sulfurylchlorid-Aluminiumchlorid, und so weiter. Darunter ist die übliche Halogenierung für die Halogenierung des ersten Schritts bevorzugt, und wenn eine Halogenierung im nächsten Schritt notwendig ist, ist das Verfahren unter Verwendung von Eisen als einem Katalysator bevorzugt. In dieser Reaktion wird das Halogenierungsmittel in einer Menge von 0,8 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Der Eisenkatalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, vorzugsweise 0,05 bis 0,2 Äquivalenten, pro mol der Verbindung (XXVII) verwendet. Die Reaktion wird in der Abwesenheit oder Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 120°C, vorzugsweise –10 bis 80°C. Es ist auch möglich, zwei oder drei Stufen einer Halogenierung in einem Schritt zu bewirken; wobei in diesem Fall das Halogenierungsmittel in einer Menge verwendet wird, die zweimal die oben erwähnte Menge ist.
  • Die Verbindung (XXXIV) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Carbanions, welches gebildet wird ruch die Behandlung von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (XXXII), um die Verbindung (XXXIII) zu erhalten, gefolgt von einer Dehydratisierung der resultierenden Verbindung (XXXIII), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X). Die Verbindung (XXXIV) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Acetonitril wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXXII). verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reak tionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 100°C, vorzugsweise –78 bis 50°C. Das erhaltene Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Der für die Dehydratisierung zu verwendende Katalysator umfaßt zum Beispiel Säurekatalysatoren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc., und basische Katalysatoren wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Falls gewünscht kann ein Dehydratisierungsmittel wie N,N-Cyclohexylcarbodiimid, ebenso wie Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, etc. verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • Die Verbindung (XXXIV) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines Phosphonatcarbanions, welches hergestellt wird durch die Behandlung eines Trialkylphospho noacetats mit einer Base, mit der Verbindung (XXXII), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X). Diese Verbindung (XXXIV) wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Das Trialkylphosphonoacetat umfaßt zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat etc. Ein mol der Verbindung (XXXII) wird mit ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol eines Trialkylphosphonoacetats umgesetzt. Die Base umfaßt zum Beispiel Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –78 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Die Mischung aus Isomeren der Verbindung (XXXIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während sie in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann sie jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und sie kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • In dem Fall, wo die Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (XXXIV) verlängert wird, kann dies durch eine per se bekannte Kohlenstoffkettenerweiterung durchgeführt werden, zum Beispiel eine Reaktion, welche eine Hydrolyse einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine Carboxylgruppe umfaßt, oder Überführen des Carboxyls in eine Esterform, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um einen Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (XXXV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XXXIV), auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Das dafür brauchbare Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, etc. Der brauchbare Hydrierungskatalysator umfaßt zum Beispiel einen Katalysator wie Raney-Nickel, Raney-Cobalt, etc. Im Hinblick auf die Menge des Reduktionsmittels wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXXIV) verwendet, wird der Metallhydridkomplex in in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XXXIV) verwendet. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 80 bis 300 Gew.-%, relativ zu der Verbindung (XXXIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Raney-Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysator verwendet wird, können Amine wie Ammoniak zu dem Reaktionssystem gegeben werden, um jegliche mögliche Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators und dessen verwendete Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. In dem Fall, wo ein Raney-Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysator verwendet wird, beträgt der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären. Das Produkt (XXXV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Durch Verwenden von härteren Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Verbindung (XXXV) (z. B. Durchführen der Reaktion bei höheren Temperaturen und über eine längere Zeit), kann eine Reduktion des Doppelbindungsanteils und eine Reduktion einer Silano-Gruppe auch gleichzeitig durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung (I) wird ein Verfahren verwendet, welches das Unterziehen der Verbindung (XXXV) einer Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem Katalysator für eine asymmetrische Reduktion umfaßt, gefolgt von einem Unterziehen des Resultierenden einer Acylierung.
  • Als den Katalysator für eine asymmetrische Reduktion können zum Besipiel Kompexe aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin erwähnt werden. Beispiele der Komplexe aus Übergangsmetall und optisch aktivem Phosphin umfassen Komplece aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin. Darunter wird im allgemeinen ein Ruthenium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-Derivat wie Dirutheniumtetrachloro-bis[2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]triethylamin verwendet.
  • Bei dem optisch aktiven tertiären Phosphin im Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin existieren zwei Arten an optischen Isomeren, d. h. (R)- und (S)-Isomere. Durch eine optionale Auswahl von einem der (R)- oder (S)-Isomere des optisch aktiven Phosphins in dem Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin kann die gewünschte optisch aktive Verbindung selektiv (in im wesentlichen reinen Zustand) erhalten werden.
  • Die Reduktionsreaktion kann unter erhöhtem Druck in zum Beispiel einem Autoklav unter dem nachfolgend beschriebenen Wasserstoffdruck durch Erwärmen und Rühren durchgeführt werden.
  • Die Menge an Katalysator aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin beträgt raltiv zur Verbindung (XXXV) das 1/2 bis 1/1000-fache an mol, vorzugsweise das 1/10 bis 1/500-fache an mol.
  • Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele des organischen Lösungsmittels umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol, etc.; aliphatische Ester wie Ethylacetat, n-Propylacetat, n-Butylacetat, etc.; Ether wie Isopropylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, etc.; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Darunter sind Alkohole bevorzugt, und besonders bevorzugt ist Methanol.
  • Bei der Reaktion ist das Volumen des organischen Lösungsmittel relativ zu einem Gewichtsteil der Verbindung (XXXV) für gewöhnlich das 1 bis 1000-fache des Volumens, vorzugsweise das 2 bis 20-fache des Volumens. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 0 bis 150°C, vorzugsweise 5 bis 100°C, weiter bevorzugt 10 bis 80°C. Der Wasserstoffdruck in der Reaktion reicht für gewöhnlich von 5 bis 150 kg/cm2, vorzugsweise 30 bis 110 kg/cm2. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 50 Stunden, weiter bevorzugt 5 bis 25 Stunden.
  • Bei der Reaktion kann optional eine Lewis-Säure, Protonensäure oder dergleichen zu der Reaktionsmischung gegeben werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden, nachdem zu der Reaktionsmischung vorab die gewünschte optisch aktive Verbindung unter den zu reduzierenden Verbindungen in einer Menge zugegeben wird, die für gewöhnlich von 1/200 bis 1/5 mal das Gewicht, vorzugsweise vorzugsweise von 1/100 bis 1/10 mal das Gewicht relativ zu einem Gewichtsteil der Ausgangsverbindung (XXXV) reicht.
  • Die Umwandlungsreate der Verbindung (XXXV) zu der gewünschten optisch aktiven Verbindung kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Es wird ein geeignetes Volumen der Reaktionsmischung, welche als Probe nach Vollendung der Reaktion entnommen wurde, einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer per se bekannten geeigneten chiralen Säule [z. B. Chiralpak (hergestellt von Daicel Chemical Industries Ltd.), ULTRON ES-OVM (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)] unterzogen, so daß die entsprechenden Mengen der gewünschten optiv aktiven Verbindungen bestimmt werden können.
  • Aus der durch die oben erwähnte Reaktion erhaltenen Reaktionsmischung können optisch aktive Aminderivate durch per se bekannte Verfahren (z. B. Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer, Kristallisation, Rekristallisation und Chromatographie) erhalten werden.
  • Die optisch aktive Verbindung (I) kann hergestellt werden, indem das auf diese Weise erhaltene optisch aktive Aminderivat einer Acylierung unterzogen wird. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XXXVI), welche später beschrieben wird.
  • Die Verbindung (XXXVI) mit m = 2 oder 3 kann hergestellt werden durch Isomerisieren der Verbindung (XXXV) mit einer Säure, auf dieselbe Weise wie bei oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus der Verbindung (XV). Bevorzugte Beispiele des zu verwendenden Säurekatalysators umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 100°C. Das Produkt (XXXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXVI) mit m = 1 kann hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (XXXII) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure, dann Behandeln des resultierenden Zwischenprodukts mit einer Säure, um deren Trimethylsilyloxygruppe zu entfernen, und deren anschließendes Reduzierenan ihrer Cyanogruppe, auf dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus Verbindung (X). The Lewis-Säure umfaßt zum Beispiel Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Eisenchlorid, etc. Der Lewis-Säure-Katalysator wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –10 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 100°C. Das erhaltene Zwischenprodukt kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekri stallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Als nächstes wird das Zwischenprodukt mit einer Säure behandelt. Die Säure umfaßt vorzugsweise zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; Bortrifluorid-Ether-Komplex, etc. Die Säure wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung (XXXII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 20 bis 150°C. Die Reduktion der Cyanogruppe in dem resultierenden Zwischenprodukt kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie denen bei der Herstelllung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Das Produkt (XXXVI) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) kann auch hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (XXXVI) mit einer Carbonsäure oder einem Salz oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist). Das reaktive Derivat der Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C1-6-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydride, Propionsäureanhydride, Butansäureanhydride, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxysuccinimid, Ester mit N-Hydroxyphthalimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.), etc.
  • Anstelle der Verwendung des reaktiven Derivats kann die Carbonsäure oder Salz davon direkt mit der Verbindung (XXXVI) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittels umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N'-di-substituierte Carbodiimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenopyridiniumsalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1-methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure abläuft. Die Carbonsäure der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen bei ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVI) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Re aktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. In dem Fall, wo ein Säurehalogenid als ein reaktives Derivat einer Carbonsäure verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um die freigesetzten Halogenwasserstoffe aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein solches Entsäuerungsmittel vorab zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und den Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 70°C.
  • Die Verbindung (I) kann auch hergestellt werden durch Behandeln der Verbindung (XXXV) mit einer Carbonsäure der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist), einem Salz oder einem reaktiven Derivat davon, deren Rühren unter sauren Bedingungen während 5 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde, bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 70°C, und anschließendes Zugeben eines Entsäuerungsmittels wie dem oben erwähnten zu dem Reaktionssystem, um dadurch das resultierende Zwischenprodukt acyliert zu machen. Das Verfahren kann begleitet sein von einer Isomerisierung des Reaktionssystems, um die Verbindung (I) zu ergeben. Die Carbonsäure oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei welcher R2 eine Alkylgruppe ist, wird die wie oben erhaltene acylierte Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenid, Sulfonate mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (I) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (I) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Das Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, wird die Doppelbindung in der Verbindung (I) unter denselben Bedingungen katalytisch reduziert wie denen bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII). Reaktionsprozeß 4:
    Figure 00990001
  • Die Verbindung (XXXVII) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc., Seite 2525 (1952); ebenda, Seite 1165 (1954); J. Org. Chem., Band 49, Seite 4833 (1984); J. Heterocyclic Chem., Band 24, Seite 941 (1987); J. Med. Chem., Band 17, Seite 747 (1974); Helv. Chim. Acta, Band 48, Seite 252 (1965), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XXXVIII) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenide, Sulfonaten mit Alkoholen) in Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 0,8 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc. oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Pro dukt (XXXVIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XXXIX) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden α-Halogenketon in der Gegenwart einer Base. Das α-Halogenketon wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2- Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Produkt (XXXIX) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XL) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XXXVII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. substituierte Acetylenalkylhalogenide, Sulfonate mit substituierten Acetylenalkoholen, etc.) in der Gegenwart einer Base. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XXXVII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Das Produkt (XL) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • In der oben erwähnten Alkylierung, wenn die Alkylierung nicht selektiv auf die Hydroxylgruppe der Verbindung ausgerichtet ist, soll die Aminogruppe der Verbindung, falls notwendig, geschützt und entschützt werden. Das Schützen und das Entschützen der Aminogruppe kann gemäß herkömmlicher bekannter Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991), verwiesen.
  • Die Verbindung (XLI) kann hergestellt werden durch eine per se bekannte Cyclisierung der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL). Die Cyclisierung kann durch zum Beispiel ein Verfahren des Erwärmens, ein Verfahren unter Verwendung einer sauren Substanz, ein Verfahren un ter Verwendung einer basischen Substanz oder dazu analoger Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Cyclisierung unter Erwärmen wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Brombenzol, etc.; hochsiedende Ether wie Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether, etc.; N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 300°C, vorzugsweise 100 bis 250°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, umfaßt die saure Substanz zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrioxid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die saure Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, etc.; gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, etc.; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, etc.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • In dem Fall, wo die Cyclisierung unter Verwendung einer basischen Substanz durchgeführt wird, umfaßt die basische Substanz zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc. Die basische Substanz wird in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 5,0 bis 20 mol pro mol der Verbindung (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in entweder der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, etc.; Wasser, oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C.
  • Die Doppelbindung in dem durch die obige Cyclisierung neu gebildeten Ring kann gegebenenfalls auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) reduziert werden.
  • Das durch die Cyclisierung erhaltene Produkt (XLI) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLI) gemäß per se bekannter Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 25, Teil 3 (W. J. Houlihan, Herausgeber, John Wiley and Sons, Inc., New York), Seite 361 (1979); J. Chem. Soc., Seite 3842 (1954); Tetrahedron, Band 36, Seite 2505 (1980); Monatsh. Chem., Band 117, Seite 375 (1986), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (XLIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLII) und Nitromethan durch eine Aldolkondensation in der Gegenwart einer Base. Diese wird als ein einzelnes Strukturisomer in der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung solcher E- und Z-Isomere erhalten. Nitromethan wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 50 mol pro mol der Verbindung (XLII) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; primäre Amine wie Methylamin, Propylamin, Butylamin, Benzylamin, Anilin, etc.; Ammoniumacetat, Aluminiumoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 5,0 mol, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung (XLII) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise von –10 bis 150°C. Das Produkt (XLIII) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLIV) kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XLIII). Das dafür brauchbare Reduktionsmittel umfaßt zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.; Metallhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydridcyanid, etc. Als Hydrierungskatalysator sind zum Beispiel Raney-Nickel, Platinoxid, Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Nickel, Kupfer-Chrom-Oxid, Rhodium, Cobalt, Ruthenium, etc. brauchbar. Additives (Promotoren), welche die Aktivität des verwendeten Katalysators erhöhen, können zu dem Reationssystem zugegeben werden. Saure Additive, die für diesen Zweck vorteilhaft verwendet werden können umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc. Basische Additive können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden und umfassen zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. Im Hinblick auf die Menge des zu verwendenden Reduktionsmittels, wird das Metallhydrid in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XLIII) verwendet, und der Metallhydridkomplex wird in einer. Menge von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung (XLIII) verwendet. Für die Hydrierung wird ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in einer Menge von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-% vorzugsweise ungefähr 100 bis 300 Gew.-% relativ zur Verbindung (XLIII) verwendet. Die Reaktion wird vor teilhafterweise in einem dazu inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Aktivität des Katalysators oder des Reduktionsmittels und der davon verwedeten Menge und beträgt im allgemeinen 1 Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. In dem Fall, wo Raney-Nickel oder dergleichen Katalysator verwendet wird, soll der Wasserstoffdruck im allgemeinen 1 bis 100 Atmosphären betragen. Das Produkt (XLIV) kann im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden, während es in der Reaktionsmischung vorliegt oder in der Form eines Rohprodukts. Falls gewünscht, kann es jedoch aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (XLIV) kann auch hergestellt werden gemäß per. se bekannter Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben sind in J. Med. Chem., Band 35, Seite 3625 (1992); Tetrahedron, Band 48, Seite 1039 (1992), oder dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XLIV) mit einer Carbonsäure oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon. Die Carbonsäure umfaßt zum Beispiel Verbindungen der Formel R1-COOH (in welcher. R1 wie oben definiert ist). Die reaktiven Derivate der Carbonsäure umfassen zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechloride, Säurebromide, etc.), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol, etc.), Säureanhydride (z. B. C1-6-aliphatische Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydride, Propionsäureanhydride, Butansäureanhydride, etc.), Säureazide, aktive Ester (z. B. Diethoxyphosphate, Diphenoxyphosphate, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxysuccinimid, Ester mit N-Hydroxyphthalimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, etc.), aktive Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester, etc.), etc.
  • Anstelle der Verwendung der reaktiven Derivate, kann die Carbonsäure oder deren Salz direkt mit der Verbindung (XLIV) in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittel umgesetzt werden. Das Kondensierungsmittel umfaßt zum Beispiel N,N'-di-substitutierte Carbodiimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-(WSC)-hydrochlorid, etc.; Azolide wie N,N'-Carbonyldiimidazol, etc.; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene, etc.; 2-Halogenopyridiniusalze wie 2-Chlormethylpyridiniumiodid, 2-Fluor-1-methylpyridiniumiodid, etc. Es wird angenommen, daß die Reaktion mit dem Kondensierungsmittel über das reaktive Derivat der verwendeten Carbonsäure abläuft. Die Carbonsäure der Formel R1-COOH (in welcher R1 wie oben definiert ist) oder deren reaktives Derivat wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (XLIV) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Koh lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • In dem Fall, daß Säurehalogenide als die reaktiven Derivate der Carbonsäuren verwendet werden, kann die Reaktion in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden, um dem freigesetzten Halogenwasserstoff auf dem Reaktionssystem zu entfernen. Das Entsäuerungsmittel umfaßt zum Beispiel basische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc. Es ist wünschenswert, daß ein Entsäuerungsmittel vorab zu dem Reaktionssystem gegeben wird. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenzien und den Lösungsmitteln und beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 70°C.
