DE69731562T2 - Benzodioxol, benzofuran, dihydrobenzofuran und benzodioxan melatonergische agentien - Google Patents

Benzodioxol, benzofuran, dihydrobenzofuran und benzodioxan melatonergische agentien Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue, substituierte Benzodioxole, Benzofurane, Dihydrobenzofurane, Benzodioxone und verwandte Derivate mit Arzneistoffeigenschaften und biologisch wirkenden Eigenschaften und ihre Herstellung, pharmazeutischen Formulierungen und Verwendung. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf Benzodioxole, Benzofurane, Dihydrobenzofurane, und verwandte Derivate, die substituierte Aminomethylcyclopropylgruppen aufweisen. Diese Verbindungen besitzen melatonerge Eigenschaften, die sie bei der Behandlung von bestimmten medizinischen Erkrankungen verwendbar machen sollten.
  • Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein Hormon, das in erster Linie durch die Zirbeldrüse synthetisiert und sezerniert wird. Die Melatoninspiegel zeigen ein zyklisches, zirkadianes Muster, wobei die höchsten Spiegel während der Dunkelperiode eines zirkadianen Hell-Dunkel-Zyklus vorkommen. Melatonin ist an der Weitergabe von photoperiodischer Information beteiligt und moduliert offensichtlich eine Vielzahl von neuralen und endokrinen Funktionen in Wirbeltieren, einschließlich der Regulation der Fortpflanzung, des Körpergewichts und des Stoffwechsels in photoperiodischen Säugern, der Regulierung der zirkadianen Rhythmen und der Modulation der Netzhautphysiologie.
  • Figure 00010001
    Melatonin
  • Neuere Beweise zeigen, dass Melatonin seine biologischen Wirkungen durch spezifische Rezeptoren ausübt. Die Verwendung des biologisch wirksamen, radioaktiv markierten Agonisten [125I]-2-Iodmelatonin führte zur Identifizierung von Rezeptoren mit hoher Affinität zu Melatonin im ZNS einer Vielzahl von Spezies. Die Sequenzen von zwei klonierten menschlichen Melatoninrezeptoren wurden berichtet [Reppert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, S. 8734–8738 (1995), und Reppert et al., Neuron 13, Sci. 13, S. 1177–1185 (1994)]. Im Säugerhirn lokalisierten autoradiographische Untersuchungen die Verteilung von Melatoninrezeptoren auf wenige spezifische Strukturen. Obwohl in der Melatoninrezeptorverteilung sogar zwischen eng verwandten Spezies wesentliche Unterschiede bestehen, kommt im Allgemeinen die höchste Bindungsstellendichte in diskreten Kernen des Hypothalamus vor. In Menschen ist die spezifische [125I]-2-Iodmelatoninbindung innerhalb des Hypothalamus vollständig im Nucleus suprachiasmaticus lokalisiert, was deutlich darauf hindeutet, dass sich die Melatoninrezeptoren innerhalb der menschlichen biologischen Uhr befinden.
  • Es wurde festgestellt, dass die exogene Verabreichung von Melatonin den zirkadianen Rhythmus in Ratten synchronisiert (Cassone et al., J. Biol. Rhythms, 1: 219–229, 1986). Bei Menschen wurde die Verabreichung von Melatonin angewendet, um durch Jetlag bedingte Schlafstörungen zu behandeln, von denen angenommen wird, dass sie durch eine Desynchronisation der zirkadianen Rhythmen hervorgerufen werden (Arendt et al., Br. Med. J. 292: 1170, 1986). Ferner wurde die Verwendung einer Einzeldosis von Melatonin, um bei Menschen Schlaf auszulösen, von Wurtman in der internationalen Patentanmeldung WO 94/07487, veröffentlicht am 14. April 1994, beansprucht.
  • Somit sollten Melatoninagonisten besonders zur Behandlung von Schlafstörungen und anderen chronobiologischen Störungen verwendbar sein. Melatoninagonisten sind auch zur weiteren Untersuchung von Melatoninrezeptorwechselwirkungen sowie bei der Behandlung von Krankheiten, die durch die Melatoninwirkung beeinflusst werden, wie Depression, Jetlag, Schichtarbeitssyndrom, Schlafstörungen, Glaukom, Fortpflanzung, Krebs, prämenstruellem Syndrom, Immunkrankheiten, entzündlichen Gelenkerkrankungen und neuroendokrinen Störungen, verwendbar.
  • Abgesehen von einfachen Indolderivaten von Melatonin selbst, wurden verschiedene bicyclische Strukturen hergestellt, und ihre Verwendung als Melatoninliganden offenbart. Im allgemeinen können diese bicyclischen Amidstrukturen wiedergegeben werden als:
    Figure 00020001
    wobei Z ein Aryl- oder Heteroarylsystem ist, das durch eine Brücke mit zwei Kohlenstoffatomen an die Amidgruppe gebunden ist. Einige spezielle Beispiele folgen.
  • Yous et al. offenbaren in der europäischen Patentanmeldung EP-527, 687A, veröffentlicht am 17. Februar 1993, Arylethylamine i als Melatoninliganden,
    Figure 00030001
    wobei Ar' unter anderem eine substituierte oder unsubstituierte Benzo[b]thiophen-3-yl-, Benzimidazol-1-yl-, Benzo[b]furan-3-yl-, 1,2-Benzisoxazol-3-yl-, 1,2-Benzisothiazol-3-yl- oder Indazol-3-ylgruppe darstellt; R1 unter anderem einen Alkyl- oder Cycloalkylrest darstellt; und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt.
  • Yous et al. beanspruchen in der europäischen Patentanmeldung EP-506, 539A, veröffentlicht am 30. September 1992, Liganden ii,
    Figure 00030002
    wobei A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; X eine Methylengruppe oder eine Bindung darstellt; und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, wenn p gleich 1 ist, und B durch den Rest iii definiert ist,
    Figure 00030003
    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, und R2 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt. In einer anderen Ausführungsform ist R durch den Rest iii definiert, wenn p gleich 0 oder 1 ist, und B einen Niederalkoxyrest darstellt.
  • Mehrere Naphthalinderivate wurden auch als Melatoninliganden offenbart.
  • Andrieux et al. beanspruchen in der europäischen Patentanmeldung EP-447,285A, veröffentlicht am 18. September 1991, Amidoalkylnaphthaline iv,
    Figure 00040001
    wobei R einen Niederalkylrest darstellt; R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und R2 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt.
  • Yous et al. beanspruchen in der europäischen Patentanmeldung EP-562, 956A, veröffentlicht am 29. September 1993, Amid- und Harnstoffnaphthalinderivate v,
    Figure 00040002
    wobei R ein Wasserstoffatom oder einen OR4-Rest darstellt, wobei R4 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt; R1 ein Wasserstoffatom oder einen COOR5-Rest darstellt, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; X eine NH-Gruppe oder eine Bindung darstellt; und R3 unter anderem einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest darstellt.
  • Lesieur et al. offenbaren in der europäischen Patentanmeldung EP-530,087A, veröffentlicht am 3. März 1993, Naphthalinethylharnstoffe und Naphthalinethylthioharnstoffe vi,
    Figure 00050001
    wobei R ein Wasserstoffatom oder einen OR3-Rest darstellt, wobei R3 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt; R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und R2 unter anderem einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt.
  • Langlois et al., offenbaren in der australischen Patentanmeldung AU-A-48729/93 Arylalkyl(thio)amide vii als melatonerge Liganden,
    Figure 00050002
    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Niederalkylrest darstellt; R3 und R4 identische oder verschiedene Reste darstellen, einschließlich unter anderem eines Wasserstoffatoms, eines Halogenatoms oder eines Niederalkylrestes, oder R3 und R4 zusammen mit dem Benzolring, der sie trägt, ein Ringsystem E3 bilden, ausgewählt aus unter anderem Naphthalin, unter der Voraussetzung, dass der Teil des Ringsystems E3, der durch R3 und R4 und die zwei Kohlenstoffatome des Benzolrings, die sie tragen, gebildet wird, unhydriert oder teilweise hydriert ist; R5 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und R6 einen Rest der Formel
    Figure 00050003
    darstellt, wobei X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, und R7 unter anderem einen Niederalkyl- oder Alkenylrest darstellt. Verbindung viii ist als spezielles Beispiel,
    Figure 00060001
    eingeschlossen. Horn und Dubocovich offenbaren in der europäischen Patentanmeldung EP-420,064A, veröffentlicht am 3. April 1991, 2-Amidotetraline ix als Melatoninliganden
    Figure 00060002
    wobei R1 unter anderem ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest darstellt; R2 unter anderem ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Niederalkoxyrest darstellt; R3 unter anderem ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; R4 unter anderem einen Niederalkyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt; und R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Oxogruppe, einen Aryl-, Niederalkyl- oder Alkylarylrest darstellt.
  • Copinga et al. diskutieren in J. Med. Chem., 36, S. 2891–2898 (1993), Amidomethoxytetraline der Struktur x und ihre melatonergen Eigenschaften.
  • Figure 00060003
  • In der Struktur x stellt R1 ein Wasserstoffatom oder eine OCH3-Gruppe dar, und stellt R2 einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenylalkylrest oder eine Phenylgruppe dar.
  • Lesieur et al. offenbaren in EP-708,099A, veröffentlicht am 24. April 1996, Verbindungen der Struktur xi, die zur Behandlung von Krankheiten verwendbar sind, die durch ein Ungleichgewicht von Melatonin hervorgerufen werden.
    Figure 00070001
    wobei ⎓ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R1 eine Me- oder MeNH-Gruppe darstellt; und X-Y eine -CH(Me)-CH2-, CH2CH(OH)- oder (CH2)3-Gruppe darstellt.
  • North et al. offenbaren in der internationalen Anmeldung WO 95/29173, veröffentlicht am 2. November 1995, Naphthalinderivate der Struktur xii:
    Figure 00070002
    wobei R1 einen Rest der Formel CR3R4(CH2)pNR5COR6 darstellt; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-6-Alkylrest, einen OR7- oder CO2R7-Rest darstellt; und derselbe oder ein unterschiedlicher Substituent sein kann, wenn q gleich 2 ist; R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-6-Alkylreste darstellen; R6 einen C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylrest darstellt; R7 ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest darstellt; n gleich null, 1 oder 2 ist; p die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist; q gleich 1 oder 2 ist; und die gestrichelten Linien die Abwesenweit oder Gegenwart einer zusätzlichen Bindung anzeigen. Von den Verbindungen von North et al. wird gelehrt, dass sie chronobiologische Erkrankungen behandeln.
