NO321450B1 - Benzodioksol-, benzofuran-, dihydrobenzofuran- og benzodioksan-derivater som kan anvendes som melatonergiske midler og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater - Google Patents

Benzodioksol-, benzofuran-, dihydrobenzofuran- og benzodioksan-derivater som kan anvendes som melatonergiske midler og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO321450B1
NO321450B1 NO19992804A NO992804A NO321450B1 NO 321450 B1 NO321450 B1 NO 321450B1 NO 19992804 A NO19992804 A NO 19992804A NO 992804 A NO992804 A NO 992804A NO 321450 B1 NO321450 B1 NO 321450B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
trans
cycloprop
dihydrobenzofuran
dihydro
Prior art date
Application number
NO19992804A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992804D0 (no
NO992804L (no
Inventor
John D Catt
Joseph P Yevich
Ronald J Mattson
Graham Johnson
Katherine S Takaki
Daniel J Keavy
Michael F Parker
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO992804D0 publication Critical patent/NO992804D0/no
Publication of NO992804L publication Critical patent/NO992804L/no
Publication of NO321450B1 publication Critical patent/NO321450B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår nye substituerte benzodioksoler, benzofuraner, dihydrobenzofuraner, benzodioksaner og beslektede derivater som har medikament- og bio-påvirkende egenskaper og anvendelse av disse for fremstilling av farmasøytiske preparater. Spesielt angår oppfinnelsen benzodioksoler, benzofuraner, dihydrobenzofuraner og beslektede derivater som bærer substituerte aminometyl-cyklopropyl-grupper. Disse forbindelsene har melatonergiske egenskaper som vil gjøre dem nyttige for behandling av visse medisinske lidelser.
Meiatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) er et hormon som syntetiseres og utskilles primært av pineal-kjertelen. Melatonin-nivåer viser et cyklisk, døgnrytme-mønster hvor de høyeste nivåer forekommer under den mørke perioden av en cirkadisk lys-mørke-cyklus. Meiatonin er involvert ved transduksjon av fotoperiodisk informasjon og synes å modulere en rekke neurale og endokrine funksjoner hos virveldyr, innbefattet regulering av reproduksjon, kroppsvekt og metabolisme hos fotoperiodiske pattedyr, kontroll av cirkadiske rytmer og modulering av retinal fysiologi.
Nyere utvikling viser at meiatonin utøver sine biologiske effekter gjennom spesifikke reseptorer. Anvendelse av den biologisk aktive, radiomerkede agonist [<125>l]-2-jodmelatonin har ført til identifisering av høyaffinitet-melatonin-reseptorer i CNS for en rekke arter. Sekvensene til to klonede humane melatonin-reseptorer er angitt [Reppert et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 92, s. 8734-8738 (1995) og Reppert et al., Neuron 13, s. 1177-1185
(1994)]. I pattedyr-hjeme har autoradiografiske undersøkelser lokalisert
fordelingen av melatonin-reseptorer til noen få spesifikke strukturer. Selv om det er betydelige forskjeller i melatonin-reseptor-fordeling selv mellom nært beslektede arter, forekommer den høyeste bindingssete-tetthet i adskilte kjerner i hypothaiamus. Hos mennesker er spesifikk [<125>l]-2-jodmelatonin-
binding innen hypothalamus fullstendig lokalisert til den suprachiasmatiske kjernen, hvilket sterkt indikerer at melatonin-reseptorer er lokalisert innen den humane, biologiske klokke.
Eksogen melatonin-administrering er funnet å synkronisere døgnrytme hos rotter {Cassone et al., J. Biol. Rhythms, 1:219-229,19986). Hos mennesker har administrering av meiatonin vært anvendt for å behandle "jet-iag"-beslektede søvn-forstyrrelser, som er antatt å være forårsaket av desynkronisering av cirkadiske rytmer (Arendt et al., Br. Med. J. 292:1170, 1986). Videre er anvendelse av en enkel dose meiatonin for å fremkalte søvn hos mennesker beskrevet av Wurtman i internasjonal patentsøknad WO 94/07487, publisert 14. april 1994.
Melatonin-agonister vil således være spesielt nyttige for behandling av søvn-forstyrrelser og andre kronobiologiske forstyrrelser. Melatonin-agonister vil også være nyttige for videre undersøkelse av melatonin-reseptor-interaksjoner så vel som ved behandling av tilstander som påvirkes av melatonin-aktivitet, så som depresjon, "jet-lag", skiftarbeid-syndrom, søvn-forstyrrelser, glaukom, reproduksjon, kreft, premenstruelt syndrom, immun-forstyrrelser, inflammatoriske leddsykdommer og neuroendokrine lidelser.
I tillegg til enkle indol-derivater av meiatonin selv, er forskjellige bicykliske strukturer fremstilt og deres anvendelse som melatonin-ligander beskrevet. Generelt kan disse bicykliske amid-strukturer representeres som:
hvor Z er et aryl- eller heteroaryl-system bundet av en bro med to karbonatomer til amid-gruppen. Noen spesifikke eksempler følger.
Ypus et al. i europeisk patentsøknad EP 527.687A, publisert 17. februar 1993, beskriver som melatonin-ligander aryletylaminer i
hvor Ar' bl.a. er en substituert eller usubstituert benzo[b]tiofen-3-yl-, benzimidazol-1-yl-, benzo[b]furan-3-yl-, 1,2-benzisoksazol-3-yl-, 1,2-benzisotiazol-3-yl- eller indazol-3-yl-rest; Ri er bl.a. en alkyl- eller cykloalkylgruppe; og R2 er hydrogen eller lavere alkyl. Yous et al. i europeisk patentsøknad EP 506.539A, publisert 30. september 1992, beskriver ligander ii hvor A er oksygen eller svovel; X er en metylengruppe eller en binding; og R er H eller lavere alkyl når p er 1 og B er definert ved resten iii
hvor Ri er hydrogen eller lavere alkyl og R2 bl.a. er hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl. Alternativt er R definert ved resten iii når p er 0 eller 1 og B er lavere alkoksy.
Flere naftalen-derivater er også beskrevet som melatonin-ligander.
Andrieux et al. i europeisk patentsøknad EP 447.285A, publisert
18. september 1991, beskriver amidoalkylnaftalener iv
hvor R er lavere alkyl; Ri er hydrogen eller lavere alkyl; og R2 bl.a. er hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl.
Yous et al. i europeisk patentsøknad EP 562.956A, publisert 29. september 1993, beskriver amid- og urinstoff-naftalen-derivater v
hvor R er hydrogen eller OR4 hvor R4 bl.a. er hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl; Ri er hydrogen eller COOR5 hvor R5 er hydrogen eller alkyl; R2 er hydrogen eller alkyl; X er NH eller en binding; og R3 bl.a. er alkyl, alkenyl eller cykloalkyl. Lesieur et al. i europeisk patentsøknad EP 530.087A, publisert 3. mars 1993, beskriver naftyletylurinstoffer og naftyletyltiourinstoffer vi
hvor R er hydrogen eller OR3 hvor R3 bl.a. er hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl;
Ri er hydrogen eller lavere alkyl; X er oksygen eller svovel; og R2 bl.a. er lavere alkyl eller cykloalkyl.
Langlois et al., i australsk patentsøknad AU A 48729/93, beskriver arylalkyl(tio)amider vii som melatonergiske ligander,
hvor Ri er hydrogen eller lavere alkyl; R2 er hydrogen, halogen eller lavere alkyl; R3 og R4 er like eller forskjellige grupper, omfattende bl.a. hydrogen, halogen eller lavere alkyl eller R3 og R4 sammen med benzen-ringen som bærer dem, danner et ringsystem E3 valgt fra bl.a. naftalen, underforstått at den del av ringsystemet E3 som dannes av R3 og R4 og de to karbonatomer i benzen-ringen som bærer dem, ikke er hydrogenen eller delvis hydrogenen; R5 er hydrogen eller lavere alkyl; og R6 er
hvor X er svovel eller oksygen og R7 bl.a. er lavere alkyl eller alkenyl.
Forbindelse viii er inkludert som et spesifikt eksempel
Hom og Dubocovich, i europeisk patentsøknad EP 420.064A, publisert 3. april 1991, beskriver 2-amidotetraliner ix som melatonin-ligander
hvor Hy bl.a. er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksyl; R2 bl.a. er hydrogen, halogen eller lavere alkoksy; R3 bl.a. er hydrogen eller lavere alkyl; R4 bl.a. er lavere alkyl, halogenalkyl eller cykloalkyl; og R5 er hydrogen, hydroksyl, halogen, okso, aryl, lavere alkyl eller alkylaryl.
Copinga et al. i J. Med. Chem., 36, s. 2891-2898 (1993), beskriver amido-metoksytetraliner med struktur x og deres melatonergiske egenskaper.
I struktur x er Ri H eller OCH3 og Rz er alkyl, halogenalkyl, fenylalkyl eller fenyl.
Lesieur et al. i EP 708.099A, publisert 24. april 1996 beskriver forbindelser med struktur xi som er nyttige for behandling av sykdommer forårsaket av melatonin-ubalanse..
hvor :-- --- - - er en enkelt- eller dobbelt-binding; Ri = Me eller MeNH; og X-Y=
-CH<Me)-CH2-, CH2CH(OH> eller (CH2)3-.
North et al., i internasjonal søknad WO 95/29173, publisert 2. november 1995 beskriver naftalen-derivater med struktur xii
hvor Ri er en gruppe med formelen CR3R4{CH2)pNR5COR6; R2 er hydrogen, halogen, Ci-6 alkyl, OR7 eller CO2R7; og kan være like eller forskjellige substituenter når q er 2; R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller Ci-e alkyl; Re er Ci-e alkyl eller C3.7 cykloalkyl: R7 er hydrogen eller Ci-6 alkyl; n er null, 1 eller 2; p er et helt tall på 1,2,3 eller 4; q er 1 eller 2; og de stiplede linjer indikerer fravær elter tilstedeværelse av en ytterligere dobbeltbinding. Forbindelsene ifølge North et al. er angitt å behandle kronobiologiske lidelser.
I internasjonal søknad WO 95/17405, publisert 29. juni 1995 beskriver North et al. forbindelser med struktur xiii og beskriver deres anvendelse ved behandling av lidelser relatert til melatonin-systemet.
hvor Ri er hydrogen, halogen eller Ci.6 alkyl; R2 er en gruppe med formelen -CR3R4(CH2)pNR5COR6; R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller Ci-6 alkyl; R6 er Ci-e alkyl eller C3.7 cykloalkyl; n er et helt tall 2,3 eller 4 og p er et helt tall 1,2,3 eller 4.
Foregående angivelser viser elter indikerer ikke de nye metatonergiske benzodioksoler, benzofuraner eller dihydrobenzofuraner ifølge foreliggende oppfinnelse. De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har melatonergisk agonist-aktivitet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer en ny serie forbindelser med formel I
hvor R, R<1>, R<2>, Q<1>, Q<2>, X, Y, Z og m er som angitt nedenfor, innbefattet hydrater og solvater derav som binder til humane melatonergiske reseptorer og derfor er nyttige som melatonergiske midler for behandling av søvnforstyrrelser, sesong-depresjoner, endringer i døgnrytmen, melankoli, stress, appetitt-regulering, godartet prosttisk hyperplasi og beslektede tilstander.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer en ny serie forbindelser med formel I og solvater derav med formelen:
hvor
Q<1> er hydrogen eller halogen;
Q<2> er hydrogen;
X er CH2, CH eller oksygen;
Y er CR<3> eller (CH2)n, hvor n = 1-4;
Z er CH2, CH eller oksygen;
R er hydrogen, halogen eller Ci-4 alkyl i begge tilfeller;
m er 1 eller 2
R<1> er Ci-6 alkyl, C3.6 cykloalkyl, Ci-3 halogenalkyl, Ci-6 alkylamino, C2.6 alkenyl, Ci-4 alkoksy(Ci-4)alkyl, Ci-4 alkyltio(Ci-4)alkyl eller C1.4 trifluormetylalkyl;
R<2> er hydrogen; og
R<3> er hydrogen eller C1-4 alkyl.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av en forbindelse med formel I eller et solvat eller hydrat derav for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser og beslektede lidelser.