  • Um die Verbindung (I) zu erhalten, bei der R2 eine Alkylgruppe ist, wird die wie oben erhaltene acylierte Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. Alkylhalogenide, Sulfonate mit Alkoholen) in der Gegenwart einer Base alkyliert. Das Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der damit zu alkylierenden Verbindung (I) verwendet. Die Base umfaßt zum Beispiel anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Base wird in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol pro mol der Verbindung (I) verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während als das Lösungsmittel ein beliebiges verwendet werden kann, insofern die Reaktion darin abläuft, sind zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc., oder eine geeignete Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen –20 bis 200°C, vorzugsweise –10 bis 150°C. Das Produkt (I) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, kann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) hergestellt werden. Reaktionsprozeß 5:
    Figure 01120001
  • Die Verbindung (XLV) kann hergestellt werden durch, zum Beispiel Schützen der primären Aminogruppe von 5-Hydroxytryptamin (5-HT). R10 steht für eine Schutzgruppe, und die "Schutzgruppe" umfaßt eine solche wie später erwähnte "Aminoschutzgruppe". Das Schützen der Aminogruppe kann gemäß per se bekannter Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel verwiesen auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for the Amino group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991).
  • Die Verbindung (XLVI) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XXXVIII) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLVII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Her stellung der Verbindung (XXXIX) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLVIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XLV), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XL) aus der Verbindung (XXXVII).
  • Die Verbindung (XLIX) kann hergestellt werden aus den Verbindungen (XLVI), (XLVII) oder (XLVIII), auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XLI) aus den Verbindungen (XXXVIII), (XXXIX) oder (XL). Sie kann auch hergestellt werden durch pre se bekannte Verfahren, zum Beispiel die Verfahren, die beschrieben in Tetrahedron Lett., Band 36, S. 7019 (1995) oder dazu analoger Verfahren. Die Verbindung (XLIX) in welcher die Doppelbindung reduziert worden ist, kann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (VIII) hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Entschützen der geschützten Aminogruppe an der Seitenkette in der Verbindung (XLIX), gefolgt von einem Verarbeiten der resultierenden Verbindung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (XLIV). Das Entschützen der Aminogruppe kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden. Es wird zum Beispiel auf die Offenbarung im Kapitel "Protection for the Amino Group" in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991) verwiesen. Reaktionsprozeß 6:
    Figure 01140001
  • Die Verbindung (L) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIII) mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel (z. B. substituiertem Allylhalogenid oder Sulfonsäureester eines substituierten Allylalkohols) in der Gegenwart einer Base. Relativ zu 1 mol der Verbindung (XVIII), werden ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, des Alkylierungsmittels verwendet. Beispiele der Base umfassen basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (XVIII), werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, der Base verwendet. Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.: Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich –20 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C. Während das Produkt (L) in der nachfolgenden Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LI) kann hergestellt werden, in dem die Verbindung (L) einer Claisen-Umlagerung unterzogen wird. Die Claisen-Umlagerung kann durchgeführt werden durch per se bekannte Verfahren, die zum Beispiel beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 14 – Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), 3,2 Phenol, S. 559 (zusammengestellt von The Chemical Society of Japan), Organic Reactions, Band 2, Seiten 1–48, Band 22, Seiten 1–252, oder dazu analoger Verfahren. Konkret wird die Umlagerungsreaktion durch Erwärmen der Verbindung (LI) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel werden Lösungsmittel mit hohen Siedepunkten verwendet, wie N,N-Diethylanilin, Diphenylether, 1,2,3,4-Tetramethylbenzol, etc. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 150 bis 250°C, vorzugsweise 180 bis 220°C. Während das Produkt (LI) in der nachfolgenden Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallistaion, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LII) kann hergestellt werden durch oxidatives Spalten der Doppelbindung der Verbindung (LI), gefolgt von einem Unterziehen der Verbindung einer Reduktion. Die durch L in der Verbindung (LI) dargestellte Abgangsgruppe ist vorzugsweise ein Hydroxy, Halogenatome, Alkylsulfonat, Arylsulfonat. Die oxidative Spaltung kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden, unter Verwendung von zum Beispiel Permanganat, Permanganat-Periodat, Chromsäure, Bleitetraacetat-N3-Komplex, Ozon, Osmiumtetroxid-Wasserstoffperoxid, Osmiumtetroxid-Periodsäure, Rutheniumtetroxid, Iodosylverbindung, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid oder organisches Peroxid, organische Persäure, Nitrobenzol und anodische Oxidation, wobei ein Verfahren zum Beispiel beschrieben ist in Shin Jikken Kagaku Koza, Band 15 – Oxidation and Reduction – (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan), oder durch dazu analoge Verfahren. In zum Beispiel dem Fall einer Ozonoxidation, sind., während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Ester wie Ethylacetat, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ketone wie Aceton, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; oder eine Mischung davon bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der Kapazität des Ozongenerators für gewöhnlich 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich –100 bis 0°C, vorzugsweise –75 bis –20°C. Als das in der nachfolgenden Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel werden zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, und Metallhydridkomplexverbindungen wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid verwendet. Die Menge des zu verwendenden Reduktionsmittels beträgt im Fall eines Metallhydrids zum Beispiel ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LI), und im Fall einer Metallhydridkomplexverbindung beträgt sie ungefähr 1,0 bis 20 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LI). Die Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels ist vorteilhaft bei der Durchführung dieser Reaktion. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion abläuft, sind als ein solches Lösungsmittel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel bevorzugt. Während die Reaktionszeit mit der Aktivität und der Menge des verwendeten Reagenz variiert, beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 100 Stunden, vor zugsweise 5 Minuten bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich –78°C bis 120°C, vorzugsweise von –78°C bis 50°C. Während die Verbindung (LII) für die nachfolgende Reaktion wie sie ist oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann sie aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ia) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LII) (wobei L gleich Hydroxy ist) nach einem Umwandeln zu einer Sulfonatverbindung oder einem Halogenat einer Ringsschlußreaktion unterzogen wird.
  • Die Sulfonatverbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (LII) mit einer entsprechenden Sulfonylchloridverbindung (z. B. Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, und C1-4-Alkylsulfonylchlorid wie Methansulfonylchlorid), in der Gegenwart einer Base. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) werden ungefähr 1,0 bis 50,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 20,0 mol, einer Sulfonylchloridverbindung verwendet. Beispiele der Basen umfassen basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) wird die Base in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 3,0 mol verwendet. Die Verwendung eines zu der Reaktin inerten Lösungsmittels ist für die Durchführung dieser Reaktion vorteilhaft. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern die Reaktion abläuft, sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxy ethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich –78 bis 150°C, vorzugsweise –30 bis 30°C. Während die auf diese Weise erhaltene Sulfonatverbindung für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann sie aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und mittels Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Das Halogenat kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LII) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird. Beispiele des Halogenierungsmittels umfassen Phosphohalogenid wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortribromid, Halogen und Thionylchlorid. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LII) werden ungefähr 1,0 bis 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol des Halogenierungsmittels verwendet. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern die Reaktion abläuft, wobei Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon bevorzugt sind. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 10 bis 100°C. Während das auf diese Weise erhaltene Halogenid für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatograpie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ia) wird hergestellt, indem die auf diese Weise erhaltene Sulfonatverbindung oder das Halogenid einer Ringschlußreaktion in der Gegenwart einer Base unterzogen wird. Beispiele der Base umfassen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin, Lutidin, etc.; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Sulfonatverbindung oder des Halogenids werden ungefähr 1,0 bis 50 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 10 mol der Base verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Bei spiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Ester wie Ethylacetat, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder eine Mischung davon. Die Reaktionszeit beträgt für gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt für gewöhnlich 0 bis 250°C, vorzugsweise 10 bis 120°C. Das Produkt (Ia) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Reaktionsprozeß 7:
    Figure 01210001
  • Die Verbindung (LIII) kann durch per se bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel Verfahren, die beschrieben sind in J. Chem. Soc. Seite 548 (1927), Tetrahedron, Band 25, S. 5475 (1969), Band 34, S. 1435 (1978), Band 39, S. 2803 (1983), und Can. J. Chem. Band 57, S. 1598 (1979), oder gemäß dazu analoger Verfahren.
  • Die Verbindung (LIV) kann hergestellt werden durch Entschützen der geschützten Hydroxylgruppe auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XVIII) aus der Verbindung (XVII). Dieses Entschützen wird durch allgemein bekannte Verfahren durchgeführt. Es wird zum Beispiel verwiesen auf die Offenbarung in dem Kapitel "Protection for Phenols and Catechols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991).
  • Die Verbindung (Ib) wird hergestellt, indem eine Ringbildungsreaktion am Diolabschnitt der Verbindung (LIV) durchgeführt wird. Dieses Verfahren wird gemäß her kömmlicher bekannter Schritte durchgeführt, zum Beispiel Verfahren, die offenbart sind in dem Kapitel "Protection for 1,2- and 1,3-diols" in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (2. Auflage, 1991), Synthesis, S. 839 (1986), Tetrahedron Letters, Band 32, S. 2461 (1991), Band 33, S. 4165 (1992), J. Heterocyclic Chem. Band 26, S. 193 (1989) oder dazu analoger Verfahren. Reaktionsprozeß 8:
    Figure 01220001
  • Die Verbindung (LV) wird hergestellt, indem die Verbindung (X) einer Nitrierung unterzogen wird. Die Nitrierung kann zum Beispiel durchgeführt werden gemäß "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 14, – Synthesis and Reaction of Organic compounds (III), Kapitel "7 N-containing compounds" (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan). Konkret werden (1) eine Synthese unter Verwendung von gemischten Säuren von Salpetersäure und Schwefelsäure, (2) eine Synthese unter Verwendung von Acetylnitrat, (3) eine Synthese unter Verwendung von Salpetersäure, (4) eine Synthese unter Verwendung von Nitroniumtrifluoromethansulfonat und (5) eine Synthese unter Verwendung von Nitrat wie Natriumnitrat oder Kaliumnitrat mit einer Mineralsäure verwendet, und darunter wird im allgemeinen eine Nitrierung unter Verwendung von Nitrat und Mineralsäure verwendet. In diesem Fall werden relativ zu 1 mol der Verbindung (X), ungefähr 0,8 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol des Nitrats verwendet. Als die Mineralsäure wird im allgemeinen Schwefelsäure in einer Menge von 10 bis 2000 Gew.-% der Verbindung (X) verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in einem zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, wird für gewöhnlich als das Lösungsmittel eine Mineralsäure, welche als der Katalysator verwendet wird, auch als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –20 bis 120°C, vorzugsweise von –10 bis 20°C. Das Produkt (LV) kann aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und es kann mittels Abtrennung, zum Beispiel durch Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LVII) kann auf dieselbe Weise wie bei dem oben erwähnten Verfahren der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, indem ermöglicht wird, daß ein Carbanion, das hergestellt wird durch Verarbeiten von Acetonitril mit einer Base, mit der Verbindung (LV) reagiert, um die Verbindung (LVI) zu ergeben, gefolgt von einem Unterziehen der Verbindung (LVI) einer Dehydratisierung. Die Verbindung (LVII) wird als ein einzelnes Koordinationsisomer der E-Form oder der Z-Form oder als eine Mischung aus E- und Z-Verbindungen erhalten. Relativ zu einem mol der Verbindung (LV) werden ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,3 mol an Acetonitril verwendet. Beispiele der Basen umfassen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Menge dieser zu verwendenden Basen reicht von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Es ist vorteilhaft, daß diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, werden als das Lösungsmittel bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; oder eine Mischung davon verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –78 bis 100°C, vorzugsweise von –78 bis 50°C. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Beispiel des für die Dehydratisierung zu verwendenden Katalysators umfassen einen sauren Katalysator wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Cam phersulfonsäure und einen Bortrifluorid-Ether-Komplex; und einen basischen Katalysator wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und es können ferner Dehydratisierungsmittel verwendet werden wie N,N-Cyclohexylcarbodiimid; Aluminiumoxid, Natriumdioxid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Methansulfonylchlorid. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan und Hexan; Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; oder eine Mischung davon. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 0 bis 150°C.
  • Die Verbindung (LVII) kann auf dieselbe Weise wie bei dem oben erwähnten Verfahren der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, indem ermöglicht wird, daß ein Phosphonatcarbanion, welches hergestellt wird durch Verarbeiten von Alkylsulfonsäurediester mit einer Base, mit der Verbindung (LV) reagiert, um ein einzelnes Stereoisomer der E-Form oder Z-Form oder eine Mischung von E- oder Z-Verbindungen zu erhalten. Als Alkylsulfonsäurediester wird zum Beispiel Diethylcyanomethylphosphonat verwendet. Relativ zu 1 mol der Verbindung (LV) werden ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 1,5 mol des Alkylphosphonsäurediester verwendet. Beispiele der Basen umfassen Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Die Menge dieser zu verwendenden Basen reicht von ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 1,5 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Es ist vorteilhaft, daß diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, werden als das Lösungsmittel bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung davon verwendet. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 1 Stunde bis 50 Stunden, vorzugsweise von 1 Stunde bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –78 bis 200°C, vorzugsweise von 0 bis 150°C. Während das Produkt in der nachfolgenden Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Eine Verlängerung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (LVII) wird gemäß einer bekannten Reaktion für eine Kohlenstoffkettenverlängerung durchgeführt. Zum Beispiel wird die Cyanogruppe einer Hydrolyse unter alkalischen oder sauren Bedingungen unterzogen, um sie in eine Carboxylgruppe umzuwandeln, oder nach einem Überführen der Carboxylgruppe zu einem Ester, wird der resultierende einer Reduktion unterzogen um einen Alkohol zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (LVIII) wird hergestellt aus der Verbindung (LVII) durch eine Kombination in der selben Weise wie bei der unten erwähnten Reduktion einer Nitrogruppe der Verbindung (LXII) und der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel. Als das Reduktionsmittel werden zum Beispiel Metallhydride wie Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid; Metallhydridkomplexverbindungen wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid verwendet; oder, als ein Katalysator für eine Hydrierung werden Katalysatoren wie Raney-Nickel und Raney-Cobalt verwendet; oder es kann auf eine geeignete Kombination davon zurückgegriffen werden. Die Menge eines Reduktionsmittel im Fall der Verwendung eines Metallhydrids reicht zum Beispiel von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LVII), und im Fall der Verwendung einer Metallhydridkomplexverbindung reicht dessen Menge relativ zu 1 mol der Verbindung (LVII), von ungefähr 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, und im Fall der Hydrierung reicht die Menge eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 80 bis 300 Gew.-%, relativ zur Verbindung (LVII). Es ist vorteilhaft, diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchzuführen. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid., N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Im Fall der Verwendung eines Raney-Nickel- oder Raney-Cobalt-Katalysators können ferner Amine wie Ammoniak gegebenenfalls zugegeben werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu unterdrücken. Während die Reaktionszeit mit der Aktivität und der Menge des verwendeten Reagenz variieren, reicht sie für gewöhnlich von ungefähr einer Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise von einer Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 120°C, vorzugsweise von 20 bis 80°C. In dem Fall der Verwendung eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, reicht der Wasserstoffdruck für gewöhnlich 1 bis 100 atm. Während das Produkt (LVIII) für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LIX) mit m = 1 kann auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung (XVI) aus der Verbindung (X) hergestellt werden, nämlich indem die Verbindung (LV) mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure verarbeitet wird, die resultierende Trimethylsilyloxygruppe mit einer Säure entfernt wird, die Cyanogruppe und die Doppelbindung dann reduziert werden, gefolgt von einer Acylierung der resultierenden Aminverbindung. Als die im ersten Schritt zu verwendende Lewis-Säure können zum Beispiel erwähnt werden Zinkiodid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid und wasserfreies Eisenchlorid. Die Menge dieser zu verwendenden Lewis-Säure reicht von ungefähr 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise von ungefähr 0,01 bis 1,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, und dessen bevorzugte Beispiele umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –10 bis 200°C, vorzugsweise von –10 bis 100°C. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Das Produkt wird dann mit einer Säure behandelt, um die Trimethylsiloxygruppe zu entfernen. Bevorzugte Beispiele der Säure umfassen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure, etc.; und Bortrifluorid-Ether-Komplex. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren reicht von ungefähr 1 bis 100 mol, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LV). Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es den Ablauf der Reaktion nicht behindert, umfassen bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 200°C, vorzugsweise von. 20 bis 150°C. Die Reduktion der Cyanogruppe und der Doppelbindung kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII) verwendet werden. Eine nachfolgende Acylierung kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI) verwendet wurde. Während das Produkt (LIX) für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann durch zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Acylierung der Verbindung (LIX) mit m = 2 oder 3 kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI) verwendet wurden. Während das Produkt (LIX) für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ic) wird hergestellt, indem die Schutzgruppe R7 der phenolischen Hydroxylgruppe der Verbindung (LIX) entschützt wird, gefolgt von einem Cyclisieren unter Ausbildung eines Oxazolrings. Das Entschützen wird für gewöhnlich in Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt. Als die Säure werden zum Beispiel eine Lewis-Säure wie Bortribromid oder wasserfreies Aluminiumchlorid und eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure verwendet. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren reicht von ungefähr 0,1 bis 100 mol, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 10 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LIX). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Während ein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen dessen bevorzugte Beispiele Halogenkohlenstoffe wie Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; Wasser oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –10 bis 120°C, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand einer Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung gemäß eines herkömmlichen Verfahrens isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion kann durch ein per se bekanntes Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel Verfahren, die offenbart sind in Synth. Commun., Band 16, S. 365 (1986) und Org. Prep. Proc. It., Band 22, S. 613 (1990) oder dazu analoger Verfahren.
