MXPA04012693A - Terapia de combinacion en donde se utiliza un inhibidor de recaptacion de serotonina. - Google Patents

Terapia de combinacion en donde se utiliza un inhibidor de recaptacion de serotonina.

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Abstract

La invencion se relaciona al uso de un compuesto, que es un inhibidor de recaptacion de serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la depresion, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada como ansiedad de panico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estres agudo, trastorno de estres postraumatico y trastorno de ansiedad social, trastornos de la alimentacion tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimias, sindrome pro-menstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastornos de hiperactividad, trastorno de hiperactividad de atencion deficiente, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recapacitacion de serotonina.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN EN DONDE SE UTILIZA UN INHIBIDOR DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA La presente invención se relaciona con la combinación de un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista de receptor GABAB. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con el uso de determinados compuestos y a composiciones de compuestos que presentan actividad inhibitoria de recaptación de serotonina y actividad antagonista, agonista parcial o agonista inversa sobre el receptor GABAB para el tratamiento de la depresión y otros trastornos afectivos . El efecto de inhibición de recaptación de serotonina y el efecto antagonista, agonista parcial o agonista inverso sobre el receptor GABAB, combinados, pueden residir en la misma entidad química o en entidades químicas separadas.
Antecedentes Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (de aquí en adelante denominados los SSR1) se han convertido en medicamentos de primera elección en el tratamiento de la depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son efectivos, bien tolerados y presentan un perfil de seguridad favorable en comparación con los antidepresivos tricíclicos clásicos. No obstante, Los estudios clínicos sobre depresión y trastornos de ansiedad indican que la falta de respuesta a los SSRl es sustancial, de hasta un 30%. Otro factor, que suele omitirse en -el tratamiento antidepresivo es el cumplimiento, que presenta un efecto más bien profundo sobre la motivación del paciente para continuar el tratamiento farmacológico. En primer lugar, existe un retardo en el efecto terapéutico de los SSRl . En algunas ocasiones los síntomas empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SS l. Si no se tratan estos problemas, es improbable que suceda un progreso real en la farmacoterapia de la depresión y trastornos de ansiedad. A fin de enfrentar la falta de respuesta, los psiquiatras suelen utilizar estrategias de aumento. El aumento del tratamiento antidepresivo puede- llevarse a cabo mediante la co-administración de estabilizadores del ánimo como carbonato de litio o triiodotironina o mediante la utilización de electroshock . En 1993, se describe una estrategia de aumento con pindolol por Artigas et al. en Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263. La idea de Artigas se basa en experiencias de microdiálisis intracerebral en animales. En efecto, estudios neuroquímicos posteriores basados en la hipótesis de desensibilización de Blier y colaboradores expresaron que el retardo en el efecto terapéutico de los antidepresivos se relaciona con una desensibilización gradual de los autorreceptores de 5-HT (Blier et al. J". Clin. Psycipharmacol . 1987, 7 Suppl . 6, 24S-35S) . Un punto clave en su hipótesis es que el efecto de los SSR1 sobre los autorreceptores somatodendríticos que controlan la liberación (5-HT1A) , limita la liberación de 5-HT en las áreas terminales, y de este modo, el efecto de la inhibición de la recaptación de 5-HT en esas regiones. Esto está avalado par experiencias de microdiálisis en ratas, que muestran que el incremento en la 5-HT extracelular producida por una única dosis de un SSRI aumenta por la co-administración de un antagonista del autorreceptor 5-H IA (Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584, p 322-324 y Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779). Diversos estudios han evaluado el efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y de un antagonista del receptor 5-HT1A (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol . 1987, 143, p. 1095-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p 1064-1070, Blier P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220) . En estos estudios se observó que los antagonistas del receptor 5-HTiA neutralizarían el freno inicial sobre la neurotransmisión serotoninérgica inducida por los inhibidores de recaptación de serotonina y, de este modo, producirían una aceleración de la transmisión serotoninérgica y un comienzo rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado diversas patentes que comprenden el uso de una combinación de un antagonista del receptor 5-???¾ y un inhibidor de recaptación de serotonina para el tratamiento de la depresión (véase ejemplo EP-A2-687 472 y EP-A2-714 663) . Otro abordaje para incrementar la 5-HT en los terminales sería a través del bloqueo del autorreceptor 5-HT1B. Las experiencias de microdiálisis en ratas han mostrado realmente que el G C 2-29, un antagonista experimental del receptor 5-HTiB, potencia el aumento de la 5-HT en el hipocampo. También se han presentado diversas solicitudes de patente que comprenden la combinación de un SSRI y un antagonista o agonista parcial del receptor 5-HT1B (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877) . El ácido y-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor cerebral inhibitorio más importante; hasta un 50% de las sinapsis centrales son GABA-érgicas (Paredes R.G. & Agmo A., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, vol 16: pp 145-170 (1992) ) . La noradrenalina, dopamina y serotonina (5-HT) se encuentran bajo el control inhibitorio del GABA (Haefely W. The role of GABA in anxiolitic/antidepressant drug action. Elliott .M., Heal D.J. & Marsden C.A. (eds) , pp 151-168, John Wiley & Sons, New York (1992)). Existen dos subtipos de receptores