  • In der internationalen Anmeldung WO 95/17405, veröffentlicht am 29. Juni 1995, offenbaren North et al. Verbindungen der Struktur xiii und lehren ihre Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch das Melatoninsystem bedingt sind.
    Figure 00080001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C1-6-Alkylrest darstellt; R2 einen Rest der Formel -CR3R4(CH2)pNR5COR6 darstellt; R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-6-Alkylreste darstellen; R6 einen C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylrest darstellt; n die ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist; und p die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist.
  • Die vorstehenden Offenbarungen lehren weder das neue, melatonerge Benzodioxol, Benzofuran oder die neuen, melatonergen Dihydrobenzofurane der vorliegenden Erfindung noch legen dieses/diese nahe. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Wirksamkeit als melatonerge Agonisten.
  • In CA-A 2176854 sind N-Acyl-2-arylcyclopropylmethylaminderivate als melatonerge Mittel offenbart.
  • EP-A 901483, veröffentlicht am 17. März 1999, offenbart Benzofurane und Benzopyrane als chronobiologische Mittel.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt eine neue Reihe von Verbindungen der Formel I
    Figure 00080002
    wobei R, R1, R2, Q1, Q2, X, Y, Z und m wie nachstehend definiert sind, einschließlich Hydrate und Solvate davon bereit, die an menschliche melatonerge Rezeptoren binden, und daher als melatonerge Mittel bei der Behandlung von Schlafstörungen, jahreszeitlich bedingter Depression, Verschiebungen zirkadianer Zyklen, Melancholie, Stress, Appetitregulierung, benigner Prostatahyperplasie und verwandten Krankheiten verwendbar sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt eine neue Reihe von Verbindungen der Formel I und Solvate davon der Formel:
    Figure 00090001
    bereit, wobei
    Q1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
    Q2 ein Wasserstoffatom darstellt;
    X eine CH2-, CH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt;
    Y einen CR3- oder (CH2)n Rest darstellt, wobei n gleich 1 bis 4 ist;
    Z eine CH2-, CH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt;
    R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C1-4-Alkylrest in beiden Fällen darstellt;
    m gleich 1 oder 2 ist;
    R1 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Halogenalkyl, C1-6-Alkylamino, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy(C1-4)alkyl, C1-4-Alkylthio(C1-4)alkyl oder C1-4-Trifluormethylalkyl darstellt;
    R2 ein Wasserstoffatom darstellt; und
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Solvats oder Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen und verwandten Krankheiten bereit.
  • Q1 ist ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und einem Halogenatom (d. h. einem Brom-, Chlor-, Iod- oder Fluoratom). Q2 stellt ein Wasserstoffatom dar. Q1 und Q2 sind am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • X kann eine CH2-, CH-Gruppe (wenn eine Doppelbindung vorliegt) oder ein Sauerstoffatom darstellen.
  • Y stellt einen CR3-Rest (wenn eine Doppelbindung vorliegt) oder einen -(CH2)n Rest dar, und n ist gleich 1 bis 4, ist jedoch bevorzugt 1 oder 2.
  • Z kann eine CH2-, CH-Gruppe (wenn eine Doppelbindung vorliegt) oder ein Sauerstoffatom darstellen, wobei ein Sauerstoffatom am meisten bevorzugt ist.
  • Wenn X und Y CH2-Gruppen darstellen, und Z ein Sauerstoffatom darstellt oder Z und Y CH2-Gruppen darstellen, und X ein Sauerstoffatom darstellt, ist die Verbindung ein Dihydrobenzofuran. Wenn X und Y CH-Gruppen darstellen, und Z ein Sauerstoffatom darstellt oder Z und Y CH-Gruppen darstellen, und X ein Sauerstoffatom darstellt, ist die Verbindung ein Benzofuran. Wenn X und Z Sauerstoffatome darstellen, und Y eine CH2-Gruppe darstellt, ist die Verbindung ein Benzodioxol. Wenn X und Z Sauerstoffatome darstellen und Y eine (CH2)2-Gruppe darstellt, ist die Verbindung ein Benzodioxan. Verbindungen, in denen X und Y CH2-Gruppen darstellen, und Z ein Sauerstoffatom darstellt, sind bevorzugt.
  • Beide Reste R sind dieselbe Einheit. Verwendbare Reste R schließen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom und einen C1-4-Alkylrest ein. R stellt bevorzugt ein Wasserstoffatom dar.
  • m ist gleich 1 oder 2, wobei m ist gleich 1 bevorzugt ist.
  • R1 ist einer von mehreren Typen von Resten. R1 ist ausgewählt aus einem C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C1-3-Halogenalkyl-, C1-6-Alkylamino-, C2-6-Alkenyl-, C1-4-Alkoxy(C1-4)alkyl-, C1-4-Alkylthio(C1-4)alkyl- oder C1-4-Trifluormethylalkylrest. R1 ist bevorzugt ein C1-6-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylrest.
  • R2 ist ein Wasserstoffatom.
  • R3 stellt ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest dar.
  • "Alkylrest" bedeutet einen einwertigen, unverzweigten oder verzweigten Rest der Formel CxH2x+1, wobei x die Zahl der Kohlenstoffatome darstellt.
  • "Y-X" und "Y-Z" bezeichnen eine Verknüpfung durch eine Einfachbindung oder Doppelbindung, wenn sie durch die Substituenten X, Y und Z definiert ist.
  • "Cycloalkyl"reste sind einwertige, cyclische Einheiten, die mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und der Formel CxH(2x–1) entsprechen, wobei x die Zahl der vorhandenen Kohlenstoffatome ist. Die Cyclopropylgruppe ist eine bevorzugte Cycloalkyleinheit.
  • "Halogenalkylrest" schließt unverzweigte und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 3 Halogeneinheiten aufweisen, ein. "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugte Halogenatome in den Halogenalkyleinheiten von R1 schließen ein Fluor- und Chloratom ein.
  • "Alkylaminorest" bezeichnet -NH-Alkylsubstituenten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt eine -NHCH3- oder -NHCH2CH3-Gruppe.
  • In den hier beschriebenen Tests der melatonergen Bindung weisen bevorzugte Verbindungen IC50-Werte von 250 nM oder weniger auf.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Benzofurane der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z- aus einer -CH=CH-O- und -CH=CCH3-O-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe schließen ein:
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[[2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid; und
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N-methylharnstoff.
  • Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Dihydrobenzofurane der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z- aus einer -CH2-CH2-O-, -CH2-C(CH3)2-O- und -CH2-CH(CH3)-O-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Verbindungen dieser zweiten Gruppe schließen ein:
    (+)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N-methylharnstoff,
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]methoxyacetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]trifluoracetamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]chloracetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]-2-methylpropanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]methoxyacetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-iodbenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid.
  • Eine dritte Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Benzodioxole der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z- aus einer -O-CH2-O-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Verbindungen in der dritten Gruppe schließen ein:
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (–)-(trans)-N-[ [2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
    (–)-(trans)-N-[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
    (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N'-ethylharnstoff und
    (–)-(trans)-N-[ [2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N'-ethylharnstoff.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Benzodioxane der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z- aus einer -O-(CH2)2-O-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Benzodioxane schließen ein:
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N-methylharnstoff;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methoxyacetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propenamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]trifluoracetamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-3,3,3-trifluorpropanamid;
    (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[(2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N-methylharnstoff, und
    (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-N-ethylharnstoff.
  • Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Benzofurane der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z aus einer -O-CH=CH- und -O-CCH3=CH-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe schließen ein:
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-7-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-7-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-7-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; und
    (trans)-N-[[2-(Benzofuran-7-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid.
  • Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen schließt die Benzopyrane der Formel I ein, wobei der Rest -X-Y-Z aus einer -CH2-(CH2)2-O-Gruppe besteht.
  • Einige bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe schließen ein:
    (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid;
    (–)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid;
    (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; und
    (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid.
  • Ferner umfassen die Verbindungen der Formel I alle pharmazeutisch verträglichen Solvate und besonders Hydrate davon. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Diastereomere sowie optische Isomere, z. B. Gemische aus Enantiomeren, einschließlich racemischer Gemische, sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, die als Folge einer Strukturasymmetrie in bestimmten Verbindungen der Formel I entstehen. Die Trennung der einzelnen Isomere oder die selektive Synthese der einzelnen Isomere erfolgt durch die Anwendung verschiedener Verfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung der in den folgenden Reaktionsschemata gezeigten Gesamtverfahren hergestellt werden:
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00150001
  • Die Synthesen der 4-Aryl-propensäurederivate 2 und 3 sind in dem Reaktionsschema 1 gezeigt. Die Ausgangsaldehyde 1 können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Die Kondensation von Malonsäure mit den Aldehyden 1 in Lösungsmitteln, wie Pyridin, mit Katalysatoren, wie Piperidin oder Pyrrolidin, ergibt die 4-Aryl-propensäure 2. Die nachfolgende Umwandlung der Säure in das Säurechlorid unter Verwendung von Reagenzien, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder dergleichen, gefolgt von der Reaktion mit N,O-Dimethylhydroxylamin ergibt die Amidzwischenverbindung 3 in guten Ausbeuten. In einer anderen Ausführungsform kann der Aldehyd 1 unter Verwendung von Reagenzien, wie Diethyl(N-methoxy-N-methyl-carbamoylmethyl)phosphonat, mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, direkt in das Amid 3 umgewandelt werden.
  • Reaktionschema 2
    Figure 00160001
  • Die Umwandlung der Amidzwischenverbindung 3 in die racemische trans-Cyclopropancarboxaldehydzwischenverbindung 4 ist in dem Reaktionsschema 2 gezeigt. Man ließ die Zwischenverbindung 3 mit cyclopropanierenden Reagenzien, wie Trimethylsulfoxoniumiodid und Natriumiodid, in Lösungsmitteln, wie DMF, THF oder dergleichen, reagieren. Die nachfolgende Reduktion unter Verwendung von Reagenzien, wie LAH, in Lösungsmitteln, wie THF, Ethylether oder dergleichen, ergibt die racemischen trans-Cyclopropancarboxaldehydzwischenverbindungen 4.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00160002
  • Die racemische Cyclopropanzwischenverbindung 5 (R = Halogenatom) kann aus der Zwischenverbindung 2, wie in dem Reaktionschema 3 gezeigt, hergestellt werden. Die Zwischenverbindung 2 wurde durch Behandlung mit Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid und Iod, in Lösungsmitteln, wie THF, in den entsprechenden Allylalkohol umgewandelt. Die nachfolgende Acylierung unter Verwendung von Reagenzien, wie Essigsäureanhydrid in Pyridin oder Acetylchlorid, ergab das Allylacetat, das man mit cyclopropanierenden Reagenzien, wie Natriumchlor-difluoracetat in Diglyme, reagieren ließ, wobei die racemischen trans-Cyclopropanacetatzwischenverbindungen 5 bereitgestellt wurden.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00170001
  • Die Umwandlung der Säure 2 in die chirale Cyclopropancarboxaldehydzwischenverbindung (–)-(trans)-4 ist in dem Reaktionsschema 4 gezeigt. Die Zwischenverbindung 2 wird unter Standardbedingungen mit (–)-2,10-Camphersultam kondensiert und dann in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladiumacetat, unter Verwendung von Diazomethan, das aus Reagenzien, wie 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin erzeugt wurde, cyclopropaniert. Die nachfolgende Reduktion unter Verwendung von Reagenzien, wie LAH, in Lösungsmitteln, wie THF, gefolgt von der Oxidation der Alkoholzwischenverbindungen unter Verwendung von Reagenzien, wie DMSO/Oxalylchlorid oder PCC, ergibt die Cyclopropancarboxaldehydzwischenverbindung (–)-(trans)-4 in guten Ausbeuten. Das Enantiomer (+)-(trans)-4 kann auch unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten werden, wobei (+)-2,10-Camphersultam anstelle von (–)-2,10-Camphersultam verwendet wird.