  • Ferner wird angegeben, daß die Verbindung (Ic), mit R2 = Alkylgruppe, hergestellt wird, nach der oben erwähnten Cyclisierungsreaktion, durch Alkylierung in der Gegenwart einer Base unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsmittels (z. B. Alkylhalogenid oder Sulfonsäureester eines Alkohols). Relativ zu 1 mol der Verbindung (1c) werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, des Alkylierungsmittels verwendet. Beispiele der Base umfassen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.; basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc.; aromatische Amine wie Pyridin und Lutidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, etc.; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Metallamide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, etc.; und Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc. Relativ zu 1 mol der Verbindung (Ic) werden ungefähr 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise ungefähr 1,0 bis 2,0 mol, der Base verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen dessen bevorzugte Beispiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –20 bis 200°C, vorzugsweise von –10 bis 150°C. Das Produkt (Ic) kann aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht gereinigt werden. Reaktionsprozeß 9:
    Figure 01330001
  • Die Verbindung (LXI) wird hergestellt aus der Verbindung (LX) und einem entsprechenden Alkylierungsmittel auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LV) aus der Verbindung (X).
  • Die Verbindung (LXII) wird hergestellt aus der Verbindung (LXI) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XX) aus der Verbindung (XVIII).
  • Die Herstellung der Verbindung (LXIII) aus der Verbindung (LXII) wird durchgeführt, indem die Nitrogruppe der Verbindung (LXII) einer katalytischen Reaktion mit einem Reduktionsmittel unterzogen wird, gefolgt von einer Cyclisierung. Die Reduktion der Nitrogruppe kann durch per se bekannte Verfahren durchgeführt werden, welche zum Beispiel beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza" Band 15 – Oxidation and Reduktion (zusammengefaßt von The Chemical Society of Japan), oder durch dazu analoge Verfahren. Konkret werden als das bei der Reduktion der Nitrogruppe zu verwendende Reduktionsmittel zum Beispiel Metalle wie Zink, Eisen, Zinn etc.; Metallhalogenide wie Zinnchlorid, etc.; Schwefelverbindungen wie Natriumsulfid, Natriumhydrosulfid, Natriumhydrosulfit, Ammoniumsulfid, etc.; Metalhydridkomplexe wie Lithiumaluminiumhydrid, etc. verwendet; oder es werden Katalysatoren verwendet wie Platin, Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Platinschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Rhodium-Aluminiumoxid. Die Menge des Reduktionsmittels in zum Beispiel dem Fall der Verwendung eines Metallhydridkomplexes reicht von ungefähr 1,0 bis 10,0 mol, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis 3,0 mol, relativ zu 1 mol der Verbindung (LXII), und im Fall der Hydrierung reicht die Menge an Katalysator von ungefähr 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 80 bis 300 Gew.-% relativ zu der Verbindung (LXII). Es ist vorteilhaft diese Reaktion unter Verwendung eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als das Lösungsmittel, während ein beliebiges verwendet werden kann, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, umfassen bevorzugte Beispiele Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, etc.; und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Während die Reaktionszeiten mit der Aktivität und der Menge des verwendete Reagenz variieren, reichen sie für gewöhnlich von einer Stunde bis 100 Stunden, vorzugsweise von eine Stunde bis 50 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von 0 bis 120°C, vorzugsweise von 20 bis 80°C. In dem Fall, wo ein Katalysator wie Raney-Nickel oder Palladium-Kohlenstoff verwendet wird, reicht der Wasserstoffdruck für gewöhnlich von 1 bis 100 atm. Während das Produkt für die nachfolgende Reaktion im Zustand der Reaktionsmischung oder als ein Rohprodukt verwendet werden kann, kann es aus der Reaktionsmischung durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden. Die Cyclisierung wird unter Erwärmen oder in Gegenwart eines basischen Katalysators druchgeführt. Beispiele der Base als dem Katalysator umfassen Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.; Metallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.; Lithiumreagenzien wie Butyllithium, Phenyllithium, etc.; und Grignardreagenzien wie Methylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, etc.; und die Menge reicht für gewöhnlich von 0,01 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise von 0,05 bis 0,5 Äquivalente. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines zu der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges verwendet werden, insofern es nicht den Ablauf der Reaktion behindert, und seine bevorzugten Beispiele umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, etc.; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Hexan, etc.; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, etc.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, etc.; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, etc.; oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht für gewöhnlich von –20 bis 200°C, vorzugsweise von –10 bis 150°C. Das Produkt (LXIII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LXIV) wird hergestellt aus der Verbindung (LXIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XII) aus der Verbindung (X).
  • Die Verlängerung der Kohlenstoffkette an der Seitenkette der Verbindung (LXIV) kann auf eine Weise durchgeführt werden, die analog zu bekannten Kohlenstoffkettenverlängerungsreaktionen ist, zum Beispiel Hydrolisieren einer Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zum Überführen in eine Carboxylgruppe oder Überführen der Carboxylgruppe zu einer Esterverbindung, welche dann einer Reduktion unterzogen wird, um eine Alkoholverbindung zu ergeben, gefolgt von einer Halogenierung und Cyanierung.
  • Die Verbindung (LXV) wird hergestellt aus der Verbindung (LXIV), auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XV) aus der Verbindung (XII). Die Verbindung (LXVI) wird hergestellt aus der Verbindung (LXV) durch katalytische Hydrierung. Die Verbindung (LXVI) kann auch direkt aus der Verbindung (LXIV) hergestellt werden durch Verwenden von stärkeren Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindung (LXV).
  • Die Verbindung (LXVII) wird hergestellt, indem die Amidogruppierung der Verbindung (LXVI) einer Reduktion unterzogen wird. Als das Reduktionsmittel wird eine Metallhydridkomplexverbindung (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) verwendet. Für gewöhnlich werden als das Lösungsmittel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; oder eine Mischung solcher Ether mit einem inerten Lösungsmittel (z. B. Hexan, Cyclohexan, etc.) verwendet. Die Menge des für die Reaktion zu verwendenden Reduktionsmittels reich für gewöhnlich von 1 bis 30 Äquivalenten, vorzugsweise von 3 bis 10 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur reicht von –20 bis 150°C, vorzugsweise von 10 bis 100°C. Das Produkt (LXVII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden, und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindungen (Id) und (Ie) können hergestellt werden aus den Verbindungen (LXVI) bzw. (LXVII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der (XVII) aus der Verbindung (XVI).
  • Die Verbindung (LXIX) kann hergestellt werden aus Verbindung (LXVIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI). Reaktionsprozeß 10:
    Figure 01380001
  • Die Verbindung (LXVIII) kann hergestellt werden durch per se bekannte Verfahren oder ist im Handel erhältlich, wie Serotonin oder dessen Salz.
  • Die Verbindung (LXX) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXIX) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (L) aus der Verbindung (XVIII).
  • Die Verbindung (LXXI) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXX) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LI) aus der Verbindung (L).
  • Die Verbindung (LXXII) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (LXXI) eine Reduktion unterzogen wird, wobei dann das Resultat einer Formylierung unterzogen wird. Als das Reduktionsmittel wird üblicherweise eine Metallhydridkomplexverbindung wie Natriumcyanoborhydrid verwendet. Als das Lösungsmittel werden für gewöhnlich eine organische Säure wie Essigsäure und Propionsäure oder eine Mischung der organischen Säure mit einem inerten Lösungsmittel (z. B. Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.; und Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, etc.) verwendet. Die Menge des für die Reaktion zu verwendenden Reduktionsmittels reicht für gewöhnlich von 1 bis 30 Äquivalenten, vorzugsweise von 3 bis 10 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur reicht von –20 bis 100°C, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit reicht für gewöhnlich von 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 3 Stunden. Die anschließende Formylierung kann durchgeführt werden gemäß den Bedingungen, die zum Beispiel beschrieben sind in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" von "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage, 1991), T. W. Green. Das Produkt (LXXII) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung durch ein übliches Verfahren isoliert werden und kann mittels zum Beispiel Rekristallisation, Destillation und Chromatographie leicht gereinigt werden.
  • Die Verbindung (LXXIII) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXXII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (LII) aus der Verbindung (LI).
  • Die Verbindung (LXXIV) kann hergestellt werden aus der Verbindung (LXXIII) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (Ia) aus der Verbindung (LII).
  • Die Verbindung (LXXIV) kann unter Verwendung von per se bekannten Verfahren erhalten werden, zum Beispiel einer Cyclisierungsreaktion unter Verwendung eines Säurekatalysators (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, BF3-Etherat, etc.), Persäure (z. B. m-Chlorperbenzoesäure, etc.) oder Halogen (z. B. Iod, Brom, etc.).
  • Die Verbindung (If) kann hergestellt werden durch Entfernen der Formylgruppe aus der Verbindung (LXXIV) in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines basischen Katalysators. Für die Reaktionsbedingungen für eine Entfernung der Formylgruppe wird verwiesen auf die Beschreibung in dem Kapitel "Protection for the Amino Group" von "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage, 1991) T. W. Green.
  • Falls gewünscht kann auch eine Alkylierung oder Oxidation des Indolins zum Indol durchgeführt werden.
  • Gleich nach deren Isomerisierung können die Konfigurationsisomere (E- und Z-Form) der oben erwähnten Verbindungen (XII), (XV), (XXXIV), (XXXV), (LVII), (LXIV) oder (LXV) isoliert und gereinigt werden durch Abtrennung, zum Beispiel Extraktion, Rekristallisation, Destillation, Chromatograpie oder dergleichen, um reine Verbindungen zu erhalten. Falls gewünscht kann die Isomerisierung der Doppelbindung in diesen Verbindungen mittels der Verfahren durchgeführt werden, die beschrieben werden in "Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures an Experimental Chemistry)" Band 14 (herausgegeben von Japan Chemical Society), Seiten 251–253; "Jikken Kagaku Koza (Lectures an Experimental Chemistry 19)", 4. Auflage, Seiten 273–274 (herausgegeben von the Japan Chemical Society), oder dazu analoger Verfahren, zum Beispiel Verfahren unter Er wärmen, unter Verwendung eines sauren Katalysators, eines Übergangsmetallkatalysators, eines Metallkatalysators, eines Radikalkatalysators oder eines starken Basenkatalysators oder einer leichten Bestrahlung, um die entsprechenden reinen Isomere zu erhalten.
  • Die Verbindung (I) umfaßt in Abhängigkeit von den Substituenten darin Stereoisomere. Die vorliegende Erfindung umfaßt nicht nur einzelne Isomere sondern auch Mischungen davon.
  • Falls gewünscht, kann jeder der oben erwähnten Reaktionsschritte begleitet sein von einer bekannten Entschützung, Acylierung, Alkylierung, Hydrierung, Oxidation, Reduktion, Kohlenstoffkettenverlängerung und Substituentenaustauschreaktion, entweder alleinig oder in einer Kombination aus zwei oder mehreren derartigen Reaktionen, um die Verbindung (I) zu erhalten. Für diese Reaktionen wird zum Beispiel verwiesen auf die Verfahren, die beschrieben sind in "Shin Jikken Kagaku Koza (New lectures an Experimental Chemistry)", Bände 14 und 15 (herausgegeben von Japan Chemical Society, veröffentlicht 1977, 1978) oder dazu analoge Verfahren.
  • In den oben erwähnten Reaktionsschritten zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und jenen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der Erfindung können, in dem Fall wo die Ausgangsverbindungen dafür Substituenten, eine Aminogruppe, Carboxylgruppe und/oder Hydroxylgruppe besitzen, diese Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, wie solche, die allgemein in der Peptidchemie verwendet werden. Nach der Reaktion können die Schutzgruppen entfernt werden, um das beabsichtigte Produkt zu erhalten.
  • Die Aminoschutzgruppe umfaßt zum Beispiel Formylgruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, etc.), C1-6-Alkyloxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc.), C6-10-Arylcarbonylgruppen (z. B. Benzoylgruppe, etc.), C7-11-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl, etc.), Tritylgruppe, Phthaloylgruppe, N,N-Dimethylaminomethylengruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein, wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.) und einer Nitrogruppe.
  • Die Carboxylschutzgruppe umfaßt zum Beispiel C1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), C6-10-Arylgruppe (z. B. Phenylgruppe, etc.) Tritylgruppe, Silylgruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit ein bis drei Substituenten wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), Formylgruppe, C1-6-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetylpropionyl, Butylcarbonyl, etc.) und Nitrogruppe.
  • Die Hydroxyschutzgruppe umfaßt zum Beispiel C1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, etc.), C6-10-Arylgruppe (z. B. Phenylgruppe, etc.), C7-11-Aralkylgruppen (z. B. Benzylgruppe, etc.), C1-6-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, etc.), C6-10-Arylcarbonylgruppe (z. B. Benzoylgruppe, etc.), C7-11-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl, etc.), Tetrahydropyranylgruppe, Tetrahydrofuranylgruppe, Silylgruppe, etc. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit einem bis drei Substituenten wie Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc.), C1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, etc.), C6-10-Arylcarbonylgruppe (z. B. Phenylgruppe), C7-11-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, etc.) und Nitrogruppe.
  • Die Schutzgruppen können durch per se bekannte Verfahren oder dazu analoge Verfahren entfernt werden. Verwendbar ist zum Beispiel eine Reduktion oder ein Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base, ultravioletter Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid oder Palladiumacetat.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann gemäß bekannter Mittel isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion, flüssige Umwandlung, Lösungsmitteltransfer, Kristallisation, Rekristallisation oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen und deren Salze für die Verbindung (I) der Erfindung können auch durch bekannte Verfahren wie die oben erwähnten isoliert und gereinigt werden, können jedoch je nachdem auch direkt im nächsten Reaktionsschritt ohne eine Isolierung verwendet werden.
  • In dem Fall, wo die Verbindung (I) durch Rekristallisation gereinigt wird, sind zum Beispiel verwedbar Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, etc.), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, etc.), Ether (z. B. Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, etc.), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon, etc.), Nitrile (z. B. Acetonitril, etc.), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid, etc.), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid, etc.), Ester (z. B. Ethylacetat, etc.), Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure, etc.), etc. Diese können einzeln oder, falls gewünscht, als Mischungen, welche zwei oder mehrere in geeigneten Verhältnissen, zum Beispiel mit 1/1 bis 1/10, umfassen, verwendet werden.
  • In dem Fall, wo die Produkte als freie Verbindungen in den oben erwähnten Reaktionsschritten erhalten werden, können sie durch per se bekannte Verfahren in ihre Salze umgewandelt werden. In dem Fall, wo sie als Salze erhalten werden, können die Salze durch übliche Verfahren in die freien Verbindungen oder andere Salze umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann aus den Reaktionsmischungen durch bekannte Mittel isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Lösungsmitteltransfer, Konzentrierung, Lösungsmittelextraktion, fraktionierte Destillation, Kristallisation, Rekristallisation oder Chromatographie.
  • Wo die Verbindung (I) als Konfigurationsisomere, Diastereomere oder Konfomere existiert, kann sie falls gewünscht gemäß den oben erwähnten Mitteln für eine Trennung und Reinigung getrennt isoliert werden. Mischungen der optisch aktiven Verbindung (I) können durch gewöhnliche Antipolentrennung in die (+)-Form und (–)-Form isoliert werden.