del GABA, GABAA y GABAB, los cuales han sido estudiados en forma extensiva y sobre cuya influencia sobre la función nerviosa y liberación de la 5-HT se ha experimentado. Es así, que la estimulación del receptor GABAA con el agonista muscimol redujo la actividad celular y la liberación de 5-HT en el núcleo del rafe (Tao R. Auerbach S.B.J. Psychopharmacology vol 14(2): pp 100-113 (2000)), y el bloqueo de los receptores GABAA aumenta la descarga y en forma subsiguiente eleva niveles de 5-HT extracelular (ver más abajo - bicuculina & Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol.119: pp 1375-1384 (1996)). El agonista del receptor GABAB, baclofeno, produjo una disminución de la 5-HT en el núcleo del rafe y en el cerebro anterior (Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol. 119: pp 1375-1384 (1996)) y cuando se administra el antagonista del receptor GABAB/ faclofen, carece de efecto sobre niveles de 5-HT en el núcleo del rafe (Abellán M.T. et al., Neuroreport vol 11: pp 941-945 (2000); Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol. 119: pp 1375-1384 (1996)) o en el cerebro anterior (ver más abajo & Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol. 119: pp 1375-1384 (199.6) ) . Sin embargo, se observó que el faclofen, administrado en forma central en el hipocampo o en forma sistémica, aumenta significativamente los efectos del citalopram sobre los niveles extracelulares de 5-HT, como se demuestra en las observaciones aquí informadas.
La invención Recientemente se ha observado con sorpresa que un antagonista del receptor GABAB aumenta el efecto de un SSRI sobre los niveles extracelulares de 5-HT. Por consiguiente, se sugiere que la combinación de un SSRI y un antagonista del receptor GABAB o de una molécula que presente ambas propiedades, inhibidor de la recaptación de 5-HT y antagonista del receptor GABAB, presentaría mejor eficacia y comienzo de acción más rápido que un SSRI sólo. Se reivindica el antagonismo de cualquiera de las variantes de unión del receptor GABAB, que incluyen pero no están limitadas al GABABRIA Y GABABRIB. Esta invención comprende al SSRI + el antagonista del receptor GABAB en la misma molécula o en moléculas separadas. De este modo, la presente invención proporciona: El uso de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica a utilizarse en combinación con un inhibidor de recaptación de serotonina (SRI) . La presente invención se refiere al uso de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y otro compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina. La presente invención se refiere además al uso de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o promover el comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de recaptación de serotonina . En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso antes mencionado, en el cual el inhibidor de recaptación de serotonina se utiliza para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, comprendiendo el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuse de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a un SRI . En otra modalidad, la invención se refiere al uso de a) un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y un compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica o kit (kit de partes) útil para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina . En dos modalidades independientes, la invención se refiere al uso de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y un compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de: a) una composición farmacéutica, o b) un kit útil para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina . En una modalidad posterior, la invención se refiere a una composición farmacéutica o kit que comprende: a) un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y otro compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, y en forma opcional, portadores o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En dos modalidades individuales posteriores, la invención se refiere a una composición farmacéutica o a un kit que comprenden un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y otro compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, y en forma opcional, portadores o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad más, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina, que comprende la administración a una persona que necesita del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y, un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un compuesto, el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial. Siempre que se las mencione, cada una de las opciones a) un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y, un antagonista del receptor GABAB/ agonista inverso o agonista parcial, y b) una combinación de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un compuesto (u otro) , el cual es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial se entienden como modalidades individuales . De acuerdo con esto, cada una de ellas puede reivindicarse en forma individual . Cada una de las indicaciones médicas depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, comprendiendo el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a un SRI se entiende como una modalidad individual. De acuerdo con esto, siempre que se las mencione en la descripción presente, cada una de las indicaciones especificadas anteriormente puede reivindicarse en forma individual . Siempre que las indicaciones depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, comprendiendo el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumatico o trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a un SRI se mencionen en relación con el uso de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y de un SRI, una composición farmacéutica, un kit, un método de tratamiento y un método para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento, se entiende que son una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada una de las indicaciones especificadas anteriormente puede reivindicarse en forma individual junta con dicho uso de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y un SRI, composición farmacéutica, kit, método de tratamiento y método para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento.
