BRPI0712014A2 - tratamento de distérbios depressivos - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTO DE DISTéRBIOS DEPRESSIVOS. A invenção refere-se a um método para tratar depressão, com- preendendo administrar um agonista de melatonina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE AFINS
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de pa- tente provisório co-pendente n- US 60/747.843, depositado em 22 de maio de 2006, que é aqui incorporado.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo Técnico da Invenção
Esta invenção pertence ao campo de terapia farmacológica para en- fermidades depressivas.
Descrição das Técnicas Anteriores
Os distúrbios depressivos afetam quase 20 milhões de adultos ape- nas nos Estados Unidos. Distúrbios depressivos deixados sem tratamento podem debilitar emocionalmente, bem como fisicamente.
Os distúrbios depressivos compreendem vários sintomas que estão listados em um Iivreto publicado pelo U.S. National Institutes of Mental Heal- th (NIMH), intitulado "Depression," como se segue:
"Humor triste, ansioso, ou "vazio" persistente
Sensações de desesperança, pessimismo
Sensações de culpa, inutilidade, desesperança
Perda de interesse ou prazer em hobbies e atividades que eram uma vez apreciadas, inclusive sexo
Energia diminuída, fadiga, sendo "desacelerado" Dificuldade de concentração, memorização, tomada de decisões
Insônia, despertar cedo pela manhã, ou dormir demais Perda de apetite e/ou peso ou comer demais e ganho de peso Pensamentos de morte ou suicídio; tentativas de suicídio Inquietude, irritabilidade
Sintomas físicos persistentes que não respondem a tratamento, tais como cefaléias, distúrbios digestivos, e dor crônica.
De acordo com o livreto do NIMH, três dos mais comuns tipos de enfermidade depressiva são: "Uma depressão importante se manifesta por uma combinação de sintomas (vide lista de sintomas) que interferem com a capacidade de trabalhar, estudar, dormir, comer, e desfrutar uma vez atividades prazero- sas. Esse episódio incapacitante de depressão pode ocorrer apenas uma vez, porém mais comumente ocorre várias vezes na vida.
Um tipo menos grave de depressão, a distimia, envolve sintomas crônicos duradouros que não desabilitam, mas impedem que uma pessoa atue bem e se sinta bem. Muitas pessoas com distimia experimentam tam- bém episódios depressivos importantes em algum tempo na vida.
Outro tipo de depressão é o distúrbio bipolar, também denomi- nado transtorno maníaco-depressivo. Nem tão prevalente quanto outras formas de distúrbios depressivos, o distúrbio bipolar se caracteriza por ciclos de mudanças de humor: graves altos (mania) e baixos (depressão). Algumas vezes as mudanças de humor são dramáticas e rápidas, porém mais fre- qüentemente, elas são graduais. Quando no ciclo deprimido, um indivíduo pode ter qualquer um dos sintomas de um distúrbio depressivo. Quando no ciclo maníaco, o indivíduo pode ficar hiperativo, tagarela, e ter muita energia. A mania freqüentemente afeta o pensamento, julgamento, e comportamento social de maneiras que causam sérios problemas e constrangimento. Por exemplo, o indivíduo em uma fase maníaca pode se sentir exaltado, cheio de esquemas que poderiam ir desde decisões imprudentes de negócios até farras românticas. A mania, deixada não-tratada pode piorar para um estado psicótico".
O aqui referido como MA-1 é (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-diidro-4-benzo- furanil)-ciclopropil-]metil-]propanamida. Ele é um agonista melatonérgico ex- perimental que tem alta afinidade por receptores de Melatonina-1 (MT1) e Melatonina-2 (MT2) e é, portanto, potencialmente útil para o tratamento de insônia e distúrbios do ritmo circadiano do sono. MA-1 está descrito na pa- tente ns US 5.856.529, que é aqui incorporada como referência como se to- talmente enunciada. O composto aqui referido como MA-2 é N-[[2-(2,3-diidro -4-benzofuranil)-ciclo-propil]-metil]-propanamida (aqui referido como MA-1), N-[1-(2,3-diidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N-etil-uréia]. Ele também é um agonista melatonérgico experimental e está descrito na patente n- US 6.211.225, que é aqui incorporado como referência como se totalmente e- nunciada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O método da invenção compreende o tratamento de um ou mais distúrbios depressivos em um animal, bem como o tratamento de um ou mais sintomas de uma enfermidade depressiva.
