KR20060072126A - 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 - Google Patents

세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 Download PDF

Info

Publication number
KR20060072126A
KR20060072126A KR1020067004130A KR20067004130A KR20060072126A KR 20060072126 A KR20060072126 A KR 20060072126A KR 1020067004130 A KR1020067004130 A KR 1020067004130A KR 20067004130 A KR20067004130 A KR 20067004130A KR 20060072126 A KR20060072126 A KR 20060072126A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
serotonin reuptake
serotonin
pharmaceutically acceptable
amoxapine
reuptake inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020067004130A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 이포 프란시스쿠스 후베르트 크레머스
산드라 호그 윌리거스
외른 아른트
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Publication of KR20060072126A publication Critical patent/KR20060072126A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone

Abstract

본 발명은, 우울증 및 기타 정동장애의 치료를 위한, 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI) 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물 조합의 용도에 관련된다.

Description

세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합{THE COMBINATION OF A SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR AND AMOXAPINE}
본 발명은, 우울증 및 기타 정동 장애 (affective disorder)의 치료를 위한, 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI) 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 조합의 용도와 관련된다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이후 SSRI로 언급됨)는, 우울증, 불안 및 사회 공포증의 특정 형태 치료에서 제 1 선택 치료제인데, 이는, 고전적인 3고리 항우울제에 비해 이들이 효과적이고, 저항성이 없으며 보다 나은 안전성 프로필을 가지기 때문이다.
그러나 우울증 및 불안 장애에 대한 임상 연구는, SSRI에 대한 비반응성이 상당하여 30%에 이르는 것을 나타낸다. 항우울제 치료에서 종종 무시되곤 하는 다른 인자는, 순응도로, 이는 약학 치료를 계속하고자 하는 환자의 동기에 보다 깊은 영향을 가진다.
무엇보다도, SSRI의 치료 효과에는 지연이 있다. 가끔은 치료의 제 1주 동안 증상이 나빠지기도 한다. 다음으로, 모든 SSRI에서 성 기능장애는 통상의 부작용이다. 이들 문제를 논하지 않고, 우울증 및 불안 질환의 약학 치료의 진 정한 발전은 일어날 수 없다.
비반응성에 대처하기 위해, 정신과의사들은 종종 증강 계획을 사용한다. 항우울제 치료의 증강은 탄산 리튬 또는 트리요오도티로닌과 같은 기분 안정화제의 공동 투여 또는 전기 충격의 사용에 의해 달성 가능하다.
1993년, 핀돌롤을 이용한 증강 계획이 개시되었다; Artigas 등, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263. Artigas의 생각은, 동물에서의 대뇌 내 마이크로투석 실험에 기초한 것이다. 실제로, Blier 및 공동 연구자의 탈감작화 가설 (desensitization hypothesis)에 따른 후일의 신경화학적 연구는, 항우울제 치료 효과의 지연이 5-HT 자가수용체의 점진적 탈감작화와 연관됨을 개시한다 (Blier 등, J. Cliff. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S). 이들 가정의 주요점은, 방출 조절성 세포체수상돌기의 자가 수용체 (5-HT1A)에 대한 SSRI의 효과는, 말단 영역에서의 5-HT의 방출을 제한하고 그에 따라 이들 영역에서 5-HT 흡수가 억제되는 효과를 나타내는 것이다. 이는, 래트에서의 마이크로투석 실험에 의해 뒷받침되며, 이는, 5-HT1A 자가수용체 안타고니스트의 공동 투여에 따라, SSRI 단일투여에 의한 세포외 5-HT 증가가 증강됨을 나타낸다 (Invernizzi 등, Brain Res, 1992, 584, p 322-324 및 Hjorth, S., J.Neurochem, 1993, 60, p 776-779).