En una modalidad particular, se usa de acuerdo con la invención un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina. En otra modalidad particular, se usa de acuerdo con la invención un compuesto, el cual es selectivo para el receptor GABAB. En otra modalidad, se usa de acuerdo con la invención un compuesto, el cual es antagonista, un agonista inverso al receptor GABAB. La composición farmacéutica o kit de acuerdo con la invención puede administrarse por administración simultánea. El término "administración simultánea" como se emplea aquí significa que el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI son administrados con una separación en tiempo no más que 15 minutos, tal como hasta 10 minutos, tal como hasta 5 minutos o tal como hasta 2 minutos. El antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI pueden estar contenidos en la "misma forma de dosificación unitaria" o en "formas de dosificación discretas" . Como se emplea aquí, el término "misma forma de dosificación unitaria" significa una forma de dosificación que comprende ambos el SRI y el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial. Como se emplea aquí, el término "forma de dosificación discreta" significa que el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial está comprendido en una forma de dosificación y que el SRI está comprendido en otra forma de dosificación. La administración simultánea del antagonista del receptor GABAB, el agonista inverso o agonista parcial y el SRI está opcionalmente combinada con la administración de dosis suplementarias del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial . Las dosis suplementarias del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden estar dadas por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día mientras que el SRI y el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden administrarse por "administración simultánea" pueden estar dadas una o más veces al día, por ejemplo una vez por día o dos veces por día. Por consiguiente : • el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI pueden administrarse por administración simultánea una vez al día y dosis suplementarias del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden administrarse 1, 2, 3 ó 4 veces al día, tales como 1, 2 ó 3 veces al día, tales como 1 ó 2 veces al día, tales como 2 veces al día o tales como una vez al día, o • el antagonista del receptor GABAH, agonista inverso o agonista parcial y el SRI pueden administrarse por administración simultánea dos veces al día y dosis suplementarias del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden administrarse 1, 2, 3 ó 4 veces al día, tales como 1, 2 ó 3 veces al día, tales como 1 ó 2 veces al día, tales como 2 veces al día o tales como una vez al día. Alternativamente, la composición farmacéutica o kit de acuerdo a la invención se administra por administración secuencial. El término "administración secuencial" tal como se emplea aquí significa, que una o más dosis diarias del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y una o más dosis diarias de SRI se administra con una separación de tiempo entre 2 dosis administradas de más de 15 minutos y menos de 4 horas, tal como más de 2 horas y menos de 4 horas, tal como más de 15 minutos y menos de 2 horas, tal como más de 1 hora y menos de 2 horas, tal como más de 30 minutos y menos de 1 hora, tal como más de 15 minutos y menos de 30 minutos. Se puede administrar primero el SRI o el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial. El antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI están contenidos en formas de dosificación discretas opcionalmente contenidos en el mismo contenedor o envase. Típicamente, se pueden administrar dosis diarias de 1, 2, 3, 4 ó 5 veces del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y las dosis diarias de 1 ó 2 veces del SRI. En consecuencia: · el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI pueden administrarse una vez al día y el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden administrarse 1, 2, 3, 4 ó 5 veces al día, tales como 1, 2, 3 ó 4 veces al día, tales como 1, 2 ó 3 veces al día, tales como una o dos veces al día, tales como dos veces al día o tal como una vez al día, o • El antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y el SRI pueden administrarse dos veces al día y el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial pueden administrarse 1, 2, 3, 4 ó 5 veces al día, tales como 1, 2, 3 ó 4 veces al día, tales como 1, 2 ó 3 veces al día,, tales como 1 ó 2 veces al día, tales como dos veces al día o tal como una vez al día. En consecuencia, la composición farmacéutica o kit de acuerdo a la invención pueden adaptarse para administración simultánea de los ingredientes activos, o pueden adaptarse para administración secuencial de los ingredientes activos. Cuando la composición farmacéutica o kit está adaptada para la administración simultánea, los ingredientes activos pueden estar contenidos en la misma forma de dosificación unitaria. Cuando la composición farmacéutica o kit está adaptada para la administración secuencial, los ingredientes activos están contenidos en formas de dosificación discretas, opcionalmente contenidas en el mismo contenedor o envase . Como se emplea aquí, un "ingrediente activo" significa un SRI o un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial. Un kit (kit de partes) comprende una preparación del antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial en una primera forma de dosificación unitaria, y el SRI en una segunda forma de dosificación unitaria, y un contenedor destinado a contener tal primera y segunda formas de dosificación. En particular, la presente invención se refiere al uso y a composiciones farmacéuticas o kits que comprenden