O método da invenção compreende também o tratamento ou prevenção de outros distúrbios para os quais certos antidepressivos, por e- xemplo, inibidores da reabsorção de serotonina, demonstraram ser úteis. Eles incluem, porém sem limitações, transtorno obsessivo-compulsivo, dis- túrbio do pânico, distúrbio de ansiedade social, fobia social, distúrbio de ten- são pós-traumática, distúrbio disfórico pré-menstrual, e distúrbio de ansidade generalizada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção, que será aqui doravante descrita com relação a modalidades ilustrativas, contempla o uso dos agonistas de melatonina aqui referidos como MA-1 e MA-2, incluindo seus sais, pró-fármacos, ésteres, metabólitos, solvatos, hidratos, enantiômeros, estereoisômeros, e formas amorfas e cristainas. MA-1 é um pó branco a esbranquiçado com um ponto de fusão de cerca de 78 0C (DSC) e tem a estrutura iustrada na Fórmula 1. Fórmula 1: Estrtura Química de MA-1
Os metabólitos de MA-1 incluem, por exemplo, aqueles descritos em "Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist" por Vachharajani et aí., J. Pharmaceutical Sci., 92(4):760-772, que é aqui incorporado como referência. Mais especificamen- te, estes metabólitos incluem derivados hidroxilados e desidrogenados MA- 1, bem como derivados de glicuronida e diol de MA-1. As estruturas de As estruturas de oito desses metabólitos têm as Fórmulas 2-9. <formula>formula see original document page 5</formula>
Formula 2 - Metabólito Hidroxilado 1 de MA-1
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Fórmula 3 - Metabólito Desidrogenado 2 de MA-1
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Fórmula 4 - Metabólito Hidroxilado 3 de MA-1
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Fórmula 5 - Metabólito Hidroxilado 4 de MA-1
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Fórmula 6 - Metabólito Desidrogenado 5 de MA-1 <formula>formula see original document page 6</formula>
Fórmula 7 - Metabólito Hidroxilado 6 de MA-1 (ácido O-glicurônico)
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Fórmula 8 - Metabólito Glicurônico de MA-1
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Fórmula 9 - Metabólito Diol de MA-1
Uma quantidade eficaz de MA-1 ou MA-2 pode ser administrada a um indivíduo animal (tipicamente um ser humano, mas outros animais, como por exemplo, animais de criação, animais de estimação e animais de corrida, também podem ser tratados) por inúmeras vias. Uma quantidade eficaz é uma quantidade que, durante o curso da terapia, terá um efeito pre- ventivo ou melhorativo sobre um distúrbio depressivo ou um sintoma dele. Por exemplo, uma quantidade eficaz é uma quantidade que previne a ocor- rência ou recorrência de sintomas de um distúrbio depressivo até o mesmo grau que outros antidepressivos, por exemplo, inibidores seletivos da reab- sorção de serotonina, tais como fluoxetina, paroxetina, sertralina, etc.
Uma quantidade eficaz, quantitativamente, pode variar, por e- xemplo, dependendo do paciente, da gravidade do distúrbio ou sintoma que está sendo tratado,e da via de administração. Tal dose pode ser determinda por estudos rotineiros. Genericamente, para administração sistêmica, por exemplo, administração oral, um ponto de referência para a dosagem é a dose de um MA-1 ou MA-2 que é usada para tratar distúrbios do ritmo circa- diario em humanos, isto é, 1 a 500 mg/dia quando administrada por via oral. Espera-se que MA-1 or MA-2 possa ser administrado a humanos adultos em doses dei a 500 mg/dia, embora para evitar possíveis episódios adversos, é preferível usar doses mais baixas, por exemplo, 150, 100, 50, 25, 10 ou 1 mg/dia. Genericamente, a dose de MA-1 deve ficar na faixa entre cerca de 10 e cerca de 150 mg/dia, de preferência cerca de 10 a cerca de 100 mg/dia, em uma ou mais formas de dosagem unitárias.
Deve-se entender que o protocolo de dosagem que inclui a quantidade de MA-1 ou MA-2 realmente administrada sera determinada por um médico à luz das circunstâncias relevantes, incluindo, por exemplo, a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, a idade, peso e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente. Os pacientes devem ser, evidentemente, monitorados quanto a possíveis epi- sódios adversos.
Para uso terapêutico ou profilático, MA-1 ou MA-2 devem ser normalmente administrados como uma composição farmacêutica que com- preende o ou um ingrediente ativo essencial, pelo menos um desses com- postos em associação com um carreador sólido ou líquido farmaceuticamen- te aceitável e, opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, empregando técnicas usuais e convencionais.
MA-1 é muito solúvel ou livremente solúvel em etanol a 95%, metanol, acetonitrila, acetato de etila, isopropanol, polietilenoglicóis (PEG- 300 e PEG-400), e apenas ligeiramente solúve em água. O pH nativo de uma solução saturada de MA-1 em água é 8,5 e sua solubilidade aquosa praticamente não é afetada pelo pH.
As composições farmacêuticas úteis na prática desta invenção incluem formas de dosagem apropriadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdér- mica, brônquica ou nasal. Assim sendo, caso um carreador sólido seja usa- do, a preparação pode ser prensada em comprimidos, colocada em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou pélete, ou na forma de um tro- cisco ou pastilha. O carreador sólido pode conter excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, cargas, lubrificantes para a prensagem de comprimidos, desintegradores, agentes umectantes, e similares. O compri- mido pode ser, caso desejado, revestido com uma película por técnicas con- vencionais. Caso um carreador líquido seja empregado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, veículo estéril para injeção, uma suspensão aquosa ou não-aquosa, ou pode ser um produto para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. As preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes umectantes, veícu- los não-aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes, bem como sa- bores e/ou colorantes. Para administração parenteral, um veículo normal- mente deve compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora soluções salinas, soluções de glicose, e similares, podem ser utili- zadas. As suspensões injetáveis também podem ser usadas, em cujo caso agentes de suspensão convencionais podem ser empregados. Conservan- tes convencionais, tampões, e similares, também podem ser adicionados às formas de dosagem parenterais. É particularmente útil a administração de um composto da Fórmula I em formulações de dosagem orais. As composi- ções farmacêuticas podem ser preparadas por técnicas convencionais, a- propriadas para a preparação desejada que contém quantidades apropria- das de MA-1 ou MA-2. Vide, por exemplo, "Remington1S Pharmaceutical Sci- ences", Mack Publishing Company, Easton, PA, 17â edição, 1985.
Ao fabricar as composições farmacêuticas para uso na invenção, o(s) ingrediente(s) ativo(s) deve(m) usualmente ser misturado(s) com um carreador, ou diluído(s) por um carreador, ou encerrado(s) dentro de um car- reador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel, ou outro re- cipiente. Quando o carreador serve como um diluente, ele pode ser um ma- terial sólido, semi-sólido ou líquido, que atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Assim sendo, a composição pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, sus- pensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatoina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de carreadores e diluentes apropriados inclu- em Iactose1 dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fos- fato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose mi- rocristalina, poli(vinil-pirrolidona), celulose, água, melaço, metil-celulose, hi- dróxi-benzoatos de metila e propila, talco, estearato de magnésio e óleo mi- neral. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e auxiliares de suspensão, a- gentes conservantes, agentes edulcorantes, ou sabores. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente.
As composições são, de preferência, formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente distintas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quan- tidade predeterminada do material ativo calculada para produzir o efeito pro- filático ou terapêutico desejado durante o curso de um período de tratamen- to, em associação com o carreador farmacêutico necessário. Assim, por e- xemplo, um paciente adulto que sofre de um distúrbio depressivo poderia receber uma prescrição de 1-4 comprimidos, cada um tendo 10-100 mg de MA-1, a serem tomados uma, duas ou três vezes ao dia e poderia esperar uma melhora na sua condição dentro de cerca de 12 semanas.
Uma forma de dosagem típica poderia ser uma cápsula tamanho O ou tamanho 1, compreendendo 10, 20, 50, ou 100 mg de MA-1 além de Iactose anidra, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscar- mellose sódica, e estearato de magnésio. Uma estocagem a 15 a 20 0C com proteção contra a umidade e luz solar é recomendada.
MA-1 pode ser formulado também em uma com liberação con- trolada, por exemplo, liberação retarda, prolongada ou pulsátil. MA-1 pode ser administrado também concomitantemente com outras terapias com fár- macos, incluindo, porém sem limitações, outras terapias com fármacos anti- depressivos ou outras terapias com fármacos para tratar outros distúrbios emocionais. Assim, por exemplo, a invenção engloba a administração de MA-1 ou MA-2 em combinação com outros agonistas melatonérgicos ou ou- tros agentes indutores de sono. Os outros agentes antidepresssivos incluem, porém sem limitações, agentes nas seguintes categorias farmacológicas:
- agonistas de melatonina
- inibidores seletivos da reabsorção de serotonina (SSRIs)
o antagonistas de 5-HT1A
o antagonista do β-adrenoceptor 5-HTia o antagonistas de 5-HTiB o antagonistas de 5-HT2c
■ Seletivos e não-seletivos o agonistas de 5-HT2c o agonistas de 5-HT6 o antagonistas a-2 adrenérgicos
- inibidores da reabsorção de norepinefrina (SNRIs)
- inibidores de monoamina oxidase (MAOIs)
- antidepressivos tricíclicos (TCAs)
- boqueadores triplos da recaptação de monoaminas
- benzodiazepinas
- antagonistas de receptores de NMDA
- pirrolinonas
- benzotiadiazidas
- benzoilpiperidinas
- biaril-propilsulfonamidas
- receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs)
- antagonistas de GABA
- NK1 antagonists
- antagonistas de NK2 - antagonistas de CRF1
- antagonistas de arginina vasopressina V1 b
- antagonistas de receptors de MCH
- antagonistas de NGF
- antagonistas de BDNF
- antagonistas de NT-3
- antagonistas de NT-4
- antagonistas de CREB
Os exemplos ilustrativos e não-limitativos dè tais agentes são: agonistas melatonérgicos: melatonina, agomelatina, (IR-Trans)- N-[[2-(2,3-diidro-4-benzofuranil)-ciclo-propil]-metil]-propan-amida, e N-[1 -(2,3-dii- drobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N-etil-uréia], ramelteon, 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-iodomelatonina, 6-cloromelatonina;
inibidores da reabsorção de serotonina: paroxetina, fluoxetina, sertralina, venlaxafina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, trazadona, nefazodona, milnacipran, desipramina, duloxetina, YM992;
antagonistas de SSRI/5-HT1 A: WAY-100635, Pindolol;
antagonistas de SSRI/5-HT1B: SB-224289;
antagonistas de SSRI/5-HT2C;
Seletivos: SB242084, RS102221;
Não-seletivos: Cetanserina, Irindalona;
agonistas de SSRI/5-HT2C: Org 37684, Ro 60-0175, WAY- 161503, YM348, WAY-629, WAY-163909;
agonistas de SSRI/5-HT6: LY586713, WAY-466, WAY-1811187;
antagonistas a-2 adrenérgicos: Mirtazapine (Remeron);
boqueadores triplos da recaptação de monoaminas: DOV 21,947;
antagonostas de receptors de NMDA: MK-801, Memantina, Ce- tamina, Felbamato, Glicina, D-serina, D-ciclo-serina, L-glutamatelfenprodil;
Pirrolidionas: Piracetam, Aniracetam;
tricíclicos: Amitriptilina Clomipramina Desipramina Dotiepina
Doxepina Imipramina Lofepramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Iprindol Opipramol; tetraccíclicos: Maprotilina, Mianserina, Mirtazapina, Amoxapina, Trazodona, Nefazodona;
intensificadores da reabsorção de serotonina: tianeptina; inibidores de monoamina oxidase: Harmalina Nialamida Selegilina Isocarboxazida Iproniazid Iproclozida Moclobemida Fenelzina Toloxatona Tranilcipromina;
inibidores da reabsorção de dopamina: Bupropiona Amineptina Metilfenidato Fenmetrazina Vanoxerina;
inibidores da reabsorção de norepinefrina: Atomoxetina Reboxe- tina Viloxazina Maprotilina Bupropion, Reboxetina;
inibidores da reabsorção de serotonina-norepinefrina: Desipra- mina Duloxetina Milnaeipran Nefazodona Venlafaxina; Benzotiadiazidas: Ciclotiazida; Benzoilpiperidinas: CX516, CX546;
Biarilpropilsulfonamidas: LY392098, LY404187, LY451646;
Receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs): 2-metil-6- (fenil-etinil)-piridina (MPEP)1 3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-etinil]-piridina (MTEP), JNJ16259685, CPCOOEt1 MGS0039, LY341495, LY354740, ACPT-1/L-SOP (L-serina-O-fosfato), HomoAMPA1 N-fenil-7-(hidróxi-imino) ciclopropa[b]- cromen-1a-carboxamida;
antagonistas de GABA: CGP36742, CGP56433, CGP56999; antagonistas de NK1: GW823296, GW679769, GW597599 (Ves- tipitant), R673, CP-122,721, L-759274, GR205171, L733060; antagonistas de NK2: SR48968;
antagonistas de CRF1: DMP696, DMP904, GW876008, AAG561, TS-041, CP-154,526 (antalarmina), SSR125543, R278995/CRA0450, R121919;
antagonistas de arginina vasopressina V1b: SSR149415; antagonistas de receptores de MCH: T-226296.
Em alguns pacientes, é reconhecidamente útil aumentar o trata- mento antidepressivo com lítio ou triiodotironina.
Assim sendo, em outra modalidade ilustrativa, a invenção com- preende um kit que compreende uma ou mais unidades de dosagem farma- cêuticas de MA-1 ou MA-2, e uma ou mais unidades de dosagem farmacêu- ticas de um antidepressivo, onde qualquer uma ou ambas doses unitárias de MA-1 ou MA-2 formam a dose unitária do antidepressivo podem compreen- der também, respectivamente, um antidepressivo ou antipsicótico, e opcio- nalmente, um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos. Em outra mo- dalidade, a invenção compreende administrar MA-1 ou MA-2 e o outro agen- te ou agentes em intervalos de tempo diferentes, de tal modo que uma quan- tidade eficaz de cada um seja mantida na corrente sangüínea do paciente nas quantidades apropriadas nos tempos apropriados. Esse kit poderia facili- tar, por exemplo, a administração de MA-1 ou MA-2 a serem tomados em intervalos de tempo diferentes do outro agente ou agentes. Em uma modali- dade afim, o kit compreende unidades de dosagem farmacêuticas de um agente isoladamente e outras unidades de dosagem farmacêuticas que compreendem ambos agentes. Desta maneira, por exemplo, MA-1 ou MA-2 poderiam ser tomados isoladamente durante o dia e com o outro agente ou agentes à noite.
Quando usada em tais combinações, espera-se que a dose de cada agente seja aproximadamente igual ou menor do que a quantidade efi- caz de qualquer um dos agentes isoladamente. Por exemplo, cada ingredi- ente farmaceuticamente ativo pode ser administrado em doses que são cer- ca de 20% a cerca de 80% da dose na qual cada ingredient seria adminis- trado isoladamente.
Os dois (ou mais) agentes podem ser administrados mais ou menos simultaneamente, isto é, concomitantemente (por exemplo, dentro de cerca de 0 a cerca de 5 minutos entre um e outro, de preferência cerca de um minuto de intervalo, ou eles podem ser administrados em horas diferen- tes. Por exemplo, em um aspecto, a invenção é uma composição farmacêu- tica que compreende o agente antipsicótico e também o outro agente ou a- gentes. Esta modalidade compreende, por exemplo, uma pílula ou cápsula que tem ambos ingredientes farmaceuticamente ativos misturados entre si ou tendo cada ingrediente farmacêutico ativo em uma parte distinta da pílula ou cápsula.
As formas de doses unitárias da invenção, seja compreendendo MA-1 ou MA-2 ou um metabólito ativo deles como o único ingrediente far- macêutico ativo ou em combinação com outro agente, por exemplo, um an- tipsicótico ou antidepressivo, podem ser formuladas em uma forma com libe- ração controlada, por exemplo, liberação retardada, prolongada ou pulsátil. Com essa forma, no caso de combinações, MA-1 ou MA-2 ou um metabólito ativo deles, podem ser liberados na mesma velocidade ou tempo ou em ve- locidades diferentes ou tempos diferentes do outro agente ou agentes.
