KR20050012284A - 세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법 - Google Patents

세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법 Download PDF

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크레메르스토마스이포프란치스쿠스후베르트
윌리거스산드라
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물, 및 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법 {COMBINATION THERAPY WHEREIN A SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR IS USED}
선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (이후 SSRI 로 불림) 는 이들이 효과적이고, 잘 관용되며, 전통적인 트리시클릭 항우울제에 비해 선호되는 안전성 프로필을 갖기 때문에, 우울증, 특정 형태의 불안 및 사회 공포증 치료에 첫번째 선택 약물이 되어 왔다.
그러나, 우울증 및 불안 장애에 대한 임상 연구는 SSRI 에 비반응성인 경우가 상당하여 30% 에 달하고 있음을 나타낸다. 항우울제 치료에서 종종 무시되는 또다른 요인인 순응도는 약학치료법을 계속하려는 환자의 동기에 보다 현저한효과를 갖는다.
무엇보다도, SSRI 의 치료 효과는 지연된다. 때때로, 치료의 처음 수주 동안은 증상이 더 악화되기도 한다. 두번째로, 성 기능장애는 모든 SSRI 에 일반적인 부작용이다. 상기 문제점을 나타내지 않는, 우울증 및 불안 장애의 약학치료법에 있어서의 실제 진전은 얻어지지 않고 있다.
비반응성에 대응하기 위해, 정신병학자들은 때때로 증강 전략을 이용한다. 항우울제 치료법의 증강은 기분 안정화제, 예컨대 리튬 카르보네이트 또는 트리요오도티로닌의 공동 투여를 통해, 또는 전기 쇼크를 이용하여 달성될 수 있다.
1993 년에 [Artigas 등, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263] 에서 핀돌롤로의 증강 요법이 설명되었다. Artigas 의 아이디어는 동물에서 뇌내 마이크로투석 실험에 기반한다. 실제로, Blier 및 공동연구자들의 탈감작 가설에 근거하여 확립된 후기 신경화학 연구는, 항우울제의 치료 효과 지연이 5-HT 자가수용체의 점차적 탈감작과 관련되어 있다고 언급하고 있다 (Blier 등, J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S). 이들의 가설의 핵심은, 방출-조절 세포체수상돌기 (somatodendritic) 자가수용체 (5-HT1A) 상의 SSRI 효과가 말단 영역에서의 5-HT 방출을, 이에 따라 상기 영역에서 5-HT 흡수 저해 효과를 제한한다는 것이다. 이는 단일 용량의 SSRI 로 야기된 세포외 5-HT 의 증가가 5-HT1A자가수용체 길항제의 공동 투여로 증강됨을 보이는, 래트에서의 마이크로투석 실험으로 지지된다 (Invernizzi 등, Brain Res, 1992, 584, p 322-324 및 Hjorth, S.,J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779).
세로토닌 재흡수를 저해하는 화합물 및 5-HT1A수용체 길항제의 조합 투여 효과는 여러 연구에서 평가되었다 (Innis, R.B. 등, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095-204 및 Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. 등, Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). 상기 실험에서는, 5-HT1A수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 저해제에 의해 유도된 5-HT 신경전달에 초기 브레이크를 제거하여, 5-HT 전달을 즉각적으로 부스팅하고 치료 작용을 신속한 개시하는 것으로 나타났다.
우울증 치료를 위해 5-HT1A길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 병용을 포함하는 몇몇 특허가 출원되었다 (예컨대 EP-A2-687 472 및 EP-A2-714 663 참고).
말단 5-HT 를 증가시키기 위한 또다른 접근법은 5-HT1B자가수용체의 차단을 통한 것이다. 래트에서의 마이크로투석 실험은 실제로, 시탈로프람에 의한 해마 5-HT 의 증가는 실험적 5-HT1B수용체 길항제인 GMC 2-29 에 의해 강력해지는 것을 나타내었다.
SSRI 및 5-HT1B길항제 또는 부분 작용제의 병용을 포함하는 몇몇 특허가 또한 출원되어 있다 (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877).
γ-아미노부티르산 (GABA) 은 뇌에서 가장 중요한 저해성 신경전달물질로서; 전체 중추 시냅스의 50% 가까이가 GABA 성이다 (Paredes R.G. & Agmo A.,Neuroscience and Biobehavioural Reviews, vol 16: pp 145-170 (1992)).
노르아드레날린, 도파민 및 세로토닌 (5-HT) 은 모두 GABA 의 저해 조절 하에 있다 (Haefely W., The role of GABA in anxiolytic/antidepressant drug action. Elliott M.M., Heal D.J. & Marsden C.A. (편), pp 151-168, John Wiley & Sons, New York (1992)). GABA 수용체에는 두 가지 서브타입인 GABAA및 GABAB가 있으며, 이들은 광범위하게 연구되어, 5HT 신경 기능 및 방출에 대한 이들의 영향이 확립되어 있다.