las siguientes combinaciones-: CGP 55845 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, depoxetina, vilazodona, duloxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 62349 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 71982 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 76290 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, famoxetina y clomipraraina, CGP 76291 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, d loxetina, vilazodona, nefazodona, imipramína, femoxetina y clomipramina, CGP 35348 y un SRI seleccionado de citalopram, escitálopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 36742 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, depoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 46381 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, depoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 52432 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 54626 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 y CGP 54626 se describen en Bowery JSTG. et al. Pharmacologica.1 Reviews 2002, 54 No. 2, p. 247-264. SCH 50911 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Faclofen y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Saclofen y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, 2- idroxisaclofen y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, GAS 360 y un SRI seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. En una modalidad final, la presente invención se refiere a un método para la identificoción de compuestos útiles para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina, que comprendan, en cualquier orden: a) determinar la capacidad de los compuestos analizados de inhibir la recaptación de serotonina y seleccionar los compuestos que presentan un valor de IC50 por debajo de 20 nM; b) determinar la afinidad de los compuestos analizados par el receptor GABAB y seleccionarlos. y después de esto determinar la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor GABAB y seleccionar los que son antagonistas, agonistas inversos en el receptor. Los ligandos preferidos del receptor GABAB muestran afinidad por debajo de 1.5 µ?, mientras que otros ligandos preferidos muestran afinidad por debajo de 1.0 µ? y otros ligandos con más preferencia muestran afinidad por debajo de 500 nM. Se prefieren aún más los compuestos con afinidad por debajo de 100 nM. Son ejemplos de ensayos para la selección/detección de antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor GABAB los siguientes : En Karla et al., J". Med. Chem. 1999, 42 (11), 2053- 2059; o Frydenvang et al., Chirality, 1994; 6 (7); 583-589, se describen ensayos de unión para la detección de compuestos con afinidad por los receptores GABAB. En Kamatchi et al., Brain Res., 1990, 506(2), 181-186; o Brauner-Osborne et al., Br. J. Pharmacol. 1999; 128(7); 1370-1374, se encuentran ejemplos de ensayos de eficacia para la detección de antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos de los receptores GABAB. La invención comprende también compuestos identificados de acuerdo con este método, pero no está limitada a estos métodos de ensayo. De acuerdo con la invención, se ha observado que la co-administración de un antagonista o agonista inverso del receptor GABAB y un inhibidor de recaptación de serotonina, produce un aumento significativo del nivel de serotonina en las áreas de las terminales, según se determinó en experiencias de microdiálisis, en comparación con la administración del inhibidor de recaptación de serotonina sólo. De acuerdo con la invención, los estudios en animales mostraron que un antagonista o agonista inverso del receptor GABAB puede proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de recaptación de serotonina y potenciar el potencial antiansioso de los inhibidores de recaptación de serotonina. El uso de una combinación de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y un inhibidor de recaptación de serotonina puede reducir en gran medida la cantidad de inhibidor de recaptación de serotonina necesario para tratar la depresión y otros trastornos afectivos, y puede así reducir los efectos colaterales causados de los inhibidores de recaptación de serotonina. En particular, la combinación de una cantidad reducida de SRI y un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial puede reducir el riesgo de disfunción sexual y perturbaciones del sueño inducidas por el SSRI . La co-administración de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial y un inhibidor de recaptación de serotonina puede también ser de utilidad para el tratamiento de la depresión refractaria, es decir depresión que no puede tratarse en forma apropiada mediante la administración de un inhibidor de recaptación de serotonina sólo. Comúnmente, puede usarse el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial como tratamiento adicional para aumentar la respuesta a los SRI en pacientes en los que no se ha logrado una reducción de los síntomas de por lo menos 40-60% durante las primeras 6 semanas de tratamiento con un SRI . Los compuestos que son inhibidores de recaptación de serotonina y antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor GABAB pueden presentar las mismas ventajas farmacológicas que la combinación de un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, con respecto a la reducción de efectos colaterales, rapidez de comienzo de acción y en el tratamiento de pacientes con resistencia al tratamiento. En la literatura se describen numerosos antidepresivos con efecto inhibidor de recaptación de serotonina. Cualquier compuesto activo desde el punto de vista farmacológico, que ejerce fundamentalmente o parcialmente su efecto terapéutico mediante la inhibición de recaptación de serotonina en el SNC, puede beneficiarse