Exemplos
Os exemplos que se seguem são ilustrativos e não Iimitativos da invenção e ilustram a utilidade de MA-1 na prevenção e tratamento de sin- tomas de distúrbios depressivo.
Exemplos 1-3
MA-1 foi testado nos 3 seguintes modelos: (1) elevação de cGMP induzida por tensão, (2) teste do Nado Forçado com camundongo, e (3) teste do Nado Forçado com rato. Os protocolos usados e os resultados obtidos a partir destes estudos estão abaixo.
Elevação de cGMP cerebelar induzida por tensão
Protocolo: os animais foram colocados em uma câmara de cho- que com um piso de grade de aço, e receberam um choque de 1 mA por 10 segundos. Um minuto depois do estressor, os animais foram colocados den- tro de um tubo de restrição de plástico e sacrificados por irradiação de mi- croondas (1,8 sgundos a 3,5 kW). A cerebelo foi removido rapidamente, congelado instantaneamente, e estocado a -80 0C antes do ensaio de cGMP. Os animais não-tensionados foram retirados diretamente das suas gaiolas e sacrificados por irradiação de microondas e os tecidos foram pro- cessados de maneira similar. A dosagem dos fármacos fpo realizada 30-60 min antes da tensão por choque na pata. Para o ensaio de cGMP, o tecido foi homogeneizado em 2 mL de ácido perclórico a 1%, usando um Polytron Brinkman com ajuste n- 5 por -15 segundos cada um e colocados sobre ge- lo até que todas amostras fossem homogeneizadas. As amostras foram en- tão colocadas em um banho de água a 85 0C por 5 min, centrifugadas a 2.500 χ g por 15 min, e -0,5 mL do sobrenadante foi coletado par análise. Os sobrenadantes foram diluídos 1:20 em tampão de acetato de sódio de acordo com as orientações do fabricante das placas flash 1251-cGMP. As amostras diluídas foram incubadas de um dia para o outro nos poços das placas flash com 1251-cGMP, testadas em uma leitora de placas com conta- dor gama, e convertidas em pmol de cGMP/mg de tecido,, usando uma cur- va-padrão gerada no mesmo experimento.
Resultados: os ratos que receberam um choque elétrico apre- sentaram um aumento de ~2,5x nos níveis cerebelares de cGMP. Este au- mento foi atenuado -50% pelo tratamento com MA-1 em doses de 0,1-10 mg/kg. Embora o efeito parecesse ser máximo sem responsividade à dose, doses mais baixas não foram tentadas.
Teste do Nado Forçado com Camundongo
Protocolo: os animais foram mantidos em ciclo clarida- de/escuridão de 12:12 com luzes ligadas às 06h00min. Os camundongos foram colocados dentro da sala de teste pelo menos 1 h antes do início do teste. Veículo, amitriptilina e MA-1 foram administrados sob uma de três condições: A) tratamento agudo, os animais receberam as doses 30 minutos antes do teste; B) tratamento subcrônico de 4 dias pela manhã, sendo que a dosagem ocorre durante o período matutino alvorejante (09:00-11:00 h), sendo que a dose final ocorre 30 min antes do teste; e C) tratamento vesper- tino subcrônico com a dose ocorrendo durante o período do anoitecer (17h30min-18h00min, exatamente antes de desligar as luzes), e o teste do nado forçado ocorreu na manhã seguinte. Os animais foram testados no tes- te do nado forçado usando uma modificação do protocolo descrito original- mente por Porsolt et ai (1978). Os camundongos foram colocados dentro de bécheres de 1 L (KIMAX n2 14005) cheios com 800 mL de água (20-22 0C) por um período de nado de 7 min. Os animais foram pontuados apenas nos últimos 5 minutos do teste e receberam uma nota "0" caso eles estivessem nadando ativamente ou "1" caso eles estivessem imóveis, exceto por pe- quenos movimentos necessários para se manterem flutuando. Durante o período de 5 minutos de pontuação, há dez intervalos de 30 s pontuados para uma possível pontuação total de 0-10 para cada camundongo. Os da- dos foram relatados como média (faixa interquartil). Cada estudo foi operado independentemente com grupos separados de camundongos naíve. Os da- dos foram analisados usando Statview (SAS, Cary, NC) com uma análise Kruskal-Wallis, e em seguida, pelo teste U de Mann-Whitney com um nível de significância estabelecido em ρ < 0,05.
