MX2008014840A - Tratamiento de trastornos depresivos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un método para tratar un trastorno depresivo que comprende la administración de un agonista de melatonina solo, o en combinación con medicaciones de antidepresivo adicionales. El trastorno depresivo tratado es uno o más de depresión importante, disitimia o trastorno bipolar. También se proporciona un kit que comprende una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un agonista de melatonino y una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antidepresivo. Las unidades de dosificación individuales pueden comprender adicionalmente cada una un antidepresivo o antipsicótico, y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente activos.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPRESIVOS Campo de la Invención Esta invención está en el campo de la terapia con fármacos para enfermedades depresivas. Antecedentes de la Invención Los trastornos depresivos afectan a casi 20 millones de adultos solamente en los Estados Unidos de Norteamérica. Los trastornos depresivos si no se tratan pueden ser debilitantes de manera emocional así como física. Los trastornos depresivos comprenden un grupo de síntomas, que se enumeran en un folleto publicado por el U.S. National Institute of Mental Health (NIMH), titulado, "Depression ," como sigue: Estado de ánimo "triste, ansiosos persistentes, o de "soledad" Sensación de desesperación, pesimismo Sensación de culpabilidad, inutilidad, desamparo Pérdida de interés o placer en las pasatiempos y actividades que fueron que alguna vez fueron placenteras, incluyendo el sexo Energía disminuida, fatiga, "lentitud" Dificultad de concentración, recuerdo, toma de decisiones Insomnio, despertarse en la madrugada, o exceso de sueño Pérdida de apetito y/o peso o consumo alimenticio excesivo y aumento de peso Pensamientos de muerte o suicidio; tentativas de suicidio Inquietud, irritabilidad Síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento, tal como dolores de cabeza, trastornos digestivos, y dolor crónico". De acuerdo al folleto de NIMH, tres de los tipos mas comunes de enfermedad depresiva son: La "depresión importante es manifestada por una combinación de síntomas (ver la lista de síntomas) que interfiere con la capacidad de trabajar, estudiar, dormir, comer, y disfrutar de actividades alguna vez agradables. Tal episodio de incapacidad de la depresión puede ocurrir solamente una vez pero muy comúnmente ocurre varias veces en el trascurso de la vida. Un tipo menos grave de depresión, distimia, implica síntomas crónicos a largo plazo que no inhabilitan, pero mantienen un buen funcionamiento o buena sensación. Mucha gente con distimia también experimenta episodios depresivos importantes en algún momento en sus vidas. Otro tipo de depresión es trastorno bipolar, también llamado enfermedad maníaco-depresiva. Casi no es tan frecuente como otras formas de trastornos depresivos, el trastorno bipolar es caracterizado por cambios de humor cíclicos: altas (manías) y bajos (depresión) severas. Algunas veces los cambios de humor son dramáticos y rápidos, pero frecuentemente son graduales. En el ciclo de depresión, un individuo puede tener cualquiera o todos los síntomas de un trastorno depresivo. En el ciclo maníaco, el individuo puede ser hiperactivo, hablar en exceso, y tiene mucha de energía. La manía afecta frecuentemente al pensamiento, juicio, y comportamiento social de maneras que causan problemas graves y penosos. Por ejemplo, el individuo en una fase maníaca se puede sentir exaltado, lleno de grandes proyectos que pueden oscilar de decisiones económicas imprudentes a excesos románticos. Una manía que no se trata puede empeorar hasta un estado sicopático". El compuesto referido en la presente como MA-1 es (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil] propanamida. Es un agonista melatonérgico experimental que tiene una alta afinidad a los receptores de melatonin-1 (MT1) y melatonin-2 (MT2) y por lo tanto es potencialmente útil para el tratamiento del insomnio y trastornos del sueño del ritmo circadiano. MA-1 se describe en US 5,856,529, que se incorpora por referencia en la presente como si se nombrara completamente. El compuesto referido en la presente como MA-2 es N-[[2-(2,3-dihidro-4benzofuranil)ciclo-propil]metil]propanamida (referido en la presente como MA-1), N-[1 -(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea]. También es un agonista melatonérgico experimental y se describe en US 6,211,225, que se incorpora por referencia en la presente como si se mencionará completamente.