del aumento con un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial . La siguiente lista contiene un número de inhibidores de recaptación de serotonina, que pueden beneficiarse del aumento con un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial : citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, imipramina N-óxido, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina, indeloxazina, triflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214-TA, FI 4503, A 80426, EMD 86006, NS 2389, S33005, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina , trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, roxindol, Y 35992, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, amitriptilina M-óxido, nortriptilina, CL 255.663, pirlindol , indatralina, LY 280253, LY 285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, napamezol, diclofensina, trazodona, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina, nitroguipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina, . vilazodona. Los compuestos mencionados anteriormente pueden utilizarse en forma de base o de una sal de las mismas, por adición de un ácido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Cada uno de los inhibidores de recaptación de serotonina especificados anteriormente se entiende como una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada uno de ellos y su utilización puede reivindicarse en forma individual . Son preferidos los compuestos tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, imeldina, ifoxetina, indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, roxindol , amitrip ilina, N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, pirlindol, indatralina, napamezol, diclofenisina, trazodona, sercloramina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina, vilazodona, Carboxamida de N- [ (1- [ (6-fluor-2 -naftalenil) raetil] -4-piperidinil] amino] carbonil] -3-piridina (WY 27587), [trans-6- (2-clorofenil) -1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo- (2 , 1-a) isoquinolina] (McN5707) , (clorhidrato de dl-4-exo-amino-8-cioro-benzo- (b) -biciclo[3.3.l]nona-2-6-alfa(10 alfa) -dieno (Org 6997), clorhidrato de (di) -(5 alfa, 8 alfa, 9 alfa) -5,8, 9,10-tetrahidro-5, 9-metanobenzocicloocten-8 -amina (Org 6906), - [2- [4- (6-fluor-lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] etil] -3-isopropil-6- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-lH-2,l,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (LY393558) , [4- (5 , 6-dimetil-2-benzofuranil) -piperidina] (CGP 6085) , dimetil- [5- (4-nitro-fenoxi) -S, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociciohepten-7-il] -amina (RU 25591), Los compuestos anteriormente mencionados pueden utilizarse en la forma de la base o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se pretende una modalidad individual para cada uno de los inhibidores de recaptación de serotonina especificados anteriormente . En consecuencia, cada uno de ellos y el uso de los mismos pueden reivindicarse individualmente. Otros compuestos terapéuticos, que pueden beneficiarse del aumento con un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, comprenden compuestos que causan un incremento del nivel extracelular de 5-HT en la hendidura sináptica, aunque no son inhibidores de recaptación de serotonina. Uno de tales compuestos es la tianeptina. Consecuentemente, según se describe en la presente, en lugar de los SRl, pueden usarse otros compuestos distintos a los SRl que causen un incremento del nivel extracelular en cada aspecto de la invención. La lista anterior de inhibidores de recaptación de serotonina y otros compuestos, que causan un incremento en el nivel extracelular de serotonina, puede no interpretarse como limitante. Los SRl particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención, comprenden citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . El término inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (SSRI) designa a un inhibidor de los transportadores de monoaminas, que ejerce un efecto inhibitorio más potente sobre el transportador , de serotonina que sobre los transportadores de dopamina y noradrenalina . Los SSRI particularmente preferidos de acuerdo con la invención son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, duloxetina, vilazodona y paroxetina. En modalidades individuales particulares, ¦ se usan citalopram o escitalopram. La siguiente lista contiene un número de antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos del receptor GABAB, que pueden usarse de acuerdo con la invención: CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-S2349, SHC 50911, GAS-360, Faclofen, Saclo en, 2-hidroxisaclofen. Cada uno de los antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos del receptor GABAB especificados anteriormente se entiende como una modalidad individual. Consecuentemente, cada uno de ellos puede reivindicarse en forma individual . En una modalidad preferida, se usa un ligando del receptor GABAB seleccionado entre " CGP-71982 , CGP-76290, CGP-55845 y CGP-62349. En modalidades individuales particulares, se usan Faclofen, 2-hidroxisaclofen o CGP-46381. Siempre que se lo mencione, cada uno de los términos "antagonista, agonista parcial o agonista inverso del GABAB" , "antagonista, agonista parcial o agonista inverso del receptor GABAB", "ligando del GABAB" y "ligando del receptor GABAB" , designan un antagonista del receptor GABAB, un agonista parcial del receptor GABAB y un agonista inverso del receptor GABAB. Cada uno de los cuales se entiende como una modalidad individual. Consecuentemente, cada una de estas modalidades y su uso pueden reivindicarse en forma individual. Una modalidad particular se refiere a un antagonista del receptor GABAB Y al uso del mismo.