  • Die Verbindung der Formel (i)
    Figure 01440001
    wobei die Symbole wie oben definiert sind, oder (ii)
    Figure 01440002
    wobei die Symbole wie oben definiert sind, oder ein Salz davon, wie sie in dem Reaktionsprozeß zur Herstellung der oben erwähnten Verbindung (I) erhalten wird, ist eine neue Verbindung und kann als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Darunter sind die folgenden bevorzugt: 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin, 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin, und deren Salze.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigt eine hohe Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor, und die Verbindung (I) ist in hohem Maße selektiv auf insbesondere ML-1-Rezeptor. Die Verbindung besitzt eine gerin ge Toxizität, während sie wenig Nebenwirkungen besitzt, und ist daher für Medikamente brauchbar.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird als ein Melatoninagonist in Säugetieren (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Affen, Mensch, etc.) und ist als eine Zusammensetzung mit einer Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor brauchbar, insbesondere eine Zusammensetzung, die gegenüber Melatoninrezeptor agonistisch ist, und kann daher verwendet werden zur Vorbeugung und Heilung von Störungen der biorhythmischen Steuerung und verschiedener anderer Erkrankungen, welche durch Melatonin beeinflußt werden können, zum Beispiel Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Jet-Lag, Schichtarbeitersyndrom, saisonale Melancholie, genitale und neuroendokrine Erkrankungen, senile Demenz, Alzheimerkrankheit, verschiedene Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Altern (z. B. zur Verhinderung des Alterns, etc.), cerebrovasculare Erkrankungen (z. B. cerebrale Hämorrhagie, etc.), Schädelverletzung, spinale Verletzung, Stress, Epilepsie, Konvulsionen, Ängste, Depression, Parkinson, Bluthochdruck, Glaukom, Krebs, Insomnie und Diabetes. Sie wirkt auch als ein Melantoninantagonist in Säugetieren. Darüberhinaus ist sie auch wirksam bei einer Immunregulation, nootropischen Regulation, Beruhigung und Regulation des Eisprungs (z. B. Empfängnisverhütung). Die Verbindung (I) kann zum Beispiel verwendet werden in Regulatoren für den Biorhythmus, vorzugsweise Medikamenten für Schlafstörungen (z. b. schlafinduzierende Medikamente, etc.), Regulatoren für den Schlaf-Wach-Rhythmus (einschließlich solche für eine Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus), Medikamente für physiologische Syndrome, die durch eine Zeitzonenänderung verursacht werden, zum Beispiel den sogenannten Jet-Lag, etc.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung besitzt eine geringe Toxizität und kann sicher verabreicht werden über perorale oder parenterale Routen (z. B. für eine lokale Verabreichung, rektale Verabreichung, intravenöse Verabreichung, etc.), entweder direkt oder als pharmazeutische Zusammensetzungen, die mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern unter Verwendung von per se bekannten Verfahren gemischt werden, zum Beispiel als Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten), Pulvern, Granalien, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, Injektionen, Suppositorien, verzögernd freisetzende Zubereitungen, Pflaster und auch als Kaugummi, etc. Die Menge der Verbindung (I) in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beträgt ungefähr 0,01 bis nahezu 100 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Dosis der Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit von dem Subjekt, welchem die Zusammensetzung verabreicht wird, der Verabreichungsroute, der Erkrankung etc. Wenn die Zusammensetzung zum Beispiel einem erwachsenen Patienten verabreicht wird, der an Schlafstörungen leidet, wird sie vorzugsweise einmal täglich oder mehrmals in unterteilten Dosen in einer Menge von ungefähr 0,0005 bis 2 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,001 bis 1 mg/kg Körpergewicht, weiter vorzugsweise ungefähr 0,001 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, angegeben als die Menge an aktivem Bestandteil der Verbindung (I), verabreicht. Die Zusammensetzung kann mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden (z. B. Medikamenten vom Benzodiazepine-Typ, umfassend Benzodiazepinverbindungen wie Triazolam, Diazepam, Alprazolam, Estazolam, etc.; regulierende Mittel für den Schlafrhythmus, umfassend Fettsäurederivatre wie Butoctamid und deren Salze, etc.; schlafreduzierende Substanzen, umfassend cis-9,10-Octadecenamid, etc.). Solche andere aktive Bestandteile und die Verbindung (I) können mittels per se bekannter Verfahren gemischt weden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu ergeben (z. B. Tabletten, Pulver, Granalien, Kapseln, einschließlich Weichkapseln, Flüssigkeiten, Injektionen, Suppositorien, Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, etc.); oder sie können getrennt in verschiedene Zubereitungen formuliert werden, welche entweder gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten ein und demselben Subjekt verabreicht werden.
  • Pharmazeutisch aktzeptable Träger, die bei der Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen verschiedene organische und anorganische Trägersubstanzen, welche als für pharmazeutische Zusammensetzungen brauchbar bekannt sind. Zum Beispiel umfassen sie Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Trennmittel, etc. in festen Zusammensetzungen; Lösungsmittel, Hilfslösemittel, Suspensionsmittel, isotonische Mittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel, etc. in flüssigen Zusammensetzungen. Falls gewünscht, können auch übliche Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Süßstoffe, Adsorbentien, Feuchthaltemittel und andere Additive verwendet werden.
  • Arzneimittelträger, die in vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen zum Beispiel Laktose, weißen Zucker, D-Mannitol, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid, etc.
  • Gleitmittel umfaßen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talg, colloidales Siliciumdioxid, etc.
  • Bindemittel umfaßen zum Beispiel kristalline Cellulose, weißen Zucker, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, etc.
  • Trennmittel umfassen zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose, etc.
  • Lösungsmittel umfassem zum Beispiel Wasser für eine Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, etc.
  • Hilfslösemittel umfassen zum Beispiel Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, etc.
  • Suspensionsmittel umfassen zum Beispiel Tenside wie Stearyltriethanolamine, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid, Glycerinmonostearate, etc.; hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, etc.
  • Isotonische Mittel umfassen zum Beispiel Glucose, D-Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannitol, etc.
  • Puffer umfassen zum Beispiel Puffferflüssigkeiten wie Phosphate, Acetate, Carbonate, Citrate, etc.
  • Schmerzlindernde Mittel umfassen zum Beispiel Benzylalkohol, etc.
  • Konservierungsmittel umfassen zum Beispiel Parahydroxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sobrinsäure, etc.
  • Antioxidationsmittel umfassen zum Beispiel Sulfite, Ascorbinsäure, α-Tocopherol, etc.
  • BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele, Zubereitungsbeispiele und experimentellen Beispiele, welche jedoch lediglich zur Veranschaulichung der Ausführungsformen der Erfindung dienen und nicht die Erfindung einschränken, ausführlich beschrieben. Es können verschiedene Modifikationen und Veränderungen in der vorliegenden Erfindung gemacht werden, ohne von Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
  • "Raumtemperatur", auf welche in den folgenden Referenzbeispielen und Beispielen Bezug genommen wird, bedeutet im allgemeinen eine Temperatur von ungefähr 10°C bis 35°C. Soweit nicht anderweitig spezifisch angegeben, bedeutet Gewichtsprozent.
  • Die Abkürzungen, auf welche hier Bezug genommen wird, bedeuten folgendes:
    • s:
    Singulett
    d:
    Dublett
    t:
    Triplett
    q:
    Quartett
    m:
    Multiplett
    br:
    breit
    J:
    Kopplungskonstante
    Hz:
    Hertz
    CDCl3:
    Deuterochloroform
    d6-DMSO:
    (Dimethylsulfoxid)-d6
    D2O:
    Deuteriumoxid
    NMR:
    magnetische Protonenkernresonanz
    BINAP:
    2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
    T-BINAP:
    2,2'-bis[Di(4-methylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl
    DM-BINAP:
    2,2'-bis[Di(3,5-dimethylphenyl)-phosphino]-1,1'-binaphthyl
  • Referenzbeispiel 1
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd
  • Titanchlorid (28 ml) wurde tropfenweise zu einer Dichlormethanlösung (100 ml) gegeben, welche 2,3-Dihydrobenzofuran (10,0 g, 83,2 mmol) und Dichlormethylmethyl ether (11,3 ml, 0,125 mmol) enthielt, während man mit Eis kühlt. Die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt, während man weiter mit Eis kühlte, und dann wurde Wasser dazugegeben. Dichlormethan wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethyl Acetat = 1/1) gereinigt, um 11,4 g (Ausbeute: 92%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
    NMR (CDCl3) δ: 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,70 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,83 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 2
  • Ethyl-(E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat
  • 60% Natriumhydrid (3,39 g, 84,6 mmol) wurde einer Tetrahydrofuranlösung (150 ml) von Triethylphosphonoacetat (19,0 g, 84,6 mmol) zugegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd (11,4 g, 76,9 mmol) gegeben und während 1 Stunde weitergerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Hexan/Ethyl Acetat = von 95/5 bis 9/1) gereinigt, um 14,7 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
    NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 16,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 3
  • Ethyl-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • 5% Palladium-Kohlenstoff (1 g, enthaltend 50% Wasser) wurde zu einer Ethanollösung (150 ml) von Ethyl-(E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat (14,7 g, 66,7 mmol) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 14,6 g (Ausbeute: 99%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
    NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 3,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, s)
  • Die hierin erhaltene Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.
  • Referenzbeispiel 4
  • Ethyl-3-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • Brom (10,5 g, 65,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer Essigsäurelösung (150 ml) enthaltend Ethyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (14,5 g, 65,8 mmol) und Natriumacetat (5,94 g, 72,4 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben, der dann mit Ethylacetat extra hiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieser wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 19,2 g (Ausbeute: 97%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war ölig.
    NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s)
  • Die hierin erhaltene Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.
  • Referenzbeispiel 5
  • 3-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure
  • Eine wäßrige Lösung (100 ml) von Natriumhydroxid (15 g) wurde einem Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (19,1 g, 63,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und diese dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 12,8 g (Ausbeute: 73%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 117–118°C
    NMR (CDCl3) δ: 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s), verdeckt (1H)
  • Referenzbeispiel 6
  • 4-Brom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Thionylchlorid (10,1 ml, 0,139 mol) wurde zu 3-(7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure (12,7 g, 46,2 mmol) gegeben, die Mischung wurde bei 75°C über 30 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Säurechlorid zu erhalten. Das auf diese Weise hergestellte Säurechlorid wurde tropfenweise zu einer 1,2-Dichlorethansuspension (100 ml) von wasserfreiem Aluminiumchlorid (6,77 g, 50,8 mmol) gegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 8,2) und dann aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um 1,00 g (Ausbeute: 9%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 149–150°C
    NMR (CDCl3) δ: 2,64-2,72 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,41-7,43 (1H, m)
  • Referenzbeispiel 7
  • (E)-(4-Brom-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
  • 60% Natriumhydrid (0,17 g, 4,35 mmol) wurde einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von Diethylcyanomethylphosphonat (0,77 g, 4,35 mmol) zugegeben, während man mit Eis kühlte, und die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt. Dazu wurde eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml) von 4-Brom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (1,00 g, 3,95 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 Stunden weitergerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = von 85/15 bis 8/2) und dann aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um 0,47 g (Ausbeute: 43%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 200–203°C
    NMR (CDCl3) δ: 3,02-3,18 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,42-5,46 (1H, m), 7,31 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 8
  • 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure
  • Malonsäure (7,5 g, 72,1 mmol) und Piperidin (0,84 g, 9,83 mmol) wurden einer Pyridinlösung (20 ml) von 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd (10,1 g, 65,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wärme bei 120°C für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und das Pulver, das ausfiel, wurde durch Filtration entnommen. Das Pulver wurde getrocknet und in Essigsäure (300 ml) aufgelöst, ohne weiter gereinigt zu werden. Dazu wurde 5% Palladium-Kohlenstoff zugegeben (3 g, enthaltend 50% Wasser), und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 8,54 g (Ausbeute: 66%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 114–117°C
    NMR (CDCl3) δ: 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,80-7,00 (3H, m), verdeckt (1H)
  • Referenzbeispiel 9
  • 5-Fluor-6-methoxy-1-indanon
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde die Zielverbindung aus 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure erhalten. Die Ausbeute betrug 91%.
    Smp.: 152–153°C (Umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,29 (d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C10H9FO2:
    Berechnet: C 66,66; H 5,03
    Gefunden: C 66,82; H 5,06
  • Referenzbeispiel 10
  • (E)-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Zielverbindung aus 5-Fluor-6-methoxy-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat erhalten. Die Ausbeute betrug 75%.
    Smp.: 197–199°C (Umkristallisiert aus Hexan/Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 3,00-3,19 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 10,3 Hz)
    Elementaranalyse für C12H10FNO:
    Berechnet: C 70,93; H 4,96; N 6,89
    Gefunden: C 70,65; H 5,13; N 6,99
  • Referenzbeispiel 11
  • 2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin
  • Auf dieselbe Weise wie in dem hierin später erwähnten Beispiel 18 wurde die Zielverbindung aus (E)-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril erhalten. Die Ausbeute betrug 88%. Die Verbindung war ölig.
    NMR (CDCl3) δ: 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,08 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,0 Hz), verdeckt (2H)
  • Referenzbeispiel 12
  • N-[2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Propionylchlorid (2,5 g, 27,0 mmol) wurde allmählich und tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) enthaltend 2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin (4,35 g, 20,8 mmol) und Triethylamin (4,21 g, 41,6 mmol) gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem bei Raumtemperatur über 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die organische Substanz wurde mit Ethylacetat herausextrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Ethylacetat/Hexan = 90/10), um 4,87 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 76–78°C
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,81 (2H, m), 1,94-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 11,4 Hz)
    Elementaranalyse für C15H20NFO2:
    Berechnet: C 67,90; H 7,60; N 5,28
    Gefunden: C 67,83; H 7,27; N 5,25
  • Referenzbeispiel 13
  • N-[2-(5-Fluor-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Bortribromid (7,9 g, 31,5 mmol) wurde allmählich und tropfenweise zu einer Dichlormethanlösung (100 ml) von N-[2-(5-Fluor-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (4,18 g, 15,8 mmol) gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem über 2 Stunden gerührt worden war, während weiterhin mit Eis gekühlt wurde, wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dann bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt und die organische Substanz mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie gereinigt (Ethylacetat/Hexan = 9/1), um 3,68 g (Ausbeute: 93%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 93–96°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,80 (2H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,20-2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 10,6 Hz)
    Elementaranalyse für C14H18NFO2:
    Berechnet: C 66,91; H 7,22; N 5,57
    Gefunden: C 66,84; H 7,10; N 5,54
  • Referenzbeispiel 14
  • N-[2-(5-Fluor-6-(2-propynyloxy)indan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Kaliumcarbonat (1,37 g, 9,95 mmol) und Propargylbromid (2,4 g, 19,9 mmol) wurden zu einer Dimethylformamid lösung (10 ml) von N-[2-(5-Fluor-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (0,5 g, 1,99 mmol) gegeben und bei 120°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, und die organische Substanz wurde mit Ethylacetat herausextrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Ethylacetat) gereinigt, um 0,56 g (Ausbeute: 97%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 78–81°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,83 (2H, m), 1,91-2,11 (1H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,20-2,41 (1H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 2,2 Hz), 5,47 (1H, br s), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 15
  • Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • Brom (0,80 g, 5,01 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (1,0 g, 3,34 mmol) und Eisen (10 mg) in Essigsäure (10 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethyl Acetat:Hexan = 1:3) gereinigt, um 0,67 g (Ausbeute: 53%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 42–43°C
    NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 16
  • 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde die Zielverbindung aus Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat erhalten. Die Ausbeute betrug 93%.
    Smp.: 177–178°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 17
  • 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde die Zielverbindung aus 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure erhalten. Die Ausbeute betrug 88%.
    Smp.: 224–226°C (Umkristallisiert aus Chloroform/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,79 (2H, t, J = 9,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 18
  • 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • 5% Palladium-Kohlenstoff (50% wasserhaltig, 2,9 g) und Natriumacetat (17,9 g, 0,22 mol) wurde zu einer Lösung von 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (29,0 g, 87,4 mmol) in Essigsäure (550 ml) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und normalem Druck katalytisch reduziert. Nach Absorption der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 15:85) gereinigt, um die Zielverbindung zu ergeben. Die Ausbeute betrug 13,5 g (89%).
    Smp.: 133–134°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 8,8 Hz) 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C11H10O2:
    Berechnet: C 75,84; H 5,79
    Gefunden: C 75,69; H 5,75
  • Referenzbeispiel 19
  • (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Zielverbindung aus 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4- b]furan-8-on und Diethylcyanomethylphosphonat erhalten. Die Ausbeute betrug 60%.
    Smp.: 149–151°C (Umkristallisiert aus Methanol)
    NMR (CDCl3) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,67 (2H, t, J = 8,8 Hz) 5,45 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C13H11NO:
    Berechnet: C 79,17; H 5,62; N, 7,10
    Gefunden: C 79,21; H 5,82; N, 7,18
  • Referenzbeispiel 20
  • (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethylaminhydrochlorid
  • Ein Hastelloy-Autoklav (200 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (1,00 g, 5,00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3 (21,0 mg) und Methanol (10 ml) gefüllt. Ins Gefäß wurde Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 100 Atmosphären eingeleitet. Die Mischung wurde für 20 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionssystem wurde auf Normalzustand druckentlastet, gefolgt von einer Bestimmung der Umwandlung und der optischen Reinheit des Produktes, (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin), mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Die Umwandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 88,8% e. e.
  • Toluol (10 ml) wurde dem Rückstand (1,02 g) zugegeben, der durch Konzentrierung unter reduziertem Druck erhalten wurde. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gerührt, und es wurde unter Rühren 2% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand (1,21 g) zurückzulassen. Das Konzentrat wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst, zu dem Aceton (10 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und dann einer Filtration unterzogen, um die Titelverbindung (0,64 g) zu sammeln. Ferner, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat (0,34 g) wurde aus einer Mischung aus Methanol (1,5 ml) und Aceton (3,0 ml) umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,17 g, Gesamtausbeute 0,81 g, Ausbeute 68%) zu ergeben. Dieses Hydrochlorid wurde mit einem 5% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid verarbeitet, um (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin zu ergeben Die optische Reinheit des Produktes wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 100% e. e.
  • Referenzbeispiel 21
  • (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethylamin
  • Ein Hastelloy-Autoklav (200 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin (0,20 g, 1,00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3 (0,42 g), Methanol (20 ml) und Methylenchlorid (5 ml) gefüllt. Die Mischung wurde bis 50°C erwärmt, gefolgt von einem Einleiten von Wasserstoffgas ins Gefäß bis zu einem Druck von 50 Atmosphären. Die Reaktionsmischung wurde während 15 Minuten bei 50°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Normaldruck druckentlastete. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (20,0 g, 99,4 mmol) in Methanol (30 ml) gegeben. In das Reaktionsgefäß wurde nochmals Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 100 Atmosphären eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei 55°C gerührt. Der Druck im Gefäß wurde auf Normalzustand zurückgebracht und dann die Umwandlung und die optische Reinheit des. Produktes, ((S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin), mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Um wandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 90,3% e. e.
  • Referenzbeispiel 22
  • (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin
  • Ein Hastelloy-Autoklav (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (0,50 g, 2,50 mmol), Ru2Cl4[(R)-T-BINAP]2NEt3 (5,0 mg) und Methanol (5,0 ml) gefüllt, gefolgtvon einem Einleiten von Wasserstoffgases bis zu einem Druck von 100 Atmosphären. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei 50°C gerührt. Der Druck im Gefäß wurde zu Normalzustand zurückgebracht, und die Umwandlung und die optische Reinheit des Produktes, ((S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4,b]furan-8-yl)ethylamin, wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Umwandlung betrug 100% und die optische Reinheit betrug 74,0% e. e.
  • Referenzbeispiele 23 bis 25
  • Nur der Katalysator in Referenzbeispiel 22 wurde ersetzt durch Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP], Ru(OCOCH3)2[(R)-T-BINAP] oder Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3, und die Hydrierung wurde in der gleichen Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 22, um die folgenden Ergebnisse zu erhalten:
    Katalysator Umwandlung optische Reinheit
    R. Bsp. 23 Ru(OAc)2 ((R)-BINAP) 100% 75,4% ee
    R. Bsp. 24 Ru(OAc)2 ((R)-T-BINAP) 100% 74,0% ee
    R. Bsp. 25 Ru2Cl4 ((R)-DM-BINAP)2NEt3 100% 36,4% ee
  • Für die Bestimmung der Umwandlung und der optischen Reinheit mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie in Referenzbeispielen 20 bis 25 wurden die folgenden Bedingungen verwendet.
    Hochleistungsflüssigkeitschromatographie: SHIMAZU SCL-10A
    Säule: ULTRON ES-OVM (4,6 mm × 150 mm, SHINWA
    CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)
    Mobile Phase: 40 mmol/l KH2PO4 wäßr. Lsg/Ethanol = 90/10
    (pH = 7,5 NaOH)
    Wellenlänge: UV 280 nm
    Durchflußrate: 1,0 ml/min.
  • Referenzbeispiel 26
  • (E)-(6-Methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus Diethyl-6-methoxy-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 73%).
    Smp.: 92–95°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 2,97-3,20 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,61 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 0,7 & 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C12H11NO:
    Berechnet: C 77,81; H 5,99; N 7,56
    Gefunden: C 77,79; H 6,01; N 7,58
  • Referenzbeispiel 27
  • (E)-2-(6-methoxyindan-1-yliden)ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-(6-Methoxyindan-1-yliden)acetonitril (5,0 g, 27 mmol) in Ethanol (50 ml) wurden eine gesättigte Ammoniak/Ethanol-Lösung (250 ml) und Raney-Cobalt (10 g) gegeben. Die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm2) gerührt. Das Raney-Cobalt wurde abfiltriert, und das. Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um (E)-2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethylamin zu ergeben. Dieser ölige Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde auf –40°C abgekühlt und eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung zugegeben. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 4,3 g, 71%).
    Smp.: 177–179°C
    NMR (d6-DMSO, D2O) δ: 2,76-3,00 (4H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,2 & 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (2H, br s)
    Elementaranalyse für C12H15NO·HCl:
    Berechnet: C 63,85; H 7,14; N 6,21; Cl 15,71
    Gefunden: C 63,53; H 6,85; N 6,16; Cl 15,40
  • Referenzbeispiel 28
  • (E)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus (E)-2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethylamin und Propionylchlorid (Ausbeute 78%) hergestellt.
    Smp.: 129–131°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,55 (1H, br s), 5,88 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,4 & 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C15H19NO2:
    Berechnet: C 73,44; H 7,81; N 5,71
    Gefunden: C 72,91; H 7,81; N 5,58
  • Referenzbeispiel 29
  • (S)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • (E)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (3,5 g, 14,26 mmol) und Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (120 mg, 142 μmol) wurden zu entgastem absoluten Methanol (70 ml) gegeben. Die Lösung wurde während 3 Stunden bei 70°C in einem Autoklav (Wasserstoffdruck 90 atm) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Analyse mittels einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit chiraler Säule unterzogen, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (S)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 95% e. e betrug, während die chemische Ausbeute davon 99% betrug.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde mittels einer Kurzsäulenchromatographie (Silicagel 7 g) gereinigt, gefolgt von einer Rekristallisation aus Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung (Ausbeute 2,92 g, 83%) zu ergeben, deren optische Reinheit nicht niedriger als 99% e. e. und die chemische Reinheit nicht niedriger als 99% war.
    [α]D 20 = –7,0° (c 1,000, Ethanol)
    Smp.: 76–77°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56-1,64 (1H, m), 1,72 (1H, qd, J = 8 & 13 Hz), 2,04 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2,19 (2H, q, J = 8 Hz), 2,32 (1H, dtd, J = 4, 8 & 13 Hz), 2,77 (1H, td, J = 8 & 16 Hz), 2,85 (1H, dtd, J = 4, 8 & 16 Hz), 3,11 (1H, ddt, J = 4, 8 & 14 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 5,53 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J = 2 & 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz)
    Elementaranalyse für C15H21NO2:
    Berechnet: C 72,84; H 8,56; N 5,66
    Gefunden: C 72,59; H 8,50; N 5,84
  • Referenzbeispiel 30
  • (S)-N-[2-(5-Brom-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 wurde die Titelverbindung aus (S)-N-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Brom hergestellt (Ausbeute 86%).
    [α]D 20 = +5,2° (c 1,000, Ethanol)
    Smp.: 105–107°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,49-1,81 (2H, m), 1,98-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-2,98 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,37 (1H, s)
    Elementaranalyse für C15H20BrNO2:
    Berechnet: C 55,23; H 6,18; N 4,29
    Gefunden: C 55,15; H 6,18; N 4,25
  • Referenzbeispiel 31
  • (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Brom-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (56,7 g, 174 mmol) in Dichlormethan (400 ml) wurde auf –30°C gekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise langsam Bortribromid (95,8 g, 382 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten gerührt, während die Temperatur im Bereich von –20 bis –15°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und während weiteren 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 51,12 g, 94%).
    [α]D 20 = +2,7° (c 1,001, Ethanol)
    Smp.: 146–148°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,82 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), verdeckt (1H)
    Elementaranalyse für C14H18BrNO2:
    Berechnet: C 53,86; H 5,81; N 4,49
    Gefunden: C 53,85; H 5,78; N 4,52
  • Referenzbeispiel 32
  • (S)-N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (48,8 g, 156 mmol) in N,N-Dimethylformamid (110 ml) wurde mit Eis gekühlt und es wurde allmählich wurde Natriumhydrid (6,35 g, 172 mmol, Gehalt 65%) zugegeben. Die Mischung wurde während ungefähr 15 Minuten gerührt. Als das Sprudeln von Wasserstoffgas aufhörte, wurde Allylbromid (22,7 g, 188 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 52,97 g, 96%) zu ergeben.
    [α]D 20 = +3,7° (c 1,003, Ethanol)
    Smp.: 86–87°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70-2,91 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,59 (2H, m), 5,25-5,60 (3H, m), 5,97-6,20 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s)
    Elementaranalyse für C17H22BrNO2:
    Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98
    Gefunden: C 57,91; H 6,28; N 4,04
  • Referenzbeispiel 33
  • (S)-N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Suspension von (S)-N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan-1-yl)ethyl]propionamid (50,75 g, 144 mmol) in N,N-Diethylanilin (150 ml) wurde unter Argonatmosphäre über 2,5 Stunden bei 200–205°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, gefolgt von einem Abdestillieren des N,N-Diethylanilins unter reduziertem Druck, um einen öligen Rückstand zurückzubehalten. Zu dem Rückstand wurde Wasser (50 ml), 2N HCl (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde zweimal einer Extraktion unterzogen, um das organische Material zu extrahieren. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über. wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 7:3) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 40,6 g, 80%) zu ergeben.
    [α]D 20 = –51,3° (c 1,003, Ethanol)
    Smp.: 85–87°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45-2,13 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68-3,65 (7H, m), 4,93-5,13 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,89-6,10 (1H, m), 7,20 (1H, s)
    Elementaranalyse für C17H22BrNO2:
    Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
    Gefunden: C 57,95; H 6,22; N 4,00; Br 22,52
  • Referenzbeispiel 34
  • (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (588 mg, 1,67 mmol) in Methanol (30 ml) wurde auf ungefähr –70°C gekühlt und es wurde für 5 Minuten Ozon eingeleitet. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde eine überschüssige Menge pulvrigen Natriumborhydrides (510 mg, 13,4 mmol) bei –70°C zu der Reaktionsmischung gegeben, um das Ozonid zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit einer Mischung aus Ethylacetat:Butanol = 1:1. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, von dem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde dann mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung (Ausbeute 0,59 g, 99%) zu ergeben.
    [α]D 20 = –43,7° (c 1,002, Ethanol)
    Smp.: 85–87°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
    NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40-2,10 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,62-3,01 (4H, m), 3,07-3,22 (1H, m), 3,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, br s), 5,47 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, br s), 7,20 (1H, s), 9,07 (1H, s)
    Elementaranalyse für C16H22BrNO3:
    Berechnet: C 53,94; H 6,22; N 3,93; Br 22,43
    Gefunden: C 53,97; H 6,09; N 3,97; Br 22,40
  • Referenzbeispiel 35
  • (S)-N-[2-(6-Hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Methanolsuspension von (S)-N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (590 mg, 1,66 mmol), Triethylamin (184 mg, 1,82 mmol) und 5% Palladium-Kohlenstoff (100 mg) wurde einer katalytischen Reduktion unter einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Zu dem Zeitpunkt, als das berechnete Volumen an Wasserstoff absorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit einer Mischung aus Ethylacetat:Butanol = 1:1. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, gefolgt von einem Waschen mit Diethylether, um die Titelverbindung (Ausbeute 0,42 g, 91%) zu ergeben.
    [α]D 20 = –69,7° (c 1,002, Ethanol)
    Smp.: 144–146°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
    NMR (CDCl3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,45-2,10 (4H, m), 2,16 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,00 (4H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,86 (2H, q, J = 5,5 Hz), 5,00 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,41 (1H, br s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,86 (1H, s)
    Elementaranalyse für C16H23NO3:
    Berechnet: C 69,29; H 8,36; N 5,05
    Gefunden: C 69,46; H 8,28; N 5,11
  • Referenzbeispiel 36
  • 6,7-Dimethoxy-1-indanon
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 18 wurde die Titelverbindung aus 4-Brom-6,7-dimethoxy-1-indanon als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 84%).
    NMR (CDCl3) δ: 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Referenzbeispiel 37
  • (E)-(6,7-dimethoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 6,7-Dimethoxy-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 81%).
    Smp.: 111–113°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 2,95-3,15 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,24 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz)
    Elementaranalyse für C13H13NO2:
    Berechnet: C 72,54; H 6,09; N 6,51
    Gefunden: C 72,38; H 6,11; N 6,53
  • Referenzbeispiel 38
  • 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Suspension von (E)-(6,7-Dimethoxyindan-1-yliden)acetonitril (1,8 g, 8,36 mmol) in Ethanol (10 ml) wurden Raney-Nickel (2,5 g, W2) und 4 M Ammonium/Ethanol-Lösung (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre über 6 Stunden bei 60°C gerührt (4 bis 5 atm). Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, zu dem 5% Pd-C (0,2 g, 50% wasserhaltig) gegeben wurde. Die Mischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt (Normaldruck). Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde konzentriert, um (E)-2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin zu erhalten. Die Verbindung wurde in Ethanol aufgelöst (2 ml), zu welchem eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung gegeben wurde. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (Ausbeute 1,68 g, 78%) zu ergeben.
    Smp.: 141-143°C (Umkristallisiert aus Ethanol)
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,59-1,83 (2H, m), 1,95-2,26 (2H, m), 2,60-2,94 (4H, m), 3,21-3,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, br s)
    Elementaranalyse für C18H19NO2·HCl:
    Berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75
    Gefunden: C 60,03; H 7,55; N 5,66; Cl 14,11
  • Referenzbeispiel 39
  • N-[2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin und Acetylchlorid hergestellt (Ausbeute 83%).
    Smp.: 79–81°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,15-2,36 (1H, m), 2,67-3,21 (3H, m), 3,25-3,53 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C15H21NO3:
    Berechnet: C 68,42; H 8,94; N 5,32
    Gefunden: C 68,16; H 7,78; N 5,35
  • Referenzbeispiel 40
  • N-[2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimeth oxyindan-1-yl)ethylamin und Propionylchlorid hergestellt (Ausbeute 86%).
    Smp.: 90–92°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,94 (3H, m), 2,10-2,36 (1H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,65-3,20 (3H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Elementaranalyse für C16H23NO3:
    Berechnet: C 69,29; H 8,36; N 5,05
    Gefunden: C 69,23; H 8,09; N 5,14
  • Referenzbeispiel 41
  • N-[2-(6,7-dimethoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wurde die Titelverbindung aus 2-(6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethylamin und Butyrylchlorid hergestellt (Ausbeute 84%).
    Smp.: 66–68°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-1,95 (5H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66-3,20 (3H, m), 3,26-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    Elementaranalyse für C17H25NO3:
    Berechnet: C 70,07; H 8,65; N 4,81
    Gefunden: C 69,84; H 8,43; N 4,80
  • Referenzbeispiel 42
  • N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Di methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 73%).
    Smp.: 98–101°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-1,98 (3H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60-3,15 (3H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,52-3,75 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,62 (1H, s)
    Elementaranalyse für C14H19NO3:
    Berechnet: C 67,45; H 7,68; N 5,62
    Gefunden: C 67,35; H 7,60; N 5,66
  • Referenzbeispiel 43
  • N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-6,7-Dimethoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid (Ausbeute 92%) als ein öliges Produkt hergestellt.
    NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60-2,78 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,03-3,21 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,42-3,61 (1H, m), 6,20 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,13 (1H, br s)
  • Referenzbeispiel 44
  • 6-Methoxy-7-nitro-1-indanon
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-indanon (30,0 g, 185 mmol) in konz. Schwefelsäure (130 ml) wurde eine Lösung von Kaliumnitrat (24,3 g, 0,24 mol) in konz. Schwefelsäure (100 ml) gegeben, während die Innentemperatur auf unter 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 21,7 g, 58%).
    Smp.: 155–158°C
    NMR (CDCl3) δ: 2,78 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,13 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Referenzbeispiel 45
  • (E)-(6-Methoxy-7-nitroindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 6-Methoxy-7-nitro-1-indanon und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 84%).