세로토닌 재흡수를 억제하는 화합물과 5-HT1A 수용체 안타고니스트 조합 투여의 효과는 여러 연구에서 평가되었다 (Innis, R.B. 등, Eur. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095- 204 및 Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. 등, Trends in Pharmacol. Science 1994, 15,220). 이들 연구에서, 5-HT1A 수용체 안타고니스트는, 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 유도된 5-HT 신경전달의 초기 브레이크를 제거함으로써, 이에 따라 5-HT 전달의 즉각적 부스트 및 치료 작용의 신속한 개시를 도모하는 것임이 밝혀졌다.
우울증 치료를 위해 5-HT1A 안타고니스트 및 세로토닌 재흡수 억제제의 조합의 사용을 다루는 다수의 특허 출원이 출원되었다 (일례로, EP-A2-687 472 및 EP-A2-714 663 참조).
말단 5-HT를 증가시키는 다른 방법은, 5-HT1B 자가수용체를 차단하는 것일 수 있다. 래트 마이크로투석 실험은, 시탈로프람에 의한 해마 5-HT의 증가가, 실험적인 5-HT1B 수용체 안타고니스트인 GMC 2-29에 의해 제고됨을 실제로 나타내었다.
SSRI 및 5-HT1B 안타고니스트 또는 부분 아고니스트의 조합을 다루는 다수의 특허 출원이 또한 출원되었다 (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877).
아목사핀 또는 그 약학 허용염이, 세로토닌 재흡수 억제제 치료 효과의 증강 및 빠른 개시를 제공하는 데 사용 될 수 있음을 이제 놀랍게도 밝혔다.
본 발명의 한 면은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물과 조합으로 사용하는 약학 조성물 제조를 위한 용도와 관련된다.
본 발명의 다른 면은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 치료 효과를 증강 및/또는 빠른 개시를 제공하는데 유용한 약학 조성물 제조를 위한 용도와 관련된다.
본 발명의 다른 면은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물 및 임의로 약학 허용 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물 및 키트에 관련된다.
또한 본 발명의 다른 면은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 화합물에 반응성인 질병 또는 장애의 치료 방법에 관련되며, 이는, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제, 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물을 치료가 필요한 개인에게 투여함을 포함한다.
또한 본 발명의 다른 면은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물, 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 화합물의 치료 효과에 반응성인 질병 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관련된다.
또한 본 발명의 다른 면은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물, 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 화합물의 치료 효과에 반응성인 질병 또는 장애의 치료를 위한 키트의 제조를 위한 용도에 관련된다.
또한 본 발명의 다른 면은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 치료 효과의 증강 및/또는 빠른 개시 제공을 위한 방법에 관련되며 이는, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 기타 화합물로 치료할 또는 치료 중인 개인에게 투여함을 포함한다.
한 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물은, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 불리미아, 거식증 (anorexia) 및 비만과 같은 식이 장애, 공포, 기분 저하증, 생리전 증후군, 인지능 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애 및 약물 남용, 특히 우울증의 치료에 사용된다.
추가의 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물은, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 패닉성 불안, 집착성 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료에 사용된다.
추가의 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물은, 정신분열증 및 분열정동성 장애를 포함하는 정신병 치료에 사용된다.
추가의 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제는, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 이들 화합물의 임의의 약학 허용염에서 선택된다. 명백히 하기 위해, 상기한 세로토닌 재흡수 억제제는 개별적구현의 목적이 된다. 따라서 이들 각각 및 그용도는 개별적으로 청구될 수 있는 것이다.
추가의 바람직한 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제는, 에시탈로프람이다.
추가의 바람직한 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제는, 시탈로프람이다.
추가의 바람직한 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)이다.
추가의 바람직한 구현에서, 제조한 약학 조성물 및 키트는, 활성 성분들의 동시투여를 위해 적합화된다. 한 구현에서, 활성 성분들은 동일 단위 투여 형태에 함유된다.
추가의 바람직한 구현에서, 제조한 약학 조성물 및 키트는, 활성 성분들의 연속 투여를 위해 적합화된다. 한 구현에서, 활성 성분들은 분리된 단위 투여 형태에 함유된다.
발명의 개시
본 발명은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물과 조합으로 사용하는 약학 조성물 제조를 위한 용도와 관련된다.
특히 본 발명은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 치료 효과의 증강 및/또는 빠른 개시 제공을 위한 약학 조성물 제조를 위한 용도와 관련된다.
보다 특별하게, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물과 조합으로, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을, 우울증, 일반 불안 장애와 같은 불안 장애 및 기타 정동 장애, 패닉성 불안, 집착성 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 불리미아, 거식증 (anorexia) 및 비만과 같은 식이 장애, 공포, 기분 저하증, 생리전 증후군, 인지능 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 정신분열증 및 분열정동성 장애를 포함하는 정신병 및 약물 남용, 특히 우울증의 치료를 위해 사용하는 용도에 관련된다.
상기 불안 장애는, 일반 불안 장애, 패닉성 불안, 집착성 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애를 포함한다.
여기에서, 증강이라는 용어는, SRI 또는 세포외 5-HT 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 치료 효과를 개선 및/또는 치료 효과를 잠재화하는 것을 포함한다.
추가의 구현에서, 본 발명은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물, 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 화합물의 치료 효과에 반응성인 질병 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관련된다.
추가의 구현에서, 본 발명은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물, 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 화합물의 치료 효과에 반응성인 질병 또는 장애의 치료를 위한 키트 (kit-of-parts; kit)의 제조를 위한 용도에 관련된다.
세로토닌 재흡수 억제제에 반응성인 질병은, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 불리미아, 거식증 (anorexia) 및 비만과 같은 식이 장애, 공포, 기분 저하증, 생리전 증후군, 인지능 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 정신분열증 및 분열정동성 장애를 포함하는 정신병 및 약물 남용, 특히 우울증을 포함한다.
불안 장애라는 용어는 상기에 정의한 바와 같다.
한 구현에서, 본 발명은 활성 성분들의 동시 투여를 위해 적합화된 상기 약학 조성물 제조를 위한 아목사핀 또는 그 약학 허용염의 용도에 관련된다. 특별하게, 그러한 약학 조성물은, 일례로 동일 정제 또는 캡슐인, 동일 단위 투여 형태 내에 활성 성분들을 함유 가능하다. 그러한 단위 투여 형태는, 균질 혼합물 또는 단위 투여 형태의 분리된 구획 내에 활성 성분을 함유 가능하다.
다른 구현에서, 본 발명은 활성 성분들의 연속 투여를 위해 적합화된 상기 약학 조성물 또는 키트 제조를 위한 아목사핀 또는 그 약학 허용염의 용도에 관련된다. 특별하게, 그러한 약학 조성물은, 일례로 활성 성분의 하나를 포함하는 분리된 정제 또는 캡슐인, 분리된 단위 투여 형태 내에 활성 성분들을 함유 가능하다. 이들 분리된 단위 투여 형태는, 동일 용기 또는 포장, 일례로 수포 팩 내에 함유될 수 있다.
여기에서 사용된 키트라는 용어는, 활성 성분들 각각을, 그러나 분리된 단위 투여 형태 내에 함유하는 약학 조성물을 의미한다.
또한 본 발명은, 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물, 또는 세포외 5-HT 수준 증가를 도모하는 기타 화합물 및 임의의 약학 허용 담체 또는 희석제 함유 약학 조성물 또는 키트에 관련된다
본 발명의 약학 조성물 또는 키트는, 상기한 바와 같이 활성 성분들의 동시 투여 또는 연속 투여에 맞추어 적합화 가능하다.
마지막으로, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물에 반응성인 장애 또는 질병의 치료 방법에 관련되며, 이는, 아목사핀 또는 그 약학 허용염과 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 기타 화합물을 치료가 필요한 개인에게 투여함을 포함한다.
특히 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물의 치료 효과의 증강 및/또는 빠른 개시 제공을 위한 방법에 관련되며 이는, 아목사핀 또는 그 약학 허용염을 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌의 수준 증가를 도모하는 기타 화합물로 치료할 또는 치료 중인 개인에게 투여함을 포함한다. 상기한 조합 치료에 의해 혜택을 입는 개인은, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 정신병, 불리미아, 거식증 (anorexia) 및 비만과 같은 식이 장애, 공포, 기분 저하증, 생리전 증후군, 인지능 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 정신병 및 약물 남용, 특히 우울증으로 고생하는 개인이다.
상기한 바와 같이, 불안 장애는 일반 불안 장애, 패닉성 불안, 집착성 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애를 포함한다.
정신병은, 정신분열증 및 분열정동성 장애를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제는 상기한 바와 같이 동시 투여 가능하다.
이와 다르게, 활성 성분들은 일례로 상기한 바와 같은 2개의 분리된 단위 투여 형태로, 연속 투여 가능하다.
이제 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제를 공동 투여하면, 세로토닌 재흡수 억제제 단독 투여에 비해, 예측되는 항우울 효과의 동물 모델로 5-HT 마이크로투석 모델에서 현저하게 증가된 반응이 생성됨을 발견하였다. 아목사핀 단독 투여는 실험에서 현저한 효과를 나타내지 않는다.
상기한 바와 같이, 세로토닌 재흡수 억제제는 활동의 개시에 지연을 나타낸다. SSRI에 반응성인 개인에서조차, 증상 완화를 위해서는 수 주의 치료가 필요하다. 아목사핀은, 세로토닌 재흡수 억제제 치료 효과의 신속한 개시를 제공 가능하다.
아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제의 조합의 사용은, 우울증 및 기타 정동 장애 치료에 필요한 세로토닌 재흡수 억제제의 양을 상당히 감소시킬 수 있고, 따라서 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 유발되는 부작용을 감소시킬 수 있다. 특히, 아목사핀 및 SRI의 감소된 량의 조합은, SSRI- 유도성 성기능장애 및 수면 교란의 위험을 줄일 수 있다.
아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제의 공동 투여는 또한, 일례로 우울증인 치료저항성 우울증의 치료에 유용할 수 있는데, 이는, 세로토닌 재흡수 억제제 단독 투여에 의해서 만으로는 적절한 치료가 불가능한 것이다. 일반적으로, 아목사핀은, SRI 치료의 처음 제 6주 동안 최소한 40 내지 60%의 증상 감소가 달성되지 않은 환자에게서 SRI에 대한 반응을 증강시키기 위한, 첨가적 치료 (add-on therapy)로 사용 가능하다.
세로토닌 재흡수 억제 효과를 가지는 많은 항우울제가 문헌에 개시되어 있다. CNS에서 세로토닌 재흡수를 억제하여 그 치료 효과를 대부분 또는 부분적으로 발휘하는 임의의 약학 활성 화합물이 아목사핀과의 증강으로부터 혜택을 입을 수 있다.
아목사핀에 의한 증강 혜택을 입을 수 있는 세로토닌 재흡수 억제제의 다수를 하기의 리스트에 기재하였다; 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시프라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 비푸랄린, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, WY 27587, WY 27866, 이멜딘, 이폭세틴, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, 알라프로클레이트, 시아노도테핀, 트리미프라민, 퀴뉴프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, McN 5652, McN 5707, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, CL 255.663, 피르린돌, 인다트랄린, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, 세르클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민, 및 클로복사민. 상기한 화합물들은, 염기 형태 또는 그 약학 허용 산부가염 형태로 사용될 수 있다. 상기한 화합물들은, 염기 형태 또는 그 약학 허용 산부가염 형태로 사용될 수 있다. 상기 특정한 각각의 세로토닌 재흡수 억제제는, 별개의 구현에 의도되는 것이다. 따라서, 이들 각각과 이들의 용도는 각각 청구될 수 있다.
일반적으로, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 데스메틸벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 빌라조돈, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시프라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 비푸랄린, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, 이멜딘, 이폭세틴, 인델옥사진, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, 알라프로클레이트, 시아노도테핀, 트리미프라민, 퀴뉴프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, 록신돌, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, 피르린돌, 인다트랄린, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, 세르클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민, 데스메틸수비트라민, 디데스메틸수비트라민, 클로복사민 빌라조돈, N-[(1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]- 4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘 카복스아미드 (WY 27587), [trans-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로-(2,1-a)이소퀴놀린] (McN 5707), (dl-4-exo-아미노-8-클로로-벤조-(b)-비시클로[3.3.1]노나-2-6 알파(10 알파)-디엔 염산)(Org 6997), (dl)-(5 알파, 8 알파, 9 알파)-5,8,9,10-테트라히드로-5,9-메낱벤조시클로옥텐-8-아민 염산 (Org 6906), -[2-[4-(6-플루오로-1H-인돌=3-릴)-3,6-디하이드로-1(2H)-피리디닐]에틸]-3-이소프로필-6-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-2,1,3-벤조티아지딘-2,2-디옥시드 (LY393558), [4-(5,6-디메틸-2-벤조퓨라닐)-피페리딘] (CGP 6085), 디메틸-[5-(4-니트로-페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일]-아민 (RU 25.591),
Figure 112006014545234-PCT00001
(A 80426),
Figure 112006014545234-PCT00002
(EMD 86006),
Figure 112006014545234-PCT00003
(S33005),
Figure 112006014545234-PCT00004
(OPC 14523),
Figure 112006014545234-PCT00005
(McN 5652),
Figure 112006014545234-PCT00006
(YM 35992),
Figure 112006014545234-PCT00007
(Org 6582)
과 같은 화합물들이 SRI로써 바람직하다. 상기한 화합물들은, 염기 형태 또는 그 약학 허용 산부가염 형태로 사용될 수 있다. 상기 특정한 각각의 세로토닌 재흡수 억제제는, 별개의 구현에 의도되는 것이다. 따라서, 이들 각각과 이들의 용도는 각각 청구될 수 있다.
아목사핀에 의한 증강으로 혜택을 입을 수 있는 기타 화합물은, 비록 세로토닌 재흡수 억제제가 아닐지라도 시냅스 간극에서 5-HT의 세포외 수준 증가를 도모하는 화합물을 포함한다. 그러한 화합물의 하나로 티아넵틴이 있다.
세로토닌의 세포외 수준 증가를 도모하는 상기한 세로토닌 재흡수 억제제 및 기타 화합물의 리스트는 제한으로써 이해되어서는 안 된다.
한 구현에서, SRI는, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된다. 분명하게 하기 위해, 이들 각 SRI는 각 구현을 구성하며, 각 청구항의 대상이 될 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)라는 용어는, 도파민 및 노르아드레날린 트랜스포터에 비해 세로토닌 트랜스포터에 강한 억제 효과를 가지는 모노아민 트랜스포터 억제제를 말한다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는, 본 발명에서 가장 바람직한 세로토닌 재흡수 억제제이다. 따라서 추가의 구현에서 SSRI는 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 또는 파록세틴과 같은 SSRI로부터 선택된다.
본 발명의 활성 성분, 즉 아목사핀 및 SRI 또는 세포외 세로토닌 수준을 증가시키는 화합물은, 자유 염기 형태 또는 그 약학 허용 산부가염 형태로 사용 가능하며, 후자는 적절한 산과 염기를 반응시켜 수득 가능하다.
시탈로프람은, 바람직하게 하이드로브로마이드 또는 염기 형태로 사용되고, 에시탈로프람은 옥셀레이트 형태, 플루옥세틴, 세르트랄린 및 파록세틴은 염산 형태 그리고 플루복사민은 말레이트 형태로 사용된다.
상기한 바와 같이, 예상 밖으로 아목사핀과 세로토닌 재흡수 억제제의 조합은 중추 신경계 (CNS)에 대해 시너지 효과를 나타낸다. 그 결과, 아목사핀 및 통상의 단일치료에 비해 저투여량의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용한 조합 치료는, 효과적이며, 단일투여에 사용되는 다량의 세로토닌 재흡수 억제제와 연관된 부작용을 감소 또는 전부 제거할 수 있다.
또한, 아목사핀 및 정상 투여량의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용한 조합 치료는, SSRI로 통상의 단일치료에 반응하지 않는 다수의 환자에게서 종종 효과적인 CNS 효과를 얻을 수 있는 장점을 가진다.
조합 치료에 사용된 아목사핀의 양은 약 0.001 내지 약 1g/일, 일례로 약 0.001 내지 약 0.1mg/일, 약 0.1 내지 약 1mg/일, 약 1mg 내지 약 10mg/일, 약 10mg 내지 약 100mg/일, 및 약 100 mg내지 약 1g/일 범위이다.
상기 특히 언급한 SSRI를 포함하는 세로토닌 재흡수 억제제는, 분자량 및 활성에서 서로 상이하다. 그 결과, 조합 치료에서 사용하는 세로토닌 재흡수 억제제의 양은, 상기 세로토닌 재흡수 억제제 특성에 의존적이다. 발명의 한 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 5-HT 수준을 증가시키는 화합물은, 화합물 단독 사용시 필요한 것보다 낮은 투여량으로 투여된다. 다른 구현에서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 5-HT 수준을 증가시키는 화합물은, 정상 투여량으로 투여된다.
본 발명 약학 조성물의 제조를 위해, 염 형태 또는 염기 형태의 활성 성분 (들)의 적절량이 투여에 필요한 제제 형태에 따른 다양한 형태를 가질 수 있는 약학 허용 담체와 밀접한 혼합물로 조합된다. 이들 약학 조성물은 바람직하게, 구강, 항문, 피하 또는 비경구 주사 투여에 적합한 단일 투여량 형태이다. 일례로, 구강 투여량 형태의 조성물 제조시, 일례로 현탁액, 시럽, 엘릭셔 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 일례로, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환약, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 분해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 임의의 약학 매질을 사용 가능하다. 투여의 간편성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태이며, 이 경우 고체 약학 담체가 당연히 사용된다.
상기 언급한 약학 조성물을 투여가 간편하고 투여량이 균일한 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 유리하다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여 형태는, 단일 투여에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 일컬으며, 각 단위는, 필요한 약학 담체와 어우러져 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분 (들)의 선결정량 (predetermined quantity)을 함유하는 것이다. 그러한 투여 단위 형태의 예는, 정제 (홈을 파거나 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액, 티스푼물 (物), 테이블스푼물 등과 이들 별도의 복수개들이다.
아목사핀과 세로토닌 재흡수 억제제 투여 사이의 시간이 CNS 상에 이들 성분이 시너지적으로 작용할 수 있도록 되는 한, 아목사핀은 세로토닌 재흡수 억제제 투여의 이전, 동안 및 이후에 투여 가능하다. 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제의 동시 투여를 실시하는 경우, 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀 모두를 포함하는 조성물이 특히 바람직할 수 있다. 또는 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제는 적절한 조성물들의 형태로 별개로 투여 가능하다. 조성물들은 상기한 바와 같이 제조 가능하다.
본 발명은 또한, 동시, 별도 또는 연속으로 정신과 약물 치료에서 조합 제제로 사용되는, 아목사핀 및 세로토닌 재흡수 억제제를 함유하는 제품을 포함한다. 이들 제품은 일례로, 아목사핀을 함유하는 별도의 단위 투여 형태 및 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 별도의 단위 투여 형태를 포함하며, 이들 모두가 동일한 용기 또는 일례로 수포 팩과 같은 팩에 담겨진, 키트를 포함한다.
동시 또는 연속 투여를 위한 상기 제제는, 세포외 5-HT 수준 증가를 일으키는 다른 화합물을 세로토닌 재흡수 억제제 대신 포함할 수 있다.
실험 부분
동물
수컷 알비노 래트 (Wistar-유도 종, 285-320 g; Harlan, Zeist, The Netherlands)를 테스트에 사용하였다. 수술까지, 래트는 플라스틱 우리 (35 x 35 x 40 cm)에 각각 보관하였고, 물 및 사료를 자유롭게 공급하였다. 12시간 빛 스케줄 하에 동물을 보관하였다 (7:00 a.m.부터 빛 조사). 실험은, 헬싱키 선언에 부합하며, University of Groningen의 수학 및 자연 과학 교수 동물 보호 위원회에 의해 승인된 것이다.
약물
하기의 약물을 사용하였다; 에시탈로프람 옥셀레이트 및 아목사핀 (Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark).
수술
뇌 세로토닌 수준의 마이크로투석을, 폴리아크릴로니트릴/소듐 메틸 설포네이트 공중합체 투석 섬유 (i.d. 220 μm, o.d. 0.31 μm, AN 69, Hospal, Italy)로 만들어진, 직접 만든 I-모양 프로브를 이용해 실시하였다. 수술 이전, 래트를 이소플루란으로 마취하였다 (O2/N2O; 300/300ml/min). 리도케인-HCl, 10 % (m/v)를 국소 마취를 위해 사용하였다. 래트를 정위 (stereotaxic) 구조 (Kopf, USA)에 위치시키고, 프로브를 배쪽 해마에 삽입하였다 (V. Hippo, L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) (Paxinos and Watson, 1982). 삽입 이후, 치과용 시멘트로 프로브를 고정하였다.
마이크로투석 시험
24시간 이상 래트를 회복시켰다. 147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 및 1.2 mM MgCl2를 함유하는 인공 뇌척수액으로 1.5 μl / min의 흐름 속도로 프로브를 씻었다 (Harvard apparatus, South Natick, Ma., USA). 세로토닌 분석을 위해, 7.5 μl 0.02 M 아세트산을 함유하는 HPLC 바이앨 내에서 15 분 마이크로투석 샘플을 수합하였다.
세로토닌 분석
20-μl 마이크로투석 샘플을 자동 주입기(CMA/200 냉각된 마이크로샘플러, CMA, Sweden)로, 100 x 2.0 mm C18 Hypersil 3 μm 컬럼 (Bester, Amstelveen, the Netherlands) 상에 주입하고, pH 4.65로 5 g/L 디-암모늄설페이트, 500 mg/L EDTA, 50 mg/L 헵탄 설폰산, 4 % 메탄올 v/v, 및 30 μl/L 트리에틸아민을 함유하는 이동상으로 분당 0.4ml의 흐름으로 분리하였다 (Shimadzu LC-10 AD). 500 mV 의 유리 탄소 전극 대 Ag/AgCl (Antec Leyden, Leiden, The Netherlands)에서 5-HT를 암페어미터 측정하였다. 측정 한계는 샘플 20마이크로리터 당 0.5 fmol 5-HT 였다 (시그날 대 노이즈 비율 3).
데이터 제시 및 통계
20% 미만의 변이를 가지는 4개의 연속 마이크로투석 샘플을 대조군으로 하여 100%로 정하였다. 데이터는, 시간에서 대조군의 백분율로 나타내었다 (평균 + S.E.M.). 윈도우용 Sigmastat (SPSS, Jandel Corporation)를 이용하여 통계분석을 실시하였다. 반복 측정에 대해 2 방향 변이 분석 (ANOVA)을 사용하여 대조군에 대한 처리군을 비교하고, 이후 Student Newman Keuls 테스트를 실시하였다. 순위상의 반복 측정에 대해 1 방향 ANOVA를 사용하여 약물 효과를 평가하였다. 중요도 수준의 정도는 p<0.05로 하였다.
결과
배쪽 해마에서의 5-HT 수준에 대한 에시탈로프람 및 아목사핀의 공동 투여
아목사핀을 2개의 투여량 (1 및 10 μ mol/kg s.c.)으로 투여한 것은, 해마에서의 5-HT 수준에 별다른 큰 효과를 유도하지 못하였다 (X2 16= 16.6 P = 0.08, X2 10= 9.63 P = 0.47). 아목사핀 (1 μmol/kg s.c.)과 함께 에시탈로프람 (1.5 μmol/kg s.c.)을 공동 투여하는 것은, 5-HT 수준에 대한 에시탈로프람의 효과를 증강시키지 못하였다 (처리 F(1,13)= 0.464, P=0.50). 아목사핀 (10 μmol/kg s.c.)과 함께 에시탈로프람 (1.5 μmol/kg s.c.)을 공동 투여하는 것은, 5-HT 수준을 현격하게 증가시켰다 (처리 F(1,8)= 7.35, P=0.0265 처리 대 시간 F(1,106)= 6.34, P<0.0001). 주사 이후 t가 75 분 및 90 분에서의 중요도를 Posthoc 분석으로 나타내었다 (도면 1 참조).

Claims (18)

  1. 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 임의의 기타 화합물과 조합으로 사용하는, 약학 조성물 제조를 위한 아목사핀 또는 그 약학 허용염의 용도.
  2. 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 임의의 기타 화합물 치료 효과의 증강 및/또는 보다 빠른 개시를 제공함에 유용한 약학 조성물 제조를 위한 아목사핀 또는 그 약학 허용염의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물이, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 불리미아, 거식증 (anorexia) 및 비만과 같은 식이 장애, 공포, 기분 저하증, 생리전 증후군, 인지능 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 정신분열증 및 분열정동성 장애를 포함하는 정신병 및 약물 남용 치료에 사용되는 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물이, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 패닉성 불안, 집착성 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애의 치료에 사용되는 용도.
  5. 제 3 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물이, 우울증 치료에 사용되는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 이들 화합물의 임의의 약학 허용염에서 선택되는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분들의 동시 투여에 적합화된 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 활성 성분들이 동일 단위 투여 형태에 포함된 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분들의 연속 투여에 적합화된 용도.
  11. 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물, 그리고 임의로 약학 허용 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 이들 화합물의 임의의 약학 허용염에서 선택되는 약학 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 활성 성분들의 동시 투여에 적합화된 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 활성 성분들이 동일 단위 투여 형태에 포함된 약학 조성물.
  15. 아목사핀 또는 그 약학 허용염 및 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물 또는 세포외 세로토닌 수준 증가를 도모하는 기타 화합물, 그리고 임의로 약학 허용 담체 또는 희석제를 함유하는 키트.
  16. 제 15 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 이들 화합물의 임의의 약학 허용염에서 선택되는 키트.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 활성 성분들의 동시 투여에 적합화된 키트.
  18. 제 13 항에 있어서, 활성 성분들의 연속 투여에 적합화된 키트.
KR1020067004130A 2003-09-04 2004-09-01 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 KR20060072126A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301269 2003-09-04
DKPA200301269 2003-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060072126A true KR20060072126A (ko) 2006-06-27

Family

ID=36319901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067004130A KR20060072126A (ko) 2003-09-04 2004-09-01 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합

Country Status (6)

Country Link
KR (1) KR20060072126A (ko)
CN (1) CN1845744A (ko)
CA (1) CA2537757A1 (ko)
EA (1) EA200600534A1 (ko)
IS (1) IS8299A (ko)
ZA (1) ZA200601463B (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2537757A1 (en) 2005-03-17
ZA200601463B (en) 2007-05-30
CN1845744A (zh) 2006-10-11
IS8299A (is) 2006-02-13
EA200600534A1 (ru) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6245983B2 (ja) パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規ｄ３ドーパミン受容体アゴニスト
US20100267772A1 (en) Combination of a Serotonin Reuptake Inhibitor and Agomelatine
WO2001041766A1 (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and irindalone
EP2145620A2 (en) Gaboxadol for treating depression and other affective disorders
KR20050012284A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법
KR20060072127A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합
JP2007504181A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびロキサピンの併用
KR20060066729A (ko) 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합
KR20060072126A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합
KR20060124639A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 히스타민 ３ 수용체안타고니스트, 역 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 조합
JP2007513896A6 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
JP2007513896A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
JP2007504180A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアモキサピンの併用
ZA200509588B (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine
MXPA06005127A (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a histamine 3 receptor antagonist, inverse agonist or partial agonist

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination