MXPA06005127A - Combinacion de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y un antagonista del receptor de histamina 3, agonista inverso o agonista parcial - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de un compuesto, que es un inhibidor de la recaptación de la serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático y el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda al inhibidor de recaptación de la serotonina.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE HISTAMINA 3, AGONISTA INVERSO O AGONISTA PARCIAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente "invención se refiere a la combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) y a un antagonista del receptor de histamina 3 (H3) . De conformidad con esto, la presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos y a las composiciones de los compuestos que tienen una actividad que inhibe la recaptación de serotonina y una actividad antagonística de H3, agonística parcial o agonística inversa para el tratamiento de la depresión y otros trastornos afectivos. El efecto combinado que inhibe la recaptación de serotonina y el efecto antagonistico de H3, agonístico parcial o agonístico inverso pueden residir dentro de la misma entidad química o en dos entidades químicas separadas.

ANTECEDENTES Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (de aquí en adelante denominados como SSRI) se han transformado en la terapéutica de primera elección para el tratamiento de la depresión, algunas formas de ansiedad y fobias sociales, porque son efectivos, bien tolerados y presentan un perfil de seguridad favorable en comparación con los antidepresivos triciclicos clásicos. No obstante, los estudios clínicos sobre la depresión y los trastornos de ansiedad indican que la falta de respuesta a los SSRI es substancial, hasta el- 30%. Otro factor que con frecuencia se descuida en el tratamiento antidepresivo es el cumplimiento, el cual tiene un efecto bastante profundo sobre la motivación del paciente para continuar con la far acoterapia. En primer lugar, existe la demora en el efecto terapéutico de los SSRI. Algunas veces los síntomas inclusive empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual constituye un efecto colateral común para todos los SSRI. Sin tratar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de la depresión y de los trastornos de ansiedad. A fin de hacer frente a la falta de respuesta, los psiquiatras a veces hacen uso de las estrategias de aumento. El aumento de la terapia antidepresiva se puede llevar a cabo a través de la coadministración de estabilizadores del humor tales como el carbonato de litio o la triyodotironina o por medio del uso de electroshock.

En 1993, una estrategia de aumento con pindolol fue descrita por Artigas et al. en Trenas Pharmacol . Sci . 1993, 14, p 262-263. La idea de Artigas se basa en los experimentos de microdiálisis intracerebral en animales. De hecho, los estudios neuroquímicos posteriores construidos sobre la hipótesis de desensibilización por Blier y los colaboradores determinaron que- la demora en el efecto terapéutico de los antidepresivos se relaciona con una desensibilización gradual de los autorreceptores de 5-HT (Blier et al. J. Clin . Psycipharmacol . 1987, 7 suppl . 6, 24S-35S) . Un punto clave de su hipótesis es que los efectos de los SSRI sobre los autorreceptores somatodentriticos que controlan la liberación (5-HT_A) limitan la liberación de 5-HT en las áreas terminales y por lo tanto el efecto de la inhibición de la recaptación de 5-HT en aquellas regiones. Esto es avalado por los experimentos de microdiálisis en ratas, los cuales demostraron que el aumento en 5-HT extracelular promovido por una dosis única de un SSRI se incrementa por medio de la coadministración de un antagonista del autorreceptor 5-HTIA' (Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584,. p 322-324 and Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779). El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista del receptor de 5-HT?A ha sido evaluado en diversos estudios (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol . 1987, 143, p.' 1095-204 and Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. et et al. Trends in Pharmacol . Science 1994, 15, 220) . En estos estudios se descubrió que los antagonistas del receptor 5-H ia suprimirían el freno inicial sobre la neurotransmisión de 5-HT inducida por los inhibidores de la recaptación de. serotonina y por lo tanto producirían un impulso " inmediato en la transmisión de 5-HT y un rápido inicio de la acción terapéutica. Se han presentado diversas solicitudes de patentes, las cuales cubren el uso de una combinación de un antagonista de 5-HT_A y un inhibidor de la recaptación de serotonina para el tratamiento de la depresión (ver por ejemplo EP-A2-687 472 y EP-A2-714 663) . Otro enfoque para aumentar el 5-HT terminal seria a través del bloqueo del autorreceptor 5-HT_B. Los experimentos de microdiálisis en ratas han demostrado en realidad que el aumento de 5-HT del hipocampo por medio de citalopram es potenciado por GMC 2-29, un antagonista del receptor experimental 5-HT_B. De igual modo se han presentado diversas solicitudes de patentes que cubren la combinación de un SSRI y un antagonista o un agonista parcial de 5-HT__B (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877).