  • Wenn die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei m gleich 2 ist, gewünscht ist, kann die Alkoholzwischenverbindung auf herkömmliche Art und Weise, wie mit Mesylchlorid, aktiviert und mit Natriumcyanid behandelt werden, gefolgt von der Reduktion der Nitrilgruppe mit einem Reduktionsmittel, wie LAH, wobei die Aminzwischenverbindung 6 hergestellt wird.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00180001
  • Das Reaktionsschema 5 zeigt die Umwandlung der Zwischenverbindungen 4 und 5 in die Aminzwischenverbindung 7 und die nachfolgende Umwandlung von 6 oder 7 in die Verbindungen der Formel I. Die Carboxaldehydzwischenverbindung 4 wird mit Hydroxylamin kondensiert und dann mit Reagenzien, wie LAH, reduziert, wobei sich die Aminzwischenverbindung 7 ergibt. Die Acetatzwischenverbindung 5 wird mit Kaliumhydroxid zu dem Alkohol hydrolysiert, mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in CH2Cl2 in das Mesylat umgewandelt und dann durch die Behandlung mit Natriumazid in Lösungsmitteln, wie DMF, in das Azid umgewandelt. Die nachfolgende Reduktion der Azidgruppe mit einem Reduktionsmittel, wie LAH, erzeugte die Aminzwischenverbindung 7. Die weitere Reaktion von 6 oder 7 mit Acylierungsreagenzien ergibt die Verbindungen der Formel I. Geeignete Acylierungsmittel schließen Carbonsäurehalogenide, -anhydride, Acylimidazole, Alkylisocyanate, Alkylisothiocyanate und Carbonsäuren in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Carbonylimidazol, Carbodiimiden und dergleichen, ein.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00180002
  • Das Reaktionsschema 7 zeigt die Halogenierung von Verbindungen der Formel I. Die Carboxamide I (Q1 = Q2 = H) werden mit stöchiometrischen Mengen von Halogenierungsmitteln, wie Iod, N-Bromsuccinimid oder dergleichen, umgesetzt, wobei sich die Monohalogenverbindungen der Formel I (Q1 = Halogenatom, Q2 = Wasserstoffatom) ergeben.
  • Zusätze, wie Blei(IV)-tetraacetat, können zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden.
  • Biologische Wirkung der Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind melatonerge Mittel. Es wurde festgestellt, dass sie an menschliche melatonerge Rezeptoren, die in einer stabilen Zelllinie exprimiert wurden, mit guter Affinität binden. Ferner sind die Verbindungen Agonisten, was durch ihre Fähigkeit bestimmt wurde, die durch Forskolin stimulierte Akkumulation von cAMP in bestimmten Zellen wie Melatonin zu blockieren. Auf Grund dieser Eigenschaften sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen als Sedativa, chronobiotische Mittel, Anxiolytika, Antipsychotika, Analgetika und dergleichen verwendbar sein. Besonders sollten diese Mittel bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, jahreszeitlich bedingter Depression, Appetitregulierung, Verschiebungen zirkadianer Zyklen, Melancholie, benigner Prostatahyperplasie und verwandten Krankheiten Verwendung finden.
  • Bindungsaktivität melatonereger Rezeptoren
  • 1. Reagenzien
    • (a) TME = 50 mM Tris-Puffer, enthaltend 12.5 mM MgCl2 und 2 mM EDTA, pH 7.4 bei 37°C mit konzentrierter HCl.
    • (b) Waschpuffer: 20 mM Tris-Base, enthaltend 2 mM MgCl2, pH 7.4 bei Raumtemperatur.
    • (c) 10–4 M Melatonin (Endkonzentration 10–5 M).
    • (d) 2-[125I]-Iodmelatonin, Endkonzentration 0.1 M.
  • 2. Membranhomogenate
  • Die cDNA des Melatonin-ML1a-Rezeptors wurde in pcDNA3 subkloniert und unter Verwendung von Lipofectamin in NIH-3T3-Zellen eingebracht. Transformierte NIH-3T3-Zellen, die gegenüber Geneticin (G-418) resistent waren, wurden isoliert, und Einzelkolonien, die große Mengen an 2-[125I]-Iodmelatoninbindung exprimieren, wurden isoliert. Die Zellen werden in DMEM, das mit 10% Kälberserum und G-418 (0,5 g/Liter) ergänzt war, gehalten. Man lässt die Zellen in T-175-Kolben bis zur Konfluenz wachsen, kratzt sie unter Verwendung von ausgewogener Salzlösung nach Hank ab und friert sie bei –80°C ein. Zur Herstellung von Membranhomogenaten werden die Pellets auf Eis aufgetaut und in TME-Puffer in Gegenwart von 10 μg/ml Aprotinin und Leupeptin und 100 μM Phenylmethylsulfonylfluorid resuspendiert. Die Zellen wurden dann unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators homogenisiert und zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde mit einem Dounce-Homogenisator in TME (ergänzt mit den vorstehenden Proteaseinhibitoren) resuspendiert und eingefroren. Am Tag der Untersuchung wurde der kleine aliquote Teil auf Eis aufgetaut und in eiskaltem TME (1 : 50– 1 : 100 V/V) resuspendiert und bis zur Untersuchung auf Eis gehalten.
    • 3. Inkubation: 37°C für 1 Stunde. Die Reaktion wird durch Filtration beendet. Die Filter werden 3-mal gewaschen.
    • 4. Referenzen: Reppert et al., Neuron, 13, S. 1177–1185 (1994).
  • Die Bindungsdaten für einige Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Melatoninbindung für einige Verbindungen der Formel I
    Figure 00210001
    • +
    250 nM > IC50 > 100 nM
    ++
    100 nM > IC50 > 10 nM
    +++
    10 nM > IC50
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Affinität für Rezeptoren des endogenen Zirbeldrüsenhormons, Melatonin, auf, was in Untersuchungen der Rezeptorbindung, die vorstehend in Tabelle 1 beschrieben wurden, an (menschlichen) ML1a-Rezeptoren bestimmt wurde. Melatonin ist an der Regulierung einer Vielzahl von biologischen Rhythmen beteiligt und übt seine biologischen Wirkungen über eine Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren aus. Es gibt Hinweise darauf, dass die Verabreichung von Melatoninagonisten bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die durch die Melatoninwirkung reguliert werden, von klinischem Nutzen ist. Derartige Krankheiten schließen Depression, Jetlag, Schichtarbeitssyndrom, Schlafstörungen, Glaukom, einige mit der Fortpflanzung verbundene Erkrankungen, Krebs, benigne Prostatahyperplasie, Immunkrankheiten und neuroendokrine Störungen ein.
  • Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologischen Wirkstoffe der Formel I normalerweise als Arzneimittel, umfassend als den (oder einen) wesentlichen Wirkstoff mindestens eine derartige Verbindung zusammen mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Exzipienten, unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren verabreicht.
  • Die Arzneimittel schließen zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intradermalen und intravenösen), transdermalen, bronchialen oder nasalen Verabreichung geeignete Darreichungsformen ein. Somit kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert werden, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden oder in Form einer Pastille oder Tablette vorliegen. Der feste Träger kann herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel, Netzmittel und dergleichen, enthalten. Die Tablette kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren mit einem Film überzogen werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines sterilen Trägers zur Injektion, einer wässrigen oder nicht-wässrigen, flüssigen Suspension vorliegen oder kann ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung sein. Flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, Netzmittel, nicht-wässrige Träger (einschließlich Speiseölen), Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe und/oder Farbmittel, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung umfasst ein Träger normalerweise steriles Wasser, wenigstens zu einem großen Teil, obwohl Salzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen verwendet werden können. Injizierbare Suspensionen können auch verwendet werden, wobei in diesem Fall herkömmliche Suspendiermittel verwendet werden können. Herkömmliche Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen können auch zu den parenteralen Dosierungsformen gegeben werden. Besonders nützlich ist die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in oralen Dosierungsformulierungen. Die Arzneimittel werden durch herkömmliche Verfahren, die für die gewünschte Zubereitung geeignet sind, die geeignete Mengen des Wirkstoffs, das heißt, der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, enthält, hergestellt. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. Auflage, 1985.
  • Bei der Herstellung von Arzneimitteln, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, wird der (die) Wirkstoff(e) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Beutels, Papiers oder anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den Wirkstoff fungiert. Somit kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Beuteln, Oblatenkapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen, injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
  • Einige Beispiele geeigneter Träger und Verdünnungsmittel schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl ein. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel oder Geschmacksstoffe einschließen. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, dass nach der Verabreichung an den Patienten eine schnelle, verlängerte oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitgestellt wird.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I), um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, hängt nicht nur von solchen Faktoren, wie dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten und der Verabreichungsart, sondern auch vom gewünschten Grad der melatonergen Wirksamkeit und der Stärke der besonderen Verbindung ab, die für die spezielle Erkrankung oder die betreffende Krankheit verwendet wird. Es ist auch beabsichtigt, dass die Behandlung und Dosierung der besonderen Verbindung in einer Einheitsdosierungsform verabreicht werden können, und dass die Dosierungseinheit gemäß einem Fachmann eingestellt wird, wobei der relative Grad der Wirksamkeit widergespiegelt wird. Die Entscheidung, was die spezielle zu verwendende Dosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) betrifft, liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Titration der Dosierung an die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in einer Dosierungseinheit formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0.1 bis 100 mg und meistens 1 bis 10 mg des Wirkstoffs enthält. Der Begriff "Dosierungseinheit" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für menschliche Patienten und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorher festgelegte Menge eines Wirkstoffs enthält, die so berechnet wurde, dass zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt wird.
  • Diese Wirkstoffe sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Dosierungen pro Tag fallen zum Beispiel normalerweise in den Bereich von etwa 0.1 bis 500 mg. Bei der Behandlung von Erwachsenen ist ein Bereich von etwa 0.1 bis 10 mg/Tag in einer Einzeldosis oder aufgeteilten Dosen bevorzugt. Im Allgemeinen können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Schlafstörungen und verwandten Erkrankungen auf eine ähnliche Art und Weise verwendet werden, wie die für Melatonin verwendete.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung unter dem Aspekt der relevanten Umstände, einschließlich der zu behandelnden Krankheit, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, des gewählten Verabreichungsweges, des Alters, des Gewichts und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten, durch einen Arzt bestimmt wird.
  • Die Verbindungen, die diese Erfindung darstellen, ihre Herstellungsverfahren und ihre biologischen Wirkungen erscheinen unter Berücksichtigung der folgenden Beispiele vollständiger, die nur zum Zweck der Veranschaulichung angegeben werden und das Gebiet oder den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.
  • BESCHREIBUNG VON SPEZIELLEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In den folgenden Beispielen, die zur Veranschaulichung der vorstehenden Syntheseverfahren verwendet wurden, sind alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt, und die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die magnetischen Protonenresonanzspektren (1H-NMR) wurden in den genannten Lösungsmitteln bestimmt, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten feldabwärts von dem inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben, und die Proton-Proton-Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breiter Peak; dd, Dublett eines Dubletts; bd, breites Dublett; dt, Dublett eines Tripletts; bs, breites Singulett; dq, Dublett eines Quartetts. Die Beschreibungen der Infrarotspektren (IR-Spektren) schließen nur Absorptionswellenzahlen (cm–1) mit einer Bedeutung für die Identifizierung funktioneller Gruppen ein. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung der reinen Verbindung als Film oder unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die optischen Drehungen [α] 25 / D wurden in den genannten Lösungsmitteln und in der genannten Konzentration bestimmt. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 1
  • Herstellung 1
  • Benzofuran-4-carboxaldehyd
  • Schritt 1: N-Methoxy-N-methylbenzofuran-4-carboxamid
  • Ein Gemisch aus Benzofuran-4-carbonsäure [Essenstat et al., J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094–3105 (1995)] (2,8 g, 17,4 mmol) und Thionylchlorid (25 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (2,8 g) in gesättigtem NaHCO3 (60 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl (3,2 g, 95,4%) ergab.
  • Schritt 2: Benzofuran-4-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von N-Methoxy-N-methylbenzofuran-4-carboxamid (3,2 g, 16,6 mmol) in THF (100 ml) wurde auf –45°C gekühlt und dann wurde LAH (0,7 g, 18,7 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, man ließ es auf –5°C erwärmen und kühlte es erneut auf –45°C. Gesättigtes KHSO4 (25 ml) wurde unter kräftigem Rühren zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl (2,3 g, 94%) ergab.
  • Herstellung 2
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • Schritt 1: 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure
  • Benzofuran-4-carbonsäure (10,0 g, 61,7 mmol) wurde in Essigsäure (100 ml) über 10% Pd/C (2 g) 12 h hydriert (60 psi). Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, wobei sich 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure als weißes Pulver (8,4 g, 83%) ergab. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich feine, weiße Nadeln (Smp.: 185,5–187,5°C) ergaben.
  • Schritt 2: (2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)methanol
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (10 g, 61 mmol) in THF (100 ml) wurde gerührt, während LAH (4,64 g, 122 mmol) langsam zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und dann mit 1 N HCl (150 ml) vorsichtig abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann mit 12 N HCl angesäuert, bis der gesamte anorganische Niederschlag gelöst war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die anorganische Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum konzentriert. Dieses Öl wurde mit einem Kugelrohr zu einem klaren Öl destilliert, das beim Abkühlen kristallisierte (8,53 g, 87,6%).
  • Schritt 3: 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • DMSO (8,10 ml, 114 mmol) wurde bei –78°C unter Rühren zu einer Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (40 ml einer 2 M Lösung) gegeben. Eine Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)methanol (8,53 g, 56,9 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei –78°C 30 min gerührt. Triethylamin (33 ml, 228 mmol) wurde vorsichtig zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum zu einem Öl (8,42 g, 100%) konzentriert, das ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Herstellung 3
  • 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoat
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-allyl-3-hydroxybenzoat (20,6 g, 100 mmol), Benzylbromid (18 g, 105 mmol) und Kaliumcarbonat (17 g, 123 mmol) wurde in DMF 18 h auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über Salzlösung getrocknet und im Vakuum zu einem gelbbraunen Öl (29,6 g, 100%) konzentriert.
  • Schritt 2: Ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-3-benzyloxybenzoat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoat (29,6 g, 100 mmol) in THF (300 ml) wurde unter Stickstoff auf –10°C gekühlt. Eine Lösung des Boran-THF-Komplexes (110 ml, 1 M, 110 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 h. Eine Lösung von Wasserstoffperoxid (12 ml) in gesättigtem NaHCO3 (200 ml) wurde dann langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Salzlösung getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich ein klares Öl (27,6 g, 88%) ergab.
  • Schritt 3: Ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-3-benzyloxybenzoat (10,19 g, 32,5 mmol) und Triethylamin (4,05 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, während Methansulfonylchlorid (2,79 ml, 36 mmol) langsam zugegeben wurde. Das Eisbad wurde entfernt, und man ließ die Reaktion während einer Zeitdauer von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit 1 N HCl gewaschen und dann durch ein Silicagelkissen filtriert, wobei sich eine klare Lösung ergab. Diese Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein klares Öl (12,4 g, 98%) ergab.
  • Schritt 4: Ethyl-2-(3-cyanopropyl)-3-benzyloxybenzoat
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoat (19,42 g, 31,7 mmol) und Kaliumcyanid (2.28 g, 35 mmol) in DMF (50 ml) wurde 8 h auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich das Produkt als Öl (5,25 g, 53%) ergab.
  • Schritt 5: 4-[2-Benzyloxy-6-carboxyphenyl]butansäure Ein Gemisch aus Ethyl-2-(3-cyanopropyl)-3-benzyloxybenzoat (5,25 g, 16,9 mmol) in 5 N Natriumhydroxid (75 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 12 N HCl angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde aufgenommen und an der Luft getrocknet (5 g, 94%).
  • Schritt 6: 4-[2-Hydroxy-6-carboxy-phenyl]butansäure
  • Eine Lösung von 4-[2-Benzyloxy-6-carboxy-phenyl]butansäure (5 g, 15,9 mmol) in Ethanol wurde über 10% Pd/C (1 g) 4 h bei 60 psi hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein weißer Feststoff (3,95 g, 99%) ergab.
  • Schritt 7: Ethyl-4-[2-ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butansäure
  • Eine Lösung von 4-[2-Hydroxy-6-carboxyphenyl]butansäure (7,84 g, 35 mmol) in Ethanol und Schwefelsäure (10 Tropfen) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Salzlösung getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich das Produkt als Öl (9,06 g, 92,4%) ergab.
  • Schritt 8: 4-[2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butansäure
  • Ethyl-4-[2-ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butansäure (9,06 g, 32,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur in einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,62 g, 64,6 mmol) in Wasser (68 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann mit 12 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und dreimal mit 10%igem, wässrigem Kaliumcarbonat extrahiert. Diese wässrigen Extrakte wurden mit 12 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden im Vakuum zu einem weißen Feststoff (6,4 g, 79%) konzentriert.
  • Schritt 9: 4-[2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butan-1-ol
  • Boran-THF-Komplex (56 ml, 1 M in THF, 56 mmol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 4-[2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butansäure in THF gegeben. Die Lösung wurde 2 h gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde langsam mit wässriger Essigsäure (5 ml, 50%ig) gestoppt und bis zum Nachlassen der Blasenbildung gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einer Aufschlämmung konzentriert, die in kaltem, 10%igem Kaliumcarbonat gelöst wurde. Die Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum zu einem gelbbraunen Öl konzentriert, das sich beim Stehenlassen verfestigte (5,14 g, 84,9%).
  • Schritt 10: Ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-[2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl]butan-1-ol (5,14 g, 21,6 mmol) in THF (20 ml) wurde tropfenweise zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von Triphenylphosphin (7,37 g, 28,1 mmol) und Diethylazodicarboxylat (4,89 g, 28,1 mmol) in THF (60 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 18 h gerührt und dann wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als Öl (2,85 g, 60%) ergab.
  • Schritt 11: 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-methanol
  • Eine Lösung von Ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-4-carboxylat (2,85 g, 13 mmol) in THF (30 ml) wurde gerührt, während LAH (1 g, 26 mmol) langsam zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und dann durch die aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (1 ml), 15%igem Natriumhydroxid (1 ml) und Wasser (3 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl (2,3 g, 100%) konzentriert.
  • Schritt 12: 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-carboxaldehyd
  • DMSO (1,85 ml, 26 mmol) wurde bei –78°C langsam zu einer Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (10 ml, 2 M, 20 mmol) gegeben. Eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-4-methanol (2,3 g, 13 mmol) in Methylenchlorid wurde langsam zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Triethylamin (7,53 ml, 52 mmol) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das man dann auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem Öl (2,28 g, 100%) konzentriert.
  • Herstellung 4
  • Benzofuran-7-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Methyl-2-allyloxybenzoat
  • Ein Gemisch aus Allylbromid (152,4 g, 1,27 mol), Methylsalicylat (162,44 g, 1,06 mol) und Kaliumcarbonat (219,75 g, 1,59 mol) in THF (600 ml) und DMF (600 ml) wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (3 l) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und mit Salzlösung getrocknet. Die Ethylacetatextrakte wurden im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das im Vakuum zu einem klaren Öl (163,45 g, 80%) destilliert wurde.
  • Schritt 2: Ethyl-3-allylsalicylat
  • Methyl-2-allyloxybenzoat (163,5 g, 848 mmol) wurde 1 h auf 220°C erwärmt und dann im Vakuum destilliert, wobei sich das Produkt (163,5 g, 100%) ergab.
  • Schritt 3: Methylbenzofuran-7-carboxylat
  • Ozon wurde bei –78°C 2 h durch eine Lösung von Methyl-3-allylsalicylat (30 g, 156 mmol) geperlt, bis gemäß DC kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde mit Dimethylsulfid gestoppt, und es wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ether gelöst. Die Etherlösung wurde dreimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum zu einem grünen Öl konzentriert. Dieses Öl wurde in Toluol gelöst und 4 h mit Schwefelsäure (0,5 ml) unter Rückfluss erhitzt. Natriumcarbonat (5 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem dunklen Öl konzentriert, das durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei sich das Produkt als grünes Öl (12 g, 44%) ergab.
  • Schritt 4: Benzofuran-7-methanol
  • Eine Lösung von Methylbenzofuran-7-carboxylat (5,34 g, 30 mmol) wurde zu einer Suspension von LAH (2,31 g, 61 mmol) in THF gegeben und dann 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat und Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde mit 12 N HCl angesäuert, bis der gesamte Niederschlag gelöst war. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl (4,03 g, 91%) ergab.
  • Schritt 5: Benzofuran-7-carboxaldehyd
  • DMSO (2,87 ml, 40 mmol) wurde bei –78°C langsam zu einer Lösung von Oxalylchlorid in Methylenchlorid (20 ml, 2 M, 40 mmol) gegeben. Eine Lösung von Benzofuran-7-methanol (4,03 g, 27 mmol) in Methylenchlorid wurde langsam zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Triethylamin (30 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das man dann auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem Öl (3,16 g, 80%) konzentriert.
  • Herstellung 5
  • 2,3-Dihydro-benzofuran-7-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylat
  • Methylbenzofuran-7-carboxylat (12 g, 68 mmol) wurde über 10% Pd/C (2 g) in Essigsäure (60 ml) 18 h bei 60 psi hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein blassgrünes Öl (12 g, 100%) ergab.
  • Schritt 2: 2,3-Dihydrobenzofuran-7-methanol
  • Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylat (12 g, 68 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren mit LAH (5,4 g, 136 mmol) in THF reduziert, wobei sich das Produkt als dunkles Öl (8,13 g, 80%) ergab.
  • Schritt 3: 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-methanol (8,13 g, 54,5 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von DMSO, Oxalylchlorid und Triethylamin oxidiert, wobei sich das Produkt als Öl (7,7 g, 95%) ergab.
  • Herstellung 6
  • 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoat
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-3-chlorpropen (64,2 g, 710 mmol), Ethyl-3-hydroxybenzoat (48,21 g, 590 mmol) und Kaliumcarbonat (122,3 g, 890 mmol) in THF (600 ml) und DMF (600 ml) wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (3 l) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und mit Salzlösung getrocknet. Die Ethylacetatextrakte wurden im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das im Vakuum zu einem klaren Öl (112,9 g, 87%) destilliert wurde.
  • Schritt 2: Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus Ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoat (23,6 g, 107 mmol) wurde bei 220°C 1 h mit SCX-Harz (2 g) gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein klares Öl (8,7 g, 37%) ergab.
  • Schritt 3: 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure
  • Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonsäure (10 g, 45 mmol) wurde 2 h mit Natriumhydroxid (16,3 ml, 10 N, 163 mmol) in Ethanol (50 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 12 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet (8,6 g, 100%).
  • Schritt 4: 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
  • 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofizran-4-carbonsäure (8,6 g, 45 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren mit LAH (3,41 g, 89 mmol) reduziert, wobei sich das Produkt als klares Öl (7,35 g, 93%) ergab.
  • Schritt 5: 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol (7,35 g, 41 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von DMSO, Oxalylchlorid und Triethylamin oxidiert, wobei sich das Produkt als klares Öl (8,87 g, 100%) ergab.
  • Herstellung 7
  • 2-Methylbenzofuran-4-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Ethyl-2-methylbenzofuran-4-carboxylat
  • Ozon wurde bei –78°C 2 h durch eine Lösung von Ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoat (10 g, 45 mmol) geperlt, bis gemäß DC kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde gestoppt, und das Produkt wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren isoliert, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff (8,05 g, 87%) ergab.
  • Schritt 2: 2-Methylbenzofuran-4-methanol
  • Ethyl-2-methylbenzofuran-4-carbonsäure (5,11 g, 26,6 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren mit LAH (2 g, 53 mmol) reduziert, wobei sich das Produkt als klares Öl (3,34 g, 78%) ergab.
  • Schritt 3: 2-Methylbenzofuran-4-carboxaldehyd
  • 2-Methylbenzofuran-4-methanol (3,34 g, 21 mmol) wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von DMSO, Oxalylchlorid und Triethylamin oxidiert, wobei sich das Produkt als klares Öl (3,14 g, 93%) ergab.
  • Herstellung 8
  • 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxaldehyd
  • 2,3-Dihydroxybenzaldehyd (58 g, 420 mmol) wurde zu einem unter Rückfluss erhitzten Gemisch aus Dibromethan (107,4 g, 570 mmol), Natriumhydroxid (35,7 g, 890 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (3 g) in Wasser (50 ml) gegeben. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer Base gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde bei 135° mit einem Kugelrohr destilliert, wobei sich das Produkt (48 g, 70%) ergab, das sich beim Stehenlassen verfestigte (Smp. 61–62°C).
    Anal. ber.: C, 65,85; H, 4,91.
    Gefunden: C, 65,73; H, 4,86.
  • Herstellung 9
  • 2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-carboxaldehyd
  • 2,3-Dihydroxybenzaldehyd, 1,3-Dibrompropan (107,4 g, 570 mmol) und Natriumhydroxid (35,7 g, 890 mmol) wurden, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt, wobei sich ein Öl (43%) ergab.
  • Herstellung 10
  • (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)carboxaldehyd
  • Schritt 1: (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)carbonsäure
  • Boran-THF-Komplex (55 ml, 1 M, 55 mmol) wurde bei –10°C zu einer Lösung von Ethyl-2-allyl-3-hydroxybenzoat (10,3 g, 50 mmol) in THF gegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde 1 h gerührt. Gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (100 ml) wurde langsam zugegeben, und dann wurde Wasserstoffperoxid (6 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum zu einem klaren Öl konzentriert. Dieses Material wurde in THF (100 ml) gelöst und langsam zu einer Lösung von Triphenylphosphin (20,85 g, 79,5 mmol) und Diethylazodicarboxylat (13,84 g, 79,5 mmol) in THF (250 ml) gegeben. Die Lösung wurde 18 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei sich ein Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein klares Öl (11,3 g) ergab. Dieses Öl wurde mit Natriumhydroxid (25 ml, 10 N, 250 mmol) und Wasser (50 ml) 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 12 N Salzsäure angesäuert, wobei sich ein weißer Niederschlag (7,96 g, 89%) ergab.
  • Schritt 2: (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)methanol
  • (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)carbonsäure wurde durch die vorstehenden Verfahren mit LAH reduziert, wobei sich das Produkt (97%) ergab.
  • Schritt 3: (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)carboxaldehyd
  • (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)methanol wurde ähnlich wie in den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von DMSO, Oxalylchlorid und Triethylamin oxidiert, wobei sich das Produkt als klares Öl (100%) ergab.
  • Herstellung 11
  • 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • Schritt 1: Ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat
  • Ethyl-2-methylbenzofuran-4-carboxylat (10 g), das, wie in Herstellung 7 beschrieben, erhalten wurde, wurde in Essigsäure (100 ml) über 10% Pd/C (2 g) 24 h hydriert (60 psi). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gut gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei Ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Schritt 2: 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
  • Eine Lösung von Ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylat (10 g) in THF (100 ml) wurde gerührt, während LAH (4,64 g, 122 mmol) langsam zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und dann mit 1 N HCl (150 ml) vorsichtig gelöscht. Das Gemisch wurde dann mit 12 N HCl angesäuert, bis der gesamte anorganische Niederschlag gelöst war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die anorganische Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann im Vakuum konzentriert, wobei der gewünschte Alkohol bereitgestellt wurde.
  • Schritt 3: 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd
  • DMSO (9,2 ml, 129,2 mmol) wurde bei –78°C unter N2 während 10 min tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (51,6 ml einer 2 M Lösung, 103,36 mmol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde eine Alkohollösung des (10,6 g, 64,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) während 10 min tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 h gerührt. Triethylamin (36 ml, 258,4 mmol) wurde zugegeben, und man ließ es auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 0,5 h. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) gestoppt, es wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergab. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel, Elution mit 6% Ethylacetat in Hexan, gereinigt, wobei sich 8,5 g (81%) des Aldehyds als Öl ergaben.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 2
  • Herstellung 12
  • (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzodioxin-5-yl)propensäure
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzodioxin-5-carboxaldehyd (Morishima et al., Eur. Patentanm. 309,766, 5. Apr. 89) (9,25 g, 56,4 mmol), Malonsäure (11,73 g, 112,8 mmol), Pyrrolidin (1 ml) und Pyridin (25 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann in Eiswasser (300 ml) gegossen. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1 N HCl gewaschen und an der Luft getrocknet (9,83 g, 84,6%).
  • Herstellung 13
  • Die folgenden Verbindungen der Formel 2 (a)–(l) wurden durch das allgemeine Verfahren, das für die Verbindung von Herstellung 12 beschrieben wurde, hergestellt.
  • (a) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)propensäure
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein blassgelbes Pulver ergab, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde, wobei sich weiße Flocken (95,3%, Smp. 205–207°C) ergaben.
    Anal. ber. für C11H10O3: C, 69,46; H, 5,30.
    Gefunden: C, 69,36; H, 5,17.
  • (b) (trans)-3-(Benzofuran-4-yl)propensäure
  • Benzofuran-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein weißes Pulver (83%) ergab.
  • (c) (trans)-3-(1,3-Benzodioxol-4-yl)propensäure
  • 1,3-Benzodioxol-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein weißes Pulver (99%) ergab.
  • (d) (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propensäure
  • 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt als weißer Feststoff (89%) ergab.
  • (e) (trans)-3-(Benzofuran-7-yl)propensäure
  • Benzofuran-7-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt als weißer Feststoff (100%) ergab.
  • (f) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)propensäure
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt als weißer Feststoff (100%) ergab.
  • (g) (trans)-3-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensäure
  • 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt als weißer Feststoff (81%) ergab.
  • (h) (trans)-3-(2-Methylbenzofuran-4-yl)propensäure
  • 2-Methylbenzofuran-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt als weißer Feststoff (97%) ergab.
  • (i) (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propensäure
  • 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-carboxaldehyd wurde, wie vorstehend beschrieben, mit Malonsäure umgesetzt, wobei sich ein weißer Feststoff (90%) ergab.
  • (j) (trans)-3-(2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)propensäure
  • 2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-carboxaldehyd wurde, wie vorstehend beschrieben, mit Malonsäure umgesetzt, wobei sich ein weißer Feststoff (74%) ergab.
  • (k) (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)propensäure
  • (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)carboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren mit Malonsäure umgesetzt, wobei sich der weiße Feststoff (98%) ergab.
  • (l) (trans)-3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensäure
  • 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren mit Malonsäure umgesetzt, wobei sich die gewünschte Säure (92%) ergab.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 3
  • Herstellung 14
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-yl)propenamid
  • Ein Gemisch aus (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzodioxin-5-yl)propensäure (9,83 g, 47,7 mmol), Thionylchlorid (20 ml) und CH2Cl2 (75 ml) wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelbgrüner Feststoff ergab. Dieses Material wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst, und eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (9,5 g) in gesättigtem Na2CO3 (100 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 90 min gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigtem Na2CO3 gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab. Dieses Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid, 1 : 1, als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich ein klares Öl ergab, das beim Stehenlassen kristallisierte (11,1 g, 93,1%).
  • Herstellung 15
  • Die folgenden Verbindungen der Formel 3 (a)–(k) wurden durch das allgemeine Verfahren, das für die Verbindung von Herstellung 14 beschrieben wurde, hergestellt.
  • (a) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamid
  • (trans)-3-(Benzofuran-4-yl)-propensäure wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein Öl (97,7%) ergab.
  • (b) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (88,6%) ergab.
  • (c) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid
  • (trans)-3-(Benzofuran-7-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (90%) ergab.
  • (d) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (68%) ergab.
  • (e) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (92%) ergab.
  • (f) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2-Methylbenzofuran-4-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (100%) ergab.
  • (g) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (85%) ergab.
  • (h) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxin-6-yl)propenamid
  • (trans)-2H-3-(3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (86%) ergab.
  • (i) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propenamid
  • (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)propensäure wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (quantitative Ausbeute) ergab.
  • (j) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)propenamid
  • 1,3-Benzodioxol-4-carboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein rotes Öl (100%) ergab.
  • (k) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid
  • Diethyl-(N-methoxy-N-methylcarbamoylmethyl)phosphonat (4,0 g, 16,7 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (671 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 16,7 mmol) in THF (75 ml) gegeben. Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-4-carboxaldehyd (3,0 g, 15,2 mmol) in THF (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Man ließ die so erhaltene Suspension auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 18 h wurde Wasser (60 ml) zugegeben, und die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über K2CO3 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein blassrotes Öl, 3,5 g (100%), ergab.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 4
  • Herstellung 16
  • (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Schritt 1: (±)-(trans)-N-Methoxy-N-methyl-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxamid
  • Trimethylsulfoxoniumiodid (9,9 g, 45 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,8 g, 45 mmol) in DMF (120 ml) gegeben. Nach dem Nachlassen der Schaumbildung (10 min) wurde eine Lösung von (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid (3,5 g, 15 mmol) in DMF (60 ml) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 35–40°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes NH4Cl (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit H2O und Salzlösung gewaschen, über K2CO3 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein weißes Wachs (3,7 g, 100%) ergab.
  • Schritt 2: (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Eine Lösung von (±)-(trans)-N-Methoxy-N-methyl-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxamid (3,7 g, 15 mmol) in THF (10 ml) wurde bei –45°C unter schnellem Rühren tropfenweise zu einer Suspension von LAH (683 mg, 18 mmol) in THF (50 ml) gegeben, wobei die Temperatur durchweg unter –40°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, man ließ die Reaktion auf 5°C erwärmen, und dann wurde die Reaktion sofort erneut auf –45°C abgekühlt. Kaliumhydrogensulfat (3,4 g, 25,5 mmol) in H2O (50 ml) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur durchweg unter –30°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden dann mit kalter 1 N HCl, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen. Die Filtrate wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein klares Öl (2,6 g, 99%) ergab.
  • Herstellung 17
  • Die folgenden Verbindungen der Formel 4 (a)–(k) wurden durch das allgemeine Verfahren, das für die Verbindung von Herstellung 16 beschrieben wurde, hergestellt.
  • (a) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamid wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein Öl (93,3%) ergab.
  • (b) (±)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)propenamid wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein klares Öl (100%) ergab.
  • (c) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxan-5-yl)propenamid wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein oranges Öl (90%) ergab.
  • (d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (36%) ergab.
  • (e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (67%) ergab.
  • (f) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (55%) ergab.
  • (g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (64%) ergab.
  • (h) (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (100%) ergab.
  • (i) (trans)-2-(2 3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl))cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (79%) ergab.
  • (j) (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)]cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)propenamid wurde den vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein Öl (55%) ergab.
  • (k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propenamid wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich dieses Produkt (86%) ergab.
  • Herstellung 18
  • (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Schritt 1: (–)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)-propenoyl]-2,10-camphersultam
  • Natriumhydrid (1,67 g, 41,7 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von (–)-2,10-Camphersultam (8,15 g, 37,9 mmol) in 50 ml Toluol gegeben. Nach 0,33-stündigem Rühren bei 0°C und 0,5-stündigem Rühren bei 20°C und erneutem Abkühlen auf 0°C wurde eine Lösung von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)-2-propenoylchlorid (37,9 mmol), das aus der entsprechenden Säure und Thionylchlorid (75 ml) in situ hergestellt wurde, in Toluol (50 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 20°C wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl und 1 N NaOH gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 15,8 g eines Rohprodukts ergaben. Umkristallisation aus Ethanol-Methanol (600 ml, 1 : 1) ergab das Produkt (13,5 g, 92%, Smp. 199,5–200°C).
  • Schritt 2: (–[[(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]carbonyl]-2,10-camphersultam
  • 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (23,88 g, 163 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zu einem Gemisch aus 10 N Natriumhydroxid (60 ml) und Ether (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 0,25 h kräftig geschüttelt, und die Etherschicht wurde sorgfältig in eine Lösung von (–)-N-[3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)-2-propenoyl]-2,10-camphersultam (9,67 g, 25 mmol) und Palladiumacetat (35 mg) in Methylenchlorid (200 ml) dekantiert. Nach 18-stündigem Rühren wurde Essigsäure (5 ml) zu der Reaktion gegeben, und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zweimal aus Ethanol kristallisiert, wobei sich das Produkt (6,67 g, 66,5%, Smp. 157–159°C) ergab.
  • Schritt 3: (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanol
  • Eine Lösung von (–)-N-[(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarbonyl]-2,10-camphersultam (4,3 g, 10,7 mmol) in THF (50 ml) wurde bei –45°C tropfenweise zu einem Gemisch aus LAH (0,81 g, 21,4 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, während es sich auf 10°C erwärmte. Das Gemisch wurde erneut auf –40°C abgekühlt und durch die Zugabe von gesättigtem KHSO4 (20 ml) hydrolysiert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde zweimal mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Acetonwaschflüssigkeiten wurden im Vakuum konzentriert. Der gummiartige Rückstand wurde in Ether gelöst, mit 1 N NaOH und 1 N HCl gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei sich das Produkt (2,0 g, 98,4%) ergab.
  • Schritt 4: (–)-trans-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • DMSO (1,6 g, 21 mmol) wurde bei –78°C zu Oxalylchlorid in CH2Cl2 (7,4 ml einer 2 M Lösung, 14,8 mmol) gegeben. Das (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropylmethanol (2,0 g, 10,5 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, und dann wurde Triethylamin (4,24 g, 42 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl und dann 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich das Aldehydprodukt (1,98 g, 100%) ergab.
  • Herstellung 19
  • (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Schritt 1: (–)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenoyl]-2,10-camphersultam
  • (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propensäure wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich (88%, Smp. 187–188°C) ergab.
  • Schritt 2: (–)-N-(trans)-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cycloprop-1-yl]carbonyl]-2,10-camphersultam
  • (–)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenoyl]-2,10-camphersultam wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich (84%, Smp. 214–215°C, [α] 25 / D = –138,9) ergab.
  • Schritt 3: (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-cyclopropanmethanol
  • (–)-N-(trans)-[[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cyclopropyl]carbonyl]-2,10-camphersultam wurde, wie vorstehend beschrieben, mit LAH reduziert, wobei sich das Produkt als Öl (100%) ergab.
  • Schritt 4: (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-cyclopropancarboxaldehyd
  • (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)-1-cyclopropanmethanol wurde, wie vorstehend beschrieben, oxidiert, wobei sich der Aldehyd als Öl (100%) ergab, der sofort in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Herstellung 20
  • (±)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd und (–)- (trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Schritt 1: (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenoyl]-2,10-camphersultam
  • (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensäure wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich das gewünschte Sultam (Ausbeute 95% für zwei Schritte) ergab.
  • Schritt 2: N-(trans)-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]carbonyl]-2,10-camphersultam
  • (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenoyl]-2,10-camphersultam wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich das gewünschte Cyclopropanderivat (61%) ergab.
  • Schritt 3: (trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropanmethanol
  • N-(trans)-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]carbonyl]-2,10-camphersultam wurde, wie vorstehend beschrieben, mit LAH reduziert, wobei sich der gewünschte Alkohol als Gemisch aus Diastereomeren (96%) ergab. Das Gemisch aus diastereomeren Alkoholen wurde durch chirale HPLC (Chiracel OD, iPrOH/Hexan) getrennt, wobei sich sowohl (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropanmethanol als auch (–)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropanmethanol ergaben.
  • Schritt 4: (±)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropancarboxaldehyd und (–)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd
  • Das abgetrennte (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropanmethanol und das abgetrennte (–)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyclopropanmethanol wurden, wie vorstehend beschrieben, getrennt oxidiert, wobei sich die entsprechenden gewünschten Aldehyde (Ausbeute 98% beziehungsweise 97%) ergaben.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 5
  • Herstellung 21
  • 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol-O-acetat
  • Schritt 1: (trans)-3-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol
  • Eine Lösung von (trans)-3-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-2-propensäure (2,53 g, 10,9 mmol) in 30 ml wasserfreiem THF wurde bei RT langsam zu einem Gemisch aus Natriumborhydrid (592 mg, 15,6 mmol) in 15 ml wasserfreiem THF gegeben. Sobald die Entwicklung von Wasserstoff beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von I2 (1,72 g, 6,76 mmol) in 15 ml THF wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1 h gerührt, man ließ es auf RT erwärmen und rührte bei RT weitere 3 h. Die Reaktion wurde dann mit 3 N HCl gestoppt, und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 3 N NaOH und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) ergab ein Gemisch aus dem Allylalkohol und dem gesättigten Alkohol (10 : 1) in einer kombinierten Ausbeute von 46%. Das Gemisch wurde in den nächsten Schritt übernommen.
  • Schritt 2: (trans)-3-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol-O-acetat
  • Essigsäureanhydrid (1,20 ml, 12,6 mmol) wurde bei –5°C zu einer Lösung des Gemisches, enthaltend (trans)-3-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol (wie in dem vorangegangenen Schritt erhalten), in 10 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 20 h gerührt und dann mit Ether verdünnt. Das Rohgemisch wurde mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet. Die Reinigung auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) ergab ein Gemisch aus dem Allylacetat und dem gesättigten Acetat in einer kombinierten Ausbeute von 73%.
  • Schritt 3: 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol-O-acetat
  • Eine Lösung von ClF2CCOONa (5,0 g, 32,6 mmol) in 10 ml Diglyme wurde langsam zu einer unter Rückfluss erhitzten Lösung von (trans)-3-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol-O-acetat (0,1 g, 4,35 mmol) in 10 ml Diglyme gegeben. Die Reaktionslösung wurde bei 165°C 1,5 h gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ether verdünnt und mit einer großen Menge Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) ergab 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol-O-acetat (560 mg, 56%) als farblose Flüssigkeit. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 2.25–2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.76–2.88 (m, 1H), 4.27–4.45 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.4, 18.4, 27.8 (t, J = 10.4 Hz), 29.8 (t, J = 10.4 Hz), 61.2, 101.2, 110.4, 113.5 (t, J = 286.7 Hz), 121.7, 123.3, 124.3, 129.7, 154.8, 156.2, 171.1.
  • Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel 7
  • Herstellung 22
  • (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • Eine Lösung aus (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd (2,6 g, 15 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (3,13 g, 45 mmol), Ethanol (60 ml), Wasser (40 ml) und 10 N NaOH (4,5 ml, 45 mmol) wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde über K2CO3 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst und bei –45°C tropfenweise zu einer Suspension von LAH (1,06 g, 28 mmol) in THF (100 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter –40°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und es wurde 2 h gerührt. Die Reaktion wurde erneut auf –45°C abgekühlt, und 1 N HCl (50 ml) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die so erhaltene Paste wurde dann mit Ethylether verdünnt und mit 1 N HCl extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt, mit Ethylether gewaschen, mit 50%igem NaOH basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über K2CO3 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein klares Öl (900 mg, 40%) ergab.
  • Herstellung 23
  • Die folgenden Verbindungen der Formel 7 (a)–(m) wurden durch das allgemeine Verfahren, das für die Verbindung in der Herstellung 22 beschrieben wurde, hergestellt.
  • (a) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich ein Öl (73,5%) ergab.
  • (b) (±)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch das vorstehende Verfahren umgesetzt, wobei sich ein rotes Öl (61%) ergab.
  • (c) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch das vorstehende Verfahren umgesetzt, wobei sich ein oranges Öl (91,1%) ergab.
  • (d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (50%) ergab.
  • (e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (66%) ergab.
  • (f) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (87%) ergab.
  • (g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (60%) ergab.
  • (h) (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (63%) ergab.
  • (i) (trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cyclopropanmethanamin
  • (trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich das Amin (67%) ergab, das in das Fumarat (Smp. 183–184°C) umgewandelt wurde.
  • (j) (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)cyclopropanmethanamin
  • trans-(trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)]cyclopropancarboxaldehyd wurde durch die vorstehenden Verfahren umgesetzt, wobei sich das Amin ergab, das in das Fumarat (65 %, Smp. 152–153°C) umgewandelt wurde.
    Anal. ber. für 0,3 H2O: C, 59,92; H, 6,39; N, 4,11.
    Gefunden: C, 50,78; H, 6,33; N, 4,01.
  • (k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde durch das vorstehende Verfahren umgesetzt, wobei sich dieses Produkt (42%) ergab.
  • (l) (–)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (–)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich das gewünschte Amin (71%) ergab.
  • (m) (±)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde dem vorstehenden Verfahren unterzogen, wobei sich das gewünschte Amin (59%) ergab.
  • Herstellung 24
  • (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • Ein Gemisch aus (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd (1,98 g, 10,5 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (2,29 g, 33 mmol) und 30%igem NaOH (3,5 ml, 35 mmol) in Ethanol/Wasser, 5 : 1, (50 ml) wurde 2 h auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Feststoff ergab, dessen NMR-Analyse zeigte, dass er ein Gemisch aus dem cis- und trans-Oxim war. Dieses Material wurde in THF (20 ml) gelöst und zu der Lösung von Alan in THF [aus LAH (1,14 g, 30 mmol) und H2SO4 (1,47 g, 15 mmol) bei 0°C hergestellt] gegeben. Die Reaktion wurde 18 h gerührt und nacheinander mit Wasser (1,15 ml), 15%igem NaOH (1,15 ml) und dann Wasser (3,45 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether gemischt und mit Wasser und dann 1 N HCl gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden basisch eingestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich das Aminprodukt (1,4 g, 70,5%) ergab. Das Amin wurde in Ethanol in das Fumaratsalz (Smp. 197–198°C) umgewandelt.
    Anal. ber. für C12H15NO·C4H4O4: C, 62,94; H, 6,27; N, 4,59.
    Gefunden: C, 62,87; H, 6,31; N, 4,52.
  • Herstellung 25
  • (–)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cyclopropanmethanamin
  • (–)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cyclopropancarboxaldehyd wurde dem vorstehenden allgemeinen Verfahren unterzogen, das in Herstellung 24 beschrieben wurde, wobei sich ein beiger Feststoff (52,6%) ergab.
  • Herstellung 26
  • (±)-trans-2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methylamin
  • Schritt 1: (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-cyclopropancarboxaldehydoxim
  • (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1-cyclopropancarboxaldehyd wurde, wie vorstehend beschrieben, mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das Oxim als Gemisch aus Isomeren ergab.
  • Schritt 2: (±)-trans-2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methylamin
  • Das vorstehende Oxim wurde, wie vorstehend beschrieben, mit Alan reduziert, wobei sich das Amin ergab, das in das Fumarat (80%, Smp. 173–174°C für das Fumarat, [α] 25 / D = 6,15) umgewandelt wurde.
    Anal. ber. für 0,5 H2O: C, 58,36; H, 6,10; N, 4,24.
    Gefunden: C, 58,36; H, 6,09; N, 4,24.
  • Herstellung 27
  • 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanamin
  • Schritt 1: 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol
  • Pulverisiertes KOH (560 mg, 10,0 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol-O-acetat (560 mg, 2,0 mmol) in MeOH/THF (10 ml, 3/1) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether und Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) ergab 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol (420 mg, 88%) als weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67 (bs, 1H), 2.19–2.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.73–2.80 (m, 1H), 3.95–3.98 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32, (d, 1H, J = 7.5 Hz). 13C- NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.4, 29.3 (t, J = 10.4 Hz), 31.3 (t, J = 10.4 Hz), 60.1, 101.3, 110.2, 114.1 (t, J = 286.7 Hz), 121.7, 123.3, 124.7, 129.8, 154.7, 156.1.
  • Schritt 2: 4-[2-(Azidomethyl)-3,3-difluorcyclopranyl]-2-methylbenzofuran
  • Triethylamin (916 ml, 6,55 mmol), gefolgt von CH3SO2Cl (355 ml, 4,59 mmol) wurden zu einer Lösung von 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanol (390 mg, 1,64 mmol) in 15 ml CH2Cl2 gegeben. Die Reaktion wurde bei RT 0,5 h gerührt, und es wurde mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und NaHCO3 gewaschen und über wasserfreiem K2CO3 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes Mesylat, das sofort in dem nächsten Schritt verwendet wurde. Eine Lösung des Mesylats und NaN3 (213 mg, 3,27 mmol) in 12 ml CH2Cl2 wurde 2,5 h auf 70°C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4-[2-(Azidomethyl)-3,3-difluorcyclopranyl]-2-methylbenzofuran (422 mg, 98%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16–2.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74–2.81 (m, 1H), 3.52–3.70 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
  • Schritt 3: 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanamin
  • Eine Lösung von 4-[2-(Azidomethyl)-3,3-difluorcyclopranyl]-2-methylbenzofuran (203 mg, 0,78 mmol) in 4 ml THF wurde bei –30°C tropfenweise zu einer Lösung von LAH (1,0 M Lösung in THF, 1,56 ml, 1,56 mmol) gegeben. Man ließ die so erhaltene Lösung auf RT erwärmen und rührte bei RT 3 h. Eine Lösung von KHSO4 (130 mg, 0,96 mmol) in 1 ml Wasser wurde bei –30°C zu der Reaktion gegeben. Nach dem 20-minütigem Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch die Zugabe von NH4OH auf 10 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyclopropanmethanamin (182 mg, 99%) als farblose Flüssigkeit ergab.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Erfindung durch die folgenden allgemeinen Verfahren, die vorstehend beschrieben wurden.
  • Beispiel 1
  • (±)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid
  • Essigsäureanhydrid (0,14 ml, 1,8 mmol) wurde bei 0°C unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin (300 mg, 1,6 mmol) und Triethylamin (0,67 ml, 4,8 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2 und dann 2% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, wobei sich 200 mg (54%) eines klaren Öls ergaben.
    IR (NaCl-Film): 3287, 2923, 1651, 1553, 1459 cm–1.
    Anal. ber. für C14H17NO2·0,3 H2O: C, 71,04; H, 7,50; N, 5,92.
    Gefunden: C, 70,79; H, 7,41; N, 5,58.
  • Beispiel 2
  • (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid
  • Diese Verbindung wurde ähnlich wie in dem vorstehenden Verfahren unter Verwendung von Propionylchlorid und (–)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropanmethanamin hergestellt, wobei sich ein Öl ergab, das sich beim Stehenlassen zu einem grauweißen Feststoff (61%, Smp.: 71–72°C) verfestigte.
    IR (NaCl-Film): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cm–1. [α] 25 / D: –17,3°
    Anal. ber. für C15H19NO2: C, 73,44; H, 7,87; N, 5,71.
    Gefunden: C, 73,28; H, 7,68; N, 5,58.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden durch diese allgemeinen Verfahren hergestellt:
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Beispiel 95
  • N-[[2-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyclopropanyl]methyl]propanamid
  • 95% eines weißen Feststoffs wurden erhalten. Smp. 55–56°C.
    Anal. ber. für C16H17F2NO2: C, 65,52; H, 5,84; N. 4,78.
    Gefunden: C, 66,15; H, 5,95; N, 4,73.
  • Beispiel 96
  • (±)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid
  • 14% eines weißen Feststoffs wurden erhalten. Smp. 81–82°C. [α] 25 / D = 16,29. Reinheit = 95% gemäß HPLC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49–3.30 (m, 1H), 3.23–3.16 (m, 1H), 2.84–2.78 (m, 2H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07–1.99 (m, 2H), 1.75–1.69 (m, 1H), 1.26–1.09 (m, 4H), 0.92–0.81 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178.9, 155.2, 141.1, 126.1, 117.6, 115.1, 66.0, 43.9, 30.0, 22.6, 20.9, 19.6, 12.7, 10.1.
  • Beispiel 97
  • (±)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid
  • 10% eines gelben Öls wurden erhalten. Reinheit = 87% gemäß NMR. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44–3.35 (m, 1H), 3.25–3.11 (m, 1H), 2.78–2.73 (m, 2H), 2.13–2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02–1.94 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 3H), 1.23–1.09 (m, 1H), 0.91–0.75 (m, 5H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.1, 141.0, 126.8, 122.1, 117.5, 115.1, 65.9, 43.8, 38.9, 22.5, 20.8, 19.5, 19.3, 13.9, 12.7.
  • Beispiel 98
  • (±)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid
  • 18% eines Öls wurden erhalten. [α] 25 / D = 5,89. Reinheit = 99% gemäß HPLC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77–6.71 (m, 2H), 6.50–6.44 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.36–4.33 (m, 2H), 4.29–4.26 (m, 2H), 3.70–3.62 (m, 1H), 2.87–2.79 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.86–1.80 (m, 1H), 1.15–1.00 (m, 2H), 0.87–0.81 (m, 1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143.3, 130.4, 120.9, 118.5, 115.4, 64.6, 64.1, 44.3, 23.4, 20.8, 16.3, 11.8.
  • Beispiel 99
  • N-[[2-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyclopropanyl]methyl]acetamid
  • 90% einer farblosen Flüssigkeit wurden erhalten. Reinheit = 98% gemäß HPLC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.17–2.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.89 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.2, 23.3, 28.4 (t, J = 10.0 Hz), 29.7 (t, J = 10.0 Hz), 37.3, 101.7, 110.2, 114.0 (t, J = 288 Hz), 121.3, 123.1, 124.4, 129.5, 154.6, 156.0, 170.4.
  • Beispiel 100
  • (trans)-N-Methyl-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid
  • Natriumhydrid (30 mg, 60%ig, 0,75 mmol) wurde zu einer Lösung von (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid (120 mg, 0,6 mmol) in THF (1,5 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch 0,5 h rühren, und Iodmethan (140 mg, 1 mmol) wurde zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mit Hexan gewaschen. Die Acetonitrillösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan (2 : 8) gereinigt, wobei sich das Produkt als gelbbraunes Öl (90 mg, 69%) ergab.
    Anal. ber. für C16H21NO2·0,2 H2O: C, 73,08; H, 8,20; N, 5,33.
    Gefunden: C, 72,91; H, 8,24; N, 5,23.
    Anal. ber. für C15H17I2NO2: C, 36,24; H, 3,45; N, 2,82.
    Gefunden: C, 36,29; H, 3,59; N, 2,96.
  • Beispiel 102
  • (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-iodbenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid
  • 0,075 g (0,25 mmol) Iod wurde zu einer Lösung von 0.12 g (0,6 mmol) (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid und 0,27 g (0,6 mmol) Blei(IV)-tetraacetat in 1 ml Essigsäure gegeben. Man ließ die Lösung 1,5 h rühren, und sie wurde mit Methylenchlorid verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan, 3 : 7, enthaltend 0,2% Methanol, gereinigt, wobei sich das Produkt (25 mg, 11%, Smp. 148–149°C) ergab.
    Anal. ber. für C15H18INO2·0.1 H2O: C, 48,30; H, 4,92; N, 3,75.
    Gefunden: C, 47,94; H, 4,67; N, 3,70.
  • Angemessene Änderungen, wie die, die einem Fachmann einfallen, können hier durchgeführt werden, ohne sich vom Schutzbereich der Erfindung zu entfernen.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon mit der Formel:
    Figure 00680001
    wobei Q1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt; Q2 ein Wasserstoffatom darstellt; X eine CH2-, CH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt; Y einen CR3- oder (CH2)n Rest darstellt, wobei n gleich 1 bis 4 ist; Z eine CH2-, CH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt; R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C1-4-Allcylrest in beiden Fällen darstellt; m gleich 1 oder 2 ist; R1 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Haloalkyl, C1-6-Alkylamino, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy(C1-4)alkyl, C1-4-Alkylthio(C1-4)alkyl oder C1-4-Trifluormethylalkyl darstellt; R2 ein Wasserstoffatom darstellt; und R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q1 ein Wasserstoffatom oder Iodatom darstellt und m gleich 1 ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 einen C1-6-Alkyl-, C3-4-Cycloalkyl-, C1-3-Haloalkyl-, C2-3-Alkenyl-, C1-2-Alkoxy(C1-2)alkyl- oder einen C1-2-Trifluormethylalkylrest darstellt und R2 ein Wasserstoffatom ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei X eine CH2-Gruppe darstellt und Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  5. Verbindung ausgewählt aus: (+)-N-[[(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]methoxyacetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropancarboxamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]trifluoracetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]chloracetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]-2-methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]methoxyacetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-iodbenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; und (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5 ausgewählt aus: (+)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-butanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]chloracetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; und (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-iodobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamid.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, welche (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 6, welche (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei X ein Sauerstoffatom, Y ein (CH2)n Rest ist, in welchem n gleich 1 oder 2 ist, und Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9 ausgewählt aus: (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl]cycloprop-1-yl)methyl]cyclopropan carboxamid; (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]trifluoracetamid; (–)-(trans)-N-[ [2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-3,3,3-trifluorpropanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]-methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid; und (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cylopropan carboxamid.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10 ausgewählt aus: (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; und (–)-(trans)-N-[[2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10 ausgewählt aus: (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; und (–)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei X eine CH-Gruppe ist, Y ein CR3-Rest ist und Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13 ausgewählt aus: (–)-(trans)-N-[[2-(2-Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid; (–)-(trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]-2-methylpropanamid; und (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]cyclopropan carboxamid.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14 ausgewählt aus: (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-Methyl-benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]butanamid; und (trans)-N-[[2-(Benzofuran-4-yl)cycloprop-1-yl]methyl]propanamid.
  16. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen in Bezug auf den Tag-Nacht-Rhythmus.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
ATE257834T1 (de) * 1999-06-30 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
PL208074B1 (pl) 2001-05-15 2011-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych oksazolu
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US6737431B2 (en) 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
BR0312452A (pt) * 2002-07-03 2005-04-19 Hoffmann La Roche Composto; processo para a preparação de um composto; composição farmacêutica; uso de um composto; e método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(alfa) e/ou ppar(gama)
DK1537091T3 (da) * 2002-08-30 2010-11-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte 2-arylthiazolforbindelser som PPAR alpha- og PPAR gamma-agonister
KR100645684B1 (ko) * 2002-09-12 2006-11-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물
JP4384052B2 (ja) * 2002-11-25 2009-12-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドリル誘導体
AU2003300959A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Evolution Robotics, Inc. Systems and methods for visual simultaneous localization and mapping
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2029564A4 (de) * 2006-05-22 2010-01-13 Vanda Pharmaceuticals Inc Behandlung für depressionserkrankungen
CA2666293C (en) * 2006-05-22 2017-01-10 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Use of the melatonin agonist (1r-trans)-n[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide in the treatment of circadian and sleep disorders
BRPI0810997A2 (pt) * 2007-04-26 2015-01-27 Takeda Pharmaceutical Composto, pró-droga, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar distúrbio do sono em um mamífero, e, uso do composto
US7964430B2 (en) * 2007-05-23 2011-06-21 Applied Materials, Inc. Silicon layer on a laser transparent conductive oxide layer suitable for use in solar cell applications
CA2698540A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
EP2453891A1 (de) 2009-07-16 2012-05-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Verwendung eines melatoninagonisten zur behandlung von schlafstörungen, u.a. primärer insomnie
EP2287159A1 (de) * 2009-07-29 2011-02-23 V.Mane Fils Neue bicyclische Dioxane, ihre Herstellung und Verwendung als organoleptische Verbindungen
US8268848B2 (en) * 2010-09-22 2012-09-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclopropane compound
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
ES2897671T3 (es) 2012-01-26 2022-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc Sincronización del ritmo circadiano desincrónico del cortisol
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
ES2648987T3 (es) 2012-05-18 2018-01-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida
EP2884275A4 (de) * 2012-07-10 2016-04-13 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung oder prävention von stressbedingter harninkontinenz oder mischinkontinenz sowie verfahren zum screening von verbindungen zum einbringen in diese pharmazeutische zusammensetzung
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
CN105142630A (zh) 2012-12-18 2015-12-09 万达制药公司 昼夜节律紊乱的治疗
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
WO2015117048A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
JP6921534B2 (ja) * 2014-02-12 2021-08-18 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 高純度医薬品等級タシメルテオン
FI3188727T3 (fi) 2014-09-02 2023-02-20 Tasimelteoni smith-magenisin oireyhtymän hoitamiseksi
CN104327022B (zh) * 2014-10-17 2015-12-02 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
CN104402849B (zh) * 2014-11-11 2016-11-09 苏州莱克施德药业有限公司 他司美琼中间体的新制备工艺
CN106588841B (zh) * 2015-10-19 2019-01-25 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
RU2018142019A (ru) 2016-05-06 2020-06-08 ФИЗИШН`С СИЛ, ЭлЭлСи Валериановая композиция и соответствующие способы
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法
CN107365288A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
US9944616B2 (en) 2016-06-08 2018-04-17 Apotex Inc. Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof
CN106543119B (zh) * 2016-09-22 2019-07-26 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
WO2018149940A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process
ES2965488T3 (es) 2017-08-02 2024-04-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Uso de tasimelteón para el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes mayoritariamente negroafricanos
CN112074268A (zh) 2018-03-04 2020-12-11 万达制药公司 用他司美琼治疗疾病
EP3849531A1 (de) * 2018-09-12 2021-07-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Verbesserung der schlaf- oder post-schlafleistung
WO2021003086A1 (en) 2019-06-29 2021-01-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tasimelteon use in treating sleep aberrations
CA3161975A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Liquid tasimelteon formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2667316B1 (fr) * 1990-10-02 1994-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633218A (en) * 1995-05-24 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
TR199802318T2 (xx) * 1996-05-14 1999-03-22 Glaxo Group Limited Kronobiyolojik maddeler olarak benzofuranlar ve benzopiranlar.

Also Published As

Publication number Publication date
IL129999A (en) 2004-06-20
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US5981571A (en) 1999-11-09
ES2230626T3 (es) 2005-05-01

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