Q<1> er valgt fra H og halogen (dvs. brom, klor, jod eller fluor). Mest foretrukket er Q<1> H eller jod;
X kan være CH2, CH (når en dobbeltbinding er til stede) eller oksygen.
Y er CR<3> (når en dobbeltbinding er til stede) eller -(CH2)n- og n er 1 til 4, men er fortrinnsvis 1 eller 2.
Z kan være CH2, CH (når en dobbeltbinding er til stede) eller oksygen, idet oksygen er mest foretrukket.
Når X og Y er CH2 og Z er oksygen eller Z og Y er CH2 og X er oksygen, er forbindelsen et dihydrobenzofuran. Når X og Y er CH og Z er oksygen eller Z og Y er CH og X er oksygen, er forbindelsen et benzofuran. Når X og Z er oksygen og Y er CH2 er forbindelsen et benzodioksol. Når X og Z er oksygen og Y er (CH2)2 er forbindelsen et benzodioksan. Forbindelser hvor X og Y er CH2 og Z er oksygen er foretrukket.
Begge R-grupper er samme gruppe. Nyttige R-grupper omfatter hydrogen, halogen og Ci-4 alkyl. R er fortrinnsvis hydrogen.
m er 1 eller 2, idet m = 1 er foretrukket.
R<1> er én av flere typer grupper. R<1> er valgt fra Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl, C1-3 halogenalkyl, Ci-6 alkylamino, C2.6 alkenyl, C1.4 alkoksy(Ci-4)alkyl, C1-4 alkyltio(Ci-4)alkyl eller C1-4 trifluormetylalkyl. R<1> er fortrinnsvis C1-6 alkyl eller C3.6 cykloalkyl.
R2 er hydrogen
R<3> er hydrogen eller Cm alkyl. Det er foretrukket at R<3> er hydrogen. "Alkyl" betyr en monovalent lineær eller forgrenet gruppe med formelen CxH2x+i, idet x er antall karbonatomer.
"Y - X" og "Y - Z" angir en enkeltbinding eller dobbeltbinding avhengig av definisjonen av substituentene X, Y og Z.
"CykloalkyP-grupper er monovalente, cykliske grupper inneholdende minst 3 karbonatomer og tilsvarer formelen CJ-tøx+i), idet x er antall karbonatomer til stede. Cyklopropyl er en foretrukket cykloalkylgruppe.
"Halogenalkyl" omfatter lineære og forgrende hydrokarbon-radikaler med fra 1 til 3 halogen-atomer. "Halogen" betyr F, Cl, Br eller I. Foretrukne halogenatomer i halogenalkyl-gruppen i Ri omfatter F og Cl.
"Alkylamino" betyr -NH-alkyl-substituenter inneholdende 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis -NHCH3- eller -NHCH2CH3-grupper.
Foretrukne forbindelser har IC50-verdier på 250 nM eller mindre i de melatonergiske bindingstester beskrevet her.
En gruppe foretrukne forbindelser omfatter benzofuranene med formel I hvor gruppen -X-Y-Z består av -CH=CH-0- og -CH=CCH3-0-.
Noen foretrukne forbindelser i denne gruppen omfatter: (-)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-{trans)-N-[[2-{2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metylJpropanamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-{2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; {trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyllacetamid; (trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-{[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-2-metylpropanamid; (trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropankarboksamid; og
(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-N-metylurinstoff.
En andre gruppe foretrukne forbindelser omfatter dihydrobenzofuranene med Formel I hvor gruppen -X-Y-Z- består av -CH2-CH2-0-, -CH2-C(CH3)2-0-og -CH2-CH(CH3)-0-.
Noen foretrukne forbindelser i denne andre gruppen omfatter: {+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-!1-yl]metyl]propanamid; {-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-{2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-N-metylurinstotf; {-)-{trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yi)cykloprop-1-yl]metyl]metoksyacetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropankarboksamid; {-)-(trans)-N-[[2-{2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]trifluoracetamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[l2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-t[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-2-metylpropanamid; {+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]kloracetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; {-)-{trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]-2-metylpropanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; {-)-{trans)-N-[[2-(2-rnetyl-2,3-dihydroben2ofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]metoksyacetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyt-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid;
(-)-(trans)-N-t[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyi]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]prpoanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; og
{trans)-N-[[2-{2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
En tredje gruppe av foretrukne forbindelser omfatter benzodioksoler med Formel 1 hvor gruppen -X-Y-Z består av O-CH2-0-.
Noen foretrukne forbinelser i tredje gruppe omfatter: (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propånamid; (-)-(trans)-N-[[2-{1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yt)cykloprop-1 -yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[t2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (trans)-N-[[2-{ 1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-2-metylpropanamid; {-)-{trans)-N-[[2-{1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-2-metylpropanamid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-N'-etylurinstoff; og (-)-(tråns)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-N'-etylurinstoff.
En annen gruppe foretrukne forbindenser omfatter benzodioksanene med Formel 1 hvor gruppen -X-Y-Z består av -0-(CH2)2-0-.
Noen foretrukne benzodioksaner omfatter:
{-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyt]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-N-metylurinstoff; (+)-trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-2-metoksyacetamid; (-)-(trans)-N-[[2-{2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropankarboksamid; <-)-{trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propenamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yf)cykloprop-1 - yl]metyl]trifluoracetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-3,3,3-trifluorpropanamid;
(+)-(trans)-N-[[2-{2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-{2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid;
(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl}-2-metylpropanamid;
(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid;
(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-N-metylurinstofl; og
(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]métyl]-N-
ety lu rinstoff.
Enda en annen gruppe foretrukne forbindelser omfatter benzofuranene
med Formel 1 hvor gruppen -X-Y-Z består av -0-CH=CH- og -0-CCH3=CH-.
Noen foretrukne forbindelser i denne gruppen omfatter: (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1-yl]metyllacetamid;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]propanamid;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1 -yljmetyfjbutanamid; og (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropankarboksamid.
Enda en ytterligere gruppe av foretrukne forbindelser omfatter
benzopyranene med Formel 1 hvor gruppen -X-Y-Z består av -Chb-tChkfe-O-.
Noen foretrukne forbindelser i denne gruppen omfatter: {trans)-N-[[2-{3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid; (trans)-N-t[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid;
{-)-{trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid;
{trans)-N-[[2-{3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]butanamid; og
(+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
I tillegg omfatter forbindelser med formel I alle farmasøytisk godtagbare solvater, spesielt hydrater derav. Foreliggende oppfinnelse omfatter også diastereomerer så vel som optiske isomerer, f.eks. blandinger av enantiomerer omfattende racemiske blandinger, så vel som individuelle enantiomerer og diastereomerer som oppstår som en konsekvens av strukturell asymmetri i visse forbindelsér med formel I. Separering av de individuelle isomerer eller selektiv syntese av de individuelle isomerer oppnås ved anvendelse av forskjellige metoder som er velkjent for fagfolk på området.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene vist i de følgende reaksjonsskjemaer.
REAKSJONSSKJEMA1
Synteser av 4-aryl-propensyre-derivatene 2 og 3 er vist i reaksjonsskjema 1. Utgangsaldehydene 1 kan fremstilles ved metoder velkjent for fagfolk på området. Kondensering av malonsyre med aldehydene 1 i oppløsningsmidler så som pyridin med katalysatorer så som piperidin eller pyrrolidin, gir 4-aryl-propensyren 2. Påfølgende omdannelse av syren til syrekloridet ved anvendelse av reagenser så som tionylklorid, fosforylklorid eller lignende, fulgt av omsetning med N.O-dimetyl-hydroksylamin gir amid-mellomproduktet 3 i godt utbytte. Alternativt kan aldehydet 1 omdannes direkte til amidet 3 ved anvendelse av reagenser så som dietyl-(N-metoksy-N-metyl-karbamoylmetyl)fosfonat med en sterk base så som natriumhydrid.
REAKSJONSSKJEMA 2
Omdannelse av amid-mellomproduktet 3 til det racemiske, trans-cyklopropan-karboksaldehyd-mellomprodukt 4, er vist i reaksjonsskjema 2. Mellomproduktet 3 fikk reagere med cyklopropanerings-reagenser så som trimetylsulfoksonium-jodid og natriumhydrid i oppløsningsmidler så som DMF, THF eiler lignende. Påfølgende reduksjon ved anvendelse av reagenser så som LAH i oppløsningsmidler så som THF, etyleter eller lignende gir de racemiske, trans-cyklopropan-karboksaldehyd-mellomprodukter 4.
REAKSJONSSKJEMA 3
Det racemiske cyklopropan-mellomprodukt 5 (R=halogen) kan fremstilles fra mellomprodukt 2 som vist i reaksjonsskjema 3. Mellomprodukt 2 ble omdannet til den tilsvarende allyl-alkohol ved behandling med reduksjonsmidler så som natriumborhydrid pluss jod i oppløsningsmidler så som THF. Påfølgende acylering ved anvendelse av reagenser så som eddiksyreanhydrid i pyridin eller acetylklorid ga allyl-acetatet som fikk reagere med cyklopropanerings-reagenser så som natrium-klor-difluoracetat i diglym, hvilket ga de racemiske, trans-cyklopropan-acetat-mellomprodukter 5.
REAKSJONSSKJEMA 4
Omdannelsen av syren 2 til det chirale cyklopropan-karboksaldehyd-mellomprodukt, (-)-(trans)-4, er vist i reaksjonsskjema 4. Mellomproduktet 2 kondenseres med (-)-2,10-kamfersultam under standard betingelser og cyklopropaniseres deretter i nærvær av katalysatorer så som palladiumacetat under anvendelse av diazometan generert fra reagenser så som 1 -metyl-3-nitro-1 -nitrosoguanidin. Påfølgende reduksjon ved anvendelse av reagenser så som LAH i oppløsningsmidler så som THF, fulgt av oksydering av alkohol-mellomprodukter ved anvendelse av reagenser så som DMSO/oksalylklorid eller PCC, gir cyklopropan-karboksaldehyd-mellomproduktet, (-)-(trans)-4 i godt utbytte. Enantiomeren (+)-(trans)-4 kan også oppnås ved anvendelse av en tilsvarende metode ved anvendelse av (+)-2,10-kamfersultam istedenfor 2,1O-kamfersultam.
Når det er ønsket å fremstille forbindelser med formel I hvor m=2 kan alkohol-mellomproduktet aktiveres på konvensjonell måte, så som med mesylklorid og behandles med natriumcyanid, fulgt av reduksjon av nitrilgruppen med et reduksjonsmiddel så som LAH, hvilket gir amin-mellomproduktet 6.
REAKSJONSSKJEMA 5
Reaksjonsskjema 5 viser omdannelse av mellomproduktene 4 og 5 til amin-mellomproduktet 7 og den påfølgende omdannelse av 6 eller 7 til forbindelsene med formel I. Karboksaldehyd-mellomproduktet 4 kondenseres med hydroksylamin og reduseres deretter med reagenser så som LAH for å gi amin-mellomproduktet 7. Acetat-mellomproduktet 5 hydrolyseres med kaliumhydroksyd til alkoholen, omdannes til mesylatet med metansulfonylklorid og trietylamin i CH2CI2 og omdannes deretter til azidet ved behandling med natriumazid i oppløsningsmidler så som DMF. Påfølgende reduksjon av azid-gruppen med et reduksjonsmiddel så som LAH ga amin-mellomproduktet 7. Videre omsetning av 6 eller 7 med acylerings-reagenser gir forbindelser med formel I.Egnede acyleringsmidler omfatter karboksylsyre-halogenider, - anhydrider, acylimidazoler, alkylisocyanater, alkylisotiocyanater og karboksylsyrer i nærvær av kondenseringsmidler så som karbonylimidazol, karbodiimider og lignende.