La histamina es un importante neurotransmisor del cerebro. El mismo ha estado involucrado en la regulación de numerosas e importantes actividades del sistema nervioso central como la excitación, la cognición, los ritmos circadianos y la regulación neuroendocrina (Fernandez-Novoa L., Cacabelos R. Behav..Brain Res., vol 124 (2), pp. 213-233 (2001) ) . - - - ., - • ...-.--- •- _ __.-- Tanto la histamina como la noradrenalina y la serotonina están bajo el control inhibitorio del sistema histmaminérgico por la vía de los auto- y los heterorreceptores H3 (Schlicker et al. Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol., vol 377 (5): 588-590 (1988), DiCarlo G., Ghi P., Orsetti M. Prog. Neuro-psychopharmacol. & Biol. Psychiat., vol 24, pp 275-284.(2000). Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C., Nature, vol 302, pp 832-837 (1983),) La liberación eléctrica evocada de la serotonina tritiada a partir de los sinaptosomas de la corteza fue inhibida por medio de la aplicación del agonista H3 R-(alfa)-metilhistamina. Este efecto se revirtió por medio del antagonista tioperamida H3 (Fink K., Schlicker E., Neise A., Gothert M., Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol., Vol. 342 (5) : 513-519 (1990) ) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De manera sorprendente, • ahora se halló que un antagonista de H3 aumentará el efecto de un SRI, en particular un SSRI, sobre los niveles extracelulares de 5-HT. Por lo tanto," se -sugiere 'que la-combinación de un SRI, en particular un SSRI, y ún antagonista de H3 o una molécula, que tengan tanto propiedades inhibitorias de recaptación de 5-HT como propiedades antagonísticas de H3, tendrían una mejor eficacia y un inicio más rápido que un SRI, en particular un SSRI solo. Se reclama el antagonismo en cualquiera de las variantes de uniones de H3, incluyendo los posibles subtipos. Esta invención cubre al SSRI más al antagonista de H3 por separado o en la misma molécula. Por lo tanto, la presente invención suministra: El uso de un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica que debe ser utilizada en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) . La presente invención se refiere al uso de un compuesto que es un inhibidor de la recaptación de serotonina y a otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, de los trastornos de ansiedad y de otros trastornos afectivos tales como el trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el" trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés pos-traumático y el trastorno de ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la buli ia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de la recaptación de serotonina. La presente invención también se refiere al uso de un antagonista del receptor de H3, al agonista inverso o al agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica, útil para aumentar y/o suministrar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la recaptación de la serotonina. En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso que se describió con anterioridad, en el cual el inhibidor de la recaptación de la serotonina se utiliza para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, que incluyen el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia,' el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a un SRI . En otra modalidad, la invención se refiere al uso de: a) un compuesto que es un inhibidor de la recaptación de la serotonina y un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto, que es un inhibidor de la recaptación de la serotonina, y un compuesto que es un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica o de un equipo (equipo de repuestos) útil para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de -atención, el-_- abuso de drogas -. y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina. En dos modalidades independientes, la invención se refiere al uso de un compuesto que es un inhibidor de la recaptación de la serotonina y a un compuesto que es un antagonista del receptor de .H3, el agonista inverso o el agonista parcial, para la preparación de: (a) una composición farmacéutica, o (b) un equipo útiles para el tratamiento de la depresión, los trastornos por ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno por ansiedad generalizada, crisis de ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina. En una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica o a un equipo que comprende : -a) un compuesto, que - es - "un inhibidor" "de recaptación de la serotonina, y un antagonista del receptor H3, el agonista inverso o el agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto que es un inhibidor de recaptación de la serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial, y de manera opcional los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables. En dos modalidades individuales adicionales, la invención se refiere ya sea a una composición farmacéutica o bien a un equipo que comprende un compuesto que es un inhibidor de recaptación de la serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial, y de manera opcional los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables. Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como el trastorno por ansiedad generalizada, la ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual,- los trastornos- -cognitivos, -los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina, que comprende la administración a una persona que lo necesita, de una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de. - a) un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de la serotonina y un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial, o b) una combinación de un compuesto que es un inhibidor de recaptación de la serotonina y un compuesto que es un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial. Cada vez que se mencionen, cada una de las opciones a) un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de la serotonina y un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y b) una combinación de un compuesto que es un inhibidor de recaptación de la serotonina y un compuesto (u otro) que es un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial están destinadas a ser modalidades de carácter individual. De conformidad con esto, cada una de ellas se puede reclamar - en - forma individual. Cada una de las indicaciones clínicas, la depresión, los trastornos de .ansiedad y otros trastornos afectivos, que incluyen el trastorno de ansiedad generalizada, la ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno de ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda al SRI está destinado a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, toda vez que se describa en la presente descripción, cada una de las indicaciones especificadas con anterioridad se puede reclamar en forma individual Toda vez que las indicaciones de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, que incluyen el trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, la ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno de ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda al SRI, se mencionen en relación con el uso de un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y un SRI, una composición farmacéutica, un equipo, un método de tratamiento y un método para