즉, 작용제 무시몰 (muscimol) 로의 GABAA수용체 자극은 솔기 핵에서 5-HT 세포 활성 & 5-HT 방출을 감소시켰으며 (Tao R. & Auerbach S.B., J. Psychopharmacology vol 14(2): pp 100-113 (2000)) GABAA수용체의 차단은 5-HT 방출을 증가시켰고, 이어서 세포외 5-HT 수준을 증강시켰다 (하기 - 비쿠쿨린 & Tao R. 등, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996) 참고).
GABAB작용제 바클로펜은 솔기에서 5-HT 를 감소시켰고, 전뇌에서 저하시켰으며 (Tao R. 등, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)) GABAB길항제, 파클로펜 (Paclofen) 은 자체 투여되는 경우, 솔기 (Abellan M.T. 등, Neuroreport vol 11: pp941-945 (2000); Tao R. 등, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)) 또는 전뇌 (하기 & Tao R. 등, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996) 참고) 에서 5-HT수준에 대한 효과를 갖지 않았다. 그러나, 해마 내로 중심 투여되거나 전신 투여된 파클로펜은, 본원에 보고된 발견에서 설명되는 바와 같이, 세포외 5-HT 수준에 대한 시탈로프람의 효과를 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제 및 GABAB수용체 길항제의 병용에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 우울증 및 기타 정동 장애의 치료를 위한 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 GABAB길항, 부분 작용 또는 역작용 활성을 갖는 화합물들의 조성물 및 특정 화합물의 용도에 관한 것이다. 조합된 세로토닌 재흡수 저해 효과 및 GABAB길항, 부분 작용 또는 역작용 효과는 동일한 화학 단위체 또는 두 개의 개별 화학 단위체 내에 존재할 수 있다.
도 1. 비쿠쿨린 (50 μM) 의 국소 투여, 이후 시탈로프람 10 μmol/kg s.c 전신 투여의 효과.
도 2. 파클로펜 (50 μM) 의 국소 투여, 이후 시탈로프람 10 μmol/kg s.c 전신 투여의 효과.
도 3. 파클로펜 (2 mg/kg s.c.) 의 공동 투여, 이후 시탈로프람 10 μmol/kg s.c 전신 투여의 효과.
도 4. 래트 복면 해마에서 5-HT 수준의 시탈로프람 유도 증가에 대한 GABAB길항제 2-히드록시사클로펜 (2 mg/kg s.c.) 의 투여 효과. F(1,172) = 3.01, P < 0.05. 시탈로프람 10 μmol/kg s.c., n = 13, 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 및 2-히드록시사클로펜 2 mg/kg s.c. n = 3.
도 5. 래트 복면 해마에서 5-HT 수준의 시탈로프람 유도 증가에 대한 GABAB길항제 CGP 46381 (mg/kg s.c.) 의 투여 효과; 시탈로프람 10 μmol/kg s.c., n = 13, 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 및 CGP 46381 2 mg/kg s.c. n = 5; 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 및 CGP 46381 0.5 mg/kg s.c. n = 5; CGP 46381 10 mg/kg s.c. n = 2.
도 6. 래트 전액골앞 (prefrontal) 피질에서 5-HT 수준의 시탈로프람 유도 증가에 대한 GABAB길항제 파클로펜 (2mg/kg s.c.) 의 투여 효과. F(1,198) = 3.25, P < 0.05. 시탈로프람 10 μmol/kg s.c., n = 13, 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 및 파클로펜 2 mg/kg s.c. n = 4.
놀랍게도 이제, GABAB길항제가 세포외 5-HT 수준에 대한 SSRI 의 효과를 증강시키는 것으로 나타났다.
따라서, SSRI 및 GABAB길항제의 조합 또는 5-HT 재흡수 저해 및 GABAB길항 특성을 모두 갖는 분자가 단독 SSRI 보다 우수한 효능 및 빠른 개시를 가질 것으로 제시된다.
GABABR1a및 GABABR1b를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 임의의 GABAB스플라이스 변이체에 대한 길항작용이 청구된다.
본 발명에는 개별 또는 동일 분자 내 SSRI + GABAB길항제가 모두 포함된다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
세로토닌 재흡수 저해제 (SRI) 와 병용될, 약학 조성물 제조를 위한 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 용도.
본 발명은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 효과를 증강시키고/시키거나 더 빠른 개시를 제공하는데 유용한 약학 조성물을 제조하기 위한 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제가 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 및 SRI 에 반응성인 임의의 기타 장애를 포함하는 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애의 치료를 위해 사용되는 상술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료를 위해 유용한 약학 조성물 또는 키트 (일부 키트, kit-of-part) 를 제조하기 위한 하기물의 용도에 관한 것이다:
a) 세로토닌 재흡수 저해제 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물의 조합.