    Smp.: 138–141°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,42 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Referenzbeispiel 46
  • (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Titelverbindung aus (E)-(6-Methoxy-7-nitroindan-1-yliden)acetonitril hergestellt (Ausbeute 79%).
    Smp.: 119–121°C (Umkristallisiert aus Hexan/Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 2,90-3,20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 5,60 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 47
  • N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 38 wurde 2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethylamin hergestellt aus (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril. Das somit erhaltene Rohprodukt wurde, ohne weitere Reinigung, für die unten beschriebene Umsetzung verwendet. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochlorid (3,3 g, 17,2 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (2,2 g, 14,4 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid suspendiert (30 ml). Zu der Suspension wurde unter Eiskühlung Essigsäure (0,65 ml) gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welche weiterhin mit Eis gekühlt wurde. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung des obengenannten rohen 2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethylamins in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Von der organischen Schicht wurde das Hydrochlorid mit 2N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Dann wurde die somit erhaltene wäßrige Schicht mit einem 4N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Aus der wäßrigen Schicht wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert, welches über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Ethanol = 10:1) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 1,6 g, 66%) zu ergeben.
    Smp.: 94–97°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,10 (6H, m), 2,20 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,78 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,70 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 48
  • N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 47 wurde die Titelverbindung aus (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril und Propionsäure hergestellt (Ausbeute 40%).
    Smp.: 71–73°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,12 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25 (1H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 49
  • N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 47 wurde die Titelverbindung aus (E)-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yliden)acetonitril und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 71%).
    Smp.: 65–68°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,40 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Referenzbeispiel 50
  • N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]acetamidhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid (1,1 g, 4,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde allmählich tropfenweise Bortribromid (2,1 ml, 22,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welches einer Extraktion mit 10% Methanol/Chloroform unterzogen wurde. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]acetamid (Ausbeute 630 mg, 61%) zu ergeben. Ein Teil des Produktes wurde in Ethanol aufgelöst, zu dem eine gesättigte Chlorwasserstoffsäure/Ethanol-Lösung gegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Smp.: 225–228°C (Umkristallisiert aus Ethanol)
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,30-1,80 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 2,60-3,50 (5H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, br s), 10,32 (1H, br s), verdeckt (2H)
  • Referenzbeispiel 51
  • N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 50 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 88%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, br s), 5,69 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), verdeckt (1H)
  • Referenzbeispiel 52
  • N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 50 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-methoxyindan-1-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 89%).
    NMR (CDCl3) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,90 (6H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,40 (2H, br s), 5,86 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Referenzbeispiel 53
  • N-[2-(5-Brom-6-(2-propynyl)oxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Propargylbromid hergestellt (Ausbeute 99%).
    Smp.: 104–107°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,40 (6H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J = 2,3 Hz), 5,48 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,38 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 54
  • N-[2-(6-Allyloxy-5-bromindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Allylbromid hergestellt (Ausbeute 93%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,6-3,2 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 4,60 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,43 (1H, s), 5,52 (1H, br s), 6,05 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,35 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 55
  • N-[2-(5-Brom-6-(2-methyl-2-propenyl)oxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 32 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Methallylchlorid hergestellt (Ausbeute 84%).
    Smp.: 105–108°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,9–2,4 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,40 (1H, br s), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 56
  • N-[2-(7-Allyl-5-brom-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 33 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-allyloxyindan-1-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 87%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50–2,10 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,70–3,70 (7H, m), 4,90–5,20 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,90–6,20 (1H, m), 7,20 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 57
  • N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-1-yl) ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 33 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-(2-methyl-2-propenyl)oxyindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 91%).
    Smp.: 89–91°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40–1,80 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90–2,10 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60–3,50 (7H, m), 4,49 (1H, s), 4,79 (1H, s), 5,32 (1H, br s), 5,47 (1H, s), 7,21 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 58
  • (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (E)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]acetamid (119,0 mg, 0,515 mmol) und Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP] (40 mg, 50 μmol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 50°C unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]acetamid 81% ee betrug und die chemische Ausbeute 82% betrug.
  • Referenzbeispiel 59
  • (S)-N-[2-(6-Ethoxyindan-1-yl)ethyl)propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (E)-N-[2-(6-Ethoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (239,5 mg, 0,924 mmol) und Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (78 mg, 93 μmol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 50°C unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (S)-N-[2-(6-Ethoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 95% e. e. betrug und die chemische Ausbeute 88% betrug.
  • Referenzbeispiel 60
  • (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von entgastem absolutem Methanols (70 ml) zu (Z)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (258,5 mg, 1,05 mmol) und Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (84 mg, 100 μmol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 70°C unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 3 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 80% e. e. betrug und die chemische Ausbeute 95% betrug.
  • Referenzbeispiel 61
  • (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung, die hergestellt wurde durch Zugeben von 70 ml an entgastem absolutem Methanols zu (Z)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yliden)ethyl]propionamid (245,5 mg, 1,0 mmol) und Ru2Cl4[(S)-BINAP]2NEt3 (169 mg, 100 μmol) wurde in einem Autoklav transferiert, der bei 70°C unter Wasserstoffdruck von 100 atm über 6 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, die eine chirale Säule verwandte, um herauszufinden, daß die asymmetrische Ausbeute von (R)-N-[2-(6-Methoxyindan-1-yl)ethyl]propionamid 86% e. e. betrug und die chemische Ausbeute 82% betrug.
  • Referenzbeispiel 62
  • 6-Hydroxy-7-nitroindanon
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 45 wurde die Titelverbindung aus 6-Hydroxy-1-indanon hergestellt (Ausbeute 61%).
    Smp.: 218–220°C (Umkristallisiert aus Ethanol/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Referenzbeispiel 63
  • Ethyl-[(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-7-nitro-1-indanon (8,0 g, 41 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (11,7 g, 82 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt und es wurde tropfenweises Ethylbromacetat (5,5 ml, 50 mmol) zugegeben. Die Reakti onsmischung wurde dann über eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (Ausbeute 10,8 g, 94%) zu ergeben.
    Smp.: 137–139°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Referenzbeispiel 64
  • Ethyl-[(4-amino-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Titelverbindung aus hergestellt Ethyl-[(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat (Ausbeute 98%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,3-3,0 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 5,89 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Referenzbeispiel 65
  • 7,8-Dihydroindeno[5,4-b][1,4]oxazine-2,9(1H,3H)-dione
  • Zu einer Lösung von Ethyl-[(4-amino-3-oxoindan-5-yl)oxy]acetat (8,7 g, 34,9 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (400 mg, 3,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 12 Stunden unter Argonatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, gefolgt von einer Neutralisierung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, das mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen wurde, gefolgt von einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 4,8 g, 66%).
    Smp.: 136–139°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,52 (1H, br s)
  • Referenzbeispiel 66
  • (E)-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yliden)acetonitril
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde die Titelverbindung aus 7,8-Dihydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2,9(1H,3H)dion und Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt (Ausbeute 86%).
    Smp.: 158–161°C (Umkristallisiert aus Chloroform)
    NMR (CDCl3) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,62 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, br s)
  • Referenzbeispiel 67
  • N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von Serotoninhydrochlorid (10 g, 47,5 mmol) in Wasser (50 ml) wurden unter Argonatmosphäre Tetrahydrofuran (20 ml) und eine Lösung von Natriumcarbonat (5,3 g) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und Propionsäureanhydrid (6,2 g, 49,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde mit 1N HCl, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser, gewaschen, welche getrocknet und dann konzentriert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 10,0 g, 98,0%) als ein öliges Produkt zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 6,61 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 10,45 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 68
  • N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Allylbromid (11 g, 90,8 mmol) wurde unter Argonatmosphäre bei 0°C zu einer Mischung aus N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (20,0 g, 92,5 mmol), Cäsiumcarbonat (31,6 g, 97 mmol) und N,N-Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei 50°C gerührt und Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, um die Titelverbindung (Ausbeute 20,0 g, 79,4%) als ein öliges Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
    NMR (CDCl3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, dt, J = 5,6 & 1,6 Hz), 5,28 (1H, dq, J = 10,6 & 1,4 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, br s)
  • Referenzbeispiel 69
  • N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • In N,N-Diethylanilin (100 ml) wurde N-[2-5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (20,0 g, 73,4 mmol) aufgelöst. Die Lösung wurde für 6 Stunden bei 200°C unter Argonatmosphäre erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das dann getrennte Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 1N HCl und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, gefolgt von einem Trocknen und Konzentrieren. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulechromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 8:2), um 14,1 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,00 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 10,49 (1H, s), verdeckt (1H)
  • Referenzbeispiel 70
  • N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (3,73 g, 14,3 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (2,7 g, 43,0 mmol) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf un gefähr 15°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 1 Stunde unter Aufrechterhaltung der Temperatur auf 15 bis 20°C gerührt und dann in Nasser gegoßen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Referenzbeispiel 71
  • N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
  • Ameisensäure (3,3 g, 71,7 mmol) und Essigsäureanhydrid (7,32 g, 71,7 mmol) wurden unter Eiskühlung vermischt und die Mischung wurde während 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid in Ameisensäure (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 10% Methanol/Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,0 g, 46% von N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid).
    Smp.: 173–175°C (Umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat)
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,01 (3H, dt, J = 1,6 & 7,6 Hz), 1,30-1,50 (1H, m), 1,60-1,87 (1H, m), 2,08 (2H, dq, J = 1,6 & 7,6 Hz), 3,00-3,50 (5H, m), 3,60-4,10 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,04 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d × 2, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, s × 2), 9,17, 9,23 (1H, s × 2)
    Elementaranalyse für C17H22N2O3:
    Berechnet: C 67,53; H 7,33; N 9,26
    Gefunden: C 67,25; H 7,26; N 9,25
  • Referenzbeispiel 72
  • N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 34 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 66%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,00 (3H, dt, J = 2,2 & 7,4 Hz), 1,30-1,55 (1H, m), 1,58-2,02 (1H, m), 2,06 (2H, dq, J = 2,2 & 7,4 Hz), 2,50-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,22-4,00 (5H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05, 7,57 (1H, d × 2, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, br s), 8, 36, 8,84 (1H, s × 2), 9,16, 9,21 (1H, s × 2)
  • Referenzbeispiel 73
  • N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 67 wurde die Titelverbindung aus Serotoninhydrochlorid und Butyrylchlorid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 39%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 & 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,59 (1H, s), 10,47 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 74
  • N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 68 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid und Allylbromid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 91%).
    NMR (CDCl3) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, dq, J = 10,2 & 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 & 1,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 & 2,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, br s)
  • Referenzbeispiel 75
  • N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 69 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Allyloxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 90%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J = 9,2 & 1,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 10,49 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 76
  • N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 70 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 84%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,80 (4H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,70 (8H, m), 4,91-5,07 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,13 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 77
  • N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 71 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 75%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,83 (4H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,40 (5H, m), 3,60-4,03 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d × 2, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, s × 2), 9,17, 9,22 (1H, s × 2)
    Elementaranalyse für C18H24N2O3:
    Berechnet: C 68,33; H 7,65; N 8,85
    Gefunden: C 68,17; H 7,65; N 8,99
  • Referenzbeispiel 78
  • N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 34 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Allyl-1-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 69%).
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,81 (4H, m), 2,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50-2,82 (2H, m), 2,98-4,00 (7H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06, 7,57 (1H, d × 2, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,35, 8,83 (1H, s × 2), 9,17, 9,22 (1H, s × 2)
  • Referenzbeispiel 79
  • (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)methanol
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd (30,0 g, 0,202 mol) in Methanol (150 ml) wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (3,83 g, 0,101 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (Ausbeute 27,6 g, 91%) als ein öliges Produkt zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 1,67 (1H, s), 3,20 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 80
  • 5-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)methanol (29,0 g, 0,193 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Eis/Salz Kühlung Phosphortribromid (34,8 g, 0,129 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 20 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 27,6 g, 91%).
    Smp.: 57–60°C
    NMR (CDCl3) δ: 3,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,51 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 81
  • Ethyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Zu einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung, hergestellt aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (37,4 g, 0,232 mol), n-Butyllithium (127 ml, 1,6 M Hexanlösung) und Tetrahydrofuran (150 ml), wurde bei –78°C eine Lösung von Ethylphenylacetat (33,3 g, 0,203 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 5-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran (41,0 g, 0,193 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute 54,5 g, 95%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 6,2 & 13,8 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 9,0 & 13,8 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 6,2 & 9,0 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,21-7,38 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 82
  • Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 wurde die Titelverbindung aus 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 97%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 6,2 & 13,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 8,8 & 13,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 6,2 & 8,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,30-7,32 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 83
  • Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 15 wurde die Titelverbindung aus Ethyl-3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 35%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 5,4 & 14,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,4 & 14,0 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 5,4 & 9,4 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28-7,32 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 84
  • 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde die Titelverbindung aus Ethyl-3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionat hergestellt (Ausbeute 56%).
    Smp.: 188–189°C (Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 3,06-3,21 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 8,8 & 14,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 8,8 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (5H, s), verdeckt (1H)
  • Referenzbeispiel 85
  • 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde die Titelverbindung aus 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-phenylpropionsäure hergestellt (Ausbeute 81%).
    Smp.: 208–211°C
    NMR (CDCl3) δ: 3,19 (1H, dd, J = 3,9 & 17,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 8,3 & 17,7 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 3,9 & 8,3 Hz), 4,81 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,15-7,45 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 86
  • 1,2,6,7-Tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 18 wurde die Titelverbindung aus 4,5-Dibrom- 1,2,6,7-tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on hergestellt (Ausbeute 70%).
    Smp.: 108–110°C
    NMR (CDCl3) δ: 3,12 (1H, dd, J = 4,0 & 16,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,1 & 16,8 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,0 & 8,1 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,29 (6H, m)
  • Referenzbeispiel 87
  • (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril und (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril
  • Zu einer siedenden Lösung von 1,2,6,7-Tetrahydro-7-phenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (4,4 g, 17,6 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde die Phosphonatylid-Lösung gegeben, die hergestellt wurde aus Diethylcyanomethylphosphonat, (3,27 g, 18,5 mmol) Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,73 g, 18,5 mmol) und Tetrahydrofuran (80 ml). Die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zu dieser Lösung wurde zusätzlich die gleiche Menge der Phosphonatylid-Lösung gegeben. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, gefolgt von einer Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether, um die Mischung aus (A) (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril und (B) (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril zu ergeben (A:B = 1:2) (Ausbeute 0,85 g, 18%).
    Smp.: 123–126°C
    NMR (CDCl3) δ:
    (A) 3,03 (1H, dd, J = 17,2 & 1,8 Hz), 3,32 (2H, dt, J = 11,4 & 2,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 17,2 & 8,4 Hz), 4,48 (1H, dt, J = 8,4 & 1,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 11,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m)
    (B) 3,61 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m)
  • Beispiel 1
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
  • Wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,050 ml, 0,528 mmol) wurden zu einer Tetrahydrofuranlösung (1,5 ml) von 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrobromid (0,10 g, 0,352 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 Minuten gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Isopropylether/Hexan, um 0,057 g (Ausbeute: 66%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 78–79°C
    NMR (CDCl3) δ: 1,53-2,12 (3H, m), 1,96 (3H, s), 2,20-2,38 (1H, m), 2,70-2,96 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,45-4,68 (2H, m), 5,46 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Elementaranalyse für C15H19NO2:
    Berechnet: C 73,44; H 7,81; N 5,71
    Gefunden: C 73,55; H 7,90; N 5,60
  • Beispiel 2
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrobromid und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 78%.
    Smp.: 102–104°C (Umkristallisiert aus Isopropylether/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,55-2,38 (4H, m), 248 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,69-2,99 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,42-4,63 (2H, m), 5,61 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz)
    Elementaranalyse für C16H21NO2:
    Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
    Gefunden: C 74,20; H 8,37; N 5,25
  • Beispiel 3
  • N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]acetamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und Essigsäureanhydrid erhalten. Die Ausbeute betrug 54%.
    Smp.: 185–186°C (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, br s)
    Elementaranalyse für C15H18N2O2:
    Berechnet: C 69,74; H 7,02; N 10,84
    Gefunden: C 69,69; H 7,09; N 10,79
  • Beispiel 4
  • N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 67%.
    Smp.: 147–148°C (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,02-2,16 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J = 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, br s)
    Elementaranalyse für C16H20N2O2:
    Berechnet: C 70,56; H 7,40; N 10,29
    Gefunden: C 70,69; H 7,54; N 10,27
  • Beispiel 5
  • N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 62%.