la identificación de los compuestos útiles para el tratamiento, están destinados a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada una de las indicaciones que se han especificado con anterioridad se puede reclamar en forma individual conjuntamente con el mencionado uso de un antagonista del receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial y un SRI, una composición farmacéutica, un equipo, un método de tratamiento y un método para la indicación de los compuestos útiles para el tratamiento. En una modalidad particular, se utiliza un inhibidor selectivo de recaptación de la serotonina de acuerdo con la presente invención. En otra modalidad particular, se utiliza un compuesto que es selectivo para el receptor de H3 de acuerdo con la presente invención. En una modalidad adicional, se utiliza un compuesto que es un antagonista, un agonista inverso en el receptor de H3 de acuerdo con la presente invención'. Se puede administrar la composición farmacéutica o el equipo de acuerdo con la presente invención por medio de la administración simultánea. El término "administración simultánea" tal como se utiliza en la presente invención significa que el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI son administrados con un intervalo de tiempo no mayor de 15 minutos, por ejemplo, como máximo de 10 minutos, por ejemplo, como máximo de 5 minutos o por ejemplo, como máximo de 2 minutos. El antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI pueden estar contenidos dentro de la "misma forma de dosis de unidad" o en "formas discretas de dosis". Tal como se utiliza en la presente invención, el término "misma forma de dosis de unidad" significa una forma de dosis que comprende tanto al SRI como al antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "forma discreta de dosis" significa que el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial está comprendido en una forma de dosificación y que el SRI está comprendido en otra forma de dosificación. La administración simultánea del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI-, se combina de manera .opcional con la administración de las dosis suplementarias del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial. Las dosis suplementarias del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial se pueden dar, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces por dia, mientras que el SRI y el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial que son administrados por medio de la "administración simultánea" se pueden dar una o más veces por dia, por ejemplo, una vez por dia o por ejemplo, dos veces por dia. De acuerdo con esto: • el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI se pueden administrar por medio de la administración simultánea una vez por día y las dosis suplementarias del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial se pueden administrar 1, 2, 3 ó 4 veces por dia, como por ejemplo 1, 2 ó 3 veces por dia, como por ejemplo una o dos veces por dia, como por ejemplo dos veces por dia o como por ejemplo una vez por día, o • el antagonista del receptor , de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI se pueden administrar por medio de la administración simultánea dos veces por día y las dosis suplementarias del antagonista del receptor de H3,-_el. agonista inverso o- el agoni-sta parcial se pueden administrar 1, 2, 3 ó 4 veces por día, como por ejemplo 1, 2 ó 3 veces por día, como por ejemplo una o dos veces por día, como por ejemplo dos veces por día o como por ejemplo una vez por día. De manera alternativa, la composición farmacéutica o el equipo de acuerdo con la presente invención es administrado a través de una administración secuencial. El término "administración secuencial" tal como se utiliza en la presente invención significa que 1 o más dosis diarias del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y 1 o más dosis diarias de H3 del SRI se administran con un tiempo de separación entre dos dosis administradas de más de 15 minutos y menos de 4 horas, como por ejemplo más de 2 horas y menos de 4 horas, como por ejemplo más de 15 minutos y menos de 2 horas, como por ejemplo más de 1 hora y menos de 2 horas, como por ejemplo más de 30 minutes y menos de 1 hora, como por ejemplo más de 15 minutos y menos de 30 minutos. Ya sea el SRI o el antagonista del receptor del H3, el agonista ' inverso o el agonista parcial se pueden administrar en primer lugar. El antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI están contenidos en formas discretas de dosificación, contenidos de manera opcional en el mismo recipiente o paquete. Típicamente, se pueden administrar- 1, 2, 3, 4 ó 5 dosis diarias del antagonista del receptor del H3, el agonista inverso o el agonista parcial y 1 ó 2 dosis diarias de SRI . De acuerdo con esto: • el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI se pueden administrar una vez por dia y el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial se pueden administrar 1, 2, 3, 4 ó 5 veces por día, como por ejemplo 1, 2, 3 ó 4.veces por día, como por ejemplo 1, 2 ó 3 veces por día, como por ejemplo una o dos veces por día, o como por ejemplo dos veces por día o como por ejemplo una vez por día, o • el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el SRI se pueden administrar dos veces por día y el antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial se pueden administrar 1, 2, 3, 4 ó 5 veces por día, como por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces por día, como por ejemplo una o dos o tres veces por día, como por ejemplo una o dos veces por día, o como por ejemplo dos veces por día, o como por ejemplo una vez por dia. De acuerdo con esto, la composición farmacéutica o el equipo de acuerdo con la presente invención se pueden adaptar para la administración simultánea de ' los ingredientes activos, o se puede adaptar para la administración secuencial de los ingredientes activos. Cuando la composición farmacéutica o -el equipo se adaptan para la- administración simultánea, los ingredientes activos pueden estar contenidos en la misma forma de dosificación unitaria. Cuando la composición farmacéutica o el equipo se adaptan para la administración secuencial, los ingredientes activos están contenidos en formas discretas de dosificación, de manera opcional están contenidos en el mismo recipiente o paquete. Tal como se utiliza en la presente invención, un "ingrediente activo" significa un SRI o un antagonista del receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial. Un equipo (equipo de repuestos) comprende una preparación del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial en una forma de dosis por primera unidad, y el SRI en una forma de dosificación por segunda unidad, y el recipiente significa que contiene a las formas primera y segunda de dosificación que han sido mencionadas . En particular, la presente invención se refiere al uso de, y a las composiciones farmacéuticas o a los equipos que comprendan las combinaciones que figuran a continuación: Tioperamida y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, vilazodona, duloxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Ciproxifan y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Yodofenpropit y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GR 168320 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . GR 