Resultados: MA-1 foi testado quanto à eficácia no modelo de nado forçado com camundongo sob três condições, incluindo (A) tratamento agudo, com o teste 30 minutos pós-dose, (B) tratamento subcrônico de 4 dias com dose matutina e teste 30 minutos depois da dose final, e (C) trata- mento subcrônico de 4 dias com dosagem vespertina e o teste na manhã seguinte. Amitriptilina foi usada como controle positive neste ensaio, e ficou ativa sob as condições AeB, mas não apresentou atividade sob a condição C. Entretanto, MA-1 não demonstrou atividade neste ensaio sob qualquer uma das condições testadas.
Teste do Nado Forcado com Rato
Protocolo: os animais foram testados no teste do nado forçado usando o protocolo descrito originalmente por Porsolt et al. (Eur. J. Pharma- col., 47:379-391 (1978)). Os ratos foram colocados individualmente em uma bureta (Altura = 40 cm, Diâmetro = 20 cm), contendo 13 cm de água (25 °C) por 15 minutos no primeiro dia do experimento (Sessão 1) è depois foram colocados de volta na água 24 horas depois para um teste de 5 minutos (Sessão 2). A duração da imobilidade durante o teste de 5 minutos foi medi- da. Seis ratos foram estudados por grupo. O teste foi realizado de forma ce- ga. A Sessão 1 e a Sessão 2 foram realizadas durante o ciclo de iluminação, isto é, entre 2,5 e 5,5 horas depois de ligar as luzes, ou durante o ciclo de escuridão, isto é, entre 2,5 e 5,5 horas depois de desligar as luzes. Os testes durante o ciclo de iluminação foram realizados, portanto, entre 9h30min e 12h30min, enquanto que os testes durante o ciclo de escuridão, por causa do deslocamento do ciclo de iluminação, foram realizados entre 14h30min e 17h30min. Para permitir que as 2 fases do experimento (fase de iluminação e fase de escuridão) sejam realizadas no mesmo dia pelo mesmo técnico de laboratório, os animais a serem testados durante a fase de escuridão foram submetidos a um deslocamento do ciclo de iluminação 12 dias antes da pri- meira sessão do teste de nado forçado, enquanto que o ciclo de clarida- de/escuridão foi avançado 7 horas (luzes ligadas: OhOOmin, luzes desliga- das: 12h00min). O período de 12 dias foi estimado como sendo suficiente para os animais di ciclo de escuridão se ajustarem ao deslocamento. Para habitua os ratos ao deslocamento do ciclo de iluminação, os animais do ciclo de escuridão foram submetidos ao deslocamento 12 dias antes da Sessão 1. Para assegurar condições similares entre os animais do ciclo de iluminação e do ciclo de escuridão, todos animais a serem usados no experimento do foram do mesmo lote de distribuição e foram colocados nas suas gaiolas de vida experimental apo mesmo tempo, isto é, 12 dias antes da Sessão 1.
O teste durante a fase de iluminação foi realizado sob ilumina- ção normal do laboratório, e o teste durante a fase de escuridão foi realizado sob iluminação infravermelha. MA-1, agomelatina, e melatonina foram avali- adas em 2 doses 2 orais (perorais) cada, administraddas duas vezes (24 horas e 1 hora antes da Sessão 2). A primeira administração foi dada imedi- atamente depois da Sessão 1. Imipramina (64 mg/kg peroral), administrada duas vezes sob as mesmas condições experimentai, foi usada como subs- tância referencial.
Resultado: os ratos receberam as doses e foram testados duran- te a fase de escuridão (Tabela 1) ou durante a fase de iluminação (Tabela 2) di ciclo de 24 h, para investigar o potencial para uma sensibilidade ao tempo circadiano. Os compostos testados incluíram mipramina como controle posi- tivo (64 mg/kg), melatonina (10 e 50 mg/kg), agomelatina (10 e 50 mg/kg) e MA-1 (1 e 10 mg/kg). As doses foram escolhidas para coincidir com a faixa na qual a atividade foi relatada na literatura neste ou em outros ensaios comportamentais. A atividade foi mais robusta durante a fase de escuridão para todos agonistas de melatonina, sendo que a agomelatina apresentou um decréscimo de 60% e 33% no tempo de imobilidade a 10 e 50 mg/kg respectivamente. MA-1 também apresentou um decréscimo significativo na imobilidade em ambas doses testadas,sendo um decréscimo de 37% e 41% na imobilidade observado a 1 e 10 mg/kg respectivamente. A atividade tam- bém foi observada em animais testados durante a fase de iluminação (Tabe- la 2), embora os efeitos fossem mais modestos e menos consistentes em todas doses testadas.
TABELA 1
EFEITOS DE AGOMELATINA, MA-1 MELATONINA E IMIPRAMINA NO TESTE DE DESESPERO COMPORTAMENTAL (CICLO DE ESCURIDÃO) NO RATO
(6 RATOS POR GRUPO)
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Teste t de Student: * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01; *** = ρ < 0,001
N2 1: escape (1/6).
N2 2: morto (1/6). TABELA 2
EFEITOS DE AGOMELATINA, MA-1 MELATONINA E IMIPRAMINA NO TESTE DE DESESPERO COMPORTAMENTAL (CICLO DE ILUMINA- ÇÃO) NO RATO
(6 RATOS POR GRUPO)
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Conclusões:este conjunto de estudos foi desenhado para testar se MA-1 apresentava atividade similar a outros agonistas de melatonina em modelos comportamentais de tensão e desespero comportamental em roe- dores. Nestes modelos nos quais outros agonistas de melatonina apresenta- ram atividade, MA-1 foi ativo. Melatonina e agomelatina demonstraram ante- riormente atividade no ensaio de cGMP induzido por tensão (dados não ilus- trados) em níveis similares àqueles observados para MA-1. Além disso, MA- 1 apresentou atividade no Teste do Nado Forçado (FST) no rato FST (labo- ratórios Porsolt) similar em magnitude àquela apresentada por agomelatina e melatonina. Embora MA-1 não fosse ativo no FST do camundongo FST, não se possui a atividade para outros agonistas de melatonina neste ensaio. A falta de efeito no FST do camundongo em comparação com o ensaio no rato feito por Laboratórios Porsolt, não é simplesmente devido a uma espé- cie diferente pois também não foi observada para agonistas de melatonina em outra versão do FST no rato FST. Isto sugere diferenças sutis no dese- nho do ensaio, via de administração ou tempo de dosagem podem ser críti- cas para que agonistas de melatonina funcionem neste ensaio. Em ainda outro estudo não aqui relatado, MA-1 testado em ratos em um teste de nado forçado modificado a 5 mg/kg e 10 mg/kg não apresentou efeitos sobre a imobilidade, nado, ou escalada que foram estatisticamente diferentes do ve- ículo.
Claims (4)
1. Método para tartar um ou mais distúrbios depressivos, ou um sintoma deles, em um animal, compreendendo administrar internamente ao animal uma quantidade eficaz de MA-1 ou MA-2.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o distúrbio depressivo é selecionado no grupo que consiste em depressão impoortante, distimia, ou transtorno bipolar, ou qualquer combinação deles.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o sintoma in- clui pelo menos um entre os seguintes: humor triste, ansioso ou vazio persis- tente; sensações desesperanças; pessimismo; sensações de culpa, inutili- dade, ou desesperança; perda de interesse ou prazer em hobbies e ativida- des que eram uma vez apreciadas, inclusive sexo; energia diminuída, fadiga, ou desacelerado; dificuldade de concentração, memorização ou tomar deci- sões; insônia, despertar de madrugada, ou dormir demais; perda de apetite e peso ou comer demais e ganho de peso; pensamentos de morte ou suicí- dio; tentativas de suicídio; inquietude; irritabilidade; sintomas físicos persis- tentes que não respondem a tratamento, tais como cefaléias, distúrbios di- gestivos, e dor crônica; ou qualquer combinação dos precedentes.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -3, que compreende ainda a administração de uma segunda medicação anti- depressiva.
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