두번째 독립적인 구현예에 있어서, 본 발명은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료에 유용한 하기물의 제조를 위한, 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물의 용도에 관한 것이다:
(a) 약학 조성물, 또는
(b) 키트.
추가 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다:
a) 세로토닌 재흡수 저해제, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물의 조합.
두번째 추가 개별 구현예에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기물의 치료적 유효량을, 이를 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 세로토닌 재흡수 저해제, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물의 조합.
언급되는 경우마다, 각각의 하기 선택사항이 개별 구현예로 의도된다:
a) 세로토닌 재흡수 저해제, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물, 및
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 (또다른) 화합물의 조합.
따라서, 이들 각각이 개별 청구될 수 있다.
범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 및 SRI 에 반응성인 임의의 기타 장애를 포함하는 각각의 의학 적응증인 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애가 개별 구현예에서 의도된다. 따라서, 본 명세서에서 언급되는 경우마다, 상기 명시된 각각의 적응증은 개별 청구될 수 있다.
범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 및 SRI 에 반응성인 임의의 기타 장애를 포함하는 적응증인 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애가 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 의 용도, 약학 조성물, 키트, 치료 방법 및 치료에 유용한 화합물의 동정 방법에 관해 언급되는 경우마다, 이는 개별 구현예로 의도된다. 따라서, 상기명시된 각각의 적응증은 상기 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 의 용도, 약학 조성물, 키트, 치료 방법 및 치료에 유용한 화합물의 동정 방법과 함께 개별 청구될 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제가 본 발명에 따라 사용된다.
또다른 특정 구현예에 있어서, GABAB수용체에 선택적인 화합물이 본 발명에 따라 사용된다.
추가 구현예에 있어서, GABAB수용체에서 길항제, 역작용제인 화합물이 본 발명에 따라 사용된다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 키트는 동시 투여에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여" 는, GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 가 15 분 미만, 예컨대 10 분 이하, 예컨대 5 분 이하 또는, 예컨대 2 분 이하의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 "동일 단위 투여형" 또는 "개별 투여형" 에 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동일 단위 투여형" 은 SRI 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제를 둘 다 함유하는 투여형을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "개별 투여형" 은, GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제가 하나의 투여형에 함유되고, SRI 가 또다른 투여형에 함유되는 것을 의미한다.
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 의 동시 투여는 추가 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 투여와 임의 조합된다. 예를 들어, 추가 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1, 2, 3 또는 4 회 주어질 수 있는 반면, "동시 투여" 로 투여되는 SRI 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1 회 이상, 예컨대 1 일 1 회 또는 예컨대 1 일 2 회 주어질 수 있다. 따라서:
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 1 일 1 회 동시 투여로 투여될 수 있고, 추가 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1, 2, 3 또는 4 회, 예컨대 1 일 1, 2 또는 3 회, 예컨대 1 일 1 회 또는 2 회, 예컨대 1 일 2 회, 또는 예컨대 1 일 1 회 투여될 수 있거나, 또는
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 1 일 2 회 동시 투여로 투여될 수 있고, 추가 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1, 2, 3 또는 4 회, 예컨대 1 일 1, 2 또는 3 회, 예컨대 1 일 1 회 또는 2 회, 예컨대 1 일 2 회 또는 예컨대 1 일 1 회 투여될 수 있다.
이와는 달리, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 키트는 연속 투여로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "연속 투여" 는 1 일 이상 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 1 일 이상 용량의 SRI 가 15 분 초과 4 시간 미만, 예컨대 2 시간 초과 4 시간 미만, 예컨대 15 분 초과 2 시간 미만, 예컨대 1 시간 초과 2 시간 미만, 예컨대 30 분 초과 1 미만, 예컨대 15 분 초과 30 분 미만의 두 투여 용량간의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. SRI 또는 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 중 어느 것이나 먼저 투여될 수 있다. GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 임의로 동일 용기 또는 패키지 중에 포함되어, 개별 투여형에 포함된다. 전형적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5 일 용량의 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 1 또는 2 일 용량의 SRI 가 투여될 수 있다. 따라서:
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 1 일 1 회 투여될 수 있고, GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1, 2, 3, 4 또는 5 회, 예컨대 1 일 1, 2, 3 또는 4 회, 예컨대 1 일 1, 2 또는 3 회, 예컨대 1 일 1 회 또는 2 회, 예컨대 1 일 2 회 또는, 예컨대 1 일 1 회 투여될 수 있거나, 또는
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 SRI 는 1 일 2 회 투여될 수 있고, GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 1 일 1, 2, 3, 4 또는 5 회, 예컨대 1 일 1, 2, 3 또는 4 회, 예컨대 1 일 1, 2 또는 3 회, 예컨대 1 일 1 회 또는 2 회, 예컨대 1 일 2 회 또는, 예컨대 1 일 1 회 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 키트는 활성 성분의 동시 투여를 위해 채택되거나, 또는 활성 성분의 연속 투여를 위해 채택될 수 있다. 약학 조성물 또는 키트가 동시 투여를 위해 채택되는 경우, 활성 성분은 동일 단위 투여형에 포함될 수 있다. 약학 조성물 또는 키트가 연속 투여를 위해 채택되는 경우, 활성 성분은 임의로 동일 용기 또는 패키지 중에 포함되어 개별 투여형에 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 "활성 성분" 은 SRI 또는 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제를 의미한다.
키트 (일부 키트) 에는 제 1-단위 투여형 중 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제, 및 제 2-단위 투여형 중 SRI 제제가 포함되며, 용기는 상기 제 1 및 제 2 투여형을 포함하기 위한 것을 의미한다.
특히, 본 발명은 하기 조합을 포함하는 용도 및 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다:
CGP 55845 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 빌라조돈, 둘록세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 62349 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 71982 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 76290 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 76291 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 35348 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 36742 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 46381 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 52432 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민,페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
CGP 54626 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
(CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 및 CGP 54626 은 [Bowery NG 등, Pharmacological Reviews 2002, 54 No. 2, p. 247-264] 에 개시되어 있다)
SCH 50911 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
파클로펜 (Phaclofen) 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
사클로펜 (Saclofen) 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
2-히드록시사클로펜 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI,
GAS 360 및 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴,플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 SRI.
최종 구현예에 있어서, 본 발명은 임의 순서로 하기를 포함하는, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 게걸증, 식욕부진 및 비만, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애의 치료에 유용한 화합물의 동정 방법에 관한 것이다:
(a) 시험 화합물이 세로토닌 재흡수를 억제하는 능력을 측정하고, 20 nM 미만의 IC50값을 갖는 화합물을 선택하여;
(b) GABAB수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하고 화합물을 선택함. 이후, GABAB수용체에서 선택된 화합물의 효능을 측정하고, 수용체에서 길항제, 역작용제인 화합물을 선택함.
바람직한 GABAB리간드는 1.5 μM 미만의 친화도를 나타내는 반면, 다른 바람직한 리간드는 1.0 μM 미만의 친화도를 나타내고, 또다른 바람직한 리간드는 500 nM 미만의 친화도를 나타낸다. 100 nM 미만의 친화도를 갖는 화합물이 더욱 바람직하다.
예를 들어, GABAB길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 선택/검출을 위한분석의 예는 하기와 같다:
GABAB수용체에 친화도를 갖는 화합물의 검출을 위한 결합 분석은 [Karla 등, J. Med. Chem. 1999, 42(11), 2053-2059; 또는 Frydenvang 등, Chirality 1994; 6(7); 583-589] 에 기재되어 있다;
예를 들어, GABAB수용체에서 길항제, 부분 작용제 또는 역작용제의 검출을 위한 효능 분석은 하기와 같다 [Kamatchi 등, Brain Res. 1990, 506(2), 181-186; 또는 Brauner-Osborne 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 128(7), 1370-1374].
본 발명에는 또한 상기 분석법에 제한되지는 않지만, 상기 방법에 따라 동정된 화합물이 포함된다.
본 발명에 따르면, GABAB수용체 길항제 또는 역작용제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 공동 투여가 세로토닌 재흡수 저해제의 단독 투여에 비해, 마이크로투석 실험에서 측정된 바와 같이, 말단 영역에서 세로토닌 수준을 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명에 따르면, 동물 연구는 GABAB수용체 길항제 또는 역작용제가 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 효과를 빨리 개시시키고, 세로토닌 재흡수 저해제의 불안완화 잠재력을 증강시킬 수 있음을 나타내었다.
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 병용은 우울증 및 기타 정동 장애의 치료에 필요한 세로토닌 재흡수 저해제의양을 크게 감소시킬 수 있고, 따라서 세로토닌 재흡수 저해제로 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있다. 특히, 감소된 양의 SRI 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 병용은 SSRI-유도 성 기능장애 및 수면 교란 위험성을 감소시킬 수 있다.
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 공동투여는 또한 불응성 우울증, 즉 세로토닌 재흡수 저해제의 단독 투여로는 적절히 치료될 수 없는 우울증의 치료에 유용할 수 있다. 전형적으로, GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제는 SRI 치료의 최초 6 주 동안 40-60% 이상의 증상 감소가 얻어지지 않은 환자에서 SRI 에 대한 반응을 증강시키기 위한 부가 치료법으로 이용될 수 있다.
세로토닌 재흡수 저해제 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제 둘 다인 화합물은 부작용 감소, 빠른 개시 및 치료 저항성 환자의 치료에 대하여, 세로토닌 재흡수 저해제 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 병용과 동일한 약리학적 이점을 가질 수 있다.
세로토닌 재흡수 저해 효과를 갖는 여러 항우울제가 문헌에 기재되어 있다. CNS 에서 세로토닌 재흡수의 저해를 통해 일차적으로 또는 부분적으로 그 치료 효과를 발휘하는 임의의 약리 활성 화합물은 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제로의 증강으로부터 이득을 얻을 수 있다.
하기 목록에는 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제로의 증강으로부터 이득을 얻을 수 있는 여러 세로토닌 재흡수 저해제가 포함된다: 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 데스메틸벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시피라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 베푸랄린, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, WY 27587, WY 27866, 이멜딘, 이폭세틴, 인델록사진, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, YM 922, S 33005, F 98214-TA, FI 4503, A 80426, EMD 86006, NS 2389, S33005, OPC 14523, 알라프로클레이트, 시아노도테핀, 트리미프라민, 퀴누프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, 록신돌, YM 35992, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, CL 255.663, 필린돌, 인다트랄린, LY 280253, LY 285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, BMY 42.569, NS 2389, 세르클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민, 데스메틸수비트라민, 디데스메틸수비트라민, 클로복사민 빌라조돈. 상기 언급된 화합물은 염기 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 명시된 각각의 세로토닌 재흡수 저해제가 개별 구현예로 의도된다. 따라서, 이들 각각 및 이들의 용도가 개별적으로 청구될 수 있다.
화합물, 예컨대 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 데스메틸벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시피라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 베푸랄린, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, 이멜딘, 이폭세틴, 인델록사진, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, 알라프로클레이트, 시아노도테핀, 트리미프라민, 퀴누프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, 록신돌, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, 필린돌, 인다트랄린, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, 세르클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민, 데스메틸수비트라민, 디데스메틸수비트라민, 클로복사민 빌라조돈,
N-[(1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-3-피리딘 카르복사미드 (WY 27587),
[트랜스-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로-(2,1-a)이소퀴놀린] (McN 5707),
(dl-4-엑소-아미노-8-클로로-벤조-(b)-비시클로[3.3.1]노나-2-6알파(10알파)-디엔 히드로클로라이드)(Org 6997),
(dl)-(5알파,8알파,9알파)-5,8,9,10-테트라히드로-5,9-메타노벤조시클로옥텐-8-아민 히드로클로라이드 (Org 6906),
-[2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]에틸]-3-이소프로필-6-(메틸술포닐)-3,4-디히드로-1H-2,1,3-벤조티아디아진-2,2-디옥시드(LY393558),
[4-(5,6-디메틸-2-벤조푸라닐)-피페리딘] (CGP 6085),
디메틸-[5-(4-니트로-페녹시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일]-아민 (RU 25.591),
가 바람직하다. 상기 언급된 화합물은 염기 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 명시된 각각의 세로토닌 재흡수 저해제가 개별 구현예로 의도된다. 따라서, 이들 각각 및 이들의 용도가 개별적으로 청구될 수 있다.
GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제로의 증강으로부터 이득을 얻을 수 있는 다른 치료적 화합물에는, 비록 세로토닌 재흡수 저해제는 아니지만 시냅스틈에서 5-HT 의 세포외 수준을 상승시키는 화합물이 포함된다. 상기 화합물의 하나는 니아넵틴이다.
따라서, 세로토닌의 세포외 수준을 상승시키는 SRI 이외의 다른 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 측면에서 SRI 대신 사용될 수 있다.
상기 목록의 세로토닌 재흡수 저해제 및 세로토닌의 세포외 수준을 증가시키는 다른 화합물은 제한하는 것으로 간주될 수 없다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 SRI 에는 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민이 포함된다.
용어 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 는 도파민 및 노르아드레날린 트랜스포터에 비해 세로토닌 트랜스포터에서 더 강한 저해 효과를 갖는 모노아민 트랜스포터의 저해제를 의미한다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 SSRI 는 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 둘록세틴, 빌나조돈 및 파록세틴이다.
특정 개별 구현예에서는, 시탈로프람 또는 에시탈로프람이 사용된다.
하기 목록에는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 여러 GABAB길항제, 부분 작용제 또는 역작용제가 포함된다: CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, 파클로펜, 사클로펜, 2-히드록시사클로펜. 상기 명시된 각각의 GABAB길항제, 부분 작용제 또는 역작용제는 개별 구현예로 의도된다. 따라서, 이들 각각은 개별 청구될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, GABAB수용체 리간드는 CGP 71982, CGP 76290, CGP 55845 및 CGP 62349 로부터 선택된다.
특정 개별 구현예에 있어서, 파클로펜, 2-히드록시사클로펜 또는 CGP-46381 이 사용된다.