REAKSJONSSKJEMA 6
Reaksjonsskjema 6 viser alkylering av sekundære amider med formel I (R<2>=H) for å få tertiære amider med formel I (R<2>=alkyl). Det sekundære amid omsettes med en base så som natriumhydrid, kalium-tetr-butoksyd eller lignende og omsettes deretter med et alkyleringsmiddel så som alkylhalogenider, alkylsulfonatestere eller lignende, hvilket gir tertiære amider med formel I.
REAKSJONSSKJEMA 7
Reaksjonsskjema 7 viser halogenering av forbindelser med formel I. Karboksamidene I (Q<1>=Q<2>=H) omsettes med overskuddsmengder av halogeneringsmidler så som jod, N-bromsuccinimid eller lignende, hvilket gir dihalogen-forbindelsene med formel I (Q<1>=Q<2>=halogen). Alternativt kan en støkiometrisk mengde av disse halogeneringsmidler anvendes for å gi monohalogen-forbindelsene med formel I (Q<1>=H, Q<2>=H; eller Q<1>=halogen, Q<2>=H). I begge tilfeller kan additiver så som bly(lV)-tetraacetat anvendes for å lette reaksjonen.
Biologisk aktivitet til forbindelsene
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er melatonergiske midler. De er funnet å binde humane, melatonergiske reseptorer uttrykt i en stabil cellelinje med god affinitet. Videre er forbindelsene agonister som bestemt ved deres evne, som meiatonin, til å blokkere forskolin-stimulert akkumulering av cAMP i visse celler. På grunn av disse egenskapene vil forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen være nyttige som sedativer, kronobiotiske midler, angstdempende midler antipsykotiske midler, smertestillende midler og lignende. Spesielt vil disse midlene være nyttige for behandling av stress, søvnforstyrrelser, sesong-depresjon, appetitt-regulering, endringer i døgnrytmen, melankoli, godartet prostatisk hyperplasi og beslektede tilstander.
Melatonergisk reseptor-bindings-aktivitet
1. Reagenser:
(a) TME = 50 mM Tris-buffer inneholdende 12,5 mM MgCI2 og
2 mM EDTA, pH 7,4 ved 37°C med konsentrert HCI.
(b) Vaske-buffer: 20 mM Tris-base inneholdende 2 mM MgCfe,
pH 7,4 ved romtemperatur.
(c) 10"<4> M meiatonin (10'<5> M endelig konsentrasjon).
(d) 2-[<125>l]-jodmelatonin, 0,1 M endelig konsentrasjon.
2. Membran-homogenater:
Melatonin-ML1a-reseptor cDNA ble subklonet i pcDNA3 og innført i NIH-3T3-celler ved anvendelse av Lipofectamin. Transformerte NIH-3T3-celler resistente for geneticin (G-418) ble isolert, og enkle kolonier som uttrykte høye nivåer av 2-[<125>l]-jodmelatonin-binding ble isolert. Cellene ble holdt i DMEM supplert med 10% kalve-serum og G-418 (0,5 g/liter). Cellene ble dyrket til de fløt sammen i T-175 kolber, skrapet under anvendelse av Hanks balanserte salt-oppløsning og frosset ved -80°C. For fremstilling av membran-homogenater, blir pellets tint på is og resuspendert i TME-buffer i nærvær av 10 ug/ml aprotinin og leupeptin og 100 u.M fenylmetylsulfonylfluorid. Cellene ble deretter homogenisert ved anvendelse av en "dounce" homogenisator og sentrifugert. Den resulterende pellet ble resuspendert med "dounce" homogenisator i TME (supplert med protease-inhibitorene ovenfor) og frosset. På forsøksdagen ble små aliquoter tint på is og resuspendert i iskald TME (1:50 -1:100 volum/volum) og holdt på is inntil testing. 3. Inkubering: 37°C i 1 time. Reaksjonen avsluttes ved filtrering. Filterne vaskes 3 ganger. 4. Referanser: Reppert et al., Neuron, 13, s. 1177-1185 (1994). Bindingsdata for noen forbindelser med formel I er vist i Tabell 1.
Tabell 1: Melatonin-binding for noen forbindelser med formel I
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har affinitet for reseptorer av det endogene pineale hormon, meiatonin, som bestemt i reseptor-bindings-forsøk, som beskrevet ovenfor i Tabell 1 for MLu (humane) reseptorer. Meiatonin er involvert i regulering av en rekke biologiske rytmer og utøver sine biologiske effekter via interaksjon med spesifikke reseptorer. Det er vist at administrering av melatonin-agonister er klinisk nyttig for behandling av forskjellige lidelser regulert av melatonin-aktivitet. Slike lidelser omfatter depresjon, "jet-lag", skiftarbeid-syndrom, søvnforstyrrelser, glaukom, noen lidelser assosiert med reproduksjon, kreft, godartet prostatisk hyperplasi, immun-lidelser og neuroendokrine lidelser.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelsene med formel I normalt bli administrert som et farmasøytisk preparat omfattende som den (eller en) aktiv bestanddel, i det minste én slik forbindelse sammen med en fast eller flytende farmasøytisk godtagbar bærer og eventuelt med farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer og tilsetningsmidler ved anvendelse av standard og konvensjonelle teknikker.
De farmasøytiske preparatene omfatter egnede doseformer for oral, parenteral (innbefattet subkutan, intramuskulær, intradermal og intravenøs), transdermal, bronkial eller nasal administrering. Hvis således en fast bærer anvendes, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsei i pulver- eller pellet-form, eller være i form av en flat pastill eller drops. Den faste bæreren kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, tablette rin gs-smø rem idle r, desintegreringsmidler, fuktemidler og lignende. Tabletten kan om ønsket film-belegges ved konvensjonelle teknikker. Hvis en flytende bærer anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel, steril bærer for injeksjon, en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller kan være et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, fuktemidler, ikke-vandig bærer (innbefattet spiselige oljer), konserveringsmidler, så vel som smaksgivende og/eller farvegivende midler. For parenteral administrering vil en bærer normalt omfatte sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selv om saltvanns-løsninger, glukose-løsninger og lignende kan anvendes. Injiserbare suspensjoner kan også anvendes, i hvilket tilfelle konvensjonelle suspenderingsmidler kan anvendes. Konvensjonelle konserveringsmidler, buffer-midler og lignende kan også settes til de parenterale doseformene. Spesielt nyttig er administrering av en forbindelse med Formel I i orale doseformer. De farmasøytiske preparatene fremstilles ved konvensjonelle teknikker som passer for det ønskede preparat og inneholder passende mengder av den aktive bestanddel, dvs. forbindelsen med Formel I ifølge oppfinnelsen. Se for eksempel Remingtor<T>s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. utg., 1985.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen, vil den (de) aktiv(e) bestanddel(er) vanligvis blandes med en bærer eller fortynnes med en bærer eller innelukkes i en bærer som kan være i form av en kapsel, lukteposer, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som fortynningsmiddel kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som bærer, tilsetningsmiddel eller medium for den aktive bestanddel. Preparatet kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, lukteposer, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opptil 10 vekt% av den aktive forbindelsen, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile, injiserbare oppløsninger og sterile . pakkede pulvere.
Noen eksempler på egnede bærere og fortynningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kaisiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksy-benzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolje. Preparatene kan i tillegg inneholde smøremidler, fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksgivende midler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi rask, langvarig eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten.
Doseringen av forbindelsene med formel I for å oppnå en terapeutisk effekt vil avhenge ikke bare av slike faktorer som alder, vekt og kjønn til pasienten og administreringsmetoden, men også av graden av ønsket melatonergisk aktivitet og styrken til den spesielle forbindelsen som anvendes for den aktuelle spesielle lidelsen eller tilstanden. Det er også tenkt at behandlingen og doseringen av den spesielle forbindelsen kan administreres i enhetsdoseform og at enhetsdoseformen justeres slik av fagfolk på området for å gi det relative aktivitetsnivå. Bestemmelse av den spesielle dosen som skal anvendes (og antall ganger den skal administreres pr. dag) gjøres av legen og kan varieres ved titrering av dosen til de spesielle forhold ved denne oppfinnelsen for å gi den ønskede terapeutiske effekt.
Preparatene formuleres fortrinnsvis i enhetsdoseform, idet hver dose inneholder fra ca. 0,1 til 100 mg, mer vanlig 1 til 10 mg, av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseform" angir de fysisk adskilte enheter egnet som enkle doser for mennesker og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekt, sammen med den ønskede farmasøytiske bærer.
Disse aktive forbindelsene er effektive over et bredt doseområde. F. eks. vil doser pr. dag normalt være i området ca. 0,1 til 500 mg. For behandling av voksne mennesker er et område på ca. 0,1 til 10 mg/dag i enkle eller oppdelte doser foretrukket. Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av søvnforstyrrelser og relaterte forstyrrelser på samme måte som meiatonin.
Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelsen som virkelig skal administreres bestemmes av en lege på bakgrunn av relevante forhold, innbefattet lidelsen som skal behandles, valg av forbindelse som skal administreres, den valgte administreringsmetode, alder, vekt og respons hos den individuelle pasient og alvorlighetsgraden av pasientens symptomer.
Forbindelsene som omfattes av oppfinnelsen, deres fremstillingsmétoder og deres biologiske virkninger vil vises mer fullstendig ved de følgende eksempler, som er gitt som illustrasjon.
BESKRIVELSE AV SPESIFIKKE UTFØRELSESFORMER
I de følgende eksempler, som er gitt for å illustrere de foregående syntese-prosesser, er alle temperaturer uttrykt i grader Celsius og smeltepunkter er ukorrigerte. Proton-magnetiske resonans- (<1>H NMR) spektra ble bestemt i de angitte oppløsningsmidler og kjemiske skift er angitt i 8-enheter nedfelt fra den indre standard tetrametylsilan (TMS) og interproton-koblingskonstanter er angitt i Hertz (Hz). Splittede mønster er angitt som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp, dd, dublett av dublett; bd, bred dublett; dt, dublett av triplett; bs, bred singlett; dq, dublett av kvartett. Infrarøde (IR) spektral-angivelser omfatter bare absorpsjons-bølgetall (cm'<1>) som identifikasjonsverdier for funksjonelle grupper. IR-bestemmelsene ble anvendt ved anvendelse av ren forbindelse som en film eller ved anvendelse av kaliumbromid (KBr) som fortynningsmiddel. Optiske rotasjoner ble bestemt i de angitte oppløsningsmidler og konsentrasjoner. Element-analyser er angitt som vektprosent.
Fremstilling av mellomprodukter med Formel 1
Mellomprodukt 1
Benzofuran-4-karboksaldehyd
Trinn 1: N-metoky-N-metyl-benzofuran-4-karboksamid
En blanding av benzofuran-4-karboksylsyre (Eissenstat et al., J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094-3105 (1995)] (2,8 g, 17,4 mmol) og tionylklorid (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det faste residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml) og en oppløsning av N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (2,8 g) i mettet NaHC03 (60 ml) ble tilsatt under omrøring. Etter omrøring i 1,5 time ble etylacetat-laget fraskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, vasket med mettet NaHC03 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje
(3,2 g,95,4%)
Trinn 2: Benzofuran-4-karboksaldehyd
En oppløsning av N-metoksy-N-metyl-benzofuran-4-karboksamid (3,2 g, 16,6 mmol) i THF (100 ml) ble avkjølt til -45°C og deretter ble LAH (0,7 g, 18,7 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, fikk oppvarmes til -5°C og ble deretter igjen avkjølt til -45°C. Mettet KHS04 (25 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Det utfelte stoffet ble filtrert fra og vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje (2,3 g, 94%).