175737 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Yodoproxifan y un SRI seleccionados • a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Proxifan y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Perceptin (GT 2331) y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imiparmina, femoxetina y clomipramina . JB 98064 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. VUF 4163 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . VUF 5000. y un SRI- seleccionados a -partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . VUF 5182 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. VUF 9153 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 923 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluv?xamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Un 304121 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 317920 y - un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 320436 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 331440 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Un 349413 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 349821 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, flúoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Un 417022 y un SRI seleccionados- a partir -de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 423579 y un SRI .seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Un 424835 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. Un 431404 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. ABT 239 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, "sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . ABT 834 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. AQ 0145 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . FUB 181 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . FUB 360 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. FUB 407 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. FUB 637 y un SRI seleccionados . a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. FUB 836 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GSK189254A y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GSK 207040A y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . GT 2016 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, - imipramina, femoxetina y clomipramina . - - .- GT 2104 y un SRI seleccionados- ..a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2209 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2212 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2227 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . GT 2232 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2390 y un SRI seleccionado a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2349 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2355 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. GT 2394 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Imoproxifan y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, flubxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Impentamina y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. JNJ 5207852 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. NNC 0038 0000 1049 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . NNC 0038 0000 1202 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. SCH 50971 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluóxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . SCH 79.687 y un SRI .sele_cci'onad.os a partir de. citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina,-duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . UCL 1199 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramiña . UCL 1283 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. UCL 1390 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . UCL 1409 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, flu'oxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. - UCL 1860 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . UCL 1972 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. UCL 2065 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. ' UCL 2138 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. UCL 2173 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina. UCL 2283 y un SRI seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . Verongamina y un SR1 seleccionados a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . En una última modalidad, la presente invención se refiere a un método para la identificación de los compuestos útiles para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como el trastorno de ansiedad generalizada, la ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático y el trastorno de ansiedad social, los trastornos de la alimentación como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos de control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina, que comprenden, en cualquier orden: (a) la medición de la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la recaptación de serotonina y seleccionar los compuestos que tienen un valor de IC50 que esté por debajo de 50 nM; (b) la medición de la afinidad de los compuestos de prueba con el receptor de H3 y la selección de los compuestos . y a partir de allí la medición de la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor de H3 y la selección de los compuestos que son antagonistas, agonistas inversos en el receptor. Los ligandos preferidos de H3 muestran una afinidad inferior a 0.5 µM, mientras que otros ligandos preferidos muestran una afinidad inferior a 0.1 µM y aún otros ligandos preferidos muestran una afinidad inferior a 50 nM. Aún más preferidos son los compuestos con una afinidad inferior a 10 nM. Los ejemplos de las pruebas para la selección/detección de los antagonistas de H3, los agonistas inversos o los agonistas parciales son por ejemplo los que figuran a continuación: El ensayo de fijación para la detección de los compuestos con afinidad por los receptores de H3 se describe en Wulff B., Shastrup S., Rimvall K., European Journal of Pharmacology, vol. 453., pp 33-41 (2002). El ensayo de eficacia .para la detección de antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos en los receptores de H3 es por ejemplo: Wulff B., Shastrup S., Rimvall K. , European Journal of Pharmacology, vol. 453., pp 33-41 (2002) . La invención . también cubre los compuestos identificados de acuerdo con este método, pero no se limita a estos métodos de ensayo. De acuerdo con la presente invención, se halló que la coadministración del antagonista del receptor de H3 o el agonista inverso y un inhibidor de recaptación de la serotonina produce un aumento significativo en el nivel de serotonina en las áreas terminales, según las mediciones de los experimentos de microdiálisis, en comparación con la administración del inhibidor de recaptación de serotonina sólo. De acuerdo con la invención, los estudios realizados con animales han demostrado que el antagonista del receptor de H3 o el agonista inverso pueden suministrar un inicio rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de recaptación de serotonina y potenciar el potencial ansiolitico de ' los inhibidores de la recaptación de serotonina. El uso de una combinación del antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y el inhibidor' de..recaptación..de serotonina _puede reducir, en gran medida la cantidad de inhibidor de recaptación de serotonina necesaria para tratar la depresión y otros trastornos afectivos y de ese modo puede reducir los efectos colaterales provocados por el inhibidor de recaptación de serotonina. En particular, la combinación de una cantidad reducida de SRI y un antagonista del receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial, puede reducir el riesgo de disfunción sexual inducida por SRI y trastornos del sueño. La coadministración de un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial y un inhibidor de recaptación de la -serotonina, también puede ser útil para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento, es decir, que no se puede tratar de una manera adecuada por medio de la administración de un inhibidor de recaptación de la serotonina sólo. De una manera típica, el antagonista del receptor de H, el agonista inverso o el agonista parcial se pueden utilizar como terapia complementaria para el aumento de la respuesta a los SRI en pacientes en los -cuales no se ha alcanzado por lo menos una reducción de 40-60% en los síntomas' durante las 6 primeras semanas de tratamiento con un SRI . Los compuestos que son tanto inhibidores de recaptación de la serotonina como antagonistas del receptor de H3, _ agonistas inversos o agonistas parciales . pueden presentar las mismas ventajas farmacológicas que la combinación de un inhibidor de recaptación de serotonina y los antagonistas' de los receptores de H3, los agonistas inversos o los agonistas parciales, con respecto a la reducción de los efectos colaterales, el inicio rápido y en el tratamiento de los pacientes resistentes al tratamiento. Se han descrito en la literatura muchos antidepresivos con efecto inhibidor de la recaptación de serotonina. Cualquier compuesto activo desde el punto de vista farmacológico, que ejerza principal o parcialmente su efecto terapéutico por medio de la inhibición de la recaptación de la serotonina en el SNC, se puede beneficiar del aumento con un antagonista del receptor de H3, el agonista inverso o el agonista parcial. La lista que figura a continuación contiene una cantidad de inhibidores de recaptación de serotonina, los cuales se pueden beneficiar del aumento con un antagonista de un receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R- fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, 5 desipramino, pirandamino, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina, indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214-TA, Fl 4503, A 80426, EMD 86006, NS 2389, S33005, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, roxindol, YM 35992, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina, -15 nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LY 280253, LY 285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, Rü 25.591, napamezol, diclofensina, trazodona, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina vilazodona. Los compuestos que se- han mencionado con anterioridad se pueden utilizar en la forma de base o de una sal por adición de ácido de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Cada uno de los inhibidores de recaptación de serotonina especificados con anterioridad está destinado a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada uno de ellos y el uso de los mismos se puede reclamar en forma individual . Los compuestos tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, imeldina, ifoxetina, indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, roxindol, amitriptilina, amitriptilina N-óxido, nortriptilina, pirlindol, indatralina, napamezol, diclofensina, trazodona, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina vilazodona, N-[ (l-[ (6-Fluoro-2-naftalenil)metil]-4-piperidinil] amino] carbonil] -3-piridin-carboxamida (WY 27587) , [trans-6- (2-clorofenil) -1,2,3,5, 6, 10b-hexahidropirrolo- (2, 1-a) isoquinolina] (McN 5707), clorhidrato de (dl-4-exo-amino-8-cloro-benzo- (b) -biciclo[3.3.1]nona-2-6-alfa(10 alfa) -dien) (Org 6997), clorhidrato de (di) -(5 alfa, 8 alfa, 9 alfa) -5,8,9, 10-Tetrahidro-5, 9-metanobenzocicloocten-8-amino (Org 6906) , [2- [4- (6-fluoro-lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] etil] -3-isopropil-6- (metilsulfonil) -3, 4-dihidro-lH-2,l,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (LY393558) , [4- (5, 6-dimetil-2-benzofuranil) -piperidina] (CGP 6085) , dimetil- [5- (4-nitro-fenoxi) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il] -amina (RU 25.591), (A 80426) , (EMD 86006) , (S33005) , (OPC 14523) (McN 5652) , [YM-35992; (Org 6582) , son los preferidos. Los compuestos que se han mencionado con anterioridad se pueden utilizar en la forma de base o de una sal por adición de ácido de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Cada uno de los inhibidores de recaptación de la serotonina especificados con anterioridad está destinado a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada uno de ellos y el uso de los mismos se puede reclamar en forma individual. Otros compuestos terapéuticos que se pueden beneficiar a partir del aumento con un antagonista del receptor de H3 - un agonista inverso o los agonistas parciales, incluyen los compuestos que provocan una elevación del nivel extracelular de 5-HT en la hendidura sináptica, aún cuando no sean inhibidores de recaptación de la serotonina. Uno de dichos compuestos es la tianeptina. - De acuerdo co.n esto, otros compuestos diferentes de los SRI que provocan una elevación del nivel extracelular de la serotonina se pueden utilizar en lugar de los SRI en cada uno de los aspectos de la invención de la manera como se describe en el presente documento. La lista anterior de los inhibidores de recaptación de serotonina y otros compuestos .que provocan un aumento del nivel extracelular de serotonina puede no interpretarse como limitante. Los SRI que son particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . El término inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) significa un inhibidor de los transportadores de monoaminas, los cuales tienen un efecto inhibitorio más fuerte en el transportador de serotonina que en los transportadores de dopamina y noradrenalina. Los SSRI particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, duloxetina, vilnazodona y paroxetina. En las modalidades individuales particulares, se utiliza citalopram o escitalopram. La lista siguiente contiene una cantidad de antagonistas de H3, agonistas parciales o agonistas inversos, los cuales pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención: Cada uno de los antagonistas de H3, agonistas parciales o agonistas inversos especificados con anterioridad está destinado a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada uno de ellos se puede reclamar en forma individual. Toda vez que sean mencionados, cada uno de los términos "antagonista de H3, agonista parcial o agonista inverso", "antagonista del receptor de H3, agonista parcial o agonista inverso", "ligando H3", y "ligando del receptor de H3" significa antagonista del receptor de H3, agonista parcial del receptor de H3 y agonista inverso del receptor de H3. Cada uno de los cuales está destinado a ser una modalidad individual. De acuerdo con esto, cada una de estas modalidades y el uso de las mismas se pueden reclamar en forma individual.

Una modalidad particular se refiere a un antagonista del receptor de H3 y al uso del mismo.

Composiciones farmacéuticas Cada uno de los ingredientes activos de acuerdo con la invención se puede administrar solo o junto o en combinación con- portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables al igual que con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con las técnicas convencionales tales como las que se revelan en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de. manera específica para ser administradas por cualquier vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo la via bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye la via subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , siendo preferida la via rectal. Se apreciará que la via preferida dependerá de la condición general y la edad del paciente al cual se va a tratar, la naturaleza de la condición que se va a tratar y del - ingrediente activo específico o los ingredientes activos elegidos. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen las formas sólidas de dosificación tales como las cápsulas, los comprimidos, las grageas, __las pildoras, .las pastillas, los _polvos y los granulos. Cuando corresponda, se podrán preparar con coberturas tales como la capa entérica o se podrán formular de manera tal para suministrar una liberación prolongada de uno o más ingredientes activos como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica. Las formas líquidas de dosificación para la administración oral incluyen las soluciones, las emulsiones, las suspensiones, los jarabes y los elixires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, las dispersiones, las suspensiones o las emulsiones al igual que los polvos estériles que se deben reconstituir en soluciones inyectables estériles o las dispersiones antes de ser utilizadas. Las formulaciones inyectables de depósito también se contemplan como comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Otras formas adecuadas de administración incluyen los supositorios, los roclos, los ungüentos, las cremas, los geles, los inhaladores, los parches dérmicos, los implantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de esta- invención o aquéllas que son elaboradas de acuerdo con esta invención se pueden administrar p.or medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones, se pueden utilizar los métodos bien conocidos en la técnica y todos los portadores, diluyentes, excipientes u otros aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico que normalmente son utilizados en la técnica. Una dosis oral típica de cada uno de los ingredientes activos está comprendida dentro del intervalo que va desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal por día, con preferencia desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrados en una o más dosis tales como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del paciente tratado, la naturaleza y la severidad de la condición tratada y todas las enfermedades concomitantes que deban ser tratadas y otros factores evidentes para aquéllas personas expertas en la técnica. Para las vias parenterales tales como la intravenosa, la intratecal, la intramuscular y administraciones similares, las dosis típicamente están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los compuestos de esta invención son por lo general utilizados como la sustancia libre o como una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Un ejemplo es una sal por adición de base de un compuesto que tenga la utilidad de un ácido libre. Cuando un ingrediente activo contiene un ácido libre, dichas sales se preparan de manera convencional tratando una solución o una suspensión de un ácido libre del ingrediente activo con un equivalente químico de una base aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de uno o más ingredientes activos en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuate. Las soluciones acuosas mencionadas se deben amortiguar de una manera adecuada en caso de ser necesario y el diluyente líquido debe volverse isotónico en primer lugar con suficiente solución salina o glucosa.. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e 'intraperitoneal. Se puede disponer de inmediato de todos los medios acuosos estériles empleados por medio de técnicas convencionales conocidas para aquellas personas expertas en la técnica. Las soluciones para inyección se pueden preparar disolviendo uno o más ingredientes y los aditivos posibles en una parte del solvente para inyección, con preferencia agua estéril, ajusfando la solución hasta obtener un volumen deseado, esterilizando la solución y llenándola én ampolletas o frascos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado, utilizado de manera convencional en la técnica, como por ejemplo los agentes de tonicidad, los conservadores, los antioxidantes, etc. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen los diluyentes o los rellenadores sólidos inertes, la solución acuosa estéril y los diversos solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sucrosa, ciclodextrina, talco, agar, pectina, acacia, ácido esteárico y los éteres de alquilo inferior de celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y otros similares . Se pueden utilizar todos los demás adyuvantes o aditivos que se emplean habitualmente para tales propósitos co o por ejemplo los colorantes, los saborizantes, los conservadores, etc. con la condición de que sean compatibles con el ingrediente activo o los ingredientes utilizados. Los ejemplos de portadores líquidos son el jarabe, el aceite de cacahuate, el aceite de oliva, los fosfolipidos, los ácidos grasos, los aminoácidos grasos, el polioxietileno y el agua. De una manera similar, el portador o el diluyente pueden incluir cualquier material de liberación sostenida, conocido en la técnica, como por ejemplo el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo, solos o mezclados con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por medio de la combinación de uno o más ingredientes activos de la presente invención con los portadores farmacéuticamente aceptables luego se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en la forma de dosificación unitaria por medio de métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Los ingredientes activos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas similares o diferentes y en las formas de unidad de las mismas. En caso de utilizar un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser en comprimidos, colocados en una cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o pellas o puede ser en forma de un trocisco o pildora. La cantidad del portador sólido variará ampliamente, pero por lo general será de aproximadamente de 25 mg a aproximadamente 1 g. En caso de utilizarse un portador líquido, la preparación puede ser en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o liquido inyectable estéril tal como una suspensión o una solución liquida, acuosa o no acuosa. En caso de desearse, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más ingredientes activos en combinación con otras substancias farmacológicamente activas tales como las que han sido descritas con anterioridad.

Materiales y Métodos Animales Para los experimentos se utilizaron ratas albinas macho de una variedad derivada de Wistar (285-320 g; Harían, Zeist, Países Bajos) . Después del procedimiento quirúrgico, las ratas fueron alojadas en forma individual en jaulas de plástico (35 x 35 x 40 cm) , y tuvieron acceso libre al alimento y el agua. Los animales se mantuvieron sobre la base de un esquema de luz de 12 horas (con la luz encendida a las 7:00 a.m.). Los experimentos son compatibles con las declaraciones de Helsinki y fueron aprobados por el comité de asistencia de animales de la facultad de matemáticas y ciencias naturales de la Universidad de Groningen.

Fármacos Se utilizaron los fármacos que figuran a continuación: Bromhidrato de citalopram, Tioperamida (Sigma, St. Louis, USA) . Ciproxifan (sintetizada en Lundbeck A/S) .

Cirugía La microdiálisis de los niveles de serotonina en cerebro se realizó utilizando sondas de elaboración casera en forma de I, elaboradas con poliacrilonitrilo/fibra para diálisis de copolímero de metilsulfonato de sodio (d.i. 220 µm, d.o. 300 µm, AN 69, Hospal, Italia) . Antes de ser sometidas a la cirugía, las ratas fueron anestesiadas utilizando isoflurano (02/N20; 300/300ml/min) . Se utilizó clorhidrato de lidocaína, 10 % (m/v) para la anestesia local. Las ratas fueron colocadas en un marco estereotáxico (Kopf, USA) , y se insertaron las sondas en el Hipocampo Ventral (Hipo V., L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) y la corteza media prefrontal (PFC, L -0.9 mm; AP: +3.5 mm relativo a bregma; V: -6.0 mm (Paxinos and Watson, 1982) . Después de la inserción, las sondas fueron aseguradas con cemento dental.

Experimentos con microdiálisis Se permitió que las ratas se recuperaran durante por lo menos 24 horas. Las sondas fueron sometidas a perfusión con líquido cefalorraquídeo artificial con un contenido de NaCl 147 mM, KCl 3.0 mM, CaCl2 1.2 mM, y MgCl2 1.2 mM, con una velocidad de flujo de 1.5 µl/ in (Harvard apparatus, South Natick, Ma., USA). Se recogieron las muestras de 15 minutos de microdiálisis en frascos de HPLC con un contenido de 7.5 µl de ácido acético 0.02 M para el análisis de serotonina.

¿Análisis de serotonina: Se inyectaron las muestras de microdialisado de veinte µl por medio de un autoinyector (micromuestreador refrigerado CMA/200, CMA, Suecia) en una columna de 100 x 2.0 mm C18 Hypersil 3 µm (Bester, Amstelveen, Países Bajos) y se separaron con una fase móvil que consistió en 5 g/L de sulfato diamónico, 500 mg/L de EDTA, 50 mg/L de ácido heptansulfónico, metanol al 4 % ' v/v, y 30 µl/L de trietilamina, pH 4.65 a un flujo de 0.4 ml/min (Shimadzu LC-10 AD) . 5-HT se detectó en forma amperométrica en un electrodo de carbono vitreo a 500 mV vs Ag/AgCl (Antee Leyden, Leiden, Países Bajos). El -límite . de -detección fue de 0.5 fmol de 5-HT por 20 µl de muestra (proporción de señal a ruido de 3) .

Presentación de datos y estadística Se tomaron como control cuatro muestras consecutivas de microdiálisis con una variación inferior al 20 % y se fijaron en el 100 %. Los datos se presentan como porcentajes del nivel de control (media + -S.E.M.) en el tiempo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Sigmastat para Windows (SPSS, Jandel Corporation) . Se compararon los tratamientos con los controles utilizando dos modos de análisis de varianza (ANOVA) para mediciones repetidas, seguido de la prueba de Student Newman Keuls. El nivel de significancia se estableció en p<0.05.

Resultados Coadministración de citalopram con tioperamida La administración de 5 mg/kg de tioperamida por vía subcutánea no indujo ningún efecto sobre los niveles de serotonina en el hipocampo ventral (X1?o = 10, P = 0.44 n.s. ) . La coadministración de citalopram 10 µmol/kg con tioperamida (5 mg/kg s.c.) indujo un aumento del efecto sobre los niveles 5-HT cuando se comparó con la administración de citalopram sola (Tratamiento comparado con Tiempo F (10,145) = 6.48, P < 0.0001). Los análisis post-hoc revelaron diferencias significativas en el tiempo a los 75, 90, 105 y 150 minutos después de la inyección.

Coadministración de citalopram con ciproxifan La administración de 15 mg/kg de ciproxifan por vía subcutánea no indujo ningún efecto sobre los niveles de serotonina en el hipocampo ventral (X1?o = 8.84, P = 0.54 n.s.) . La coadministración de citalopram 10 µmol/kg con ciproxifan (15 mg/kg por vía subcutánea) indujo un aumento del efecto sobre los niveles 5-HT cuando se comparó con la administración de citalopram solo (Tratamiento comparado con Tiempo F (10,147) = 8.90, P < 0.0001). Los análisis post-hoc revelaron diferencias significativas en tiempo a los 60, 75, 90, 105, 120 y 135 minutos después de la inyección.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un compuesto, 'que es un inhibidor de recaptación de la serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, como por ejemplo el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático y el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina.

2. Uso de un antagonista del receptor de H3, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica que va a ser utilizada en combinación con un inhibidor de recaptación de la serotonina .

3. Uso de un antagonista del receptor de H3, agonista inverso o agonista parcial para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o suministrar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la recaptación de la serotonina.

4. Uso de acuerdo con .cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde el inhibidor de recaptación de la serotonina se utiliza para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, que incluyen el trastorno de ansiedad generalizada, la ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático o el trastorno de ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a un SRI.

5. Uso de un compuesto, que es un inhibidor de recaptación de la serotonina y un compuesto que es un antagonista del receptor de H3, agonista inverso o agonista parcial, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, como por ejemplo el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático y el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde se utiliza un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde se utiliza un compuesto que es selectivo para el receptor de H3.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde se utiliza un antagonista o un agonista inverso en el receptor de H3.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde se utiliza un antagonista del receptor de H3.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el SRI es seleccionado a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el ligando del receptor de H3 es seleccionado a partir de Tioperamida, Ciproxifan, Yodofenpropit, GR 175737, Yodoproxifan, Proxifan, Perceptin, JB 98064, VUF 9153, A 304121, ABT923, .ABT 834, A 923, A 320436, A 331440, A 349413, A 349821, A 417022, A 423579, A 424835, A 431404, AQ 0145, FUB 181, FUB 360, FUB 407, FUB 637, FUB 836, GR 168320, GSK 189254A, GSK 207040A, GT 2016, GT 2104, GT 2209, GT 2212, GT 2227, GT' 2232, GT 2390, GT 2349, GT 2355, GT 2394, I oproxifan, Impentamina, JNJ 5207852, NNC 0038 0000 1049, NNC 0038 0000 1202, SCH 50971, SCH 79687, UCL 1199, UCL 1283, UCL 1390, UCL 1409, UCL 1860, UCL 1972, UCL 2065, UCL 2138, UCL 2173, UCL 2283, Verongamina, VUF 4163, VUF 5000, VUF 5182.

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, que . es un inhibidor de la recaptación de serotonina, y otro compuesto que es un antagonista del receptor de H3, un agonista inverso o un agonista parcial, y de manera opcional los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables .

13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el inhibidor de recaptación de la' serotonina utilizado es un inhibidor selectivo de recaptación de la serotonina.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en donde el antagonista de H3, el agonista inverso o el agonista parcial es selectivo para el receptor de H3.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde el ligando de H3 es un antagonista del receptor de H3.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, caracterizada porque el inhibidor de recaptación de la serotonina es seleccionado a partir de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, duloxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, -femoxetina y clomipramina.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-16, caracterizada porque el ligando de H3 es seleccionado a partir de Tióperamida, Ciproxifan, Yodofenpropit, GR 175737, Yodoproxifan, Proxifan, Perceptin, JB 98064, VUF 9153, A 304121, ABT923, ABT 834, A 923, A 320436, A 331440, A 349413, A 349821, A 417022, A 423579, A 424835, A 431404, AQ 0145, FUB 181, FUB 360, FUB 407, FUB 637, FUB 836, GR 168320, GSK 189254A, GSK 207040A, GT 2016, GT 2104, GT 2209, - GT 2212, GT 2227, GT 2232, GT 2390, GT 2349, GT 2355, GT 2394, I oproxifan, Impentamina, JNJ 5207852, NNC 0038 0000 1049, NNC 0038 0000 1202, SCH 50971, SCH 79687, UCL 1199, UCL 1283, UCL 1390, UCL 1409, UCL 1860, UCL 1972, UCL 2065, UCL 2138, UCL 2173, UCL 2283, Verongamina, VUF 4163, VUF 5000, VUF 5182.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, que se adapta para la administración simultánea de los ingredientes activos .

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde los ingredientes activos están contenidos en la misma forma de dosificación unitaria.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-17, que se adapta para la administración secuencial de los ingredientes activos .

21. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 20, en donde los ingredientes activos están contenidos en formas discretas de dosificación.

22. Método para la identificación de los compuestos útiles para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como el trastorno por ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por estrés agudo, el trastorno por estrés postraumático y el trastorno por ansiedad social, los trastornos de la alimentación tales como la bulimia, la anorexia y la obesidad, las fobias, la distimia, el síndrome premenstrual, los trastornos cognitivos, los trastornos del control de los impulsos, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de la serotonina que comprenden, en cualquier orden: (a) la medición de la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la recaptación de serotonina y seleccionar los compuestos que tienen un valor IC50 inferior a 50 nM; (b) la medición de la afinidad de los compuestos de prueba con el receptor de H3 y la selección de los compuestos; y a partir de allí la medición de la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor de H3 y la selección de los compuestos que son antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales en el receptor.

23. Método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el compuesto tiene una afinidad en el paso (b) de menos de 50 nM;

24. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, en donde el compuesto tiene una afinidad en el paso (b) de menos de 10 nM.

25. Compuesto identificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24.