Composiciones farmacéuticas Cada uno de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede administrarse solos o juntos, o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como también con cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales "como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edición 19, Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden específicamente formularse para la administración por cualquier vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdermal, intracisternal , intraperitoneal , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal) , siendo la vía oral preferida. Se apreciará que la vía preferida dependerá de las condiciones generales y de la edad del sujeto a ser tratado, la naturaleza de la condición a ser tratada y el ingrediente activo específico o ingredientes activos elegidos. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, tabletas, polvos y gránulos. Cuando es apropiado son preparados con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o son formulados de manera de proporcionar liberación .controlada de uno o más ingredientes activos tales como liberación sostenida o prolongada de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica . Las formas de dosificación liquida para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles y solucione inyectables no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones asi como polvos estériles a reconstituirse en soluciones inyectables estériles o dispersiones previos al uso. Las formulaciones inyectables de depósito también están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración apropiadas incluyen supositorios, sprays, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o de aquellas que son manufacturadas de acuerdo con esta invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada por ejemplo, oralmente en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en la forma de soluciones por inyección. Para preparar tales composiciones, pueden utilizarse métodos bien conocidos en la técnica y también pueden utilizarse cualquier portador f rmacéuticamente aceptable, diluyentes, excipientes u otros aditivos normalmente empleados en la técnica. Una dosificación oral típica de cada ingrediente activo está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferible de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y más preferible de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrados en una o más dosificaciones tales como 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante a ser tratada y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. Para las vías parenterales tales como intravenosa, intratecal, intramuscular y administración similar, las dosificaciones típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los compuestos de esta invención son generalmente utilizados como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de adición de base de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. Cuando un ingrediente activo contiene un ácido libre tal como sales, son preparados en una manera convencional para tratar una solución o suspensión de un ácido libre del ingrediente activo con un equivalente químico de una base farmacéuticamente aceptable. Para la administración parenteral, se pueden emplear las soluciones de uno o más ingredientes activos en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa, o aceite de ajonjolí o de maní. Tales soluciones acuosas deberían ser apropiadamente tamponadas si es necesario y el diluyente liquido debe tornarse primero isotónico con suficiente sal o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente apropiadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas estándar conocidas para aquellos expertos en la técnica. Las soluciones para inyecciones pueden prepararse al disolver uno o más ingredientes activos y aditivos posibles en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución a un volumen deseado, esterilizando la solución y completando en ampollas o frascos adecuados. Cualquier aditivo apropiado convencionalmente utilizado en la técnica puede agregarse, tal como agentes de tonicidad, preservativos, antioxidantes, etc. Los portadores farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes o rellenadores sólidos inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos.
Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sucrosa, ciclodextrina, talco, agar, pectina, acacia, ácido esteárico y alquiléteres inferiores de celulosa, almodón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otros adyuvantes o aditivos usualmente utilizados para" estos propósitos tales como colorantes, saborizantes , preservativos, etc. pueden utilizarse con la condición de que sean compatibles con el ingrediente activo o los ingredientes utilizados. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material deliberación sostenida conocido en la técnica, tales como monoestearato de gliceril o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de uno o más ingredientes activos de la invención con portadores farmacéuticamente aceptables son fácilmente administrados en una variedad de formas de dosificación apropiadas para las vías de administración descritas . Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en formas de dosificación unitaria por métodos conocidos en la técnica de la farmacia.
Los ingredientes activos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas similares o diferentes y formas unitarias de las mismas. Si se emplea un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser tableta, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de pellet o puede estar en forma de una gragea o comprimido medicinal . La cantidad del portador sólido puede variar ampliamente pero será usualmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador liquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o liquido estéril tal como una suspensión o solución liquida acuosa o no acuosa. Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender uno o más ingredientes activos en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas tales como aquellas descritas en lo anterior.
Breve descripción de las figuras Figura 1. Efecto de la administración local de bicuculina (50 µ?) , seguida de la administración sistémica de citalopram 10 µt???/kg s.c. Figura 2. Efecto de la administración local de faclofen (50 µ?) , seguida de la administración sistémica de citalopram 10 µp???/kg s.c. Figura 3. Efecto de la co-administración de faclofen (2 mg/kg s.c), seguida de la administración sistémica de citalopram (10 mol/kg s.c). Figura. 4. Efecto de la administración del antagonista de GABAB 2-hidroxisaclofen (2mg/kg s.c.) sobre el aumento inducido por citalopram de niveles de 5-HT en el hipocampo ventral de ratas. F (1.172) =3.01, P<0.05; citalopram 10 µ????/kg s.c, n=13, citalopram 10 µ????/kg s.c y 2-hidroxisaclofen 2 mg/kg s.c. n=3. Figura 5. Efecto de la administración del antagonista de GABAB CGP 46381 (mg/kg s.c.) sobre el aumento inducido por citalopram de niveles de 5-HT en el hipocampo ventral de ratas; citalopram 10 µp???/kg s.c y CGP 46381 2 mg/kg s.c n=5 ; citalopram 10 µt???/kg s.c. y CGP 46381 0.5 mg/kg s.c n=5 ,· CGP 46381 10 mg/kg s.c n=2. Figura 6. Efecto de la administración del antagonista de GABAB Faclofen (2mg/kg s.c) sobre el aumento inducido por citalopram de niveles de 5-HT en el córtex prefrontal de ratas. F (1.198) =3.25, P<0.05. citalopram 10 µmol/kg s.c, n=13, citalopram 10 µ????/kg s.c. y faclofen 2 mg/kg s.c. n=4.
Materiales y Métodos Animales Se utilizaron para los experimentos ratas albinos macho de una cepa derivada de Wxstar (285-320 g; Harían, Zeist, Holanda) . Previo a la cirugía, las ratas se alojaron en forma individual en jaulas plásticas (35 x 35 x 40 era) y tuvieron libre acceso a alimento y agua. Los animales se mantuvieron en un programa de 12 horas de iluminación (luz encendida a las 7:00 a.m.). Los experimentos son de conformidad con las declaraciones de Helsinki y se aprobaron por el comité de protección animal de la f cultad de matemática y ciencias naturales de la Universidad de Groningen.