Mellomprodukt 2
2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd
Trinn 1: 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksylsyre
Benzofuran-4-karboksylsyre (10,0 g, 61,7 mmol) ble hydrogenert (4,2 kg/cm<2>) i eddiksyre (100 ml) over 10% Pd/C (2 g) i 12 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med vann (500 ml), hvilket ga 2,3-dihydroenzofuran-4-karboksylsyre som et hvitt pulver (8,4 g, 83%). En prøve ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga fine, hvite nåler (sm.p.: 185,5-187,5°C).
Trinn 2: (2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)metanol
En oppløsning av 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksylsyre (10 g, 61 mmol) i THF (100 ml) ble omrørt mens LAH (4,64 g, 122 mmol) langsomt ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Blandingen ble avkjølt og forsiktig behandlet med etylacetat og deretter med 1N HCI (150 ml). Blandingen ble deretter surgjort med 12N HCI inntil alt uorganisk presipitat ble oppløst. Det organiske laget ble fraskilt og det uorganiske laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket to ganger med saltvann og deretter konsentrert i vakuum. Denne oljen ble Kugelrohr-destillert til en klar olje som krystalliserte ved avkjøling (8,53 g, 87,6%).
Trinn 3: 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd
DMSO (8,10 ml, 114 mmol) ble ved -78°C satt til en omrørt oppløsning av oksalylklorid i CH2CI2 (40 ml av en 2M oppløsning). En oppløsning av (2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)metanol (8,53 g, 56,9 mmol) i CH2CI2 (35 ml) ble dråpevis tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min. Trietylamin (33 ml, 228 mmol) ble forsiktig tilsatt for å stanse reaksjonen. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og fortynnet med CH2CI2 (100 ml). Det organiske laget ble vasket tre ganger med vann, to ganger med saltvann og deretter konsentrert i vakuum til en olje (8,42 g, 100%) som ble anvendt uten rensning.
Mellomprodukt 3
2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-karboksaldehyd
Trinn 1: Etyl-2-allyl-3-benzyloksybenzoat
En blanding av etyl-2-allyl-3-hydroksybenzoat (20,6 g, 100 mmol), benzylbromid (18 g, 105 mmol) og kaliumkarbonat (17 g, 123 mmol) ble oppvarmet i DMF til 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetat-ekstraktene ble tørret over saltvann og konsentrert i vakuum til en gyldenbrun olje (29,6 g, 100%).
Trinn 2: Etyl-2-(3-hydroksypropyl)-3-benzyloksybenzoat
En oppløsning av etyl-2-allyl-3-benzyloksybenzoat (29,6 g, 100 mmol) i THF (300 ml) ble avkjølt til -10°C under nitrogen. En oppløsning av boran-THF-kompleks (110 ml av 1M, 110 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. En oppløsning av hydrogenperoksyd (12 ml) i mettet NaHCC>3 (200 ml) ble deretter langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble vasket med vann, tørret over saltvann og deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar olje (27,6 g, 88%).
Trinn 3: Etyl-2-(3-metansulfonyloksypropyl)-3-benzyloksybenzoat
En oppløsning av etyl-2-(3-hydroksypropyl)-3-benzyloksybenzoat (10,19 g, 32,5 mmol) og trietylamin (4,05 g, 40 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt i et isbad mens metansulfonylklorid (2,79 ml, 36 mmol) langsomt ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur over en periode på 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann og metylenklorid-laget ble fraskilt. Metylenklorid-laget ble vasket to ganger med vann, to ganger med 1N HCI og deretter filtrert gjennom en pute av silikagel, hvilket ga en klar oppløsning. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar olje (12,4 g, 98%).
Trinn 4: Etyl-2-(3-cyanopropyl)-3-benzyloksybenzoat
En blanding av etyl-2-(3-metansulfonyloksypropyl)-3-benzyloksybenzoat (19,42 g, 31,7 mmol) og kaliumcyanid (2,28 g, 35 mmol) i DMF (50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble tørret med saltvann og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga produktet som en olje (5,25 g, 53%).
Trinn 5: 4-[2-benzyloksy-6-karboksyfenyl]butansyre
En blanding av etyl-2-(3-cyanopropyl)-3-benzyloksybenzoat (5,25 g, 16,9 mmol) i 5N natriumhydroksyd (75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningen ble avkjølt og surgjort med 12N HCI. Det hvite bunnfallet ble oppsamlet og lufttørret (5 g, 94%).
Trinn 6: 4-[2-hydroksy-6-karboksy-fenyl]butansyre
En oppløsning av 4-[2-benzyloksy-6-karboksy-fenyl]butansyre (5 g, 15,9 mmol) i etanol ble hydrogenen ved 4,2 kg/cm2 i 4 timer over 10% Pd/C (1 g). Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff (3,95 g, 99%).
Trinn 7: Etyl-4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyfenyl]butansyre
En oppløsning av 4-[2-hydroksy-6-karboksyfenyl]butansyre (7,84 g, 35 mmol) i etanol og svovelsyre (10 dråper) ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og avkjølt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret med saltvann og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet som en olje (9,06 g, 92,4%).
Trinn 8: 4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyfenyl]butansyre
Etyl-4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyenyl]butansyre (9,06 g, 32,4 mmol) ble oppløst i en oppløsning av kaliumhydroksyd (3,62 g, 64,6 mmol) i vann (68 ml) med romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter surgjort med 12N HCI. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet og ekstrahert tre ganger med 10% vandig kaliumkarbonat. Disse vandige ekstrakter ble surgjort med 12N HCI og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble konsentrert i vakuum til et hvitt, fast stoff (6,4 g, 79%).
Trinn 9: 4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyfenyl]butan-1-ol
Boran-THF-kompleks (56 ml av 1M i THF, 56 mmol) ble langsomt satt til en oppløsning av 4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyfenyl]butansyre i THF ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset langsomt med vandig eddiksyre (5 ml 50%) og blandingen ble omrørt inntil boblingen opphørte. Blandingen ble konsentrert i vakuum til en oppslemning, som ble oppløst i kald 10% kaliumkarbonat. Oppløsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørret med saltvann og konsentrert i vakuum til en gyldenbrun olje som stivnet ved henstand (5,14 g, 84,9%).
Trinn 10: Etyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-karboksylat
En oppløsning av 4-[2-etoksykarbonyl-6-hydroksyfenyl]butan-1-ol (5,14 g, 21,6 mmol) i THF (20 ml) ble satt dråpevis til en isbad-avkjølt oppløsning av trifenylfosfin (7,37 g, 28,1 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (4,89 g, 28,1 mmol)
i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga produktet som en olje (2,85 g, 60%).
Trinn 11: 2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-metanol
En oppløsning av etyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-4-karboksylat (2,85 g, 13 mmol) i THF (30 ml) ble omrørt mens LAH (1 g, 26 mmol) langsomt ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer og deretter behandlet ved sekvensiell tilsetning av vann (1 ml), 15% natriumhydroksyd (1 ml) og vann (3 ml). Blandingen ble filtrert og filterkaken vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje (2,3 g, 100%).
Trinn 12: 2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-karboksaldehyd
DMSO (1,85 ml, 26 mmol) ble satt langsomt til en -78°C oppløsning av oksalylklorid i metylenklorid (10 ml 2M, 20 mmol). Til denne oppløsning ble langsomt satt en oppløsning av 2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-4-metanol (2,3 g, 13 mmol) i metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 30 min. ved -78°C. Trietylamin (7,53 ml, 52 mmol) ble satt langsomt til reaksjonsblandingen, som deretter ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 mi) og vasket med vann og deretter saltvann. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum til en olje (2,28 g, 100%).
Mellomprodukt 4
Benzofuran-7-karboksaldehyd
Trinn 1: Metyl-2-allyloksybenzoat
En blanding av allylbromid (152,4 g, 1,27 mmol), metylsalicylat (162,44 g, 1,06 mol) og kaliumkarbonat (219,75 g, 1,59 mol) i THF (600 ml) og DMF (600 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble hellet i vann (31) og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetat-ekstraktene ble samlet og vasket med vann og tørret med saltvann. Etylacetat-ekstraktene ble konsentrert i vakuum til en gul olje som ble vakuumdestillert til en klar olje (163,45 g, 80%).
Trinn 2: Metyl-3-allyl-salicylat
Metyl-2-allyloksybenzoat (163,5 g, 848 mmol) ble oppvarmet til 220°C i 1 time og deretter vakuum-destillert for å gi produktet (163,5 g, 100%).
Trinn 3: Metyl-benzof uran-7-karboksylat
Ozon ble boblet gjennom en oppløsning av metyl-3-allyl-salicylat (30 g, 156 mmol) ved -78°C i 2 timer inntil intet utgangsmateriale var til stede ved TLC. Reaksjonen ble stanset med dimetylsulfid og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i eter. Eter-oppløsningen ble vasket tre ganger med saltvann og deretter konsentrert i vakuum til en grønn olje. Denne oljen ble oppløst i toluen og oppvarmet til tilbakeløp med svovelsyre (0,5 ml) i 4 timer. Natriumkarbonat (5 g) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt og deretter titrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en mørk olje som ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga produktet som en grønn olje (12 g, 44%).
Trinn 4: Benzofuran-7-metanol
En oppløsning av metyl-benzofuran-7-karboksylat (5,34 g, 30 mmol) ble satt til en suspensjon av LAH (2,31 g, 61 mmol) i THF og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Reaksjonen ble stanset med etylacetat og vann. Blandingen ble surgjort med 12N HCI inntil alt presipitat var oppløst. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med vann, tørret med saltvann og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje (4,03 g, 91 %).
Trinn 5: Benzofuran-7-karboksaldehyd
DMSO (2,87 ml, 40 mmol) ble satt langsomt til en -78°C oppløsning av oksalylklorid i metylenklorid (20 ml 2M, 40 mmol). Til denne løsningen ble langsomt satt en oppløsning av benzofuran-7-metanol (4,03 g, 27 mmol) i metylenklorid, og blandingen ble omrørt 30 min. ved -78°C. Trietylamin (30 ml) ble langsomt satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen bie fortynnet med metylenklorid og vasket med vann og deretter med saltvann. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum til en olje (3,16 g, 80%).
Mellomprodukt 5
2,3-dihydro-benzofuran-7-karboksaldehyd
Trinn 1: Metyl-2,3-dihydro-benzof uran-7-karboksylat
Metyl-benzofuran-7-karboksylat (12 g, 68 mmol) ble hydrogenen ved 4,2 kg/cm<2> over 10% Pd/C (2 g) i eddiksyre (60 ml) i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en blekgrønn olje (12 g, 100%).
Trinn 2: 2,3-dihydro-benzofuran-7-metanol
Metyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-karboksylat (12 g, 68 mmol) ble redusert med LAH (5,14 g, 136 mmol) i THF på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en mørk olje (8,13 g, 80%).
Trinn 3: 2,3-dihydro-benzofuran-7-karboksaldehyd
En oppløsning av 2,3-dihydro-benzofuran-7-metanol (8,13 g, 54,5 mmol) ble oksydert ved anvendelse av DMSO, oksalylklorid og trietylamin på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en olje (7,7 g, 95%).
Mellomprodukt 6
2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksaldehyd
Trinn 1: Etyl-3-(2-metylpropenyloksy)benzoat
En blanding av 2-metyl-3-klorpropen (64,2 g, 710 mmol), etyl-3-hydroksy-benzoat (48,21 g, 590 mmol) og kaliumkarbonat (122,3 g, 890 mmol) i THF (600 ml) og DMF (600 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble hellet i vann (31) og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetat-ekstraktene ble samlet og vasket med vann og tørret med saltvann. Etylacetat-ekstraktene ble konsentrert i vakuum til en gul olje som ble vakuumdestillert til en klar olje (112,9 g, 87%).
Trinn 2: Etyl-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksylat
En blanding av etyl-3-(2-metylpropenyloksy)benzoat (23,6 g, 107 mmol) ble omrørt med SCX-harpiks (2 g) ved 220°C i 1 time. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga en klar olje (8,7 g, 37%).