Breve Descripción de la Invención El método de la invención comprende el tratamiento de uno o más trastornos depresivos en un animal, así como el tratamiento de uno o más síntomas de una enfermedad depresiva.

El método de la invención también comprende el tratamiento o prevención de otros trastornos para los cuales ciertos antidepresivos, por ejemplo, inhibidores de reabsorción de serotonina, han mostrado ser útiles. Éstos incluyen pero no se limitan al trastorno obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, al trastorno disfórico premenstrual, y trastorno de ansiedad generalizada. Descripción Detallada de la Invención Esta invención, que se describe de aquí en adelante con respecto a las modalidades ilustrativas, contempla el uso de agonistas de melatonina en la presente referidos como MA-1 y MA-2, incluyendo sales, profármacos, ésteres, metabolitos, solvatos, hidratos, enantiómeros, estereoisómeros, y formas amorfas y cristalinas de los mismos. MA-1 es un polvo de color blanco o blanquecino con un punto de fusión de aproximadamente 78°C (DSC) y tiene la estructura ilustrada en la fórmula 1. Fórmula 1: Estructura química MA-1 Los metabolitos de MA-1 incluyen, por ejemplo, los descritos en "Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist" de Vachharajani y col. J. Pharmaceutical Sci., 92 (4):760-772, que se incorpora en la presente por referencia. Más específicamente, estos metabolitos incluyen derivados hidroxilados y deshidrogenados de MA-1 así como derivados de glucuronida y diol de MA-1. Las estructuras de ocho de tales metabolitos tienen las fórmulas 2-9. Fórmula 2 - metabolito de MA-1 hidroxilado 1 Fórmula 3 - metabolito de MA-1 deshidrogenado 2 Fórmula 4 - metabolito de MA-1 hidroxilado 3 Fórmula 5 - metabolito de MA- 1 hidroxilado 4 Fórmula 6 - metabolito de MA- 1 dehidrogenado 5 -20a Fórmula 7 - metabolito de MA- 1 hidroxilado 6 Fórmula 8 - metabolito de MA- 1 glucurónico Q-iácido glucorónico Fórmula 9 - metabolito de MA-1 de diol Una cantidad efectiva de MA-1 o MA-2 se puede administrar a un sujeto animal (comúnmente también se puede tratar un humano pero a otros animales, por ejemplo, animales de granja, animales domésticos y animales de competencia) por un número de rutas. Una cantidad efectiva es una cantidad que durante el trascurso de la terapia tendrá un efecto preventivo o aliviador en un trastorno depresivo o un síntoma del mismo. Por ejemplo, una cantidad efectiva es una cantidad que previene la incidencia o repetición de síntomas de un trastorno depresivo al mismo grado que otros antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina, etc. Una cantidad efectiva, puede variar cuantitativamente, por ejemplo, dependiendo del paciente, gravedad del trastorno o síntoma que es tratado, y ruta de administración. Tal dosis se puede determinar por estudios rutinarios. Generalmente para la administración sistémica, por ejemplo, administración oral, un punto de referencia de dosificación es la dosis de un MA-1 o MA-2 que se utiliza para tratar los trastornos del ritmo circadiano en humanos, es decir, 1 a 500 mg/día cuando se administra oralmente. Se espera que MA-1 o MA-2 se pueda administrar a los humanos adultos a dosis de 1 a 500 mg/día, aunque para evitar acontecimientos adversos posibles, es preferible utilizar dosis más bajas, por ejemplo, 150, 100, 50, 25, 10 o 1 mg/día. La dosis de MA-1 será generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg/día, preferiblemente, aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día, en una o más formas de dosificación unitaria. Será entendido que el protocolo de dosificación que incluye la cantidad de MA-1 o MA-2 administrada realmente será determinado por un médico considerando las circunstancias relevantes incluyendo, por ejemplo, la condición que se tratará, ruta de administración elegida, edad, peso, y respuesta del paciente individual, y gravedad de los síntomas del paciente. Los pacientes deben ser por supuesto monitoreados por acontecimientos adversos posibles. Para el uso terapéutico o profiláctico, MA-1 o MA-2 será administrado normalmente como una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo esencial por lo menos tal compuesto en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizando técnicas estándar y convencionales. MA-1 es muy soluble o soluble libremente en 95% etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, polietilenglicol (PEG-300 y PEG-400), y solo ligeramente soluble en agua. El pH nativo de una solución saturada de MA-1 en agua es 8.5 y su solubilidad acuosa es prácticamente inalterable por el pH. Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de esta invención incluyen las formas de dosificación convenientes para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. Por lo tanto, si se utiliza un portador sólido, la preparación se puede formar como tableta, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o en forma de pastillas o gragea. El portador sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, rellenos, lubricantes de formación de tableta, desintegrantes, agentes de humectación y similares. La tableta puede, si se desea, ser recubierta con una película por técnicas convencionales. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo conveniente antes de usarse. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación, humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservadores, así como agentes de saborización y/o colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo comprenderá normalmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden utilizar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Las suspensiones inyectables también se pueden utilizar, en este caso se pueden utilizar los agentes de suspensión convencionales. Los conservadores convencionales, neutralizantes y similares también se pueden agregar a las formas de dosificación parenterales. Particularmente útil es la administración de un compuesto de fórmula I en las formulaciones de dosificación órale. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por técnicas convencionales apropiadas para la preparación deseada que contiene cantidades apropiadas de MA-1 o MA-2. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ma edición, 1985. En la fabricación de composiciones farmacéuticas para el uso en la invención, los ingredientes activos serán mezclados generalmente con un portador, o diluidos por un portador, o incluidos dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, la composición puede estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, bolsitas, cápsula, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido) ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Algunos ejemplos de portadores y diluyentes convenientes incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polividona, celulosa, agua, jarabe, metilceiulosa, metilo y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes, o sustancias aromáticas. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, continua, o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para los sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el trascurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente adulto que sufre un trastorno depresivo podría ser prescrito con 1-4 tabletas, cada una tiene 10-100 mg de MA-1, que se tomará una vez, dos veces o tres veces diariamente y se pude esperar la mejora de su condición en aproximadamente una a aproximadamente 12 semanas. Una forma de dosificación unitaria común podría ser una cápsula de tamaño 0 o tamaño 1 que comprende 10, 20, 50, ó 100 mg de MA-1 además de la lactosa anhidra, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, y estearato de magnesio. Se recomienda el almacenamiento a 15 a 20°C con la protección contra la humedad y luz del sol. MA-1 se puede también formular en una forma de liberación controlada, por ejemplo, liberación retrasada, continua, o pulsátil. MA-1 se puede también administrar concomitantemente con otras terapias de fármaco, incluyendo pero sin limitarse a otras terapias de fármaco antidepresivo u otras terapias de fármaco para tratar otros trastornos emocionales. Por lo tanto, por ejemplo, la invención comprende la administración de MA-1 o MA-2 en combinación con otros agonistas melatonérgicos u otros agentes de inducción del sueño. Otros agentes antidepresivos incluyen, pero no se limitan a, agentes en las siguientes categorías de fármaco: agonistas del melatonin inhibidores de reabsorción de serotonina (SSRIs) o antagonista de 5-HT1A/adrenoceptor ß O antagonistas de 5-HT1B o antagonistas de 5-HT2c selectivos y no selectivos o antagonistas de 5-HT2c o agonistas de 5-HT6 o agonistas a-2 adrenérgicos inhibidores de reabsorción de serotonina norepinefrina (SNRIs) inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOls) antidepresivos tricíclicos (TCAs) bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina benzodiacepinas antagonistas del receptor NMDA pirrolinonas Benzotiadiazidas Benzollpiperidnas Biarilopropilsulfonamidas Receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs) Antagonistas de GABA Antagonistas de NK1 Antagonistas de NK2 Antagonistas de CRF1 Antagonistas de vasopresina de arginina V1 b Antagonistas del receptor de MCH Antagonistas de NGF Antagonistas de BDNF Antagonistas de NT-3 Antagonistas NT-4 Antagonistas de CREB los ejemplos ilustrativos, y no limitantes, de tales agentes son: agonistas melatonérgicos: melatonina, agomelatina, (1R-t ra ns)-N-[ [2 -(2, 3-dihidro-4-benzofu ra nil)ciclopropil]metil]pro pan-amida, y N-[1 -(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea], 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina, 6-cloro melatonina; inhibidores de reabsorción de serotonina: paroxetina, fluoxetina, sertralina, venlaxafina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, trazadona, nefazodona, milnacipran, desipramina, duloxetina, YM992; Antagonistas de SSRI/5-HT1 A: WAY-100635, Pindolol; Antagonistas de SSRI/5-HT1B: SB-224289; Antagonistas de SSRI/5-HT2C; Selectivos: SB242084, RS102221; No selectivos: cetanserina, irindalona; Agonistas de SSRI/5-HT2C: Org 37684, Ro 60-0175, WAY-161503, YM348, WAY-629, WAY-163909; Agonistas de SSRI/5-HT6: LY586713, WAY-466, WAY-1811187; Antagonistas adrenérgicos a-2: M irtazapine (Remeron); Bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina: DOV 21, 947; Antagonistas del receptor de NMDA: MK-801, memantina, cetamina, felbamato, glicina, D-serina, D-cicloserina, L-glutamatelfenprodilo; Pirrolidionas: piracetam, aniracetam; Tricíclicos: Amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, iprindol, opipramol; Tetracíclicos: maprotilina, mianserina, mirtazapina, amoxapina, trazodona, nefazodona; Mejoradores de reabsorción de serotonina: tianeptina; Inhibidores de oxidasa de monoamina: harmalina, nialamida, selegilina, isocarboxazid , ¡proniazid, iproclozida, moclobemida, fenelzina, toloxatona, tranilcipromina; Inhibidores de reabsorción de dopamina: bupropion, amineptina, metilfenidato, fenmetrazina, vanoxerina; Inhibidores de reabsorción de norepinefrina: atomoxetina, reboxetina, viloxazina, maprotilina, bupropion, reboxetina; Inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefrina: desipramina, duloxetina, milnacipran, nefazodona, venlafaxina; Benzotiadiazidas: ciclotiazida; Benzoilpiperidinas: CX516, CX546; Biarilopropilsulfonamidas: LY392098, LY404187, LY451646; Receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs): 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), 3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)etin¡l]-piridina (MTEP), JNJ16259685, CPCOOEt, MGS0039, LY341495, LY354740, ACPT-1 /L-SOP (L-serina-O-fosfato) , HomoAMPA, N-fenil-7-(h¡droxümino)c¡clopropa[b]cromen-1 a-carboxamida; Antagonistas de GABA: CGP36742, CGP56433, CGP56999; Antagonistas NK1: GW823296, GW679769, GW597599 (Vestipitant), R673, CP-122,721, L-759274, GR205171, L733060; Antagonistas de NK2: SR48968; Antagonistas de CRF1: DMP696, DMP904, GW876008, AAG561, TS-041, CP-154.526 (antalarmina), SSR125543, R278995/CRA0450, R121919; Antagonistas de vasopresina de arginina V1b: SSR149415; Antagonistas del receptor MCH: T-226296. En algunos pacientes, es según se reporta útilmente, aumenta el tratamiento de antidepresivo con litio o triiodotironina.

Por lo tanto, en otra modalidad ilustrativa, la invención comprende un kit que comprende uno o más unidades dosificación farmacéutica de MA-1 o MA-2 y una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antidepresivo, en donde la forma de dosificación unitaria de MA-1 o MA-2 y la forma de dosificación unitaria del antidepresivo también pueden comprender, respectivamente, un antidepresivo o antipsicótico, y opcionalmente, uno o más ingredientes activos farmacéuticos adicionales. En otra modalidad, la invención comprende la administración de MA-1 o MA-2 y otro agente o agentes a diferentes intervalos de tiempo, tal que una cantidad eficaz de cada uno es mantenida en la circulación sanguínea del paciente en cantidades apropiadas en tiempos apropiados. Tal kit podría facilitar, por ejemplo, la administración de MA-1 o MA-2 que se tomarán a diferentes intervalos de tiempo que el otro agente o agentes. En una modalidad relacionada, el kit comprende unidades de dosificación farmacéutica de un agente solo y otras unidades de dosificación farmacéutica comprenden ambos agentes. De esta manera, por ejemplo, MA-1 o MA-2 se podría tomar solamente durante el día y con el otro agente o agentes por la tarde. Cuando se utiliza en tales combinaciones, se espera que la dosis de cada agente sea aproximadamente igual a, o menos que, una cantidad eficaz de cualquiera solo. Por ejemplo, cada ingrediente farmacéuticamente activo se puede administrar en dosis que son de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de la dosis en la cual cada ingrediente sería administrado solo. Los dos (o más) agentes se pueden administrar más o menos simultáneamente, es decir, de manera concomitante (por ejemplo, en aproximadamente 0 a aproximadamente 5 minutos de separación entre sí, preferiblemente aproximadamente un minuto, o se pueden administrar en diferentes momentos. Por ejemplo, en un aspecto, la invención es una composición farmacéutica que comprende el agente antipsicótico y otro agente o agentes. Esta modalidad, por ejemplo, comprende una pildora o una cápsula que tiene ambos ingredientes farmacéuticos activos mezclados juntos o tiene cada ingrediente farmacéutico activo en una porción discreta de la pildora o cápsula. Las formas de dosis unitaria de la invención, si comprenden MA-1 o MA-2 o un metabolito activo de los mismos como el único ingrediente farmacéuticamente activo o en combinación con otro agente, por ejemplo, un antipsicótico o un antidepresivo, también se pueden formular en una forma de liberación controlada, por ejemplo, retrasada, continua, o pulsátil. Con tal forma, en el caso de las combinaciones, MA-1 o MA-2 o el metabolito activo de los mismos se pueden liberar a la misma o diferentes velocidades y tiempos que el otro agente o agentes. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes de la invención e ilustran la utilidad de MA-1 en la prevención y tratamiento de los síntomas de trastornos depresivos. Ejemplos 1-3. MA-1 fue probado en los siguientes 3 modelos: (1) elevación de cGMP inducida por estrés, (2) prueba nado forzado de ratón y (3) prueba Forcé Swim de rata. Abajo se usan los protocolos y los resultados obtenidos de estos estudios. Elevación de cGMP del cerebelo inducida por estrés Protocolo: Los animales fueron colocados en una cámara de choque con un piso de rejilla de acero y se sometieron a choque a 1 mA durante 10 segundos. Un minuto después del sometimiento a estrés, los animales fueron colocados en un tubo plástico de contención y fueron sacrificados por irradiación de microondas (1.8 seg a 3.5 kilovatios). El cerebelo fue retirado, se congeló instantáneamente, y se almacenó rápidamente a -80C antes del análisis de cGMP. Los animales sin sometimiento a estrés fueron tomados directamente de sus jaulas y se sacrificaron por irradiación de microondas y los tejidos fueron procesados de una manera similar. La dosificación de fármaco fue realizada 30-60 minutos antes del estrés por choque en las patas. Para el análisis de cGMP, el tejido fue homogeneizado en 2 mi de 1% ácido perclórico usando un Brinkman Polytron a una configuración #5 durante -15 seg cada uno y se colocaron en hielo hasta que todas las muestras fueron homogeneizadas. Las muestras entonces fueron colocadas en un baño de agua a 85°C durante 5 minutos, se centrifugaron a 2500G durante 15 min, y ~0.5 mi de sobrenadante se recolectó para el análisis. Los supernadantes fueron diluidos 1:20 en amortiguador de acetato de sodio de acuerdo a las instrucciones del fabricante de las placas instantáneas 1251 -cGMP. Las muestras diluidas fueron incubadas durante la noche en los pozos de la placa instantánea con 1251-cGMP, fueron probadas en un lector de placa contador gamma, y se convirtieron a pmol cGMP/mg tejido usando una curva estándar generada en el mismo experimento. Resultados: Las ratas que recibieron una descarga eléctrica mostraron un aumento de ~2.5x en los niveles de cGMP del cerebelo. Este aumento fue atenuado ~50% por el tratamiento con MA-1 a dosis de 0.1-10 mg/kg. Aunque el efecto pareció ser máximo sin sensibilidad de dosis, las dosis más bajas no fueron probadas. Prueba de nado forzado de ratón Protocolo: Los animales fueron mantenidos en un ciclo de 12:12 LD con luces encendidas a las 0600 h. Los ratones fueron colocados en el espacio de prueba durante por lo menos 1 h antes del comienzo de la prueba. El vehículo, amitriptilina y MA-1 fueron administrados bajo una de tres condiciones: A) tratamiento agudo, animales dosificados 30 minutos antes de la prueba; B) un tratamiento subcronico de 4 días, con ocurrencia de dosificación durante el período de la madrugada (0900-1100 h), con la ocurrencia de dosis final 30 minutos antes de la prueba; y C) un tratamiento subcronico PM con ocurrencia de dosificación durante el período de la tarde (1730-1800 h, justo antes de apagar las luces), y la prueba nado forzado ocurrió en la mañana siguiente. Los animales fueron probados en la prueba nado forzado usando una modificación del protocolo descrito originalmente por Porsolt y col. (1978). Los ratones fueron colocados en recipientes de 1 L (KIMAX #14005) llenados con 800 mi de agua (20-22°C) durante un período de nado de 7 minutos. Los animales fueron registrados solamente durante los últimos 5 minutos de prueba y se asignaron a "0" si nadaron activamente o "1" si estuvieron inmóviles, a excepción de pequeños movimientos necesarios para mantenerse flotando. Durante el período que registro de 5 minutos, hay diez intervalos de 30 seg registrados para un conteo posible total de 0-10 para cada ratón. Los datos fueron reportados como un punto medio (intervalo intercuartílico) . Cada estudio fue ejecutado independientemente con los grupos separados de ratones sin alterar. Los datos fueron analizados usando Statview (SAS, Cary, NC) con un análisis Kruskal-Wallis, seguido por la prueba Mann-Whitney U con un nivel de significación fijado a p < 0.05. Resultados: MA-1 fue probado para determinar la eficacia en el modelo ratón de nado forzado bajo tres condiciones incluyendo (A) tratamiento agudo, con la prueba de dosis después de 30 minutos, (B) tratamiento subcrónico de cuatro días dosificación de AM y prueba 30 minutos después de la dosis final y (C) tratamiento subcrónico de cuatro días con dosificación de PM y la prueba la mañana siguiente. La amitriptilina fue utilizada como control positivo en este análisis, y fue activo bajo las condiciones A y B, pero no mostró actividad bajo la condición C. Sin embargo, MA-1 no mostró actividad en este análisis bajo alguna de las condiciones probadas. Prueba de nado forzado de rata Protocolo: Los animales fueron probados en la prueba de nado forzado usando el protocolo descrito originalmente por Porsolt y col. (EUR. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978). Las ratas fueron colocadas individualmente en un cilindro (altura = 40 cm, diámetro = 20 cm) que contiene agua hasta 13 cm (25°C) durante 15 minutos en el primer día del experimento (sesión 1) y entonces se colocaron nuevamente en agua 24 horas más adelante para una prueba de 5 minutos (sesión 2). Fue medida la duración de la inmovilidad durante la prueba de 5 minutos. Seis ratas fueron estudiadas por grupo. La prueba fue realizada en ciego. La sesión 1 y 2 fueron realizadas durante el ciclo de luz, es decir entre 2.5 y 5.5 horas después de prender la luz, o durante el ciclo, de oscuridad, es decir entre 2.5 y 5.5 horas después de apagar las luces. Las pruebas durante el ciclo de luz por lo tanto fueron realizadas entre 9:30 y 12:30 pm, mientras que las pruebas durante el ciclo de oscuridad, debido al cambio de ciclo luz, fueron realizadas entre 14.30 pm y 17:30 pm. Para permitir las 2 fases del experimento (fase de luz y fase de oscuridad) se realizaron el mismo día por el mismo técnico de laboratorio, los animales que se probaron durante la fase de oscuridad fueron sometidos a un cambio de ciclo de luz de 12 días antes de la primera sesión de prueba de nado forzado por lo cual el ciclo de luz/oscuridad fue adelantado 7 horas (luz encendida: 0:00 am, luces apagadas: 12:00 pm). Se calculó que el período de 12 días fue suficiente para que los animales del ciclo de oscuridad se ajusten al cambio. Para habituar a las ratas al cambio de ciclo de luz, los animales del ciclo de oscuridad fueron sometidos al cambio de 12 días antes de la sesión 1. Para asegurar de otra manera las condiciones similares entre los animales del ciclo de luz y del ciclo de oscuridad, todos los animales que se utilizaron en el experimento fueron del mismo lote de suministro y se colocaron vivos sus jaulas experimentales al mismo tiempo, es decir 12 días antes de la sesión 1. La prueba durante la fase de luz fue realizada bajo iluminación normal de laboratorio, y la prueba durante la fase de oscuridad fue realizada bajo iluminación infrarroja. MA-1, agomelatina, y melatonina fueron evaluadas en 2 dosis orales (p.o.) cada uno, administrado dos veces (24 horas y 1 hora antes de la sesión 2). La primera administración se dio inmediatamente después de la sesión 1. La imipramina (64 mg/kg p.o.) administrada dos veces bajo las mismas condiciones experimentales, fue utilizada como sustancia de referencia. Resultado: Las ratas fueron dosificadas y probadas durante la fase de oscuridad (tabla 1) o la fase de luz (tabla 2) de los ciclos de 24 horas, para investigar el potencial para una sensibilidad al tiempo circadiano. Los compuestos probados incluyen imipramina como un control positivo (64 mg/kg), melatonina (10 y 50 mg/kg), agomelatina (10 y 50 mg/kg) y MA-1 (1 y 10 mg/kg). Las dosis fueron elegidas para coincidir con el intervalo donde la actividad se ha reportado en la literatura para esto u otros análisis de comportamiento. La actividad fue más robusta durante la fase de oscuridad para todos los agonistas de melatonina, con agomelatina que mostró una disminución del 60% y 33% del tiempo de inmovilidad a 10 y 50 mg/kg respectivamente. MA-1 también mostró una disminución significativa del tiempo de inmovilidad en ambas dosis probadas, con una disminución de 37% y 41% de la inmovilidad vista a 1 y 10 mg/kg respectivamente. La actividad también fue observada en los animales probados durante la fase de luz (tabla 2), aunque los efectos fueran más modestos y menos constantes a través de las dosis probadas. Tabla 1 Efectos de agomelatina, MA-1, melatonina e imipramina en la prueba de comportamiento de desesperación (ciclo de oscuridad) en la rata (6 ratas por grupo) T RE ATAMIENTO DURACION DE INMOBILIDAD (seg) (mg/kg) % de Valor p p.o. -24 h y -60 Promedio ± s.e.m. cambio de min control Vehículo #1 210.0 ± 5.6 - - agomelatina (10) 84.8 ± 8.2 <0.0001 -60% agomelatina (50) 140.2 ± 19.1 0.0107 -33% MA-1 (1) 133.0 ± 6.6 <0.0001 -37% MA-1 (10) #2 124.8 ± 18.8 0.0024 -41% Melatonina (10) 132.8 ± 16.5 0.0028 -37% Melatonina (50) 166.8 ± 16.6 0.0492 -21% Imipramina (64) 63.0 ± 11.1 <0.0001 -70% Prueba t de Student: * = p < 0.05; ** = p < 0.01; *** = p < 0.001 #1 : escape (1/6) #2: muerte (1/6) Tabla 2 Efectos de agomelatina, MA-1, melatonina e imipramina en prueba de comportamiento de desesperación (ciclo de luz) la rata (6 ratas por grupo) = p < 0.01 ; *** = p < 0.001 Conclusiones: Este conjunto de estudios fue diseñado para probar si MA-1 mostró actividad similar a otros agonistas de melatonina en los modelos de comportamiento roedor del comportamiento en estrés y desesperación. En tales modelos en los cuales otros agonistas de melatonina mostraron actividad, MA-1 estuvo activo. La melatonina y agomelatina han mostrado previamente actividad en el análisis de cGMP inducido por estrés (datos no mostrados) a niveles similares a los qué fueron observados para MA-1. Además, MA-1 mostró actividad en la rata FST (Porsolt Laboratories) similar en magnitud a la mostrada por la agomelatina y melatonina. Aunque MA-1 no se activó en el ratón FST, no hemos mostrado actividad para otros agonistas de melatonina en este análisis. La carencia del efecto en el ratón FST con respecto al análisis de rata ejecutado por Porsolt Labs, no es simple debido a una diferencia de especie puesto que tampoco hemos observado la actividad para los agonistas de melatonina en otra versión de rata FST. Esto sugiere que las diferencias sutiles en el diseño de análisis, ruta de administración, o periodo de dosificación, pueden ser críticas para que los agonistas de melatonina trabajen en este análisis. En aún otro estudio no reportado en la presente, MA-1 probado en ratas en una prueba de nado forzado modificada a 5 mg/kg y 10 mg/kg y no mostró efectos sobre la inmovilidad, nado, o ascenso que fueran estadísticamente diferentes al vehículo.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar uno o más trastorno depresivos, 0 un síntoma de los mismos, en un humano, que comprende la administración interna al humano de una cantidad efectiva de MA- 1 o MA-

2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde la depresión importante incluye por lo menos un síntoma seleccionado de un grupo que consiste de: estado de animo persistente de tristeza, ansioso, o soledad; sensaciones de desesperación; pesimismo; sensaciones de culpabilidad, inutilidad, o desamparo; pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades que alguna vez fueron placenteras, incluyendo el sexo; energía disminuida, fatiga, o lentitud; dificultad de concentración, recuerdo, o toma de decisiones; insomnio, despertarse en la madrugada, o exceso de sueño; pérdida de apetito y/o peso o aumento de consumo alimenticio y aumento de peso; pensamientos de muerte o suicidio; tentativas de suicidio; intranquilidad; irritabilidad; síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento, tal como dolores de cabeza, trastornos digestivos, y dolor crónico; o cualquier combinación de los anteriores.

3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que adicionalmente comprende la administración de una segunda medicación de antidepresivo.