Fármacos Se utilizaron los siguientes fármacos: Citalopram bromhidrato, 2-hidroxisaclofen, CGP 46381 (Lundbeck A/S, Copenhagen, Dinamarca), Faclofen y (+) -Bicuculina (Sigma, St . Louis, EUA) .
Cirugía La microdiálisis de los niveles de serotonina cerebral se realizó utilizando sondas en forma de I de fabricación casera, elaboradas con fibra copolímera para diálisis de poliacrilonitrilo/metilsulfonato de sodio (i.d. 220 µ?t?, o.d. 0.31 µp?, A 69, Hospal, Italia). Con anterioridad a la cirugía, las ratas se anestesiaron utilizando isoflurano (02/N20; 300/300 ml/min) . Se utilizó Lidocaina-HCl al 10% (p/v) para anestesia local . Las ratas se colocaron en un armazón estereotáctica (Kopf, EUA) y las sondas se insertaron en el Hipocampo Ventral (Hipoc. V. L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) y el córtex prefontral mediano (PFC, L-0.9 mm; AP : +3.5 mm respecto del bregma; V: -6.0 mm (Paxinos y Watson, 1982) . Después de la inserción, las sondas se aseguraron con cemento dental .
Experimentos de microdiálisis Se permitió que las ratas se recuperaran por lo menos durante 24 horas. Las sondas se perfundieron con fluido cerebroespinal artificial que contiene NaCl 147 mM, KCI 3.0 M, CaCI2 1.2 mM y MgCI2 1.2 mM, a una velocidad de flujo de 1.5 µ?/minuto (aparato Harvard, South Natick, Ma., EUA). Se recolectaron muestras de microdiálisis de 15 minutos en frascos de HPLC que contenían 7.5 µ? de ácido acético 0.02 M para el análisis de la serotonina.
Análisis de serotonina: Se inyectaron muestras del microdializado de veinte µ? mediante un autoinyector (micromuestreador refrigerado CMA/200, CMA, Suecia) en una columna Hypersil C18 de 3 µp?, de 100 x 2.0 mm (Bester, Amstelveen, Holanda) y se separaron con una fase móvil que consiste de sulfato diamónico 5 g/1, EDTA 500 mg/1, 50 mg/1 de ácido heptansulfónico, 4% de metanol v/v y 30 µ?/L de trietilamina, H 4.65 a un flujo de 0.4 mi/minuto (Shimadzu LC-10 AD) . La 5-HT se detectó en forma amperornétricamente en un electrodo de carbono vitreo a 500 mV en comparación con Ag/AgCI (Antee Leyden, Leiden, Holanda) . El limite de detección fue de 0.5 mol de 5-HT por cada 20 µ? de muestra (relación señal a ruido 3) .
Presentación de datos y estadística Se tomaron cuatro muestras consecutivas de microdiálisis con menos del 20% de variación como control y se fijaron con el valor 100%. Los datos se presentan como porcentajes respecto del nivel de control (media + Error Estándar de la Media) en el tiempo. El análisis estadístico se realizó utilizando Sigmastat for Windows (SPSS, Jandel Corporation) . Los tratamientos se compararon frente a controles utilizando análisis de dos vías de varianza (ANOVA) para mediciones repetidas, seguido de la prueba de Student Newman Keuis. El nivel del nivel de significación se fijó en p<0.05.
Resultados Administración local del antagonista de GABA a bicuculina, seguida de administración sistémica de citaloprom (fig. 1) . La administración local de bicuculina 50 µ? en el hipocampo ventral aumentó los niveles de serotonina en alrededor del 150% (tratamiento vs . tiempo; F(1.79) = 5.20, P=0.0003) . El análisis pos-hoc reveló un significado desde t=45 hasta 90 minutos. El incremento establecido por administración sistemica de 10 µp???/kg s.c. de citalopram no resultó afectado por la aplicación local de bicuculina (tratamiento; F(1.10) = 4.64, P=0.0567) .
Administración local del antagonista de GABAB faclofen, seguida de administración sistemica de citaloprom (fig. 2) . La administración local del antagonista de GABAB Faclofen no tuvo ningún efecto sobre los niveles básicos de 5-HT en el hipocampo ventral (F(1.9)= 1.44 P=0.26). La administración sistémica de citalopram durante la administración local de faclofen indujo niveles aumentados de 5-HT (Tratamiento F (1.9) =12.21 P=0.0068, Tratamiento vs. Tiempo F(1.112) = 5.03 P<0.0001). Se obtuvieron diferencias significativas durante el análisis pos-hoc desde t = 75 hasta 150 minutos.