    Smp.: 154–155°C (Umkristallisiert aus Methanol/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 2,06-2,16 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,58 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, br s)
    Elementaranalyse für C17H22N2O2:
    Berechnet: C 71,30; H 7,74; N 9,78
    Gefunden: C 71,45; H 7,86; N 9,78
  • Beispiel 6
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]acetamid
  • Platinoxid (45 mg) und Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurden zu einer Ethanollösung (40 ml) von N-[2-3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]acetamid (0,90 g, 3,48 mmol) gegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (bei von 4 bis 5 Atmosphären) bei 50°C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, dann mit Salz gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether, um 0,53 g (Ausbeute: 59%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 137–138°C
    NMR (CDCl3) δ: 1,78-2,05 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96-3,14 (1H, m), 3,31-3,50 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,98-4,10 (1H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
    Elementaranalyse für C15H20N2O2:
    Berechnet: C 69,20; H 7,74; N 10,76
    Gefunden: C 69,65; H 7,74; N 10,61
  • Beispiel 7
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]propionamid erhalten. Die Ausbeute betrug 42%.
    Smp.: 106–107°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76-2,08 (4H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,31-3,51 (3H, m), 3,65 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,98-4,10 (1H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
    Elementaranalyse für C16H22N2O2:
    Berechnet: C 70,04; H 8,08; N 10,21
    Gefunden: C 70,18; H 8,34; N 10,13
  • Beispiel 8
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethyl]butyramid erhalten. Die Ausbeute betrug 55%.
    Smp.: 91–93°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 1,91-2,10 (2H, m), 2,05 (2H, q, J = 8,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,98-4,09 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 6,11 (1H, br s), 6, 48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), verdeckt (1H)
    Elementaranalyse für C17H24N2O2:
    Berechnet: C 70,80; H 8,39; N 9,71
    Gefunden: C 70,55; H 8,45; N 9,68
  • Beispiel 9
  • N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Brombenzollösung (15 ml) von N-[2-(5-Fluor-6-(2-propionyloxy)indan-1-yl)ethyl]propionamid (0,55 g, 1,90 mmol) wurde für 8 Stunden bei 250°C in einem abgedichteten Rohr gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogarphie (Ethylacetat) gereinigt, um 0,27 g (Ausbeute: 49%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 108–110°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,81 (2H, m), 1,89-2,30 (2H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,55-3,00 (2H, m), 3,16-3,40 (3H, m), 4,66-4,92 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 9,9 Hz, 3,7 Hz), 6,43-6,53 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 10,6 Hz)
  • Beispiel 10
  • N-[2-(5-Fluor-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Zielverbindung aus N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid erhalten. Die Ausbeute betrug 80%.
    Smp.: 106–108°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47-1,84 (2H, m), 1,84-2,27 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60-3,01 (4H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,21-3,41 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J = 10,6 Hz)
  • Beispiel 11
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid wurde durch Hochleistungssäulenchromatographie [Apparatur: LC-Modul 1 (Nippon Milliporen Ltd.); Säule: Ceramospher RU-1 (10 (i. d.) × 250 mm, Shiseido); mobile Phase: Methanol; Durchflußrate: 4,4 ml/min; Säulentemperatur: 50°C; Probenkonzentration: 17% (w/v); eingespritzte Menge: 8,5 mg) optisch getrennt, um die Zielverbindung zu ergeben.
    [α]D 20 = –57,8° (c 1,004, Chloroform)
    Smp.: 113–115°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
    Elementaranalyse für C16H21NO2:
    Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
    Gefunden: C 73,86; H 7,97; N 5,47
  • Beispiel 12
  • (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 durch Hochleistungssäulenchromatographie optisch getrennt, um die Zielverbindung ergeben.
    [α]D 20 = +57,8° (c 1,005, Chloroform)
    Smp.: 113–115°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
    Elementaranalyse für C16H21NO2:
    Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
    Gefunden: C 73,97; H 7,97; N 5,47
  • Beispiel 13
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 67%.
    Smp.: 55–57°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,90 (4H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17-2,38 (1H, m), 2,68-2,98 (2H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 4,41-4,68 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Elementaranalyse für C17H23NO2:
    Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
    Gefunden: C 74,59; H 8,33; N 5,36
  • Beispiel 14
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
  • Acetylchlorid (0,24 g, 3,03 mmol) wurde langsam tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid (0,6 g, 2,52 mmol) und Triethylamin (0,64 g, 6,31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und in Wasser gegossen, und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 98:2) gereinigt und ferner aus Ethylacetat umkristallisiert, um 425 mg (Ausbeute: 70%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 153–155°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,43 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, br s), 6,30 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz)
    Elementaranalyse für C15H17NO2:
    Berechnet: C 74,05; H 7,04; N 5,76
    Gefunden: C 73,98; H 7,06; N 5,92
  • Beispiel 15
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Propionylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 90%.
    Smp.: 131–133°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
    Elementaranalyse für C16H19NO2:
    Berechnet: C 74,68; H 7,44; N 5,44
    Gefunden: C 74,59; H 7,34; N 5,71
  • Beispiel 16
  • N-[2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Zielverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 95%.
    Smp.: 131–133°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,76 (2H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz)
    Elementaranalyse für C17H21NO2:
    Berechnet: C 75,25; H 7,80; N 5,16
    Gefunden: C 75,25; H 7,73; N 5,23
  • Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 1 bis 16 erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend in Tabelle 1 aufgezeigt. Tabelle 1
    Figure 02080001
  • Beispiel 17
  • 2-(1,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid
    Figure 02080002
  • Ein gesättigt Ammoniak/Ethanol-Lösung (150 ml) und Raney-Cobalt (8,4 g) wurden zu einer Ethanollösung (150 ml) von (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yliden)acetonitril (2,6 g, 13,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm2) für 3 Stunden gerührt. Das Raney-Cobalt wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin zu ergeben. Zu diesem Rückstand wurde eine gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung (100 ml) gegeben, gefolgt von einem Erwärmen unter Rückfluß während 1 Stunde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 2,75 g (Ausbeute: 88%) der Zielverbindung zu ergeben.
    Smp.: 243–245°C (Umkristallisiert aus Ethanol)
    NMR (d6-DMSO, D2O) δ: 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28 (2H, s) 3,40 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz)
    Elementaranalyse für C13H15NO·HCl:
    Berechnet: C 65,68; H 6,78; N 5,89; Cl, 14,91
    Gefunden: C 65,81; H 6,83; N 5,90; Cl, 14,89
  • Beispiel 18
  • 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin-Hydrobromid.
    Figure 02090001
  • Raney-Nickel (0,4 g, W2) und 4 M-Ammoniak/Ethanol-Lösung (10 ml) wurden zu einer Ethanolsuspension (30 ml) von (E)-(4-Brom-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril (0,44 g, 1,59 mmol) gegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre (bei von 4 bis 5 Atmosphären) bei Raumtemperatur über 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter re duziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, und 5% Palladium-Kohlenstoff (1 g, enthaltend 50% Wasser) wurde dazugegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre (bei Normaldruck) bei Raumtemperatur über 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 0,42 g (Ausbeute: 93%) der Zielverbindung zu ergeben. Diese war amorph.
    NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,83 (2H, m), 1,97-2,36 (2H, m), 2,70-2,96 (6H, m), 3,03-3,36 (3H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Beispiel 19
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Propionylchlorid (2,57 g, 27,8 mmol) wurde allmählich tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid (5,55 g, 23,1 mmol) und Triethylamin (4,7 g, 46,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welche dann in Wasser gegossen wurde, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 98:2) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 5,25 g, 88%).
    Smp.: 113–115°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
    Elementaranalyse für C16H21NO2:
    Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
    Gefunden: C 73,83; H 8,12; N 5,23
  • Beispiel 20
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von (S)-N-[2-(6-Hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (5 g, 18 mmol) in Pyridin (14,6 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,4 ml, 18 mmol) gegeben, während unter Kühlen mit Eis die Temperatur auf ungefähr –10°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde während 25 Minuten bei Temperaturen im Bereich von –10 bis –5°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde weiter tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,7 ml, 9 mmol) gegeben. Die Mischung wurde während weiterer 25 Minuten bei Temperaturen im Bereich von –10 bis –5°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde allmählich Ethylacetat (10 ml) und eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von einem Rühren über 30 Minuten. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, welches mit 2N HCl und Wasser gewaschen wurde, gefolgt von einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Triethylamin (4,6 g, 45,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde während 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Zur Reaktionsmischung wurde 2N HCl gegeben, welche einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Ab destillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 4,04 g, 86%).
    [α]D 20 = –57,8° (c 1,004, Chloroform)
    Smp.: 113–115°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz)
    Elementaranalyse für C16H21NO2:
    Berechnet: C 74,10; H 8,16; N 5,40
    Gefunden: C 73,86; H 7,97; N 5,47
  • Beispiel 21
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-yl)ethyl]propionamid
  • Hexamethylphosphoramid (5 ml) wurde mit Eis gekühlt, und es wurde allmählich Natriumhydrid (0,28 g, 7,5 mmol), Gehalt 65%) zugegeben. Zu dieser Mischung wurde bei Raumtemperatur über 6 Minuten tropfenweise eine Lösung von N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (0,85 g, 3,41 mmol) in Hexamethylphosphoramid (5 ml) gegeben. Zu dem Zeitpunkt, als das Sprudeln des Wasserstoffgases aufhörte, wurde tropfenweise Diiodmethan (1,1 g, 4,1 mmol) zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von einem Rühren über zwei Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatogra phie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 280 mg, 31%).
    Smp.: 102–104°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,68-3,00 (2H, m), 3,13-3,36 (2H, m), 3,40-3,59 (1H, m), 3,68 (1H, br s), 5,92 (2H, dd, J = 1,5 & 9,9 Hz), 6,67 (2H, s)
    Elementaranalyse für C15H19NO3:
    Berechnet: C 68,94; H 7,33; N 5,36
    Gefunden: C 68,89; H 7,28; N 5,42
  • Beispiel 22
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-yl)ethyl]butyramid
  • Eine Lösung von N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid (1,13 g, 4,29 mmol), Dibrommethan (2,98 g, 17,2 mmol), Kaliumcarbonat (1,78 g, 12,9 mmol) und Kupfer(II)oxid (34 mg, 0,43 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde während 3 Stunden bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, gefolgt von einem Neutralisieren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 785 mg, 67%).
    Smp.: 71–73°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-2,40 (6H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67-3,00 (2H, m), 3,15-3,34 (2H, m), 3,39-3,58 (1H, m), 5,67 (1H, s), 5,91 (2H, dd, J = 1,5 & 9,5 Hz), 6,67 (2H, s)
    Elementaranalyse für C16H21NO3:
    Berechnet: C 69,79; H 7,69; N 5,09
    Gefunden: C 69,75; H 7,40; N 5,28
  • Beispiel 23
  • N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und 1,2-Dibromethan hergestellt (Ausbeute 80%).
    Smp.: 120–122°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,10-2,32 (1H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,61-3,01 (2H, m), 3,08-3,53 (3H, m), 4,25 (4H, br s), 5,67 (1H, br s), 6,69 (2H, s)
    Elementaranalyse für C16H21NO3:
    Berechnet: C 69,79; H 7,69; N 5,09
    Gefunden: C 69,90; H 7,61; N 5,20
  • Beispiel 24
  • N-[2-(2,3,8,9-Tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6,7-Dihydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid und 1,2-Dibromethan hergestellt (Ausbeute 90%).
    Smp.: 84–87°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Diethylether/Petroleumether)
    NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,57-2,00 (5H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18-2,34 (1H, m), 2,61-3,01 (2H, m), 3,10-3,55 (3H, m), 4,25 (4H, s), 5,65 (1H, br s), 6,60 (2H, s)
    Elementaranalyse für C17H23NO3:
    Berechnet: C 70,56; H 8,01; N 4,84
    Gefunden: C 70,45; H 7,85; N 4,98
  • Beispiel 25
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]acetamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]acetamid (630 mg, 2,7 mmol) in Methanol (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Methylorthoformiat (7,4 ml, 67,3 mmol) und eine gesättigte HCl/Methanol-Lösung (1,4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und für eine weitere Stunde bei 60°C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Chloroform. Die Extraktlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung und Wasser gewaschen, das dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 520 mg, 79%).
    Smp.: 89–92°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,88-2,02 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,34-2,53 (1H, m), 2,86-3,19 (3H, m), 3,59-3,72 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, s)
    Elementaranalyse für C14H16N2O2:
    Berechnet: C 68,83; H 6,60; N 11,47
    Gefunden: C 68,64; H 6,43; N 11,50
  • Beispiel 26
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]propionamid und Methylorthoformiat erhalten (Ausbeute 79%).
    Smp.: 81–84°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-2,10 (3H, m), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 6,93 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s)
    Elementaranalyse für C15H18N2O2:
    Berechnet: C 69,75; H 7,02; N 10,84
    Gefunden: C 69,76; H 6,90; N 10,76
  • Beispiel 27
  • N-[2-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(7-Amino-6-hydroxyindan-1-yl)ethyl]butyramid und Methylorthoformiat hergestellt (Ausbeute 90%).
    Smp.: 65–68°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,67-1,80 (2H, m), 1,80-2,12 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,50-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, s)
    Elementaranalyse für C16H20N2O2:
    Berechnet: C 70,56; H 7,40; N 10,29
    Gefunden: C 70,48; H 7,30; N 10,45
  • Beispiel 28
  • N-[2-(5-Brom-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-(2-propynyl)oxyindan-1-yl)ethyl]propionamid (2,9 g, 8,4 mmol) in Brombenzol (30 ml) wurde bei 200°C während 18 Stunden in einem abgedichteten Rohr gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,5 g, 85%).
    Smp.: 110–111°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,50 (5H, m), 2,60-3,10 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,80-4,90 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 10,0 & 3,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6 & 9,8 Hz), 7,18 (1H, s)
    Elementaranalyse für C17H20BrNO2:
    Berechnet: C 58,30; H 5,76; N 4,00; Br 22,81
    Gefunden: C 58,17; H 5,54; N 3,98; Br 22,65
  • Beispiel 29
  • N-[2-(5-Brom-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(5-Brom-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid (1,2 g, 3,4 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 5% Pd-C (120 mg, 50% wasserhaltig) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silica gelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 327 mg, 27%).
    Smp.: 114–116°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-2,30 (7H, m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 7,22 (1H, s)
    Elementaranalyse für C17H22BrNO2:
    Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
    Gefunden: C 57,84; H 6,20; N 4,01; Br 22,42
  • Beispiel 30
  • N-[2-(2,3,4,5,6,7-Hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-(5-Brom-2,3,4,5,6,7-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid (200 mg, 0,6 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 5% Pd-C (200 mg, 50% wasserhaltig) gegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterzogen. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 130 mg, 85%).
    Smp.: 85–88°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80-2,10 (6H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 5,35 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    Elementaranalyse für C17H23NO2:
    Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
    Gefunden: C 74,56; H 8,25; N 5,16
  • Beispiel 31
  • N-[2-(4-Brom-2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (2,4 g, 6,5 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit Eis gekühlt. Zu der Lösung wurde allmählich tropfenweise ein Diethylether-Bortrifluorid-Komplex (4,0 ml, 32,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von einem Extrahieren des organischen Materials mit Ethylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 2,1 g, 89%).
    Smp.: 98–101°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,76-2,02 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25-2,38 (1H, m), 2,62-3,16 (6H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,41 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
    Elementaranalyse für C18H24BrNO2:
    Berechnet: C 59,02; H 6,60; N 3,82; Br 21,81
    Gefunden: C 58,94; H 6,48; N 3,98; Br 21,97
  • Beispiel 32
  • N-[2-(2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 35 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Brom-2,2-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 76%).
    Smp.: 69–72°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60-2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,24-2,40 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, s), 3,35 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,39 (1H, br s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz)
    Elementaranalyse für C18H25NO2:
    Berechnet: C 75,22; H 8,77; N 4,87
    Gefunden: C 74,98; H 8,74; N 4,96
  • Beispiel 33
  • N-[2-(4-Brom-2-methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 31 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-allylindan-1-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 65%).
    Smp.: 131–133°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46-2,40 (9H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,90-5,03 (1H, m), 5,42 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
    Elementaranalyse für C17H22BrNO2:
    Berechnet: C 57,96; H 6,29; N 3,98; Br 22,68
    Gefunden: C 58,08; H 6,28; N 4,07; Br 22,80
  • Beispiel 34
  • N-[2-(4-Brom-2-hydroxymethyl-2-methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von N-[2-(5-Brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-1-yl)ethyl]propionamid (550 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Eis gekühlt. Zu der Lösung wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und Methachlorperbenzoesäure (1,0 g, 4,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit 1N HCl und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, zu welchem Triethylamin (1 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute 420 mg, 73%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,20 (3H, m), 1,50-2,40 (10H, m), 2,60-3,81 (9H, m), 5,50 (1H, br s), 7,11 (1H, s)
    Elementaranalyse für C18H24BrNO3, 0, 5H2O:
    Berechnet: C 55,25; H 6,44; N 3,58; Br 20,42
    Gefunden: C 55,58; H 6,46; N 3,58; Br 20,28
  • Beispiel 35
  • N-[2-(2-Methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 35 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(4-Brom-2-methyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid hergestellt (Ausbeute 76%).