Trinn 3: 2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksylsyre
Etyl-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksylsyre (10 g, 45 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp med natriumhydroksyd (16,3 ml 10 N, 163 mmol) i etanol (50 ml) i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og surgjort med 12N HCI. Presipitatet ble filtrert og lufttørret (8,6 g, 100%).
Trinn 4: 2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-metanol 2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksylsyre (8,6 g, 45 mmol) ble redusert med LAH (3,41 g, 89 mmol) på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en klar olje (7,35 g, 93%).
Trinn 5: 2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksaldehyd
2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-metanol (7,35 g, 41 mmol) ble oksydert ved anvendelse av DMSO, oksalylklorid og trietylamin på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en klar olje (8,87 g, 100%).
Mellomprodukt 7
2-metyl-benzofuran-4-karboksaldehyd
Trinn 1: Etyl-2-metyl-benzofuran-4-karboksylat
Ozon ble boblet gjennom en oppløsning av etyl-3-(2-metylpropenyloksy)-benzoat (10 g, 45 mmol) ved -78<*>0 i 2 timer inntil intet utgangsmateriale var til stede ved TLC. Reaksjonen ble stanset og produktet isolert på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (8,05 g, 87%).
Trinn 2: 2-metyl-benzofuran-4-metanol
Etyl-2-metyl-benzofuran-4-karboksylsyre (5,11 g, 26,6 mmol) ble redusert med LAH (2 g, 53 mmol) på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en klar olje (3,34 g, 78%).
Trinn 3: 2-metyl-benzofuran-4-karboksaidehyd
2-metyl-benzofuran-4-metanol (3,34 g, 21 mmol) ble oksydert ved anvendelse av DMSO, oksalylklorid og trietylamin på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en klar olje (3,14 g, 93%).
Mellomprodukt 8
2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-karboksaldehyd
2,3-dihydroksybenzaldehyd (58 g, 420 mmol) ble under tilbakeløp satt til en blanding av dibrometan (107,4 g, 570 mmol), natriumhydroksyd (35,7 g, 890 mmol) og tetrabutyl-ammoniumbromid (3 g) i vann (50 ml). Etter oppvarmning ved tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt og det organiske laget fraskilt, vasket med base, tørret over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble Kugelrohr-destillert ved 135°, hvilket ga produktet (48 g, 70%) som stivnet ved henstand (sm.p. 61 -62°C).
Analyse:
Beregnet: C 65,85; H4.91
Funnet: C 65,73; H4,86
Mellomprodukt 9
2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-karboksaldehyd
2,3-dihydroksybenzaldehyd og 1,3-dibrompropan (107,4 g, 570 mmol), natriumhydroksyd (35,7 g, 890 mmol) ble omsatt som beskrevet ovenfor, hvilket ga en olje (43%).
Mellomprodukt 10
(2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)karboksaldehyd
Trinn 1: (2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)karboksylsyre Boran-THF-kompleks (55 ml 1M, 55 mmol) ble satt til en oppløsning av etyl-2-allyl-3-hydroksybenzoat (10,3 g, 50 mmol) i THF ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Mettet natriumbikarbonat (100 ml) ble langsomt tilsatt og deretter ble hydrogenperoksyd (6 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 min. og fortynnet med etylacetat (150 ml). Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med vann, tørket med saltvann og konsentrert i vakuum til en klar olje. Dette materialet ble oppløst i THF (100 ml) og satt langsomt til en oppløsning av trifenylfosfin (20,85 g, 79,5 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (13,84 g, 79,5 mmol) i THF (250 ml). Oppløsningen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble destillert i vakuum for å gi en olje. Denne oljen ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga en klar olje (11,3
g). Denne oljen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer med natriumhydroksyd (25 ml 10N, 250 mmol) og vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og
filtrert. Filtratet ble surgjort med 12N saltsyre, hvilket ga et hvitt presipitat (7,96 g, 89%).
Trinn 2: (2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)metanol
(2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)karboksylsyre ble redusert med LAH ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga produktet (97%).
Trinn 3: (2H^3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)karboksaldehyd
(2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)metanol ble oksydert ved anvendelse av DMSO, oksalylklorid og trietylamin på samme måte som ovenfor, hvilket ga produktet som en klar olje (100%).
Mellomprodukt 11
2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd
Trinn 1: Etyl-2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karbok$ylat
Etyl-2-metylbertzofuran-4-karboksylat (10 g) oppnådd som beskrevet i Mellomprodukt 7, ble hydrogenert (4,2 kg/cm<2>) i eddiksyre (100 ml) over 10% Pd/C (2 g) i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filterputen ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvilket gaetyl-2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksylat.
Trinn 2: 2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-metanol
En oppløsning av etyl-2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksylat (10 g) i THF (100 ml) ble omrørt mens LAH (4,64 g, 122 mmol) langsomt ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Blandingen ble avkjølt og behandlet forsiktig med etylacetat og deretter med 1N HCI (150 ml). Blandingen ble deretter surgjort med 12N HCI inntil alt uorganisk presipitat var oppløst. Det organiske laget ble fraskilt og det uorganiske laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske lagene ble samlet, vasket to ganger med saltvann og deretter konsentrert i vakuum, hvilket ga den ønskede alkohol.
Trinn 3: 2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd
Til en oppløsning av oksalylklorid (51,6 ml 2M oppløsning, 103,36 mmol) i diklormetan (200 ml) ved -78°C under N2 ble dråpevis satt DMSO (9,2 ml, 129,2 mmol) i løpet av 10 min. Etter omrøring i 20 min. ble en oppløsning av alkohol (10,6 g, 64,6 mmol) i diklormetan (50 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. Trietylamin (36 ml, 258,4 mmol) bie tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (30 ml), vasket med saltvann, tørret over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi et residuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi over silikagel, eluert med 6% etylacetat i heksan, hvilket ga 8,5 g (81%) av aldehydet som en olje.
Fremstilling av mellomprodukter med Formel 2
Mellomprodukt 12
(trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioksin-5-yl)propensyre
En blanding av 2,3-dihydrobenzodioksin-5-karboksaldehyd (Morishima
et al., Eur. patentsøknad 309,766,5. april 1989) (9,25 g, 56,4 mmol),
malonsyre (11,73 g, 112,8 mmol) pyrrolidin (1 ml) og pyridin (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og deretter hellet i isvann (300 ml).
Det hvite presipitat ble frafiltrert, vasket med 1N HCI og lufttørret (9,83 g,
84,6%).
Mellomprodukt 13
De følgende forbindelser med Formel 2 (a) - (I) ble fremstilt ved den
generelle fremgangsmåte beskrevet for forbindelsen i Mellomprodukt 12.
(a) (trans)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensyre
2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd ble underkastet
fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga et blekgult pulver som ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga hvite flak (95,3%, sm.p. 205-207°C)
Analyse:
Beregnet for C11H10O3: C 69,46; H5.30
Funnet: C 69,36; H5.17
(b) (trans)-3-(benzofuran-4-yl)propensyre
Benzofuran-4-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten
ovenfor, hvilket ga et hvitt pulver (83%).
(c) (trans)-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)propensyre
1,3-benzodioksol-4-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten
ovenfor, hvilket ga et hvitt pulver (99%).
(d) (trans)-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)propensyre
2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-4-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet som et hvitt, fast stoff (89%).
(e) (trans)-3-(benzofuran-7-yl)propensyre
Benzofuran-7-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet som et hvitt, fast stoff (100%).
(f) (trans)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)propensyre
2,3-dihydro-benzofuran-7-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet som et hvitt, fast stoff (100%).
(g) (trans)-3-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)propensyre
2.2- dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet som et hvitt, fast stoff (81%).
(h) (trans)-3-(2-metyl-benzofuran-4-yl)propensyre
2-metyl-benzbfuran-4-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet som et hvitt, fast stoff (97%).
(i) (trans)-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)propensyre
2.3- dihydro-1,4-benzodioksan-5-karboksaldehyd ble omsatt med malonsyre som beskrevet ovenfor, hvilket ga et hvitt, fast stoff (90%).
(j) (trans)-3-{2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)propensyre
2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-karboksaldehyd ble omsatt med malonsyre som beskrevet ovenfor, hvilket ga et hvitt, fast stoff (74%).
(k) (trans)-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propensyre
(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)karboksaldehyd ble omsatt med malonsyre som beskrevet ovenfor, hvilket ga et hvitt, fast stoff (98%).
(I) (trans)-3-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensyre
2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd ble omsatt med malonsyre som beskrevet ovenfor, hvilket ga den ønskede syre (92%).
Fremstilling av mellomprodukter med Formel 3
Mellomprodukt 14
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydrobenzodioksin-5-yl)propenamid
En blanding av (trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioksin-5-yl)propensyre (9,83 g, 47,7 mmol), tionylklorid (20 ml) og CH2CI2 (75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga et gulgrønt, fast stoff. Dette materialet ble oppløst i etylacetat (75 ml) og en oppløsning av N.O-dimetyl-hydroksylamin-hydroklorid (9,5 g) i mettet Na2C03 (100 ml) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 90 min. og deretter fortynnet med vann og etylacetat. Etylacetat-laget ble fraskilt og vasket to ganger med vann og to ganger med mettet Na2C03. Etylacetat-laget ble konsentrert under vakuum, hvilket ga en brun olje. Dette råproduktet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1:1 etylacetat/metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga en klar olje som krystalliserte ved henstand (11,1 g, 93,1%).
Mellomprodukt 15
De følgende forbindelser med Formel 3 (a) - (k) ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen i Mellomprodukt 14.
(a) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamid
(trans)-3-(benzofuran-4-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en olje (97,7%).
(b) (trans)-N-metoksy-N-rnetyl-3-(2,3,4,5-tetrahydroben2oksepin-6-yl)-propenamid
(trans)-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (88,6%).
(c) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid
{trans)-3-{benzofuran-7-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (90%).
(d) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)propenamid
(trans)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (68%).
(e) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)propenamid
(trans)-3-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (92%).
(f) (trans>N-metoksy-N-meryl-3-(2-metyl-benzofuran-4-yl)propenamid
(trans)-3-(2-metyl-benzofuran-4-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (100%).
(g) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-propenamid
(trans)-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (85%).
(h) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)-propenamid
(trans)-2H-3-(3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (86%).
(i) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2H-2,3>dihydrobenzopyran-4-yl)-propenamid
(trans)-3-{2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (kvantitativt utbytte).
(j) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)propenamid
1,3-benzodioksol-4-karboksaidehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en rød olje (100%).
(k) (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid
Dietyl-(N-metoksy-N-metyl-karbamoylmetyl)-fosfonat (4,0 g, 16,7 mmol) ble satt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (671 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 16,7 mmol) i THF (75 ml) ved 0°C. En oppløsning av 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboksaldehyd (3,0 g, 15,2 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble vann (60 ml) tilsatt, og oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med vann og saltvann, tørret over K2C03 og konsentrert, hvilket ga en btekrød olje, 3,5 g (100%).
Fremstilling av mellomprodukter med formel 4
Mellomprodukt 16
(±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
Trinn 1: (±)-(trans)-N-metoksy-N-metyl-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropankarboksamid
Trimetylsulfoksoniumjodid (9,9 g, 45 mmol) ble i små porsjoner satt til en suspensjon av natriumhydrid (1,8 g, 45 mmol) i DMF (120 ml). Etter at skumningen hadde avtatt (10 min.) ble en oppløsning av (trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid (3,5 g, 15 mmol) i DMF (60 ml) dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble holdt mellom 35-40°C. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Mettet NH4CI (50 ml) ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med H20 og saltvann, tørret over K2C03 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en hvit voks (3,7 g, 100%).