언급되는 경우마다, 각각의 용어 "GABAB길항제, 부분 작용제 또는 역작용제", "GABAB수용체 길항제, 부분 작용제 또는 역작용제", "GABAB리간드", 및 "GABAB수용체 리간드" 는 GABAB수용체 길항제, 부분 GABAB수용체 작용제 및 역 GABAB수용체 작용제를 의미한다. 이들 각각은 개별 구현예로 의도된다. 따라서, 각각의 상기 구현예 및 이들의 용도는 개별 청구될 수 있다.
특정 구현예는 GABAB수용체 길항제 및 이들의 용도에 관한 것이다.
약학 조성물
본 발명에 따른 각각의 활성 성분은 단독으로 또는 함께, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래 기법, 예컨대 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 기타 공지된 아쥬번트 및 부형제와 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내) 경로에 의해 투여를 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 대상체의 일반 상태 및 연령, 치료될 상태의 성질 및 선택된 특정 활성 성분 또는 활성 성분들에 근거할 것임이 인지될 것이다.
경구 투여용 약학 조성물에는 고체 투여형, 예컨대 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 마름모꼴 정제, 분말 및 과립이 포함된다. 적절한 경우, 이들은 당분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅, 예컨대 장용성 코팅되어 제조되거나, 하나 이상의 활성 성분의 조절 방출, 예컨대 지속되거나 연장되는 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다.
비경구 투여용 약학 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사가능 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액 중에 재구축될 멸균 분말이 포함된다. 데팟 (Depot) 주사가능 제형도 또한 본발명의 범위 내에 속하는 것으로 포함된다.
기타 적합한 투여형에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부용 패치, 이식물 등이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로, 또는 비경구적으로 주사용 용액의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 제조를 위해서는, 당분야에 널리 공지된 방법을 이용할 수 있고, 당분야에서 보통 사용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
각 활성 성분의 전형적인 경구 투여량은 하나 이상의 투여량, 예컨대 1 내지 3 회 투여량으로 투여되어, 1 일 당 약 0.001 내지 약 100 mg/체중 1 kg, 바람직하게는 1 일 당 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 1 kg, 보다 바람직하게는 1 일 당 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 1 kg 범위이다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반 상태, 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 치료될 임의의 동시적 질환 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 근거할 것이다.
비경구 경로, 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사 투여를 위해서는, 전형적으로 용량은 경구 투여에 사용되는 용량의 약 절반 규모이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질로서, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 사용된다. 하나의 예는 유리 산의 유용성을 갖는 화합물의염기 부가염이다. 활성 성분이 유리산을 포함하는 경우, 상기 염은 활성 성분의 자유산의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 염기의 화학적 동등물로 처리하여 종래 방식으로 제조한다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩 오일 중 하나 이상의 활성 성분의 용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장화되어야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 이용가능하다.
주사용 용액은 하나 이상의 활성 성분 및 가능한 첨가제를 일부의 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수 중에 용해시키고, 용액을 목적 부피로 조정하고, 용액을 멸균화시켜 이를 적합한 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조될 수 있다. 당분야에 종래 사용되는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대 삼투압 조절제, 방부제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.
적합한 약학 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다.
고체 담체의 예는 락토오스, 백토 (terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 셀룰로오스 옥수수 전분, 감자 전분, 탈컴, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 고무의 저급 알킬 에테르 등이다.
상기 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 다른 아쥬번트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미료, 방부제 등은 이들이 사용되는 활성 성분 또는 성분들과 상용성인 한 사용될 수 있다.
액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제에는 당분야에 공지된 임의의 서방재, 예컨대 단독 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 포함될 수 있다.
이어서 약학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 하나 이상의 활성 성분을 조합하여 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여형으로 쉽게 투여된다. 제형은 약품 분야에 공지된 방법에 의해 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 유사하거나 비유사한 약학 조성물 및 이들의 단위형으로 제형화될 수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 펠렛 형태의 경질 젤라틴 캡슐 중에 놓인 정제일 수 있거나, 설하정 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다.
고체 담체의 양은 넓게 변할 것이지만, 통상 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사가능액, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
필요하다면, 본 발명의 약학 조성물에는 추가 약리 활성 물질, 예컨대 상기에 기재된 것들과 조합된 하나 이상의 활성 성분이 함유될 수 있다.
물질 및 방법
동물
Wistar 계통 웅성 알비노 래트 (285-320 g; Harlan, Zeist, The Netherlands) 를 실험에 이용하였다. 수술 시, 래트를 플라스틱 우리 (35 ×35 ×40 cm) 에 개별적으로 수용시키고, 음식 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 동물을 12 h 광 스케줄 (오전 7:00 시에 등화) 에서 유지시켰다. 실험은 Helsinki 선언에 부합되었으며, Groningen 대학의 수학 및 자연 과학부 동물 관리 위원회의 승인을 받았다.
약물
하기 약물을 사용하였다: 시탈로프람 히드로브로마이드, 2히드록시사클로펜, CGP 46381 (Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark), 파클로펜 및 (+)-비쿠쿨린 (Sigma, St Louis, USA).
수술
뇌 세로토닌 수준의 마이크로투석을 폴리아크릴로니트릴/나트륨 메틸 술포네이트 공중합체 투석 섬유 (i.d. 220 ㎛, o.d. 0.31 ㎛, AN 69, Hospal, Italy) 로 제조된 수제 I-형 탐침을 시용하여 수행하였다. 수술에 앞서, 래트를 이소플루란으로 마취시켰다 (O2/N2O; 300/300 ㎖/분). 리도카인-HCl, 10 % (m/v) 를 국소 마취를 위해 사용하였다. 래트를 정위틀 (Kopf, USA) 에 위치시키고, 탐침을 복면 해마 (V. Hippo, L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) 및 중앙 전액골앞 피질 (PFC, L -0.9 mm; AP: +3.5 mm, 정수리점에 대해; V: -6.0 mm (Paxinos and Watson, 1982)) 내로 삽입하였다. 삽입 후, 탐침을 치아용 시멘트로 고정시켰다.
마이크로투석 실험
래트를 24 시간 이상 동안 회복시켰다. 탐침을 147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 및 1.2 mM MgCl2를 함유하는 인공 뇌척수액으로 1.5 ㎕/분의 유속으로 관류시켰다 (Harvard apparatus, South Natick, Ma., USA). 15 분의 마이크로투석 표본을 세로토닌 분석을 위해 7.5 ㎕ 의 0.02 M 아세트산을 함유하는 HPLC 바이알에 수집하였다.
세로토닌 분석:
20 ㎕ 마이크로투석액 표본을 자동주입기 (CMA/200 냉장 마이크로샘플러, CMA, Sweden) 를 통해 100 ×2.0 mm C18 Hypersil 3 ㎛ 칼럼 (Bester, Amstelveen, the Netherlands) 상에 주입하고, 5 g/ℓ 디암모늄술페이트, 500 mg/ℓ EDTA, 50 mg/ℓ 헵탄 술폰산, 4% 메탄올 v/v, 및 30 ㎕/ℓ 트리에틸아민, pH 4.65 로 이루어진 이동상으로 0.4 ㎖/분의 유속으로 분리하였다 (Shimadzu LC-10 AD). 5-HT 를 500 mV vs Ag/AgCl 에서 유리 탄소 전극에서 전류적으로 검출하였다 (Antec Leyden, Leiden, The Netherlands). 검출 한계는 표본 20 ㎕ 당 5-HT 0.5 fmol 이었다 (신호 대 노이즈 비는 3).
데이타 제시 및 통계
편차가 20% 미만인 4 개의 연속 마이크로투석 표본을 대조군으로 취하고, 100% 로 설정하였다. 데이타를 해당 시간에서 대조군 수준의 백분율 (평균 ±S.E.M.) 으로 나타내었다. 통계 분석은 윈도우용 Sigmastat (SPSS, Jandel Corporation) 를 이용하여 수행하였다. 반복 측정에 대해 2 원 편차 분석 (ANOVA) 을 이용하여 대조군에 대비하여 처리군을 비교한 후, Student Newman Keuls 평가를 하였다. 유의성 수준을 p < 0.05 로 설정하였다.
결과
GABA A 길항제 비쿠쿨린 국소 투여, 이후 시탈로프람의 전신 투여 (도 1).
복면 해마에서 50 μM 비쿠쿨린의 국소 투여는 세로토닌 수준을 약 150% 증가시켰다 (처리군 vs. 시간; F(1,79) = 5.20, P = 0.0003). Post-hoc 분석은 t = 45 내지 90 분의 유의성을 드러내었다.
10 μmol/kg s.c. 시탈로프람의 전신 투여로 얻어진 증가는 비쿠쿨린의 국소 투여에 영향받지 않았다 (처리군; F(1,10) = 4.64, P = 0.0567).
GABA A 길항제 파클로펜 국소 투여, 이후 시탈로프람의 전신 투여 (도 2).
GABAB길항제 파클로펜의 국소 주입은 복면 해마에서 5-HT 의 기저 수준에 임의 효과를 갖지 않았다 (F(1,9) = 1.44 P = 0.26). 파틀로펜의 국소 투여 도중 시탈로프람의 전신 투여는 증강된 5-HT 수준을 유도하였다 (처리군 F(1,9) = 12.21 P = 0.0068, 처리군 vs. 시간 F(1,112) = 5.03 P < 0.0001). post-hoc 분석 도중 유의차는 t = 75 내지 150 분에 얻어졌다.
파클로펜 2 mg/kg s.c. 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 동시 투여 (도 3).
파클로펜 2 mg/kg s.c 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 공동투여는 시탈로프람 단독 처리와 비교할 때 증강된 5-HT 수준을 유도하였다 (처리군 F(1,7) = 8.64 P = 0.021, 처리군 vs. 시간, F(1,98) = 6.38 P < 0.0001). Post-hoc 분석은 t = 75 내지 t = 135 의 상이한 효과를 나타내었다.
5-HT 수준에 대한 2-히드록시사클로펜 (2 mg/kg s.c.) 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 동시 투여 (도 4).
시탈로프람과 GABAB길항제 2-히드록시사클로펜의 동시 투여는 또한 5-HT 수준에 대한 증강된 효과를 유도하였다. 처리군 F(1,14) = 4.80, P = 0.046, 처리군 대 시간 F(1,172) = 3.01, P = 0.0018.
5-HT 수준에 대한 CGP 46381 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 동시 투여 (도 5).
고용량의 GABAB길항제 CGP 46381 (10 mg/kg s.c.) 투여는 5-HT 수준에 임의효과를 나타내지 않았다. 그러나, CGP 46381 (0.5 및 2 mg/kg) 이 시탈로프람 10 μmol/kg 과 공동투여되는 경우, 5-HT 수준 상의 증강된 반응이 관찰되었다 (0.5 mg CGP; 처리군 F(1,16) = 4.94, p = 0.04; 처리군 vs. 시간 (F(1,193) = 3.24, 0.00081); 2 mg cgp 처리군 F(1,16) = 2.94, p = 0.10; 처리군 vs. 시간 (F(1,192) = 3.79, 0.001)
PFC 에서 5-HT 수준에 대한 파클로펜 2 mg/kg s.c. 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 동시 투여 (도 6).
파클로펜 2 mg/kg s.c 과 시탈로프람 10 μmol/kg s.c. 의 동시 투여는 시탈로프람 단독 처리와 비교할 때 증강된 5-HT 수준을 유도하였다 (처리군 F(1,15) = 4.61 P = 0.048, 처리군 vs. 시간, F(1,198) = 6.3.25 P < 0.0008).

Claims (25)

  1. 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 게걸증, 식욕부진 및 비만과 같은 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애와 같은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애의 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물의 용도.
  2. 세로토닌 재흡수 저해제와 병용될 약학 조성물을 제조하기 위한 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 용도.
  3. 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 효과를 증강시키고/시키거나 더 빠른 개시를 제공하는데 유용한 약학 조성물을 제조하기 위한 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제의 용도.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 저해제가 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안장애, 게걸증, 식욕부진 및 비만과 같은 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 SRI 에 반응성인 임의의 기타 장애를 포함하는 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애의 치료를 위해 사용되는 용도.
  5. 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 게걸증, 식욕부진 및 비만과 같은 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애와 같은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애의 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물, 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAB수용체에 선택적인 화합물이 사용되는 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAB수용체에서 길항제 또는 역작용제가 사용되는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, GABAB수용체 길항제가 사용되는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, SRI 가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAB수용체 리간드가 CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, 파클로펜, 사클로펜, 2-히드록시사클로펜으로부터 선택되는 용도.
  12. 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물 및 GABAB수용체 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 또다른 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 사용되는 세로토닌 재흡수 저해제가 선택적 세로토닌 재흡수 저해제인 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, GABAB길항제, 역작용제 또는 부분 작용제가 GABAB수용체에 선택적인 약학 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAB리간드가 GABAB수용체 길항제인 약학 조성물.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 세로토닌 흡수 저해제가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 둘록세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 12 항, 제 14 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, GABAB리간드가 CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, 파클로펜, 사클로펜 또는 2-히드록시사클로펜으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 동시 투여에 채택되는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 활성 성분이 동일한 단위 투여형에 포함되는 약학 조성물.
  20. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 연속 투여에 채택되는 약학 조성물.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 개별 투여형에 포함되는 약학 조성물.
  22. 임의 순서로 하기를 포함하는, 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 게걸증, 식욕부진 및 비만과 같은 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 생리전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응성인 임의의 기타 장애와 같은 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애의 치료에 유용한 화합물의 동정 방법:
    (a) 시험 화합물이 세로토닌 재흡수를 저해하는 능력을 측정하고, 20 nM 미만의 IC50값을 갖는 화합물을 선택하여;
    (b) GABAB수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하고 화합물을 선택한 후, GABAB수용체에서 선택된 화합물의 효능을 측정하고, 수용체에서 길항제, 역작용제 또는 부분 작용제인 화합물을 선택함.
  23. 제 22 항에 있어서, 화합물이 단계 (b) 에서 500 nM 미만의 친화도를 갖는 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 화합물이 단계 (b) 에서 100 nM 미만의 친화도를 갖는 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따라 동정되는 화합물.
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