    Smp.: 68–72°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (1, 2H, d, J = 6,2 Hz), 1,50 (1,8H, d, J = 6,2 Hz), 1,60-2,40 (6H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 5,30-5,45 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Elementaranalyse für C17H23NO2:
    Berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12
    Gefunden: C 74,62; H 8,55; N 5,24
  • Beispiel 36
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethyl]propionamid
  • 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (372,0 mg, 1,9 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (257 mg, 1,9 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Eiskühlung Propionsäure (0,11 ml, 1,4 mmol) gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann erneut mit Eis gekühlt und tropfenweise eine Lösung von 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on (300 mg, 1,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 253,0 mg, 88%).
    Smp.: 216–219°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol)
    NMR (CDCl3) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50-2,00 (3H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 4,59 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,81 (2H, s), 9,77 (1H, br s)
  • Beispiel 37
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 36 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3)-on und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 64%).
    Smp.: 209–212°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,93 (1H, br s), 6,80 (2H, s), 9,72 (1H, br s)
  • Beispiel 38
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl) ethyl]propionamid
  • Eine Lösung von 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on (1,2 g, 5,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Eis gekühlt, wozu Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g, 21,4 mmol) gegeben wurde. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre für 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und es wurde nacheinander Wasser (0,8 ml), eine 15%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (2,4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 36 die Titelverbindung aus somit erhaltenem 2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethylamin und Propionsäure hergestellt (Ausbeute 250 mg, 51%).
    Smp.: 80–83°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-2,30 (6H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,85 (1H, br s), 4,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,84 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Beispiel 39
  • N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 38 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on und Buttersäure hergestellt (Ausbeute 61%)
    Smp.: 115–118°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-2,30 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,80 (1H, br s), 4,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,54 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Beispiel 40
  • N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid
  • Zu einer Lösung von N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]propionamid (0,8 g, 2,61 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde bei ungefähr –10°C Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,61 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, während die Temperatur auf –10 bis 5°C gehalten wurde. Dazu wurde zusätzliches Methansulfonylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol) gegeben und die Mischung wurde für weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde langsam zuge geben und die Mischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 0,25 g, 33%).
    Smp.: 139–141°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,62-2,11 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,01-3,50 (5H, m), 3,70-3,95 (1H, m), 4,07-4,30 (1H, m), 4,48-4,71 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 6,63, 6,65 (1H, d × 2, J = 8,4 Hz), 6,92, 7,87 (1H, d × 2, J = 8,4 Hz), 8,43, 8,80 (1H, s × 2)
    Elemental analysis for C16H20N2O3:
    Berechnet: C 66,65; H 6,99; N 9,72
    Gefunden: C 66,43; H 7,01; N 9,73
  • Beispiel 41
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid
  • 1) Zu einer Lösung von N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid (0,18 g, 0,62 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde gesättigte Chlorwasserstoff/Ethanol-Lösung (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden bei 80°C gerührt und dann gekühlte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein amorphes Produkt zu ergeben.
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,54-1,76 (1H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,08 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,00-3,95 (7H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 11,23 (1H, br s), verdeckt (1H)
  • 2) Das Hydrochlorid wurde zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und die resultierende freie Base wurde mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 9:1) gereinigt, gefolgt von einer Rekristallisation, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 97 mg, 60%).
    Smp.: 96–98°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70-2,06 (2H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99-3,50 (6H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,40-4,63 (2H, m), 5,86 (1H, br s), 6,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    Elementaranalyse für C15H20N2O2:
    Berechnet: C 69,20; H 7,74; N 10,76
    Gefunden: C 68,80; H 7,48; N 10,73
  • Beispiel 42
  • N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 40 wurde die Titelverbindung aus N-[2-[1-Formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl]butyramid als ein amorphes Produkt hergestellt (Ausbeute 55%).
    NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,80 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,82-3,60 (5H, m), 3,80-4,26 (2H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 5,77 (1H, br s), 6,61, 6,63 (1H, d × 2, J = 8,3 Hz), 6,92, 7,96 (1H, d × 2, J = 8,3 Hz), 8,40, 8,78 (1H, s × 2)
  • Beispiel 43
  • N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 41 wurde die Titelverbindung aus N-[2-(6-Formyl-1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid als ein amorphes Produkt hergestellt (Ausbeute 64%).
    NMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,50 (6H, m), 3,67 (1H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 6,00 (1H, br s), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), verdeckt (1H)
  • Beispiel 44
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Acetylchlorid hergestellt (Ausbeute 69%).
    Smp.: 150–153°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,78 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
  • Beispiel 45
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Propionsäureanhydrid hergestellt (Ausbeute 67%).
    Smp.: 166–168°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,01 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,40 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
  • Beispiel 46
  • N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wurde die Titelverbindung aus 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid und Butyrylchlorid hergestellt (Ausbeute 71%).
    Smp.: 172–175°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,62 (2H, m), 1,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,26-7,50 (5H, m)
  • Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 19 bis 46 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 2 unten gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 02290001
  • Beispiel 47
  • (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin
    Figure 02300001
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde die Titelverbindung aus (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 65%).
    NMR (CDCl3) δ: 2,61-2,78 (2H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,20-3,38 (4H, m), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), verdeckt (2H)
  • Beispiel 48
  • 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on
    Figure 02300002
  • (E)-(1,2,3,7,8,9-Hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yliden)acetonitril (3,0 g, 13,3 mmol) und Raney-Nickel (14,0 g) wurden in einer gesättigten Ammoniak/Ethanol-Lösung (300 ml) suspendiert. Die Suspension wurde für 6 Stunden bei 40°C unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 kgf/cm2) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und dann wurde der Raney-Nickel-Katalysator abfiltriert. Vom Filtrat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um einen öligen Rück stand zurückzulassen. Der Rückstand wurde in 2N HCl gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Das pH der wäßrigen Schicht wurde mit einer 4N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 10 eingestellt. Das organische Material wurde aus der wäßrigen Schicht mit einem Mischungslösungsmittel von Chloroform/Methanol (10:1) extrahiert. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 1,9 g, 62%).
    Smp.: 128–134°C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Isopropylether)
    NMR (CDCl3) δ: 1,40-1,90 (6H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,0 & 15,4 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Beispiel 49
  • 2-(1,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-yl)ethylamin
    Figure 02310001
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 38 wurde die Titelverbindung aus 9-(2-Aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2-(3H)-on als ein öliges Produkt hergestellt (Ausbeute 80%).
    NMR (CDCl3) δ: 1,10-3,20 (12H, m), 3,41 (2H, m), 4,20 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Beispiel 50
  • 2-(1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8- yl)ethylaminhydrochlorid
    Figure 02320001
  • Eine Mischung aus (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril und (1,6-Dihydro-7-phenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril (0,815 mg, 2,98 mmol) wurde in gesättigtem Ammoniak/Ethanol (250 ml) während 6 Stunden bei Raumtemperatur auf Raney-Cobalt (2,8 g) hydriert (5 kgf/cm2). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in gesättigtem Chlorwasserstoff/Ethanol (20 ml) gelöst und über 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nachdem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 390 mg, 42%).
    Smp.: 165–168°C (Umkristallisiert aus Ethanol)
    NMR (CDCl3) δ: 2,87-3,14 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 8,33 (2H, br s) Zubereitungsbeispiel 1
    (1) in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10,0 g
    (2) Lactose 60,0 g
    (3) Maisstärke 35,0 g
    (4) Gelatine 3,0 g
    (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Eine Mischung, umfassend 10,0 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 60,0 g an Lactose und 35,0 g an Maisstärke, wurde mit 30 ml wäßriger 10 Gew.-% Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) durch Sieben durch ein Sieb mit 1 mm Maschen granuliert, dann getrocknet und erneut gesiebt. Die resultierenden Granalien wurden mit 2,0 g an Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten geformt.
  • Die resultierenden Kerntabletten wurden mit einem Zuckerüberzug aus einer wäßrigen Suspension, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum umfaßte, beschichtet.
  • Die auf diese Weise beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs poliert. Somit wurde 1000 zuckerbeschichtete Tabletten erhalten. Zubereitungsbeispiel 2
    (1) in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10,0 g
    (2) Lactose 70,0 g
    (3) Maisstärke 50,0 g
    (4) Lösliche Stärke 7,0 g
    (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • 10,0 g von der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 3,0 g an Magnesiumstearat wurden mit 70 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 g als lösliche Stärke) granuliert, dann getrocknet und mit 70,0 g an Lactose und 50,0 g an Maisstärke gemischt. Die Mischung wurde zu 1000 Tabletten geformt. Zubereitungsbeispiel 3
    (1) in Beispiel 19 erhaltene Verbindung 1,0 g
    (2) Lactose 60,0 g
    (3) Maisstärke 35,0 g
    (4) Gelatine 3,0 g
    (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Eine Mischung, umfassend 1,0 g der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung, 60,0 g an Lactose und 35,0 g an Maisstärke, wurde mit 30 ml wäßriger 10 Gew.-% Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) durch Sieben durch ein Sieb mit 1 mm Maschen granuliert, dann getrocknet und erneut gesiebt. Die resultierenden Granalien wurden mit 2,0 g an Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten geformt. Die resultierenden Kerntabletten wurden mit einem Zuckerüberzug aus einer wäßrigen Suspension, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum umfaßte, beschichtet. Die auf diese Weise beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs poliert. Somit wurde 1000 zuckerbeschichtete Tabletten erhalten.
  • Experimentelles Beispiel 1
  • Inhibierung von 2-[125I]Iodmelatonin-Binden Aktivität
  • Die Forderhirne eines 7 Tage alten Huhns (White Leghorn) wurden mit eiskaltem Assaypuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7 bei 25°C) homogenisiert und bei 44 000 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wurde einmal mit demselben Puffer gewaschen und bei –30°C bis zur Verwendung gelagert. Für den Assay wurde das eingefrorene Gewebepellet aufgetaut und mit dem Assaypuffer homogenisiert, um eine Proteinkonzentration von 0,3–0,4 mg/ml zu ergeben. Ein 0,4 ml Aliquot dieses Homogenisates wurde mit einer Testverbindung und 80 pM 2-[125I]Iodmelatonin in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml für 90 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Umsetzung wurde abgeschlossen, indem man 3 ml eiskalten Assaypuffer zugab, sofort gefolgt von einer Vaccumfiltration über Whatman GF/B, welcher weitere zweimal mit 3 ml eiskaltem Assaypuffer gewaschen wurde. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels eines γ-Zählers bestimmt. Die spezifische Bindung wurde berechnet, indem man die nichtspezifische Bindung, die in Anwesenheit von 10–5M Melatonin bestimmt wurde, subtrahierte. Das 50% Inhibierugskonzentration (IC50) wurde durch die log-probit-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Wirkung der Inhibierung der 2-[125I]Iodmelatonin-Bindung
    Verbindungen aus Beispiel IC50 (nM)
    1 0,28
    2 0,13
    3 0,46
    4 0,13
    5 0,082
    7 0,46
    8 0,22
    11 0,048
    13 0,12
    14 0,24
    15 0,1
    16 0,095
    Melatonin 0,68
  • Aus den Ergebnissen in obiger Tabelle 3 wird deutlich, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Melatoninrezeptoragonistenaktivität besitzt.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie ausführlich beschrieben und konkret dargelegt worden ist, besitzt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon eine ausgezeichnete Bindungsaffinität für Melatoninrezeptor. Deswegen stellt die vorliegende Erfindung Medikamente zur Verfügung, die für eine Prävention und Heilung verschiedener Erkrankungen, die in Zusammenhang mit der Melatoninaktivität in vivo stehen, klinisch brauchbar sind. Außerdem besitzt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon ein ausgezeichnetes Verhalten in vivo und besitzt eine ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser.

Claims (41)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02360001
    wobei R1 folgendes ist: (i) eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der aus einem Halogen und einer C1-6-Alkoxygruppe bestehenden Gruppe, (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe, (iv) eine C6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Halogeno-C1-6-alkylcarbonylaminogruppe und einem Halogen bestehenden Gruppe, (v) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylaminogruppe, (vi) eine C6-10-Arylaminogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 C1-6-Alkoxygruppen, oder (vii) eine 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei C7-11-Aralkyloxycarbonylgruppen; R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; R3 folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, oder (iii) eine C6-14-Arylgruppe; X gleich CHR4 oder NR4 ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe ist; Y gleich C, CH oder N ist, vorausgesetzt, dass wenn X gleich CH2 ist, Y gleich C oder CH ist;
    Figure 02370001
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; Ring A gleich
    Figure 02370002
    ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder 1 oder 2 C1-6-Alkyl ist; E für (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2S(O)q', wobei q' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, (vi) S(O)q'CH2, wobei q' wie oben definiert ist, (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH oder (xii) CONH steht; und n' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; Ring B gleich
    Figure 02370003
    ist, wobei R6a für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; und m gleich 1 oder 2 ist, vorausgesetzt, dass wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, die Verbindung verschieden ist von
    Figure 02380001
    wobei RD 1 folgendes ist: (ii) eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, von denen jede optional substituiert sein kann; RD 2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; m wie oben definiert ist; XD gleich NH ist;
    Figure 02380002
    für eine Doppelbindung steht; Ring AD ein 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein Sauerstoffatom enthält, welcher mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl substituiert sein kann; oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei E gleich (i) CH2CH2, (ii) CH=CH, (iii) CH2O, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N=N, (viii) CH=N oder (ix) N=CH ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei E gleich (i) CH2CH2 oder (ii) CH=CH ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
    Figure 02380003
    Figure 02390001
    wobei R4' wie der in Anspruch 1 definierte R4 ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel:
    Figure 02390002
    ist, wobei Ring A' wie der in Anspruch 1 definierte Ring A ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    Figure 02390003
    und
    Figure 02390004
    gleich oder verschieden und jeweils eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung sind; und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder wie R3 in Anspruch 1 unter (ii) definiert ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X gleich CHR4 ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X gleich CHR4 ist und
    Figure 02400001
    eine Einfachbindung ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei X gleich CH2 ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X gleich NR4 ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y gleich C oder CH ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y gleich CH ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei m gleich 2 ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ring A ein Tetrahydrofuran-Ring ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ring A nicht substituiert ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ring B nicht substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 5, wobei n gleich 0 oder 1 ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel:
    Figure 02410001
    ist, wobei R1b gleich C1-6-Alkyl ist, X' gleich CH2, NH oder NCHO ist,
    Figure 02410002
    eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist, R3a ein Wasserstoffatom oder Phenyl ist, Ea gleich CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH oder CH2NH ist, na gleich 0 oder 1 ist, Ring A'' ein 5- oder 6-gliedriger sauerstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, der mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl substituiert sein kann, und Ring B' ein Benzolring ist, der mit einem Halogen substituiert sein kann.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei
    Figure 02410003
    eine Einfachbindung und X' gleich NH ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(7-Phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid ist.
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (i):
    Figure 02420001
    wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (ii):
    Figure 02420002
    wobei alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der Formel: R1COOH wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, und falls notwendig, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion und/oder Alkylierung.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02430001
    wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist; L für eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe und eine Arylsulfonyloxygruppe steht; und die anderen Symbole wie in Anspruch 3 definiert sind, oder einem Salz davon einer Cyclisierung und, falls notwendig, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktion.
  30. Verbindung der Formel:
    Figure 02430002
    wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
  31. Verbindung der Formel:
    Figure 02430003
    wobei Xa für CHR4a oder NR4a steht, wobei R4a wie der in Anspruch 1 definierte R4 ist; Ya für C, CH oder N steht, vorausgesetzt, dass wenn Xa gleich NH oder NCH3 ist, Ya gleich CH oder N ist; und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 umfasst.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 32, welche eine Bindungsaffinität für einen Melatoninrezeptor aufweist.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 33, welche ein Regulationmsmittel für den Zirkadianrhythmus ist.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 33, welche ein Regulationsmittel für den Schlaf-Wach-Rhythmus ist.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 33, welche ein Regulationsmittel für das Zeitzonenumstellungssyndrom ist.
  37. Zusammensetzung nach Anspruch 33, welche ein therapeutisches Mittel bei Schlafstörungen ist.
  38. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, welche die Wirkung von Melatonin in Säugetieren betreffen.
  39. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid ist.
  40. Verbindung nach Anspruch 30, welche (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylidene)ethylamin ist.
  41. Verbindung nach Anspruch 31, welche 2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin ist.
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