Administración simultánea de faclofen 2 mg/kg s.c. con citaloprom 10 µ????/kg s.c. (fig. 3). La administración combinada de faclofen 2 mg/kg s.c. con citalopram 10 µt???^ s.c. produjo niveles aumentados de 5-HT cuando se comparó con el tratamiento con sólo citalopram (Tratamiento P (1.7) =8.64 P=0.021, Tratamiento vs . Tiempo, F(1.98)=6.38 P<0.0001). El análisis pos-hoc mostró diferentes efectos desde t=75 hasta t=135.
Administración simultánea de 2-hidroxisaclofen (2 g/kg s.c.) con citalopram 10 µ?a??/kg s.c. sobre niveles de 5-HT (fig. 4). La administración simultánea de citalopram con el antagonista del receptor GABAB 2-hidroxisaclofen también indujo efectos aumentados sobre niveles de 5-HT. Tratamiento F(1.14)=4.80 P=0.046, tratamiento vs. tiempo, F (1.172) =3.01 , p=0.0018.
Administración simultánea de CGP 46381 con citalopram 10 µ?a??/kg s.c. sobre niveles de 5-HT (fig. 5). La administración de una dosis . elevada del antagonista del receptor GABAB CGP 46381 (10 mg/kg s.c.) no mostró ningún efecto sobre niveles de 5-HT. Sin embargo, cuando CGP 46381 (0.5 y 2 mg/kg) se administró en forma conjunta con 10 µt???/kg de citalopram, se observó una respuesta aumentada sobre niveles de 5-HT (0.5 mg de CGP; tratamiento F (1.16) =4.9 , p=0.04; tratamiento vs . tiempo (F(1.193) = 3.24,· 0.00081); tratamiento con 2 mg de CGP F (1.16) =2.9 , p=0.10; tratamiento vs. tiempo (F (1.192 ) = 3.79, 0.001).
Administración simultánea de 2 mg/kg s.c. de faclofen con 10 µ????/kg s.c. de citalopram sobre niveles de 5-HT en PFC (fig. 6). La co-administración de 2 mg/kg s.c. de faclofen con 10 µ????/kg s.c. de citalopram produjo niveles aumentados de 5-HT cuando se comparó con el tratamiento con sólo citalopram (Tratamiento F (1.15) =4.61 P=0.048, Tratamiento vs . Tiempo, F(1.198)"=6.3.25 P<0.0008).

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de serotonina, y otro compuesto, que es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina.
  2. 2. Uso de un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en combinación con un inhibidor de recaptación de serotonina. .
  3. 3. Uso de un antagonista del receptor GABAB/ agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o proveer un comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de recaptación de serotonina.
  4. 4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina se utiliza para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a un SRI .
  5. 5. Uso de un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de serotonina, y de un -compuesto, que es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastorno de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina.
  6. 6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde se utiliza un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina.
  7. 7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde se utiliza un compuesto que es selectivo para el receptor GABAB.
  8. 8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7, en donde se utiliza un antagonista o un agonista inverso en el receptor GABAB.
  9. 9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde se utiliza un antagonista del receptor GABAB
  10. 10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el SRI se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina.
  11. 11. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 ó 7-9, en donde el ligando del receptor GABAB se selecciona de CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, Faclofen, Saclofen, 2-hidroxisaclofen.
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de serotonina, y otro compuesto, que es un antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial, y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina.
  14. 14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el antagonista del receptor GABAB, agonista inverso o agonista parcial es selectivo para el receptor GABAB.
  15. 15. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14 , en donde el ligando de GABAB es un antagonista del receptor GABAB.
  16. 16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizada porque el inhibidor de recaptación de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina .
  17. 17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14-15, caracterizada porque el ligando de GABAB se selecciona de CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, GPC-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, Faclofen, Saclofen o 2-hidroxisaclofen.
  18. 18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, que se adapta para la administración simultánea de los ingredientes activos.
  19. 19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde los ingredientes activos están contenidos en la misma forma de dosificación unitaria.
  20. 20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, que se adapta para la administración secuencial de los ingredientes activos.
  21. 21. Composición farmacéutica de acuerdo, con cualquiera de las reivindicaciones 18 y 20, en donde los ingredientes activos están contenidos en formas de dosificación discretas.
  22. 22. Método para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como trastornos de ansiedad generalizada, pánico/ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control del impulso, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, abuso de fármacos o cualquier otro trastorno que responda a inhibidores de recaptación de serotonina, que comprende, en cualquier orden: (a) medir la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la recaptación de la serotonina y seleccionar los compuestos que tengan un valor de IC50 por debajo de 20 nM; (b) medir la afinidad de los compuestos de prueba hacia el receptor GABAB y seleccionar los compuestos, y a partir de allí medir la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor GABAB y seleccionar los compuestos que sean antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales en el receptor.
  23. 23. Método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto tiene una afinidad en la etapa (b) menor que 500 nM.
  24. 24. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, en donde el compuesto tiene una afinidad en la etapa (b) menor que 100 nM.
  25. 25. Compuesto identificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24..
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