Trinn 2: (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
En oppløsning av (±)-(trans)-N-metoksy-N-metyl-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropankarboksamid (3,7 g, 15 mmol) i THF (10 ml) ble satt dråpevis til en raskt omrørt suspensjon av LAH (683 mg, 18 mmol) i THF (50 ml) ved -45°C mens temperaturen hele tiden ble holdt under -40°C. Kjølebadet ble fjernet og reaksjons-blandingen ble oppvarmet til 5°C og reaksjonsblandingen ble deretter umiddelbart igjen avkjølt til -45°C. Kalium-hydrogensulfat (3,4 g, 25,5 mmol) i H20 (50 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis idet temperaturen hele tiden ble holdt under -30°C. Kjølebadet ble fjernet og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filterkaken ble vasket med eter. De samlede filtrater bie deretter vasket med kald 1N HCI, 1N NaOH og saltvann. Filtratene ble tørket over MgSC-4 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar olje (2,6 g, 99%).
Mellomprodukt 17
De følgende forbindelser med formel 4 (a) - (k) ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte beskrevet for forbindelsen ifølge Mellomprodukt 16.
(a) (±)-(trans)-2-(benzofuran-4-yl)-cyklopropankarboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamidble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en olje (93,3%).
(b) (±)-(trans)-2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cyklopropankarboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-{1,3-benzodioksol-4-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en klar olje (100%).
(c) (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzodioksan-5-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(23-dihydrobenzodioksan-5-yl)propenamid ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en oransje olje (90%).
(d) {±)-(trans)-2-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)-cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga produktet (36%).
(e) (±)-(trans)-2-(benzofuran-7-yl)cyklopropankarboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid ble underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (67%).
(f) (±Htrans)-2-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)propenamid bie underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (55%).
(9) (±Htrans)-2-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (64%).
(n) (±Htrans)-2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2-metyl-benzofuran-4-yl)propenamid ble underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (100%).
(i) (trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (79%).
(j) (trans)-2-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)-cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga en olje (55%).
(k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
(trans)-N-metoksy-N-metyl-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)-propenamid ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (86%).
Mellomprodukt 18
(-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
Trinn 1: (-)-(trans)-N-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-propenoyl]-2,10-kamfersultam
Til en oppløsning av (-)-2,10-kamfersultam (8,15 g, 37,9 mmol) i 50 mi toluen ved 0°C ble satt natriumhydrid (1,67 g, 41,7 mmol). Etter omrøring i 0,33 time ved 0°C og 0,5 time ved 20°C og ny avkjøling til 0°C, ble en oppløsning av 3-(2,3-dihydrobenzofurån-4-yl)-2-propenoylklorid (37,9 mmol), fremstilt in situ fra den tilsvarende syre og tionylklorid (75 mi) i toluen (50 ml) tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 18 timer ved 20°C ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 1N HCI og 1N NaOH. Den organiske oppløsningen ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga 15,8 g råprodukt. Omkrystallisering fra etanol-metanol (600 ml, 1:1) ga produktet (13,5 g, 92%, sm.p. 199,5-200°C).
Trinn 2: (-)-N-[[(trans)-2-{2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropyl]-karbonyl]-2,10-kamfersultam
1-metyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (23,88 g, 163 mmol) ble i porsjoner satt til en blanding av 10N natriumhydroksyd (60 ml) og eter (200 ml) ved 0°C. Blandingen ble kraftig ristet i 0,25 time og eterlaget ble forsiktig dekantert inn i en oppløsning av (-)-N-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2-propenoyl]-2,10-kamfersultam (9,67 g, 25 mmol) og palladiumacetat (35 mg) i metylenklorid (200 ml). Etter omrøring i 18 timer ble eddiksyre (5 ml) satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 0,5 time. Blandingen ble vasket med 1N HCI, 1N NaOH og saltvann. Oppløsningen bie tørket, konsentrert i vakuum og residuet ble krystallisert to ganger fra etanol, hvilket ga produktet (6,67 g, 66,5%, smp. 157-159°C).
Trinn 3: {-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanol
En oppløsning av (-)-N-[(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropan-karbonyl]-2,10 kamfersultam (4,3 g, 10,7 mmol) i THF (50 ml) ble satt dråpevis til en blanding av LAH (0,81 g, 21,4 mmol) i THF (50 ml ved - 45°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer mens den ble oppvarmet til 10°C. Blandingen ble igjen avkjølt til -40°C og hydrolysen ved tilsetning av mettet KHSO* (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og filtrert. Presipitatet ble vasket to ganger med aceton. De samlede filtrat- og acetonvaskevæsker ble konsentrert i vakuum. Det gummi-aktige residuet ble oppløst i eter, vasket med 1N NaOH og IN HCI og deretter tørket i vakuum, hvilket ga produktet (2,0 g, 98,4%).
Trinn 4: <-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
DMSO (1,6 g, 21 mmol) ble satt til oksalylklorid i CH2CI2 (7,4 ml 2M oppløsning, 14,8 mmol) ved - 78°C. (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropylmetanol (2,0 g, 10,5 mmol) i CH2CI2 (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min. og deretter ble trietylamin (4,24 g, 42 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 min. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med vann, 1N HCI og deretter 1N NaOH. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga aldehyd-produktet (1,98 g, 100%).
Mellomprodukt 19
{-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)-cyklopropan-karboksaldehyd
Trinn 1: (-)-(trans)-N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)propenoyl]-2,10-kamfersultam
(trans)-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga (88%, sm.p. 187-188°C).
Trinn 2: (-)-N-(trans)-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)-cykloprop-1 -yl]karbonyl]-2,10-kamfersultam
(-)-(trans)-N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)propenoyl]-2,10-kamfersultam ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga (84%, sm.p. 214-215°C,[a]D<25>*-138,9). Trinn 3: (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1t4-benzodioksan-5-yl)-1- cyklopropan-metanol (-)-N-(trans)-[t3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)cyklopropyl]-karbonyl]-2,10-kamfersultam ble redusert med LAH som beskrevet ovenfor, hvilket ga produktet som en olje (100%). Trinn 4: (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)-1 - cyklopropan-karboksaldehyd (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)-1-cyklopropan-metanol ble oksydert som beskrevet ovenfor, hvilket ga aldehydet som en olje (100%) som umiddelbart ble anvendt i neste reaksjon.
Mellomprodukt 20
(+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd og (-)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd
Trinn 1: (trans)-N-[3-(2-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)propenoyl]-2,10-kamfersultam
(trans)-N-[3-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propensyre ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga det ønskede sultam (95% utbytte i to trinn).
Trinn 2: N-(trans)-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]karbonyl]-2,10-kamfersultam
(trans)-N-[3-(2-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)propenoy]-2,10-kamfersultam ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga det ønskede cyklopropan-derivat (61%).
Trinn 3: (trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyklopropanmetanol
N-(trans)-tt2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1 - yl]karbonyl]-2,10-kamfersultam ble redusert med LAH som beskrevet ovenfor, hvilket ga den ønskede alkohol som en blanding av diastereomerer (96%). Blandingen av diastereomere alkoholer ble separert ved chiral HPLC (Chiracel OD, iPrOH/heksaner) hvilket ga både (+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1 -cyklopropanmetanol og (-)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyklopropanmetanol
Trinn 4: (+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyklopropankarboksaldehyd og (-)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cykfopropankarboksaldehyd Den separerte (+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1 - cyklopropanmetanol og den separerte (-)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-1-cyklopropanmetanol ble separat oksydert som beskrevet ovenfor, hvilket ga de tilsvarende ønskede aldehyder (henholdsvis 98% og 97% utbytte).
Fremstilling av mellomprodukter med formel 5:
Mellomprodukt 21
2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmetanol-0-acetat
Trinn 1: (trans)-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1 -ol
En oppløsning av (trans)-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-2-propensyre (2,53 g, 10,9 mmol) i 30 ml vannfri THF ble satt langsomt til en blanding av natriumborhydrid (592 mg, 15,6 mmol) i 15 ml vannfri THF ved romtemperatur. Etter at utviklingen av hydrogen var opphørt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og en oppløsning av l2 (1,72 g, 6,76 mmol) i 15 ml THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonen ble deretter stanset med 3N HCI og det vandig laget ble ekstrahert med eter. De samlede organiske lag ble vasket med 3N NaOH og saltvann og deretter tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Rensning på silikagel (etylaceatat/heksaner) ga en blanding av allyl-alkoholen og den mettede alkohol (10:1) i et samlet utbytte på 46%. Blandingen ble anvendt ved neste trinn.
Trinn 2: (trans)-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol-0-acetat
Eddiksyreanhydrid (1,20 ml, 12,6 mmol) ble satt til en oppløsning av blandingen inneholdende (trans)-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1 -ol (oppnådd i foregående trinn) i 10 ml pyridin ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med eter. Den rå blandingen ble vasket med 1N HCI, mettet NaHC03, vann og saltvann og deretter tørket over MgS04, filtrert og tørket i vakuum. Rensning på silikagel (etylacetat/heksaner) ga en blanding av allyl-acetatet og det mettede acetat i et samlet utbytte på 73%.
Trinn 3: 2,2-difluor-3-{2-metyl-4-benzofuranyl)-cyklopropanmetanol-O-acetat
Til en oppløsning av (trans)-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-2-propen-1-ol-0-acetat (0,1 g, 4,35 mmol) i 10 ml diglym under tilbakeløp ble langsomt satt en oppløsning av CIFsCCOONa (5,0 g, 32,6 mmol) i 10 ml diglym. Reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved 165°C i 1,5 time, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble fortynnet med eter og vasket med store mengder vann. Det vandige laget ble ekstrahert med eter. De samlede organiske lag ble vasket med vann og salt-oppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Rensning på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmetanol-0-acetat (560 mg, 56%) som en farveløs væske.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 2,12 (s, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,27-4,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,5 Hz). <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 14,4, 18,4, 27,8 (t, J=10,4 Hz), 29.8 (t, J=10,4 Hz), 61,2,101,2,110,4,113,5 (t, J*286,7 Hz), 121,7,123,3,124,3, 129,7,154,8,156,2,171,1.
Fremstilling av mellomprodukter med Formel 7:
Mellomprodukt 22
(±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin
En oppløsning av (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropankarboksaldehyd (2,6 g, 15 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (3,13 g, 45 mmol), etanol (60 ml), vann (40 ml) og 10N NaOH (4,5 ml, 45 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med vann og etylacetat. Etylacetat-laget ble fraskilt og vasket sekvensielt med H20 og saltvann. Etylacetat-ekstrakten ble tørket over K2C03 og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i THF (50 ml) og satt dråpevis til en -45°C suspensjon av LAH (1,06 g, 28 mmol) i THF (100 ml) mens temperaturen ble holdt under -40°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -45°C og 1N HCI (50 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis. Kjølebadet. ble fjernet og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Den resulterende pasta ble deretter fortynnet med etyleter og ekstrahert med 1N HCI. Syre-ekstraktene ble samlet, vasket med etyleter, gjort basisk med 50% NaOH og ekstrahert med diklormetan. Diklormetan-ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann, tørret over K2C03 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar olje (900 mg, 40%).
Mellomprodukt 23
De følgende forbindelser med formel 7, (a)-(m) ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte beskrevet for forbindelsen i Mellomprodukt 22.
(a) (±)-(trans)-2-(benzofuran-4-yl)-cyklopropanmetanarnin
(±)-(trans)-2-(benzofuran-4-yl)cyklopropankarboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en olje (73,5%).
(b) (±)-(trans)-2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cyklopropanmetanamin
(±)-{trans)-2-(1,3-benzodioksol-4-yl)-cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en rød olje (61 %).
(c) (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzodioksan-5-yl)cyklopropan-metanamin
(±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzodioksan-5-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga en oransje olje (91,1%).
(d) (±Htrans)-2-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)cyklopropan-metanamin
(±)-(trans)-2-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (50%).
(e) (±)-(trans)-2-(benzofuran-7-yl)cyklopropanmetanamin
(±)-{trans)-2-{benzofuran-7-yl)cyklopropankarboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (66%).
(f) (±)-(trans)-2-(2)3-dihydro-benzofuran-7-yl)cyklopropan-metanamin
(±)-(trans)-2-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)cyklopropankarboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (87%).
(9) (±Hfans)-2-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin
(±)-(trans)-2-(2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (60%).
(h) (±)-(trans)-2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cyklopropanmetanarnin
(±)-(trans)-2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cyklopropankarboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga dette produktet (63%).
(i) (trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)cyklopropan-metanamin
(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga aminet (67%) som ble omdannet til fumaratet (sm.p. 183-184°C).
(j) (trans)-2-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapin-6-yl)cyklopropan-
metanamin
trans-(trans)-2-(2H-3,4-dihydro-1,5-behzodioksapin-6-yl)]cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåtene ovenfor, hvilket ga aminet som ble omdannet til fumaratet (65%, sm.p. 152-153°C.
Analyse beregnet for 0,3 H20: C 59,92; H 6,39; N 4,11
Funnet: 0 50,78; H6.33; N4.01
(k) (±)-(trans)-2-{2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)cykropropan-metanamin
(±)-{trans)-2-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt ved fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga dette produktet (42%).
(0 (-Htrans)"2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin (-)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga det ønskede amin (71 %).
(m) (+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dlhydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin
(+)-(trans)-2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd ble underkastet fremgangsmåten ovenfor, hvilket ga det ønskede amin (59%).
Mellomprodukt 24
(-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin
En blanding av (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-karboksaldehyd (1,98 g, 10,5 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (2,29 g,
33 mmol) og 30% NaOH (3,5 ml, 35 mmol) i 5:1 etanol/vann (50 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet blandet med vann. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstrakter ble tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff som NMR-analyse viste å være en blanding av cis- og trans-oksimer. Dette materialet ble oppløst i THF (20 ml) og satt til en oppløsning av alan i THF [fremstilt fra LAH (1,14 g, 30 mmol) og H2S04 (1,47 g, 15 mmol) ved 0°C]. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og behandlet suksessivt med vann (1,15 ml), 15% NaOH (1,15 ml) og deretter vann (3,45 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med eter og vasket med vann og deretter 1N HCI. De sure vaskevæskene ble gjort basiske og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga amin-produktet (1,4 g, 70,5%). Aminet ble omdannet til fumarat-saltet i etanol (sm.p. 197-198°C).
Analyse: Beregnet for C12H15NO.C4H4O4: C 62,94; H6.27; N4.59 Funnet C 62,87; H6.31; N4.52.
Mellomprodukt 25
(-)-(trans)-2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cyklopropan-metanamin (-)-(trans)-2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cyklopropankarboksaldehyd ble underkastet den ovenfor generelle metode beskrevet i Mellomprodukt 24, hvilket ga et beige, fast stoff (52,6%). Mellomprodukt 26 (+)-trans-2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metylamin Trinn 1: (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodloksin-5-yl)-1 - cyklopropan-karboksaldehyd-oksim (-)-{trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-1-cyklopropan-karboksaldehyd ble omsatt med hydroksylamin som beskrevet ovenfor, hvilket ga oksimet som en blanding av isomerer.
Trinn 2: (+Hrans-2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]-metylamin
Oksimet ovenfor ble redusert med alan som beskrevet ovenfor, hvilket ga aminet som ble omdannet til fumaratet (80%, sm.p. 173-174°C for fumaratet, [a]o<25> - 6,15).
Analyse beregnet for 0,5 H20: 0 58,36; H6,10; N4.24
Funnet: 0 58,36; H6.09; N4.24
Mellomprodukt 27
2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropan-metanamin
Trinn 1: 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmetanol
Til en omrørt oppløsning av 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)-cyklopropanmetanol-O-acetat (560 mg, 2,0 mmol) i MeOH/THF (10 ml, 3/1) ble satt pulverformig KOH (560 mg, 10,0 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med eter og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med eter, og de samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, vann og saltoppløsning. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Rensning på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmetanol (420 mg, 88%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,67 (bs, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,73-2,80 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J=7,5 Hz). <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 14,4, 29,3 (t, J=10,4 Hz), 31,3 (t, J=10,4 Hz), 60,1, 101,3, 110,2, 114,1 (t, J=286,7 Hz), 121,7, 123,3, 124,7, 129,8, 154,7, 156,1.
Trinn 2: 4-[2-(azidometyl)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-metylbenzofuran
Trietylamin (916 ml, 6,55 mmol) fulgt av CH3S02CI (355 ml, 4,59 mmol) ble satt til en oppløsning av 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmetanol (390 mg, 1,64 mmol) i 15 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fortynnet med CH2CI2. Det organiske laget ble vasket med vann og NaHC03 og tørket over vannfritt K2C03. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga rått mesylat som ble anvendt umiddelbart i neste trinn. En oppløsning av mesylatet og NaN3 (213 mg, 3,27 mmol) i 12 ml CH2CI2 ble oppvarmet til 70°C i 2,5 timer. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vann og tørket over MgSO-t. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga 4-[2-(azidometyl)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-metylbenzofuran (422 mg, 98%).
* H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,16-2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,5 Hz).
Trinn 3: 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropan-metanamin
En oppløsning av 4-[2-(azidometyl)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-metytbenzofuran (203 mg, 0,78 mmol) i 4 ml THF ble dråpevis satt til en oppløsning av LAH (1,0M oppløsning i THF, 1,56 ml, 1,56 mmol) ved -30°C. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En oppløsning av KHSO4 (130 mg, 0,96 mmol) i 1 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen ved -30°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble reaksjonsoppløsningen filtrert og filtratet ble fortynnet med CH2CI2. Oppløsningen ble regulert til pH = 10 ved tilsetning av NH4OH. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum, hvilket ga 2,2-difluor-3-(2-metyl-4-benzofuranyl)cyklopropan-metanamin (182 mg, 99%) som en farveløs væske.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å følge de generelle fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Eksempel 1
(±)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid
Eddiksyreanhydrid (0,14 ml, 1,8 mmol) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-metanamin (300 mg, 1,6 mmol) og trietylamin (0,67 ml, 4,8 mmol) i tørr diklormetan (15 ml) ved 0°C. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved "flash" kromatografi (silikagel, CH2CI2 deretter 2% EtOAc/CH2CI2), hvilket ga 200 mg (54%) av en klar olje.
IR (NaCl film): 3287, 2923, 1651, 1553,1459 cm<*1>.
Analyse beregnet for Ci4Hi7NO2.0,3 H20: C 71,04; H 7,50; N 5,92
Funnet: C 70,79; H7,41; N 5,58.
Eksempel 2
(•)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid
Denne forbindelsen ble fremstilt på samme måte som ved fremgangsmåten ovenfor ved anvendelse av propionylklorid og (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropanmetanamin, hvilket ga en olje som stivnet ved henstand til et gråhvitt, fast stoff (61%, sm.p.: 71-72°C).
IR (NaCI film): 3298, 1645, 1548, 1459,1235 cm<*1>.
[afo<25>: -17,3°
Analyse beregnet for C15H19NO2: 0 73,44; H7,87; N5.71
Funnet: 0 73,28; H7.68; N 5,58
De følgende forbindelser med formel I ble fremstilt ved disse generelle metoder:
Eksempel 95
N-[[2-(2-metyl-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropanyl]metyl]propanamid
Oppnådd 95% av et hvitt, fast stoff, Sm.p. 55-56°C
Analyse beregnet fof C16H17F2NO2: 0 65,52; H5.84; N4,78
Funnet: 0 66,15; H 5,95; N 4,73
Eksempel 96
(+Htrans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-propanamid
Oppnådd 14% av et hvitt, fast stoff. Sm.p. 81-82°C. [a]D25 = 16,29. Renhet = 95% ved HPLC.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 6,98 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J*7,9 Hz), 1H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,13 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,49-3,30 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,21 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,26-1,09 (m, 4H), 0,92-0,81 (m, 2H); <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 173,9,155,2,141,1,126,1,117,6,115,1, 66,0, 43,9, 30,0, 22,6, 20,9, 19,6, 12,7, 10,1.
Eksempel 97
(±)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cykloprop-1-yl]-metyl]-butanamid
Oppnådd 10% av en gul olje. Renhet = 87% ved NMR.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 6,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,07 (t, J=4,7 Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,13-2,08 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,23-1,09 (m, 1H), 0,91-0,75 (m, 5H); <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 155,1,141,0,126,8,122,1,117,5,115,1, 65,9,43,8, 38,9, 22,5, 20,8,19,5,19,3,13,9,12,7.
Eksempel 98
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-acetamid
Oppnådd 18% av en olje. [o:]d<25> = 5,89. Renhet = 99% ved HPLC.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 6,77-6,71 (m, 2H), 6,50-6,44 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), I, 99 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 1H); <13>C NMR (75 MHz,
CDCI3) 8 143,3,130,4, 120,9, 118,5, 115,4, 64,6, 64,1, 44,3, 23,4, 20,8,16,3, II, 8.
Eksempel 99
N-[[2-(2-metyl-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropanyl]metyl]acetamid
Oppnådd 90% av en farveløs væske. Renhet = 98% ved HPLC.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,01 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H) 2,45 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,89 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,5 Hz, 1H). <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 14,2, 23,3, 28,4 (t, J=10,0 Hz), 29,7 (t, J=10,0 Hz), 37,3,101,7,110,2, 114,0 (t, J=288 Hz), 121,3,123,1,124,4,129,5, 154,6, 156,0,170,4.
Eksempel 100
(trans)-N-metyl-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]metyl]-propanamid
Til en oppløsning av (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-cyklopropyl]-metyl]propanamid (120 mg, 0,6 mmol) i THF (1,5 ml) ble satt natriumhydrid (30 mg av 60%, 0,75 mmol). Blandingen ble omrørt i 0,5 time og jodmetan (140 mg, 1 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 18 timer ble oppløsningen konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i acetonitril og vasket med heksan. Acetonitril-oppløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med etylacetat-heksan (2:8), hvilket ga produktet som en ravgul olje (90 mg, 69%).
Analyse beregnet for Ci6H2iNO2.0,2H2O: C 73,08; H8,20; N5,33 Funnet: C 72,91; H8.24; N5,23.
Eksempel 101
(trans)-N-[[2^2,3-dihydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cykiopropyl]metyl]-propanamid
Til en oppløsning av (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]-metyl]propanamid (0,245 mg, 1 mmol) og bly(IV)-1etraacetat (530 mg, 1,2 mmol) i 1,5 ml eddiksyre ble satt jod (300 mg, 1,2 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 15 min., i løpet av hvilken tid reaksjonsblandingen stivnet. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og den resulterende oppløsning ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat-oppløsning og tørret. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet krystalliserte for å danne isopropyl-eter, hvilket ga produktet (500 mg, 99%, sm.p. 198-199°C). Analyse beregnet for C15H17I2NO2: 0 36,24; H3,45; N 2,82
Funnet: C 36,29; H 3,59; N 2,96.
Eksempel 102
(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-yl)cyklopropyl]metyl]-propanamid
Til en oppløsning av 0,12 g (0,6 mmol) (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]metyl]propanamid og 0,27 g (0,6 mmol) bly(IV)tetraacetat i 1 ml eddiksyre ble satt 0,075 g (0,25 mmol) jod. Oppløsningen bie omrørt i 1,5 time og ble fortynnet med metylenklorid. Den resulterende oppløsningen ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat-oppløsning og tørret. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på silika under eiuering med etylacetat-heksan, 3:7 inneholdende 0,2% metanol, hvilket ga produktet (25 mg, 11%, sm.p. 148-149°C).
Analyse beregnet for C15Hi8INO2.0,1 H20: C 48,30; H 4,92; N 3,75 Funnet: 0 47,94; H4.67; N 3,70.
Rimelige variasjoner, som de som vil fremstå for fagfolk på området kan gjøres uten å avvike fra omfanget av oppfinnelsen.

Claims (18)

1. Forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav, karakterisert ved formelen hvor Q<1> er hydrogen eller halogen; Q<2> er hydrogen; X er CH2, CH eller oksygen; Y er CR<3> eller (CH2)n, hvor n = 1 -4; Z er CH2, CH eller oksygen; R er hydrogen, halogen eller Ci.4 alkyl i begge tilfeller; m er 1 eller 2 R<1> er Ci-e alkyl, Ca-e cykloalkyl, Ci-3 halogenalkyl, d-e alkylamino, C2-6 alkenyl, C1.4 alkoksy(Ci.4)alkyl, Cm alkyltio(Ci.4)alkyl eller Cm trifluormetylalkyl; R<2> er hydrogen; og R<3> er hydrogen eller Cm alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q<1> er hydrogen eller jod og m er 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er Ci-6 alkyl, C3-4 cykloalkyl, C1.3 halogenalkyl, C2.3 alkenyl, alkoksy(Ci.2)alkyl eller Ci-2 trifluormetylalkyl og R2 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er CH2 og Z er oksygen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-{[2-{2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; {-)-{trans)-N-n2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]metoksyacetamid; (-)-(trans)-N-[t2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropankarboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]trifluoracetamid; (trans)-N-[t2-{2,3-dihydro-2,2-dimetyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; {trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-{2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; {+)-(trans)-N-[[2-{2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-2-metylpropanamid; {+)-{trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]kloracetamid; {-)-{trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]-2-metylpropanamid; (-)-(trans)-N-[t2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]metoksyacetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metylipropanamid (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]poroanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzof uran-4-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]butanamid; og (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-propanamid.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropankarboksamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydroben2ofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]kloracetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; {-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; {-)-{trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yi]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; {trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetami^ (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(23-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]prpoanamid; {trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; og (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er (-)-(trans)-N-[{2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanarnid.
9. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er oksyen, Y er (CH2)n hvor n er 1 eller 2 og Z er oksygen.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (trans)-N-tt2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanam (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanarnid; (-)-(trans)-N-t[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanarnid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksot-4-yl)cykloprop-1 -yl]mety']cyklopropan- karboksamid; {-)-{trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]cyklopropan- karboksamid; (trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-2-metyipropanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-y!]metyl]-2-metylpropanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropankarboksamid; (-)-(trans)-N-[t2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]butanamid; {+)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yt]mety1]propenamid; {-)-{trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]trif luoracetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-3,3,3-trifluorpropanamid; (+)-(trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-2-metyipropanamid; og (trans)-N-[[2-(2,3 dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 - yl]metyl]cyklopropan-karboksamid.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]propanamid; og (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (-)-(trans)-N-[[N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-cyklopropankarboksamid; og (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)cykloprop-1 -yl]metyl]-butanamid.
13. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er CH, Y er CR<3> og Z er oksygen.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (-)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropan-karboksamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]butanamid; (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-2-metylpropanamid; og (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]cyklopropankarooksam
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]acetamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid; (trans)-N-[[2-(2-metyl-benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]-butanamid; og (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]metyl]propanamid.
16. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det inneholder en en forbindelse ifølge kravene 1-15.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 -15 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av søvnforstyrrelser.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 -15 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en cirkadisk relaterte lidelser.
NO19992804A 1996-12-10 1999-06-09 Benzodioksol-, benzofuran-, dihydrobenzofuran- og benzodioksan-derivater som kan anvendes som melatonergiske midler og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater NO321450B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3268996P 1996-12-10 1996-12-10
PCT/US1997/022627 WO1998025606A1 (en) 1996-12-10 1997-12-09 Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992804D0 NO992804D0 (no) 1999-06-09
NO992804L NO992804L (no) 1999-08-09
NO321450B1 true NO321450B1 (no) 2006-05-15

Family

ID=21866306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992804A NO321450B1 (no) 1996-12-10 1999-06-09 Benzodioksol-, benzofuran-, dihydrobenzofuran- og benzodioksan-derivater som kan anvendes som melatonergiske midler og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5856529A (no)
EP (1) EP1027043B1 (no)
JP (1) JP4290765B2 (no)
KR (1) KR100499106B1 (no)
CN (1) CN1152679C (no)
AR (1) AR010346A1 (no)
AT (1) ATE281833T1 (no)
AU (1) AU719994B2 (no)
BR (1) BR9713690B1 (no)
CA (1) CA2274183C (no)
CY (1) CY2501B1 (no)
CZ (1) CZ297673B6 (no)
DE (1) DE69731562T2 (no)
DK (1) DK1027043T3 (no)
ES (1) ES2230626T3 (no)
HK (1) HK1029947A1 (no)
HU (1) HU226524B1 (no)
IL (1) IL129999A (no)
NO (1) NO321450B1 (no)
NZ (1) NZ335910A (no)
PL (1) PL190499B1 (no)
PT (1) PT1027043E (no)
RU (1) RU2190609C2 (no)
TW (1) TW476758B (no)
WO (1) WO1998025606A1 (no)
ZA (1) ZA9711051B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
EP1082115A4 (en) * 1998-06-05 2002-10-24 Bristol Myers Squibb Co MELATONERGICS BASED ON HETEROCYCLIC CIS DERIVATIVES OF CYCLOPROPANE
DK1189900T3 (da) * 1999-06-30 2004-04-26 Bristol Myers Squibb Co Heterocykliske aminopyrrolidinderivater som melatonerge lægemidler
KR100654516B1 (ko) 2001-05-15 2006-12-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병 치료에서 ｐｐａｒ-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체
WO2003029238A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US6737431B2 (en) 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
WO2004005266A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
CA2495942C (en) * 2002-08-30 2010-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
MXPA05002704A (es) * 2002-09-12 2005-05-05 Hoffmann La Roche Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes.
ES2312819T3 (es) * 2002-11-25 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indolilo.
US7145478B2 (en) * 2002-12-17 2006-12-05 Evolution Robotics, Inc. Systems and methods for controlling a density of visual landmarks in a visual simultaneous localization and mapping system
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
BRPI0712014A2 (pt) * 2006-05-22 2011-12-27 Vanda Pharmaceuticals Inc tratamento de distérbios depressivos
PT2028937E (pt) * 2006-05-22 2015-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc Tratamento por agonista de melatonina
JP5289308B2 (ja) * 2007-04-26 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 二環性化合物およびその医薬用途
US7964430B2 (en) * 2007-05-23 2011-06-21 Applied Materials, Inc. Silicon layer on a laser transparent conductive oxide layer suitable for use in solar cell applications
CA3159584A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
US20120136050A1 (en) 2009-07-16 2012-05-31 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
EP2287159A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-23 V.Mane Fils New bicyclic dioxanes, their preparation and their use as organoleptic compounds
SI2626350T1 (sl) * 2010-09-22 2015-09-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spojina ciklopropana
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
KR102411809B1 (ko) 2012-01-26 2022-06-22 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
EP2855424B1 (en) * 2012-05-18 2017-10-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
WO2014010603A1 (ja) 2012-07-10 2014-01-16 アステラス製薬株式会社 腹圧性尿失禁又は混合型尿失禁の治療又は予防用医薬組成物、及び該医薬組成物に含有される化合物のスクリーニング方法
EP3767297A1 (en) 2012-12-18 2021-01-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of determining tau and thereby determining whether a patient has a free-running circadian rhythm
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
WO2015117048A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
EP3105212A1 (en) 2014-02-12 2016-12-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
EP4137129A1 (en) 2014-09-02 2023-02-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tasimelteon for treating smith-magenis syndrome
CN104327022B (zh) * 2014-10-17 2015-12-02 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
CN104402849B (zh) * 2014-11-11 2016-11-09 苏州莱克施德药业有限公司 他司美琼中间体的新制备工艺
CN106588841B (zh) * 2015-10-19 2019-01-25 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
CN109310638A (zh) 2016-05-06 2019-02-05 医师印章有限责任公司 缬草组合物和相关方法
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法
CN107365288A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
US9944616B2 (en) 2016-06-08 2018-04-17 Apotex Inc. Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof
CN106543119B (zh) * 2016-09-22 2019-07-26 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
WO2018149940A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process
EP3661494B8 (en) 2017-08-02 2023-11-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tasimelteon for the treatment of affective disorders in majority black african patients
KR20240007693A (ko) 2018-03-04 2024-01-16 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 타시멜테온을 이용한 질환의 치료
CN113365618A (zh) * 2018-09-12 2021-09-07 万带兰制药公司 改善睡眠或睡醒后表现
CN114641284A (zh) 2019-06-29 2022-06-17 万带兰制药公司 他司美琼在治疗睡眠异常中的应用
KR102650321B1 (ko) 2019-12-13 2024-03-21 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 액체 타시멜테온 제형 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2667316B1 (fr) * 1990-10-02 1994-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633218A (en) * 1995-05-24 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
BR9708949A (pt) * 1996-05-14 1999-08-03 Glaxo Group Ltd Composto formulação farmacêutica e processos de preparação dos mesmos e de tratamento de um mamífero incluindo o homem

Also Published As

Publication number Publication date
AU719994B2 (en) 2000-05-18
AU5598598A (en) 1998-07-03
ATE281833T1 (de) 2004-11-15
JP4290765B2 (ja) 2009-07-08
JP2001505916A (ja) 2001-05-08
TW476758B (en) 2002-02-21
DE69731562D1 (de) 2004-12-16
PL190499B1 (pl) 2005-12-30
ZA9711051B (en) 1999-06-09
US6060506A (en) 2000-05-09
EP1027043A1 (en) 2000-08-16
IL129999A0 (en) 2000-02-29
CY2501B1 (en) 2005-09-02
HUP0000695A3 (en) 2002-09-30
CN1152679C (zh) 2004-06-09
HUP0000695A2 (hu) 2001-05-28
DK1027043T3 (da) 2005-01-10
HU226524B1 (en) 2009-03-30
NO992804D0 (no) 1999-06-09
ES2230626T3 (es) 2005-05-01
KR20000069396A (ko) 2000-11-25
BR9713690B1 (pt) 2009-08-11
CA2274183A1 (en) 1998-06-18
WO1998025606A1 (en) 1998-06-18
CN1239886A (zh) 1999-12-29
PL333950A1 (en) 2000-01-31
CZ199199A3 (cs) 1999-09-15
RU2190609C2 (ru) 2002-10-10
DE69731562T2 (de) 2005-11-24
KR100499106B1 (ko) 2005-07-01
BR9713690A (pt) 2000-05-02
CZ297673B6 (cs) 2007-02-28
EP1027043B1 (en) 2004-11-10
US5856529A (en) 1999-01-05
CA2274183C (en) 2006-10-24
EP1027043A4 (en) 2002-02-20
AR010346A1 (es) 2000-06-07
NO992804L (no) 1999-08-09
PT1027043E (pt) 2005-02-28
US5981571A (en) 1999-11-09
NZ335910A (en) 2000-11-24
HK1029947A1 (en) 2001-04-20
IL129999A (en) 2004-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321450B1 (no) Benzodioksol-, benzofuran-, dihydrobenzofuran- og benzodioksan-derivater som kan anvendes som melatonergiske midler og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater
JP5248647B2 (ja) メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
JPH05194473A (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
EP0706994A1 (en) Melatonergic agents
US6214869B1 (en) Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
US6569894B1 (en) Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US5219871A (en) Muscarinic receptor antagonists
WO2000058301A1 (fr) Derives de n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US6028112A (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
NZ286630A (en) 9-(acylaminoalkyl) fluorene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1998052554A1 (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
MXPA99005024A (en) Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents
KR20000011021A (ko) 시간생물학적 제제인 벤조푸란 및 벤조피란
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired